説明

イオンチャネルのモジュレーターとしての二環式の誘導体

本発明は、イオンチャネルのインヒビタとして有用である、式(I)の2環式化合物(式中、Z、R、q、R、Q、Rは、請求項1で定義される通りである)に関する。本発明は、化合物を含む薬学的に許容される組成物および各種の障害(例えば、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、脳卒中、双極性障害、または癌性疼痛)の処置に組成物を使用する方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の技術分野)
本発明は、イオンチャネルのインヒビタとして有用な化合物に関するものである。本発明は、また、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および各種の障害の処置に組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織で重要な役割を果たす。そのようなものとして、それらは各種の疾患状態、たとえばてんかん(Moulard,B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91)を参照)、疼痛(Waxman,S.G.,S.Dib−Hajj,ら(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635−9およびWaxman,S.G.,T.R.Cummins,ら(2000)“Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review”J Rehabil Res Dev 37(5):517−28を参照)、ミオトニー(Meola,G.and V.Sansone(2000)“Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5):S953−61 and Mankodi,A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes”Curr Opin Neurol 15(5):545−52を参照)、運動失調(Meislerm.H.,J.A.Kearney,ら(2002)“Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241:72−81を参照)、多発性硬化症(Black,J.A.,S.Dib−Hajj,ら(2000)“Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598−602,およびRenganathan,M.,M.Gelderblom,ら(2003)“Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2)235−42を参照)、過敏性腸(Su,X.,R.E.Wachtel,ら(1999)“Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180−8、およびLaird,J.M.,V.Souslova,ら(2002)“Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice”J Neurosci 22(19):8352−6を参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.,S.Seki,ら(2001)“The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain”J Neurosci 21(21):8690−6を参照)はもちろんのこと、一連の精神障害、たとえば不安およびうつ病(Hurley,S.C(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5):860−73を参照)においても、重要な役割を果たす。
【0003】
電位型Naチャネルは、9つの異なるサブタイプ(NaV1.1〜NaV1.9)から成る遺伝子ファミリーを含む。表1に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能の相違を示す(Goldin,A.L.(2001)“Resurgence of sodium channel research”Annu Rev Physiol 63:871−94を参照)。遺伝子ファミリーの3つのメンバ(NaV1.8、1.9、1.5)は、公知のNaチャネルブロッカーTTXに対するブロックに対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示す。突然変異解析は、グルタメート387をTTX結合にとって重要な残基であることを確認している(Noda,M.,H.Suzuki,ら(1989)“A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett 259(1)213−6を参照)。
【0004】
表1(省略形:CNS=中枢神経系、PNS=末梢神経系、DRG=後根神経節、TG=三叉神経節):
【0005】
【化13】

【0006】
【化14】

一般に、電位型ナトリウムチャネル(NaV)は、正常および異常疼痛感覚を構成およびコードする電気シグナルを伝達する、神経系の興奮性組織における活動電位の迅速なアップストロークを開始させる原因である。NaVチャネルのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減弱させ、これに限定されないが、急性、慢性、炎症性、および神経障害性疼痛を含む、各種の疼痛状態を処置するのに有用である。既知のNaVアンタゴニスト、たとえばTTX、リドカイン(Mao,J.and L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for Neuropathic pain relief”Pain 87(1):7−17を参照)、ブピバカイン、フェニトイン(Jensen,T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain:rationale and clinical evidence”Eur J Pain 6 (Suppl A):61−8を参照)、ラモトリジン(Rozen,T.D.(2001)“Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1:S25−32およびJensen,T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain:rationale and clinical evidence”Eur J Pain 6 (Suppl A):61−8を参照)、およびカルバマゼピン(Backonja,M.M.(2002)“Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain”Neurology 59(5 Suppl 2):S14−7を参照)は、ヒトおよび動物モデルで疼痛を減弱するのに有用であることが見出されている。
【0007】
組織損傷または炎症の存在時に発生する痛覚過敏(痛いものに対する極度の感受性)は、少なくとも一部は、損傷部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって重要である。NaV電流の変調がニューロン興奮性を制御するために使用される内在性機構であることを示す、増加しつつある一連の証拠がある(Goldin,A.L.(2001)“Resurgence of sodium channel research”Annu Rev Physiol 63:871−94を参照)。複数の動力学的および薬理学的に別個の電位型ナトリウムチャネルが、後根神経節(DRG)ニューロンに見出される。TTX耐性電流はテトロドトキシンのマイクロモル濃度には非感受性であり、他の電位型ナトリウムチャネルと比較したときに低速の活性化および非活性化速度論ならびにより脱分極された活性化閾値を示す。TTX耐性ナトリウム電流は主に、侵害受容に関与すると思われる感覚ニューロンの部分母集団に限定される。詳細には、TTX耐性ナトリウム電流は、小さい細胞体直径を有するニューロンにてほぼ独占的に示され、小径低速伝達軸索およびカプサイシンに反応性である軸索を生じさせる。多くの一連の実験的証拠は、TTX耐性ナトリウムチャネルがC線維にて発現され、脊髄への侵害受容性情報の伝達において重要であることを証明する。
【0008】
TTX耐性ナトリウムチャネル(NaV1.8)の独自の領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、PGE誘起痛覚過敏の著しい低下をもたらした(Khasar,S.G.,M.S.Gold,ら(1998)“A tetrodotoxin−resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat”Neurosci Lett 256(1):17−20を参照)。さらに最近では、機能性NaV1.8を欠損したノックアウトマウス系統がWoodおよび共同研究者によって産生された。変異は、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する(Akopian,A.N.,V.Souslova,ら(1999)“The tetrodotoxin−resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways”Nat Neurosci 2(6):541−8を参照)。加えて機械刺激受容および温度受容の両方の欠失がこれらの動物で観察された。Nav1.8ノックアウトミュータントによって示された無痛覚は、侵害受容におけるTTX耐性電流の役割に関する観察と一致している。
【0009】
免疫組織化学インサイチューハイブリダイゼーションおよびインビトロ電気生理実験はすべて、ナトリウムチャネルNaV1.8が後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化される(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,ら(1996)“A tetrodotoxin−resistant voltage−gated sodium channel expressed by sensory neurons”Nature 379(6562)257−62を参照)。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠も、また、神経障害性疼痛におけるNaV1.8の役割を裏付けている(Lai,J.,M.S.Gold,ら(2002)“Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin−resistant sodium channel,NaV1.8”Pain 95(1−2):143−52,およびLai,J.,J.C.Hunter,ら(2000)“Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin−resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314:201−13を参照)。NaV1.8タンパク質は、神経損傷に隣接する未損傷C線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経に沿ったNaV1.8の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆行させる。ひとまとめにされた遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるNaV1.8の役割を裏付けている。
【0010】
神経障害性疼痛の状態において、Naチャネル分布およびサブタイプの再構築がある。損傷神経において、NaV1.8およびNaV1.9の発現は著しく低下されるのに対して、TTX感受性サブユニットNaV1.3の発現は5〜10倍アップレギュレートされる(Dib−Hajj,S.D.,J.Fjell,ら(1999)“Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain.”Pain 83(3):591−600を参照)。NaV1.3における増加の時間経過は、神経損傷に続く動物モデルにおける異痛の出現に匹敵する。NaV1.3チャネルの生物物理学は、それが活動電位に続く不活性化後に非常に高速な再プライミングを示すという点で特有である。このことは、損傷神経でしばしば見られるような高い発火率の持続を可能にする(Cummins,T.R.,F.Aglieco,ら(2001)“Nav1.3 sodium channels:rapid repriming and slow closed−state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons”J Neurosci 21(16):5952−61を参照)。NaV1.3は、ヒトの中枢および末梢系で発現される。NaV1.9は、後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化されるので、NaV1.8と類似している(Fang,X.,L.Djouhri,ら(2002).“The presence and role of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferent neurons.”J Neurosci 22(17):7425−33を参照)。それは低速の不活性化および活性化に対する左シフト電圧依存性を有する(Dib−Hajj,S.,J.A.Black,ら(2002)“NaN/Nav1.9:a sodium channel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)253−9を参照)。これらの2つの生物物理学的特性は、NaV1.9に侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立するのに役割を果たさせる。NaV1.9発現細胞の静止膜電位は、大半の他の末梢および中枢ニューロンの−65mVと比較して、−55〜−50mVの範囲にある。この持続性分極は、大部分はNaV1.9チャネルの持続した低レベル活性化のためである。この分極は、ニューロンが侵害受容刺激に応答して活動電位を発火させる閾値にさらに容易に到達させるようにする。NaV1.9チャネルを遮断する化合物は、有痛性刺激の検出の設定点を確立するのに重要な役割を果たしうる。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は膨潤および感受性となり、弱い刺激によって、または刺激がなくても高い頻度で活動電位発火を示す。これらの病的神経膨潤は神経腫と呼ばれ、それらの中で発現された主なNaチャネルは、NaV1.8およびNaV1.7である(Kretschmer,T.,L.T.Happel,ら(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma−evidence from immunocytochemistry”Acta Neurochir(Wien)144(8):803−10;discussion 810を参照)。NaV1.6およびNaV1.7も後根神経節ニューロンで発現され、これらの細胞で見られる小さいTTX感受性構成要素の原因となる。したがってNaV1.7は特に、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛ターゲットでありうる(Klugbauer.N.,L.Lacinova,ら(1995)“Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin−sensitive voltage−activated sodium channel family from human neuroendocrine cells”Embo J 14(6):1084−90を参照)。
【0011】
NaV1.1(Sugawara,T.,E.Mazaki−Miyazaki,ら(2001)“Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures.”Neurology 57(4):703−5を参照)およびNaV1.2(Sugawara,T.,Y.Tsurubuchi,ら(2001)“A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction”Proc Natl Acad Sci USA 98(11):6384−9を参照)は、熱性けいれんを含むてんかん状態に関連している。熱性けいれんに関連するNaV1.1内の9つを超える遺伝子変異がある(Meisler M.H.,J.A.Kearney,ら(2002)“Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241:72−81を参照)。
【0012】
NaV1.5のアンタゴニストは、心不整脈を処置するために開発および使用されている。電流に対してより大きい非不活性化成分を生成するNaV1.5の遺伝子欠損は、ヒトにおける長いQTに関連付けられており、経口で利用できる局所麻酔剤メキシレチンがこの状態を処置するために使用されてきた(Wang,D.W.,K.Yazawa,ら(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.”J Clin Invest 99(7):1714−20を参照)。
【0013】
複数のNaチャネルブロッカーは、てんかん(Moulard,B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91を参照);急性(Wiffen,P.,S.Collins,ら(2000)“Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3を参照)、慢性(Wiffen,P.,S.Collins,ら(2000)“Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3,and Guay,D.R.(2001)“Adjunctive agents in the management of chronic pain”Pharmacotherapy 21(9):1070−81を参照)、炎症(Gold,M.S.(1999)“Tetrodotoxin−resistant Na+currents and inflammatory hyperalgesia.”Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7645−9を参照)、および神経障害性疼痛(Strichartz,G.R.,Z.Zhou,ら(2002)“Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain”Novartis Found Symp 241:189−201、およびSandner−Kiesling,A.,G.Rumpold Seitlinger,ら(2002)“Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section”Acta Anaesthesiol Scand 46(10):1261−4を参照);心不整脈(An,R.H.,R.Bangalore,ら(1996)“Lidocaine block of LQT−3 mutant human Na+channels”Circ Res 79(1):103−8、およびWang,D.W.,K.Yazawa,ら(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels”J Clin Invest 99(7):1714−20を参照);神経保護(Taylor,C.P.and L.S.Narasimhan(1997)“Sodium channels and therapy of central nervous system diseases”Adv Pharmacol 39:47−98を参照)を処置するために、そして麻酔薬として(Strichartz,G.R.,Z.Zhou,ら(2002)“Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.”Novartis Found Symp 241:189−201を参照)、現在使用されているか、臨床試験されている。
【0014】
臨床的有意性を備えた各種の動物モデルは、多くの異なる疼痛適応に対するナトリウムチャネルモジュレータの研究のために開発されている。たとえば悪性慢性痛、Kohase,H.,ら、ActaAnaesthesiol Scand.2004;48(3)382−3を参照;大腿骨癌性疼痛(たとえばKohase,H.,ら、Acta Anaesthesiol Scand.2004;48(3)382−3を参照);非悪性慢性骨痛(Ciocon,J.O.ら、J Am Geriatr Soc.1994;42(6):593−6を参照);関節リウマチ(Calvino,B.ら、Behav Brain Res.1987;24(1):11−29を参照);変形性関節症(Guzman,R.E.,ら、Toxicol Pathol.2003;31(6):619−24を参照);脊柱管狭窄症(Takenobu,Y.ら、J Neurosci Methods.2001;104(2):191−8を参照);神経障害性腰痛(Hines,R.,ら、Pain Med.2002;3(4)361−5;Massie,J.B.,ら、J Neurosci Methods.2004;137(2)283−9を参照);神経障害性腰痛(Hines,R.,ら、Pain Med.2002;3(4)361−5;Massie,J.B.,ら、J Neurosci Methods.2004;137(2)283−9を参照);筋筋膜痛症候群(Dalpiaz & Dodds,J Pain Palliat Care Pharmacother.2002;16(1):99−104;Sluka KAら、Muscle Nerve.2001;24(1)37−46を参照);線維筋痛症(Bennet & Tai,Int J Clin Pharmacol Res.1995;15(3):115−9を参照);顎関節痛(Ime H,Ren K,Brain Res Mol Brain Res.1999;67(1):87−97を参照);腹部を含む慢性内臓痛(Al−Chaer,E.D.,ら、Gastroenterology.2000;119(5):1276−85を参照);骨盤/会陰痛(Wesselmannら、Neurosci Lett.1998;246(2):73−6を参照);膵臓(Vera−Portocarrero,L.B.,ら、Anesthesiology.2003;98(2):474−84を参照);IBS疼痛(Verne,G.N.,ら、Pain.2003;105(1−2)223−30;La JHら、World Gastroenterol.2003;9(12)2791−5を参照);慢性頭痛(Willimas & Stark,Cephalalgia.2003;23(10):963−71を参照);片頭痛(Yamamura,H.,ら、J Neurophysiol.1999;81(2):479−93を参照);群発性頭痛を含む、緊張性頭痛(Costa,A.,ら、Cephalalgia.2000;20(2):85−91を参照);ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経障害性疼痛(Attal,N.,ら、Neurology.2004;62(2)218−25;Kim & Chung 1992,Pain 50:355を参照);糖尿病性ニューロパシー(Beidoun Aら、Clin J Pain.2004;20(3):174−8;Courteix,C.,ら、Pain.1993;53(1):81−8を参照);HIV関連ニューロパシー(Portegies & Rosenberg,Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(15):731−5;Joseph EKら、Pain.2004;107(1−2):147−58;Oh,S.B.,ら、J Neurosci.2001;21(14):5027−35を参照);三叉神経痛(Sato,J.,ら、Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004;97(1):18−22;Imamura Yら、Exp Brain Res.1997;116(1):97−103を参照);シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー(Sereda,M.,ら、Neuron.1996;16(5):1049−60を参照);遺伝性感覚性ニューロパシー(Lee,M.J.,ら、Hum Mol Genet.2003;12(15):1917−25を参照);末梢神経損傷(Attal,N.,ら、Neurology.2004;62(2)218−25;Kim & Chung 1992,Pain 50:355; Bennett & Xie,1988,Pain 33:87;Decostered,I.& Woolf,C.J.,2000,Pain 87:149;Shir,Y.& Seltzer.Z.1990;Neurosci Lett 115:62を参照);有痛性神経腫(Nahabedian & Johnson,Ann Plast Surg.2001;46(1):15−22;Devor & Raber,Behav Neural Biol.1983;37(2)276−83を参照);異所性近位および遠位発射(Liu,X.ら、Brain Res.2001;900(1):119−27を参照);神経根障害(Devers & Galer,Clin J Pain.2000;16(3)205−8;Hayashi Nら、Spine.1998;23(8):877−85を参照);化学療法誘発神経障害性疼痛(Aley,K.O.,ら、Neuroscience.1996;73(1)259−65を参照);放射線療法誘発神経障害性疼痛(Devers & Galer,Clin J Pain.2000;16(3)205−8を参照);中枢性疼痛(Cahana,A.,ら、Anesth Analg.2004;98(6):1581−4を参照)、脊髄損傷疼痛(Hains,B.C.,ら、Exp Neurol.2000;164(2):426−37を参照);脳卒中後痛;視床痛(LaBuda,C.J.,ら、Neurosci Lett.2000;290(1):79−83を参照);複合性局所性疼痛症候群(Wallace,M.S.,ら、Anesthesiology.2000;92(1):75−83;Xantos Dら、J Pain.2004;5(3 Suppl 2):S1を参照);幻肢痛(Weber,W.E.,Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(17):813−7;Levitt & Heyback,Pain.1981;10(1):67−73を参照);難治性疼痛(Yokoyama,M.,ら、Can J Anaesth.2002;49(8):810−3を参照);急性疼痛、急性術後痛(Koppert,W.,ら、Anesth Analg.2004;98(4):1050−5;Brennan,T.J.,ら、Pain.1996;64(3):493−501を参照);急性筋骨格系疼痛;関節痛(Gotoh,S.,ら、Ann Rheum Dis.1993;52(11):817−22を参照);機械的腰痛(Kehl,L.J.,ら、Pain.2000;85(3)333−43を参照);頸部痛;腱炎;外傷/運動痛(Sesay,M.,ら、Can J Anaesth.2002;49(2):137−43を参照);腹痛を含む急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;など(Giambernardino,M.A.,ら、Pain.1995;61(3):459−69を参照);心臓痛を含む、胸痛(Vergona,R.A.,ら、Life Sci.1984;35(18):1877−84を参照);骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛(Segal,S.,ら、Anesth Analg.1998;87(4):864−9を参照);帝王切開痛;急性炎症、火傷および外傷痛;子宮内膜症を含む、急性間欠痛(Cason,A.M.,ら、Horm Behav.2003;44(2):123−31を参照);急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎(Toma,H;Gastroenterology.2000;119(5):1373−81を参照);突出痛;副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛(Nusstein,J.,ら、J Endod.1998;24(7):487−91;Chidiac,J.J.,ら、Eur J Pain.2002;6(1):55−67を参照);多発性硬化症(MS)痛(Sakurai & Kanazawa,J Neurol Sci.1999;162(2):162−8を参照);うつ病における疼痛(Greene B,Currmed Res Opin.2003;19(4)272−7を参照);ハンセン病痛;ベーチェット病痛;有痛脂肪症(Devillers & Oranje,Clin Exp Dermatol.1999;24(3)240−1を参照);静脈炎痛;ギラン・バレー痛;痛む脚と動く足趾症候群;ハグルンド症候群;肢端紅痛症痛(Legroux−Crespel,E.,ら、Ann Dermatol Venereol.2003;130(4):429−33を参照);ファブリー病痛(Germain,D.P.,J Soc Biol.2002;196(2):183−90);尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患(Berggren,T.,ら、J Urol.1993;150(5 Pt 1):1540−3を参照);機能亢進膀胱(Chuang,Y.C.,ら、Urology.2003;61(3):664−70を参照);有痛性膀胱症候群(Yoshimura,N.,ら、J Neurosci.2001;21(21):8690−6を参照);間質性膀胱炎(IC)(Giannakopoulos & Campilomatos,Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992;64(4)337−9;Boucherm.,ら、J Urol.2000;164(1)203−8を参照);および前立腺炎(Mayersak,J.S.,Int Surg.1998;83(4)347−9;Keith,I.M.,ら、J Urol.2001;166(1)323−8を参照)。
【0015】
電位型カルシウムチャネルは、膜分極に応答して開き、細胞外環境からのCa進入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは最初に、チャネル開放の時間および電圧依存に、そして薬理学的遮断に対する感受性に基づいて分類された。種類は低電圧活性型(主にT型)および高電圧活性型(L、N、P、QまたはR型)であった。この分類スキームは、表Bにまとめたような分子サブユニット組成に基づく命名法によって取って代わられた(Hockerman GH,Peterson BZ,Johnson BD,Catterall WA.1997.Annu Rev Pharmacol Toxicol 37:361−96;Striessnig J.1999.Cell Physiol Biochem 9:242−69)。カルシウムチャネルを構成する4つの主要なサブユニット型−α、αδ、βおよびγがある(De Waardら、Structural and functional diversity of voltage−activated calcium channels.In Ion Channels,(ed.T.Narahashi)41−87,(Plenum Press,New York,1996を参照)。αサブユニットは、薬理学的特性の主要な決定因子であり、チャネル孔および電位センサを含有する(Hockermanら、1997;Striessnig,1999)。下の表Iに示すような、αサブユニットの10個のアイソフォームが既知である。αδサブユニットは、2つのジスルフィド結合サブユニットである、主に細胞外であるαおよび膜貫通δサブユニットより成る。αδの4つのアイソフォーム、αδ−1、αδ−2、αδ−3およびαδ−4が既知である。βサブユニットは、αサブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β〜βと呼ばれる、4つのアイソフォームが既知である。γサブユニットは、Ca1およびCa2チャネルの成分として生物化学的に単離された膜貫通タンパク質である。少なくとも8つのアイソフォーム(γ〜γ)が既知である[Kang MG,Campbell KP.2003.J Biol Chem 278:21315−8]。電位型カルシウムチャネルの命名法は、表1に示されるようにαサブユニットの内容に基づいている。αサブユニットの各型は、各種のβ、αδまたはγサブユニットと関連付けることができるので、各Ca型はサブユニットの多くの異なる組合せに対応している。
表B
【0016】
【化15】

Ca2電流は、中枢および末梢系ならびに神経内分泌細胞にほぼ独占的に見出され、シナプス前電位型カルシウム電流の主要な形を構成する。シナプス前活動電位はチャネル開放を引き起こし、神経伝達物質放出は次のカルシウム流入に著しく依存している。それゆえCa2チャネルは、神経伝達物質放出を媒介するのに中枢の役割を果たす。
【0017】
Ca2.1およびCa2.2は、ペプチド毒素ω−コノトキシン−MVIICおよびω−コノトキシンGVIAに対してそれぞれ高親和性結合部位を含有し、これらのペプチドは各チャネル型の分布および機能を決定するために使用されてきた。Ca2.2は、後根神経節からのニューロンの、および後角のラミナIおよびIIのニューロンのシナプス前神経終末にて高度に発現される(Westenbroek RE,Hoskins L,Catterall WA.1998.J Neurosci 18:6319−30;Cizkova D,Marsala J,Lukacova N,Marsala M,Jergova S,ら、2002.Exp Brain Res 147:456−63)。Ca2.2チャネルは、脊髄における2次および3次介在ニューロン間のシナプス前終末にも見出される。神経伝達のどちらの部位も、疼痛情報を脳に中継するのに非常に重要である。
【0018】
疼痛は3つの種類に大きく分けられる:急性、炎症性、および神経障害性。急性疼痛は、組織損傷を生じうる刺激から生物を安全に確保する重要な保護機能を果たす。激しい熱的、機械的、または化学的インプットは、注意されていない場合には生物に激しい損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷環境から個体を迅速に除去するように作用する。急性疼痛はまさにその本質から、一般に短時間で激烈である。これに対して炎症性疼痛ははるかに長期間続くことがあり、その強度はさらに段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体侵入を含む多くの理由のために発生しうる。炎症性疼痛は、サブスタンスP、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、CGRP、サイトカイン、ATP、および神経伝達物質放出より成る「炎症性スープ」によって媒介される。疼痛の第3のクラスは神経障害性であり、神経タンパク質および回路の再構成を生じさせて、数年間続く慢性疼痛を発生させうる病的「感作」状態をもたらす神経損傷を含む。この種類の疼痛は、適応的利益を提供せず、既存の治療法によって処置することが特に困難である。
【0019】
疼痛、特に神経障害性および難治性疼痛は、大規模な未だに対応されていない医療上の要求である。数百万人が現在の治療学によって十分制御されない重篤な疼痛に苦しんでいる。疼痛を処置するために使用される現在の薬物としては、NSAIDS、COXインヒビタ、オピオイド、三環系抗うつ薬、および抗痙攣薬が挙げられる。神経障害性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないため、処置することは特に困難であった。ガバペンチンは現在、神経障害性疼痛の処置のために好ましい治療薬であるが、それが中程度の有効性を示す場合に患者の60%のみで作用する。しかしながらガバペンチンは非常に安全であり、鎮静は高用量での問題であるが、副作用は一般に容認されうる。
【0020】
神経障害性疼痛の処置のための標的としてのCa2.2の検証は、ジコノチド(ω−コノトキシン−MVIIAとしても既知)、このチャネルの選択的ペプチドブロッカー(Bowersox SS,Gadbois T,Singh T,Pettus M,Wang YX,Luther RR.1996.J Pharmacol Exp Ther.279:1243−9;Jain KK.2000.Exp.Opin.Invest.Drugs 9:2403−10;Vanegas H,Schaible H.2000.Pain 85:9−18)を用いた研究によって供給される。ヒトにおいて、ジコノチドのくも膜下腔内注射は、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛、および神経障害性疼痛に有効である。該毒素は、モルヒネよりも高い効力と共に、ヒトにおける疼痛の処置に対して85%の成功率を有する。Ca2.2の経口で利用できるアンタゴニストは、くも膜下腔内注射を必要とせずに同様の有効性を有するはずである。Ca2.1およびCa2.3も侵害受容経路のニューロン内であり、これらのチャネルのアンタゴニストは疼痛を処置するために使用されうる。
【0021】
Ca2.1、Ca2.2またはCa2.3のアンタゴニストは、明らかに過剰なカルシウム流入を伴う中枢神経系の他の病状を処置するのにも有用であるべきである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム流入に関連している。Ca2.2アンタゴニストのジコニチドは、実験動物を使用する局所的虚血モデルにおける梗塞サイズを縮小するのに有効であり、Ca2.2アンタゴニストが脳卒中の処置に使用されうることを示唆している。同様にニューロンへの過剰なカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳血管性認知症および認知症の他のクラス、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物または他の毒性物質によって引き起こされた神経損傷に有用でありうる。
【0022】
Ca2.2は、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介して、アンタゴニストは、高血圧、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの心血管疾患を処置するために使用されうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0023】
不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種のCNS障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるNaチャネルおよびCaチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を備えたアンタゴニストを開発するための要求が残存している。不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種のCNS障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるNaチャネルおよびCaチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を備えたアンタゴニストを開発するための要求が残存している。
【課題を解決するための手段】
【0024】
(発明の概要)
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型ナトリウムチャネルのインヒビタとして有用であることが今や見出されている。別の実施形態において、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型カルシウムチャネルのインヒビタとして有用である。これらの化合物は、一般式I:
【0025】
【化16】

またはその薬学的に許容される塩を有する。
【0026】
これらの化合物およびその薬学的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または状態を処置または軽減するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0027】
(発明の詳細な説明)
定義
一実施形態において、本発明は式I:
【0028】
【化17】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中:
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、Rのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各Rは、R、R、R、R、またはRから独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC−C直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO−、−NR−、−SONR−、NRSO−、−NRSONR−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
は、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
およびRは独立して、Rであり;
は、オキソ、=NN(R、=NN(R、=NN(R)、R、または(CH−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R、NR、COOH、COOR、またはORであり;あるいは
隣接する環原子上の2個のRはひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
は、水素またはC−C脂肪族であり、ここで各Rは、R、R、またはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
は、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、OR、OR、OC(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)OR、OC(O)N(R、OC(O)N(R、OC(O)N(R)、OP(O)(OR、OP(O)(OR、OP(O)(OR)(OR)、SR、SR、S(O)R、S(O)R、SO、SO、SON(R、SON(R、SONR、SO、SO、C(O)R、C(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R、C(O)N(R、C(O)N(R)、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、N(R、N(R、N(R)、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRSO、NRSO、NRSO、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR、P(O)(OR、またはP(O)(OR)(OR)であり;
は、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、HまたはC−C脂肪族であり、ここでRは、R置換基によって場合により置換され;
は、H、C−C脂肪族、または(CH−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO、C(ハロ)、CH(ハロ)、CH(ハロ)、−OC(ハロ)、−OCH(ハロ)、−OCH(ハロ)、OH、S−(C−C)脂肪族、S(O)−(C−C)脂肪族、SO−(C−C)脂肪族、NH、NH−(C−C)脂肪族、N((C−C)脂肪族)、N((C−C)脂肪族)R、COOH、C(O)O(−(C−C)脂肪族)、またはO−(C−C)脂肪族から選択され;そして
は、アセチル、C−C10アリールスルホニル、またはC−Cアルキルスルホニルである。
【0029】
一実施形態において、次の化合物は、式Iの化合物から除外される:
N−[4−シアノ−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−(トリフロオロメチル)−6−キノリンスルホンアミド。
【0030】
本発明の目的では、化学元素は元素周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、そのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【0031】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、たとえば一般に上で例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、1個以上の置換基によって場合により置換されうる。句「場合により置換される」は、句「置換または非置換」と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、用語「置換」は、用語「場合により」が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる交換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な(すなわち所与の置換基に対して利用可能な必要価数を有する)位置を有することができ、いずれかの所与の構造において1個を超える位置が、規定された基から選択された1個を超える置換基によって置換されうるとき、置換基は各位置において同じまたは異なるかのどちらかである。本発明により考えられる置換基の組み合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合せである。用語「安定な」は、本明細書で使用するように、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の1つ以上のための使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化を受けない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下で40℃以下の温度にて、少なくとも1週間保管されたときに実質的に変化をしない化合物である。
【0032】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用するように、完全に飽和された、または1個以上の不飽和単位を含有する、直鎖(すなわち非分岐)または分岐、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基を含む。用語「脂環式」は、完全に飽和された、または1個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環炭化水素、2環、または3環炭化水素を意味する。ある実施形態において、「脂環式」は、完全に飽和された、または1個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環C−C炭化水素または2環C−C12炭化水素を指し、ここで前記2環式環系のいずれの個々の環も3〜7員を有する。
【0033】
別途規定しない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」は、本明細書で使用するように、1個以上の環員の1個以上の環原子が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族単環式、2環式、または3環式環系を意味する。複素環式環は飽和されうるか、または1個以上の不飽和結合を含有しうる。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、1個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である3〜14個の環員を有し、環系内の各環は3〜7個の環員を含有する。
【0034】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれの酸化形;いずれの塩基性窒素の4級化形または;複素環式環の置換可能な窒素、たとえばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてなどの)、NH(ピロリジニルにおいてなどの)またはNR(N−置換ピロリジニルにおいてなどの)を含む)を含む。
【0035】
用語「不飽和」は、本明細書で使用するように、部分が1個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【0036】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」は、本明細書で使用するように、上で定義したような、酸素(「アルコキシ」)または硫黄(「チオアルキル」)原子を通じて主炭素鎖に結合されたアルキル基を指す。
【0037】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計5〜14個の環炭素原子を有する単環式、2環式、および3環式環系を指し、ここで系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、ここで系内の各環は3〜7環炭素原子を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されうる。
【0038】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計5〜14個の環員を有する単環式、2環式、および3環式環系を指し、ここで系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、環内の少なくとも1個の環は1個以上のヘテロ原子を含有し、ここで系内の各環は3〜7環炭素原子を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「複素芳香族」と互換的に使用されうる。
【0039】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されうる、または1個以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの2個の結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【0040】
用語「スピロシクロアルキレン」は、同じ炭素からの分子の残りへの2個の結合点を有する脂環式環を指す。
【0041】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体(たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または立体配座))形;たとえば各不斉中心のRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むものである。したがって本発明の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または立体配座)混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。加えて別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、1個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは13C−または14C−標識炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【0042】
(詳細な実施形態)
一実施形態において、環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環である;
一実施形態において、Zは:
【0043】
【化18】

【0044】
【化19】

から選択される場合により置換された環である。
【0045】
本発明の化合物のある実施形態において、Zは:
【0046】
【化20】

【0047】
【化21】

から選択され、式中、Zは、R、R、またはRから選択される2個までの置換基を有する。
【0048】
一実施形態において、Aはフェニルである。
【0049】
他の実施形態において、Zは:
【0050】
【化22】

から選択される。
【0051】
またはZは、式a−i−aである。
【0052】
他の実施形態において、Zは:
【0053】
【化23】

から選択される。
【0054】
本発明のある実施形態において、Zは:
【0055】
【化24】

から選択される。
【0056】
またはZは:
【0057】
【化25】

から選択される。
【0058】
またはZは:
【0059】
【化26】

から選択される。
【0060】
ある実施形態において、Zは:
【0061】
【化27】

から選択される。
【0062】
ある実施形態において、Zは:
【0063】
【化28】

から選択される。
【0064】
ある実施形態において、Zは:
【0065】
【化29】

から選択される。
【0066】
他の実施形態において、Zは:
【0067】
【化30】

から選択される。
【0068】
他の実施形態において、Zは:
【0069】
【化31】

から選択される。
【0070】
ある実施形態において、Zは:
【0071】
【化32】

から選択される。
【0072】
ある実施形態において、Zは:
【0073】
【化33】

から選択される。
【0074】
【化34】

式(I)の一実施形態により、Rはオキソである。またはRは、=NN(R、=NN(R、または=NN(R)である。別の実施形態により、RはRである。
【0075】
一実施形態により、Rは、(CH−Yである。またはRはYである。
【0076】
例示的なYは、ハロ、CN、NO、CF、OCF、OH、SH、S(C1−4脂肪族)、S(O)(C1−4脂肪族)、SO(C1−4脂肪族)、NH、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)、NR(C1−4脂肪族)R、COOH、COO(C1−4脂肪族)、またはO(C1−4脂肪族)を含む。または、隣接する環原子上の2個のRはひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成する。別の実施形態において、Yは、ハロ、OH、SH、CN、NO、CF、OCF、COOH、またはC(O)O(C−Cアルキル)である。別の実施形態において、Rは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、NHC(O)C1−4アルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−モルホリニル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される。
【0077】
別の実施形態において、Rは、(CH−Yである。一実施形態において、nは、0または1である。またはnは、2である。一実施形態において、Yは、ハロ、CN、NO、CF、OCF、OR、SR、S(O)R、SO、N(R、NR、またはCOORである。別の実施形態において、Yは、ハロ、OH、SH、CN、NO、CF、OCF、またはC(O)O(C−Cアルキル)である。
【0078】
一実施形態において、隣接する環原子上の2個のRはひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成する。
【0079】
式(I)の別の好ましい実施形態により、Rは、2個までのR置換基によって場合により置換される、直鎖または分岐(C−C)アルキルあるいは(C−C)アルケニルまたはアルキニルである。
【0080】
一実施形態において、Rは、C−C脂肪族である。別の実施形態において、Rは、C−C直鎖または分岐アルキルである。別の実施形態において、Rは、C−Cアルキルである。別の実施形態において、Rは、RまたはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換される。または、Rは、RまたはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換される。
【0081】
一実施形態において、Rは、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換されたC−C脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の実施形態において、Rは、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換されたC−C10アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Rは、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換されたC−C複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Rは、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換されたC−C10ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【0082】
一実施形態において、Rは、ORまたはORから選択される。あるいはRは、OC(O)RまたはOC(O)Rから選択される。別の実施形態において、Rは、C(O)R、C(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R、C(O)N(R、またはC(O)N(R)から選択される。なお別の実施形態において、Rは、N(R、N(R、またはN(R)から選択される。またはRは、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、またはNRC(O)N(Rから選択される。
【0083】
一実施形態において、Rは、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の実施形態において、Rは、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C10アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Rは、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Rは、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C10ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【0084】
一実施形態において、RはHである。別の実施形態において、Rは、C−C脂肪族、好ましくはC−Cアルキルである。またはRは、R置換基によって場合により置換されたC−C脂肪族である。
【0085】
一実施形態において、Rは、H、C1−6脂肪族、または(CH−Z’(式中、mは、0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態において、Rは、H、C1−6脂肪族、または(CH−Z’(式中、mは、0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C10アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。または、Rは、H、C1−6脂肪族、または(CH−Z’(式中、mは、0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。または、Rは、H、C1−6脂肪族、または(CH−Z’(式中、mは、0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C10ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【0086】
一実施形態において、Z’は、ハロ、CN、NO、C(ハロ)、CH(ハロ)、CH(ハロ)、−OC(ハロ)、−OCH(ハロ)、−OCH(ハロ)、OH、S−(C−C)脂肪族、S(O)−(C−C)脂肪族、SO−(C−C)脂肪族、NH、NH−(C−C)脂肪族、N((C−C)脂肪族)、COOH、C(O)O(−(C−C)脂肪族)、またはO−(C−C)脂肪族から選択される。
【0087】
一実施形態において、Qは、結合である。
【0088】
別の実施形態において、Qは、O、S、またはNRである。実施形態において、Qは、Oである。またはQは、Sである。またはQは、NRである。またはQは、NHまたはN(C−C)アルキルである。
【0089】
別の実施形態において、Qは、C−C直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの1個までのメチレン単位は、O、S、NH、またはN(C−Cアルキル)によって置換される。
【0090】
別の実施形態において、Qは、C−Cアルキルであり、ここで1個のメチレン基が、スピロシクロアルキレン基、たとえばスピロシクロプロピレンによって置換される。
【0091】
別の実施形態において、Qは、−X−(X−であり、ここで:
は、結合またはR、R、またはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換されたC−C脂肪族であり;そして
pは、0または1であり;そして
は、O、S、またはNRである。
【0092】
一実施形態において、Xは、結合、C−Cアルキル、またはC−Cアルキリデンである。またはXは、RまたはRによって場合により置換されたC−C脂肪族である。一実施形態において、Xは、−CH−、−CH−CH−、−(CH−、−C(Me)−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH−CH(Me)−、−CH(Et)−、または−CH(i−Pr)−から選択される。
【0093】
ある実施形態において、Xは、NHである。またはXは、−N(C−Cアルキル)−である。
【0094】
一実施形態において、pは0である。
【0095】
別の実施形態において、pは1であり、XはOである。
【0096】
別の実施形態において、pは1であり、XはSである。
【0097】
別の実施形態において、pは1であり、XはNRである。好ましくは、Rは水素である。
【0098】
一実施形態において、Rは、C−C脂肪族基であり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換される。
【0099】
別の実施形態において、Rは、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のへテロ原子を有する、3〜8員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環であり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから選択される4個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、Rは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される3個までの置換基によって場合により置換される。
【0100】
一実施形態において、Rは、場合により置換されたフェニルであり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、Rは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される3個までの置換基によって場合により置換されたフェニルである。
【0101】
一実施形態において、Rは、場合により置換されたナフチルであり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、Rは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される5個までの置換基によって場合により置換されたナフチルである。
【0102】
または、Rは、場合により置換された3〜8員脂環式環であり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、Rは、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【0103】
または、Rは、O、S、N、またはNHから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、場合により置換された5〜6員単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である。または、Rは、3〜7員単環式、複素環式環である。
【0104】
一実施形態において、Rは:
【0105】
【化35】

【0106】
【化36】

から選択される場合により置換された環である。
【0107】
別の実施形態において、Rは、環i−xivまたはxviのいずれかから選択され、ここで該環は、場合により置換されたフェニル環に縮合される。
【0108】
一実施形態において、Rは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される場合により置換された環である。
【0109】
一実施形態において、Rは:
【0110】
【化37】

から選択される場合により置換された環である。
【0111】
別の実施形態において、Rは、環xvii〜xxivのいずれか1つであり、ここで該環は、場合により置換されたフェニル環に縮合される。
【0112】
別の実施形態において、Rは、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する、8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり、ここでRは、R、R、R、R、またはRから選択される4個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、Rは、場合により置換されたナフチルである。またはRは、場合により置換された8〜10員2環式複素芳香族環である。またはRは、場合により置換された8〜10員2環式複素環である。
【0113】
一実施形態において、Rは:
【0114】
【化38】

から選択される場合により置換された環である。
【0115】
別の実施形態において、Rは:
【0116】
【化39】

から選択される場合により置換された環である。
【0117】
別の実施形態において、Rは:
【0118】
【化40】

から選択される場合により置換された環である。
【0119】
他の実施形態において、Rは下の:
【0120】
【化41】

【0121】
【化42】

から選択される。
【0122】
別の実施形態において、Rは、ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−メチル−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,5−ジメチル−4−モルホリン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、インドール−1−イル、4−フルオロ−インドール−1−イル、5−クロロ−インドール−1−イル、7−クロロ−インドール−1−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−メチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−クロロ−テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、6−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、8−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル、ピリジン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される。
【0123】
一実施形態において、本発明は式I−A:
【0124】
【化43】

の化合物を提供し、式中、環Z、Q、およびRは、上で定義した通りである。
【0125】
一実施形態において、本発明は式I−B:
【0126】
【化44】

の化合物を提供し、式中、環Z、Q、およびRは、上で定義した通りである。
【0127】
一実施形態において、本発明は式I−C:
【0128】
【化45】

の化合物を提供し、式中、環Z、Q、およびRは、上で定義した通りである。
【0129】
別の実施形態において、本発明は、下の表2の化合物を提供する。
表2
【0130】
【化46】

【0131】
【化47】

調製
本発明の化合物は、当分野で既知の方法を使用して容易に調製されうる。下のスキーム1に、本発明の化合物を調製するためのそのような一方法を示す。
【0132】
スキーム1
【0133】
【化48】

【0134】
【化49】

使用、調合および投与
薬学的に許容される組成物
上で議論したように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルのインヒビタである化合物を提供し、それゆえ本化合物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む疾患、障害、および状態の処置に有用である。したがって本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
【0135】
本発明の化合物のいくつかが、処置のための遊離形で、または適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体として存在しうることも認識されるであろう。本発明により、薬学的に許容される誘導体としては、限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与時に本明細書に別途記載されるような化合物を直接または間接的に提供できる、いずれかの付加体または誘導体、あるいはその代謝産物または残留物が挙げられる。
【0136】
本明細書で使用するように、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比と釣り合っている、それらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残留物を直接または間接的にどちらかで提供することができる、本発明の化合物のいずれかのエステルの非毒性塩または塩を意味する。本明細書で使用するように、用語「その阻害活性代謝産物または残留物」は、その代謝産物または残留物が電位型ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルのインヒビタでもあることを意味する。
【0137】
薬学的に許容される塩は、当分野で公知である。たとえばS.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み入れられている、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸添加塩の例は、無機塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN(C1−4アルキル)塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の4級化も考える。水または油溶性あるいは分散性生成物は、そのような4級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【0138】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物はさらに、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または分散助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体バインダ、潤滑剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、薬学的に許容される組成物を調合するのに使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物効果を生成することによって、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することによって、いずれかの在来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として作用しうる材料のある例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース;デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液はもちろんのこと、他の非毒性適合性潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、同様に着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料、および抗酸化剤も、調合者の判断に従って組成物中に存在しうる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。なお他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。
【0139】
本発明のある実施形態において、化合物およびその薬学的に許容される組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の1つ以上の重症度を処置または軽減するために有効な量である。
【0140】
本発明の方法による化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の1つ以上の重症度を処置または軽減するために有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を使用して投与されうる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、対象間で変化するであろう。本発明の化合物は好ましくは、投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形で調合される。表現「投薬単位形」は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の1日総使用量は、健全な医療上の判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;利用される具体的な化合物の活性;利用された具体的な組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌;利用された具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度;処置の期間;利用された具体的な化合物と組み合せて、または同時に使用された薬物;および医療分野で公知の同様の因子を含む各種の因子によって変化するであろう。用語「患者」は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。
【0141】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏、または滴剤によってなど)、頬側に、経口または経鼻スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与されうる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日につき対象の体重の、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投薬レベルで、1日1回以上、経口または非経口的に投与されうる。
【0142】
経口投与用の液体投薬形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および香料などのアジュバントも含みうる。
【0143】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、懸濁化または湿潤剤および乳化剤を使用して既知の技術に従って調合されうる。滅菌注射用調製物は、たとえば1,3−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもありうる。利用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.(米国薬局方)、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【0144】
注射用調合物は、たとえば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることによって、滅菌されうる。
【0145】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化させることがしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を持つ結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁剤の使用によって実現されうる。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存しうる。あるいは非経口投与化合物形の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成されうる。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーへの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および利用された特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用調合物は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【0146】
経直腸および経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製されうる坐剤である。
【0147】
経口投与用の固体投薬形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤、または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および/またはa)充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)バインダ、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、c)保湿剤、たとえばグリセロール、d)崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、たとえばパラフィン、f)吸収促進剤、たとえば4級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、およびi)潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含みうる。
【0148】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティングおよび当分野で公知の他のコーティングを用いて調製されうる。それらは乳白剤を場合により含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。
【0149】
活性化合物は、上記のような1つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形でもありうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび薬学調合分野で公知の他のコーティングによって調製されうる。そのような固体投薬形において、活性化合物は少なくとも1つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されうる。そのような投薬形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含みうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含みうる。それらは場合により乳白剤を含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形でもありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【0150】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要とされうるようないずれかの必要な保存料または緩衝剤と混合されうる。眼用調合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて本発明は、化合物の体への制御放出を提供する追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そのような投薬形は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁させることによって調製される。皮膚での化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによってのどちらかで制御されうる。
【0151】
一般に上述したように、本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくはN型カルシウムチャネルのインヒビタとして有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1つ以上のインヒビタであり、それゆえいずれかの特定の理論に縛られることなく、化合物および組成物は、疾患、状態、または障害であって、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1つ以上の活性化または機能亢進が示唆される疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するために特に有用である。NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態、または障害において示唆されるとき、疾患、状態、または障害は、「NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、またはNaV1.9媒介疾患、状態、または障害」あるいは「CaV2.2媒介疾患、状態、または障害」とも呼ばれる。したがって別の態様において、本発明は、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1つ以上の活性化または機能亢進が疾患状態において示唆される疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。
【0152】
本発明でNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2のインヒビタとして利用される化合物の活性は、本明細書の実施例で一般に述べる方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされうる。
【0153】
ある例示的な実施形態において、本発明の化合物は、NaV1.3のインヒビタとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、NaV1.3およびCaV2.2のインヒビタとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、CaV2.2のインヒビタとして有用である。
【0154】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および薬学的に許容される組成物が1つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法(治療薬または処置)の特定の組み合せは、所望の治療薬および/または処置ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること(たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる)、またはそれらが異なる効果を達成しうる(たとえばいずれかの副作用の制御)ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として既知である。たとえば例示的な追加の治療剤は、限定されないが:非オピオイド鎮痛剤(インドール、たとえばエトドラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン;ナフチルアルカノン、たとえばナブメトン;オキシカム、たとえばピロキシカム;パラアミノフェノール誘導体、たとえばアセトアミノフェン;プロピオン酸、たとえばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、およびオキサプロジン;サリチル酸塩、たとえばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル;フェナム酸塩、たとえばメクロフェナム酸、およびメフェナム酸;およびピラゾール、たとえばフェニルブタゾン);またはオピオイド(麻薬)、アゴニスト(たとえばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプロノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン)が挙げられる。加えて非薬物鎮痛剤手法が本発明の1つ以上の化合物の投与と合せて利用されうる。たとえば麻酔学的(髄腔内注入、神経遮断)、神経外科的(CNS経路の神経剥離術)、神経刺激的(経皮電気神経刺激、脊髄後索刺激)、物理療法的(理学療法、矯正装置、ジアテルミー)、または心理的(認知方法−催眠状態、バイオフィードバック、または行動論的方法)手法も利用されうる。追加の適切な治療剤または手法は一般に、参照によりその全体の内容が本明細書に組み入れられている、The Merck Manual,Seventeenth Edition,Ed.Mark H.Beers and Robert Berkow,Merck Research Laboratories,1999,およびFood and Drug Administrationウェブサイトwww.fda.govに記載されている。
【0155】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示される組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲で変化するであろう。
【0156】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、埋め込み型医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は別の態様において、埋め込み型機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、該埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み型機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、該埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み型機器を含む。コートされた埋め込み型機器の適切なコーティングおよび一般調製物は、米国特許第6,099,562号;第5,886,026号;および第5,304,121号に記載されている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは、組成物中に制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組み合せの適切なトップコートによって場合によりさらに被覆されうる。
【0157】
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1つ以上を阻害することに関し、該方法は、式Iの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するステップ、または前記生体サンプルに接触させるステップを含む。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用するように、制限なく、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得た生検物質またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。
【0158】
生体サンプル中のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1つ以上の阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、生物および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究;ならびに新しいナトリウムイオンチャネルインヒビタの比較評価が挙げられる。
【実施例】
【0159】
一般的方法。H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)スペクトルは、重水素化クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)の溶液として得た。マススペクトル(MS)は、Phenomenex 50x4.60mm luna−5□Cカラムを装着したApplied Biosystems API EX LC/MSシステムを使用して得た。LC/MS溶離システムは、4.5分線形勾配および4.0mL/分の流速を使用する、0.035% v/vトリフルオロ酢酸を含むHO中の10〜99%アセトニトリルであった。シリカゲルクロマトグラフィーは、230〜400メッシュの粒径のシリカゲル−60を用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン(CHCl)、テトラヒドロフラン(THF)は、乾燥窒素下で維持されたAldrich Sure−Sealボトルからであった。すべての反応物は別途記載しない限り磁気撹拌した。別途規定しない限り、すべての温度は内部反応温度を指す。
【0160】
1−ブロモ2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタン
【0161】
【化50】

2,4−ジクロロフェノール(105g、0.64mol)、1,2−ジブロモエタン(157g、0.84mol)および水(500mL)の混合物を還流下で加熱し、その期間に水酸化ナトリウム(28.0g、0.70mol)の水(125mL)溶液を混合物に1時間にわたって添加した。溶液を10時間還流させて、冷却して、分離した有機相を蒸留して1−ブロモ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エタン(106g、収率62%)を得た。HNMR(CDCl)δ7.37(d,1H,J=2.4Hz),7.19(dd,1H,J=8.8 J=2.4Hz),6.88(d,1H,J=8.8Hz),4.31(t,3H,J=6.4Hz),3.65(t,3H,J=6.4Hz).
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
【0162】
【化51】

THF(350mL)中の1,3−ジヒドロインドール−2−オン(13.3g、0.10mol)の懸濁物に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、84.0mL、0.21mol)を0℃にて窒素雰囲気下で滴加した。0℃にて1時間撹拌した後、反応混合物を−70℃まで冷却し、1−(2−ブロモ−エトキシ)−2,4−ジクロロベンゼン(32.4g、0.12mmol)のTHF(100mL)溶液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、NHCl(飽和水溶液)に注入した。分離した水相はEtOAcによって3回抽出した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物を最初にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に分取HPLCによって精製して、3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(1.9g、5.8%収率)をオフホワイト固体として得た。HNMR(DMSO−d)δ:10.38(s,1H),7.54(d,1H,J=2.4Hz),7.35(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),7.28(1H,J=7.2Hz),7.17−7.13(m,2H),6.92(t,1H,J=7.2Hz),6.81(d,1H,J=7.6Hz),4.24−4.20(m,2H),3.59(t,1H,J=6.8Hz),2.29−2.19(m,2H).
【0163】
【化52】

THF(200mL)中のラクタム(60.5mol)の懸濁物に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、60.0mL、0.15mol)を0℃にて窒素雰囲気下で滴加した。0℃にて1時間撹拌した後、反応混合物を−70℃まで冷却し、1−(2−ブロモ−エトキシ)−2,4−ジクロロベンゼン(19.6g、72.6mmol)のTHF(60mL)溶液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、NHCl(飽和水溶液)に注入した。分離した水相をEtOAcによって3回抽出した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗残渣を石油エーテルで、次にMeCNで洗浄し、生成物を得た。
【0164】
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
【0165】
【化53】

一般手順1に従って合成した。3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(8.0g、39%)を白色固体として得た。HNMR(DMSO−d)δ:10.14(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,1H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.15−7.10(m,2H),6.89(t,1H,J=7.6.Hz),6.84(d,1H,J=8.0Hz),4.2(m,2H),3.07−3.01(m,1H)2.79−2,72(m,1H),2.65−2.60(m,1H),2.27−2.22(m,1H),1.81−1.76(m,1H).MS(ESI)m/e(M+H)335.94.
3−(2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソキノリン−6−スルホニルクロライド
【0166】
【化54】

クロロスルホン酸をN下で0℃まで冷却した後、3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを低速で添加し、0℃にて1時間撹拌した。溶液を50℃まで10分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を氷に注いだ後に、白色沈殿が生成し、これをCHClで抽出した。有機相をHOおよび塩水で洗浄し、次にMgSO上で乾燥して、完全な乾燥まで真空中で濃縮し、生成物を白色固体として得た(2.4g、47%収率)。
【0167】
一般手順2
【0168】
【化55】

3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソキノリン−6−スルホニルクロライドをピリジンに溶解し、アミンに添加した。混合物をピリジン中で72時間撹拌した。生成物を分取HPLC(10〜99%CHCN−HO)によって得た。
【0169】
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−スルホン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド(化合物#11)
【0170】
【化56】

一般手順2に従って合成した。LC/MS(10−99% CHCN),M/Z:M+1obs=513;t=3.25min.
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−スルホン酸(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミド(化合物#10)
【0171】
【化57】

一般手順2に従って合成した。LC/MS(10−99% CHCN),M/Z:M+1obs=507.2;t=3.17min.
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−スルホン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド(化合物#5)
【0172】
【化58】

一般手順2に従って合成した。LC/MS(10−99% CHCN),M/Z:M+1obs=548.3;t=3.34min.
3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
【0173】
【化59】

一般手順1を参照して、3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(5.4g、23%)をオフホワイト固体として得る。粗生成物を最初にクロマトグラフィーによって精製し、次にMeOHで洗浄して、純生成物1.5gを得た。母液を次に分取HPLCによって精製し、生成物3.9gを得、開始物質1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン4.4gを回収した。HNMR(DMSO−d)δ:9.60(s,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),7.24−7.18(m,2H),7.13(t,1H,J=8.8.Hz),7.07(t,1H,J=7.6Hz),6.92(d,1H,J=7.6Hz),4.01−3.93(m,2H),3.31(m,1H),2.70−2.61(m,2H),2.21−2.15(m,1H),2.10−2.06(m,1H),1.90−1.85(m,1H),1.69−1.64(m,1H).MS(ESI)m/e(M+H)349.99.
本発明の代表的な化合物の分析データを下の表3に示す。
表3
【0174】
【化60】

【0175】
【化61】

化合物のNaV阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は以下のように評価した。目的とするNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからNaV依存膜電位変化を引き起こすために化学的または電気的手段のどちらかによって刺激し、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4):1272−80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4)269−77を参照)による電圧感受性FRETセンサを、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばVoltage/Ion Probe Reader(VIPR(登録商標))(Gonzalez,J.E.,K.Oades,ら(1999)“Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets”Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)と組み合せて利用した。
化学刺激を用いたVIPR(登録商標)光学膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび染料の添加
VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2型電位型NaVを内因的に発現するCHO細胞を、96ウェルポリリジンコートプレートにウェル当たり60,000細胞にて播種する。他のサブタイプは、興味のあるNaVを発現する細胞系で類似の様式で実施する。
1)アッセイの日に、培地を吸引し、細胞をバス溶液#2(BS#2)225μLで2回洗浄する。
2)15uMのCC2−DMPE溶液を、5mMクマリンストック溶液と10%のPluronic127とを1:1で混合して、次に混合物を適切な体積のBS#2に溶解させることによって調製する。
3)96ウェルプレートからバス溶液を除去した後、細胞にCC2−DMPE溶液80μLを添加する。プレートを暗所で室温にて30分間インキュベートする。
4)細胞をクマリンで染色している間に、BS#2による15μLオキソノール溶液を調製する。DiSBAC(3)に加えて、この溶液は0.75mMのABSC1および30μLのベラトリジン(10mMのEtOHストックから調製、Sigma#V−5754)を含有すべきである。
5)30分後に、CC2−DMPEを除去し、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前と同様に、残りの体積は40μLであるべきである。
6)バスを除去するときに、細胞にDiSBAC(3)溶液80μLを添加し、その後、DMSOに溶解した試験化合物を、所望の試験濃度を達成するために薬物添加プレートから各ウェルに添加して、完全に混合する。ウェル内の体積はほぼ121μLであるべきである。細胞を次に20〜30分間インキュベートする。
7)インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム・アドバック・プロトコルを用いたVIRP(登録商標)でアッセイする準備が整う。NaV依存分極を刺激するために、120μLのバス溶液#1を添加する。テトラカイン200μLを、NaVチャネルの遮断のアンタゴニスト正の対照として使用した。
【0176】
VIPR(登録商標)データの分析
データを分析して、460nmおよび580nmチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する:
【0177】
【化62】

初期(R)および最終(R)比を計算することによってデータをさらに変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値がある。刺激R=R/Rへの応答を次に計算する。Na+アドバック分析時間窓では、ベースラインは2〜7秒であり、最終応答を15〜24秒にてサンプリングする。
【0178】
テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で(正の対照)、そして薬剤の存在下で(負の対照)アッセイを実施することによって、対照応答を得る。負(N)および正(P)の対照に対する応答を上のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Aを:
【0179】
【化63】

として定義する:
式中、Rは試験化合物の比応答である。
溶液[mM]
バス溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl 2、MgCl 1、HEPES 10、NaOHによりpH7.4
バス溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl 0.1、MgCl 1、HEPES 10、KOHによりpH7.4(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE:DMSOによる5mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵
DiSBAC(3):DMSOによる12mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵
ABSC1:蒸留HOによる200mMストックとして調製し、室温にて貯蔵
細胞培養
CHO細胞を、10%のFBS(ウシ胎児血清、qualified;GibcoBRL #16140−071)および1%のPen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140−122)を添加したDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;GibcoBRL #10569−010)中で培養する。細胞を、通気キャップフラスコ内で90%の湿度および10%のCOにて100%コンフルエントまで培養する。それらを、通例、日程計画の要求に応じて、トリプシン化によって1:10または1:20で分割して、次の分割の前に2〜3日間培養する。
【0180】
電気刺激を用いたVIPR(登録商標)光学膜電位アッセイ法
次は、光学膜電位法#2を使用してNaV1.3阻害活性を測定する方法の例である。他のサブタイプを、目的とするNaVを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
【0181】
NaV1.3を安定に発現するHEK293細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート内に播種する。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性染料CC2−DMPE/DiSBAC2(3)によって次のように染色する。
【0182】
試薬:
無水DMSO中、100mg/mLのPluronicF−127(Sigma#P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC(3)(Aurora#00−100−010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
O中、200mMのABSC1
10mMのHEPES(Gibco#15630−080)を添加したハンクス液(Hyclone#SH30268.02)
添加プロトコル:
2X CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEは、等体積の10%pluronicと共にボルテックスにかけ、続いて10mMのHEPESを含有するHBSSの必要量中でボルテックスにかける。各細胞プレートは、2X CC2−DMPE 5mLを必要とするであろう。2X CC2−DMPE 50μLを、洗浄した細胞を含有するウェルに加え、10μMの最終染色濃度を生じる。細胞を暗所で室温にて30分間染色した。
【0183】
ABSC1を含む2X DISBAC(3)=6μM DISBAC2(3)および1mMのBSC1:2X DISBAC(3)の必要量を50ml円錐管に添加し、作製される溶液1mLあたり10%のpluronic1μLと混合して、共にボルテックスにかける。次にHBSS/HEPESを添加して、2X溶液を作製する。最後にABSC1を添加する。
【0184】
2X DISBAC(3)溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用することができる。化合物プレートを2X薬物濃度で作製することに注意する。染色プレートを再度洗浄して、50μLの残りの体積を残す。ABSC1を含む2X DISBAC(3)を50uL/ウェルで添加する。暗所で室温にて30分間染色する。
【0185】
有用な電気刺激器具および方法は、参照により本明細書に組み入れられている、ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されている。器具は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェルに電極を挿入するための装置を含む。統合されたコンピュータ制御の下で、この器具はユーザがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達する。
【0186】
試薬:
アッセイ緩衝液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl、1mM MgCl、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronicストック(1000X):無水DMSO中、100mg/mL pluronic127
オキソノールストック(3333X):無水DMSO中、10mM DiSBAC(3)
クマリンストック(1000X):無水DMSO中、10mM CC2−DMPE
ABSC1ストック(400X)水中、200mM ABSC1
アッセイプロトコル
アッセイされる各ウェル内へ電極を挿入し、またはアッセイされる各ウェル内で電極を使用する。
【0187】
電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを3秒間送達する。2秒間の刺激前記録を実施して、非刺激強度を得る。5秒間の刺激後記録を実施して、静止状態の緩和を調査する。
【0188】
データ分析
データを分析して、460nmおよび580nmチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する:
【0189】
【化64】

初期(R)および最終(R)比を計算することによってさらにデータを変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値がある。刺激R=R/Rへの応答を次に計算する。
【0190】
対照応答を、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で(正の対照)、そして薬剤の不在下で(負の対照)アッセイを実施することによって得る。負(N)および正(P)の対照に対する応答を上のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Aを:
【0191】
【化65】

として定義する:
式中、Rは試験化合物の比応答である。
【0192】
試験化合物のNaV活性および阻害のための電気生理学アッセイ
後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの有効性および選択性を評価するために、パッチクランプ電気生理学を使用した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養状態で維持した(B27を添加したNeurobasalA、グルタミンおよび抗生物質より成る培地)。小径ニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を、視覚的に同定し、増幅器(Axon Instruments)に接続された先細ガラス電極によってプローブした。「電圧クランプ」モードは、−60mVにおいて細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用してきた。加えて、「電流クランプ」モードは、電流注入に応答して活動電位発生を遮断する化合物の有効性を試験するために利用してきた。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与してきた。
【0193】
DRGニューロンでの電圧クランプアッセイ
TTX耐性ナトリウム電流を、パッチクランプ技法の全細胞変化を使用して、DRG細胞体から記録した。記録は室温にて(〜22℃)、圧肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて、AxopatCH200B増幅器(Axon Instruments)を使用して行った。全細胞配置を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液を細胞内で平衡させるために約15分が与えられた。電流を、2〜5kHzでローパスフィルタ処理し、10kHzにてデジタルサンプルした。直列抵抗を60〜70%補償し、実験中連続して監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部電位(−7mV)は、データ分析には考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて細胞に加えた。
【0194】
用量依存関係は、実験固有の保持電位から+10mVの試験電位まで60秒ごとに1回、細胞を繰り返し分極させることによって、電圧クランプモードで決定した。次の試験濃度に進む前に、遮断効果を水平状態にさせた。
【0195】
溶液
細胞内溶液(mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl(1)、EGTA(1.5)、CaCl(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
【0196】
細胞外溶液(mM):NaCl(138)、CaCl(1.26)、KCl(5.33)、KHPO(0.44)、MgCl(0.5)、MgSO(0.41)、NaHCO(4)、NaHPO(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)、CdCl(0.4)、NiCl(0.1)、TTX(0.25X10−3)。
【0197】
化合物のNaVチャネル阻害活性の電流クランプアッセイ
細胞は、Multiplamp700A増幅器(Axon Inst)を用いて全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)に:150K−グルコナート、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl、(KOHによってpH7.34に緩衝した)を充填した(mM)。細胞は:140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepesに浸漬させた(mM)。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした;液体接合部電位は取り込み中には補正しなかった。記録は室温にて行った。
【0198】
NaV1.3チャネルに対して選択された化合物の活性データを表4に示す。活性範囲は次の通りである:
“+++”<5μM<“++”20μM<“+”
表4
【0199】
【化66】

【0200】
【化67】

本明細書に記載した実施形態の多くの修飾および変更が、当業者に明らかであるように、範囲から逸脱することなく行える。本明細書に記載された具体的な実施形態は、例示のためのみに与えられている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

(式中:
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、Rのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各Rは、R、R、R、R、またはRから独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC−C直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO−、−NR−、−SONR−、NRSO−、−NRSONR−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
は、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
およびRは独立して、Rであり;
は、オキソ、=NN(R、=NN(R、=NN(R)、R、または(CH)n−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R、NR、COOH、COOR、またはORであり;あるいは
隣接する環原子上の2個のRはひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
は、水素またはC−C脂肪族であり、ここで各Rは、R、R、またはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
は、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、OR、OR、OC(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)OR、OC(O)N(R、OC(O)N(R、OC(O)N(R)、OP(O)(OR、OP(O)(OR、OP(O)(OR)(OR)、SR、SR、S(O)R、S(O)R、SO、SO、SON(R、SON(R、SONR、SO、SO、C(O)R、C(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R、C(O)N(R、C(O)N(R)、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、N(R、N(R、N(R)、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRSO、NRSO、NRSO、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR、P(O)(OR、またはP(O)(OR)(OR)であり;
は、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、HまたはC−C脂肪族であり、ここでRは、R置換基によって場合により置換され;
は、H、C−C脂肪族、または(CH−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO、C(ハロ)、CH(ハロ)、CH(ハロ)、−OC(ハロ)、−OCH(ハロ)、−OCH(ハロ)、OH、S−(C−C)脂肪族、S(O)−(C−C)脂肪族、SO−(C−C)脂肪族、NH、NH−(C−C)脂肪族、N((C−C)脂肪族)、N((C−C)脂肪族)R、COOH、C(O)O(−(C−C)脂肪族)、またはO−(C−C)脂肪族から選択され;
は、アセチル、C−C10アリールスルホニル、またはC−Cアルキルスルホニルであり;そして
前記化合物がN−[4−シアノ−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−(トリフロオロメチル)−6−キノリンスルホンアミドでないという条件である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Zが:
【化2】

【化3】

から選択される場合により置換された環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
zが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
各RがR、R、またはRから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
各Rが、水素、ハロ、OR、C−C脂肪族、あるいはC−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環から独立して選択される場合により置換された基から独立して選択され;前記脂環式、前記アリール、前記複素環式、または前記へテロアリールが、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
各Rが、水素、ハロ、O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、またはフェニルから独立して選択される、請求項6に記載の化合物
【請求項8】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Qが、結合、C−C直鎖または分岐アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの2個までのメチレン単位がO、S、OCO、NH、N(C−Cアルキル)、またはスピロシクロアルキレン基によって独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Qが−X−(X−であり、
式中:
は、結合またはR、R、またはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換されたC−C脂肪族であり;
pは、0または1であり;そして
は、O、S、またはNRである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
が結合、C−Cアルキル、またはC−Cアルキリデンであり、前記アルキルおよびアルキリデンがRまたはRによって独立して場合により置換される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
が、結合、−CH−、−CH−CH−、−(CH−、−C(Me)−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH−CH(Me)−、−CH(Et)−、または−CH(i−Pr)−から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
が場合により置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH、NH、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される3個までの置換基によって場合により置換される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
が:
【化4】

【化5】

【化6】

から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が場合により置換された3〜8員脂環式環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される場合により置換された環である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
が、O、S、N、またはNHから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、場合により置換された5〜6員単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
が:
【化7】

【化8】

から選択される場合により置換された環である、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
が場合により置換されたフェニル環に場合により縮合される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
が場合により置換された8〜10員2環式、複素環式、または複素芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
が:
【化9】

【化10】

から選択される場合により置換された環である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
が、ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−メチル−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,5−ジメチル−4−モルホリン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、インドール−1−イル、4−フルオロ−インドール−1−イル、5−クロロ−インドール−1−イル、7−クロロ−インドール−1−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−メチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−クロロ−テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、6−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、8−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル、ピリジン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される、請求項19または請求項22に記載の化合物。
【請求項25】
前記化合物が式I−A、式I−B、または式I−C:
【化11】

から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
表2から選択される化合物。
【請求項27】
請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む薬学組成物。
【請求項28】
(a)患者;または
(b)生体サンプル;
におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1つ以上を阻害する方法であって:
式I:
【化12】

(式中:
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、Rのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各Rは、R、R、R、R、またはRから独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC−C直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO−、−NR−、−SONR−、NRSO−、−NRSONR−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
は、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRは、R、R、R、R、またはRから独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
およびRは独立して、Rであり;
は、オキソ、=NN(R、=NN(R、=NN(R)、R、または(CH)n−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R、NR、COOH、COOR、またはORであり;あるいは
隣接する環原子上の2個のRはひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
は、水素またはC−C脂肪族であり、ここで各Rは、R、R、またはRから独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
は、R、R、R、またはRから独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、OR、OR、OC(O)R、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)OR、OC(O)N(R、OC(O)N(R、OC(O)N(R)、OP(O)(OR、OP(O)(OR、OP(O)(OR)(OR)、SR、SR、S(O)R、S(O)R、SO、SO、SON(R、SON(R、SONR、SO、SO、C(O)R、C(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R、C(O)N(R、C(O)N(R)、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(O)N(OR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、C(NOR)R、N(R、N(R、N(R)、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRC(O)N(R、NRC(O)NR、NRC(O)N(R、NRSO、NRSO、NRSO、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、NRSONR、NRSON(R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、N(OR)R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R)、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR)N(R、P(O)(OR、P(O)(OR、またはP(O)(OR)(OR)であり;
は、3個までのR置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
は、HまたはC−C脂肪族であり、ここでRは、R置換基によって場合により置換され;
は、H、C−C脂肪族、または(CH−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C−C脂環式、C−C10アリール、C−C複素環式、またはC−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO、C(ハロ)、CH(ハロ)、CH(ハロ)、−OC(ハロ)、−OCH(ハロ)、−OCH(ハロ)、OH、S−(C−C)脂肪族、S(O)−(C−C)脂肪族、SO−(C−C)脂肪族、NH、NH−(C−C)脂肪族、N((C−C)脂肪族)、N((C−C)脂肪族)R、COOH、C(O)O(−(C−C)脂肪族)、またはO−(C−C)脂肪族から選択され;そして
は、アセチル、C−C10アリールスルホニル、またはC−Cアルキルスルホニルである)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与するステップ、または前記生体サンプルに接触させるステップを含む方法。
【請求項29】
前記化合物が式I、式I−A、式I−B、または式I−Cを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
式I、式I−A、式I−B、式I−Cによる化合物、または請求項27に記載の組成物の有効量を前記患者に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、脳卒中、双極性障害、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または状態の重症度を処置または軽減するための方法。
【請求項31】
前記化合物が請求項1〜26のいずれか一項に記載されている、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
疾患、状態、または障害が電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項30に記載の方法。
【請求項33】
疾患、状態、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、またはニューロパシーである、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
疾患、状態、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項32に記載の方法。
【請求項35】
疾患、状態、または障害が電位型カルシウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項30に記載の方法。
【請求項36】
疾患、状態、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、あるいは炎症性突出痛である、請求項35に記載の方法。

【公表番号】特表2008−540661(P2008−540661A)
【公表日】平成20年11月20日(2008.11.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−512394(P2008−512394)
【出願日】平成18年5月12日(2006.5.12)
【国際出願番号】PCT/US2006/018669
【国際公開番号】WO2006/124744
【国際公開日】平成18年11月23日(2006.11.23)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】