イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
以下により表される式を有する化合物が開示される：この化合物は、薬学的組成物として調製され得、そして哺乳動物（ヒトを含む）における種々の状態の予防および処置のために使用され得、これら種々の状態としては、非限定的な例として、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症、炎症性腸疾患および免疫障害その他が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における疼痛関連状態および炎症関連状態（例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患および免疫障害（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を解き明かし、そしてこれらの役割を説明しようとしてきた。イオンチャネルは、異なる２つの特徴を有する膜一体型タンパク質である：これらイオンチャネルは、膜電位または化学的リガンドの直接結合のような特異的信号によってゲート操作され（ｇａｔｅ）（開き、そして閉じる）、そして一旦開くと、これらイオンチャネルは細胞膜を横切って非常に高速でイオンを導く。
【０００３】
多くの型のイオンチャネルが存在する。イオンに対する感受性に基づき、これらイオンチャネルは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けられ得る。カルシウムチャネルは、他の型のイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択する、などである。イオンチャネルはまた、それらのゲート操作メカニズムに従って分類され得る。電圧ゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は膜電位に依存し、一方、リガンドゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は低分子（リガンド）の結合によって制御される。リガンドゲート操作性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受けるので、これらチャネルはまた、そのリガンドに対する「レセプター」とみなされ得る。
【０００４】
リガンドゲート操作性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリンレセプター）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸レセプター）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチドゲート操作性チャネル、などが挙げられる。
【０００５】
一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞型において発現される、巨大かつ多様なファミリーのタンパク質を構成する。このファミリーのチャネルは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の色調（ｔｏｎｅ）、および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、そしてこれらのチャネルは種々の生物、組織および細胞型（非興奮性平滑筋および非興奮性神経細胞を含む）において見出される。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、種々の疾患（例えば、いくつかの腫瘍および神経変性障害など）に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は、疼痛の感知を導く、特定の一次求心性ニューロンおよび一連の神経における最初の細胞である。これらの細胞のレセプターは、別個の有害な化学的刺激または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の基幹機能としては、有害な刺激の脱分極化への変換が挙げられ、この変換は、活動電位、中枢神経系における一次感覚部位からシナプスへの活動電位の伝達、およびシナプス前末端における活動電位の神経伝達物質の放出への転換を惹起し、これらの全てがイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に有益な１つのＴＲＰチャネルタンパク質は、バニロイドレセプターである。またＶＲ１としても公知であり、このバニロイドレセプターは、非選択性カチオンチャネルであり、このチャネルは一連の異なる刺激（カプサイシン刺激、熱刺激および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、ならびにリポキシゲナーゼ代謝物を含む）によって活性化されるかまたは感受性にされる。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンのなかのものを区別しないが、Ｃａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性の順序で二価カチオンについて注目に値する優先を示す。Ｃａ２＋は特にＶＲ１の機能に重要である。なぜなら、細胞外Ｃａ２＋は、脱感作（特定の化学的シグナルまたは物理的シグナルへの全体的な応答を縮小することによって、特定の刺激に対してニューロンを順応させ得るプロセス）を媒介するからである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロンにおいて高度に発現され、そして多くの内臓器官（真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む）を神経支配する。このＶＲ１はまた、他の神経系組織および非神経系組織（ＣＮＳ、神経細胞群（ｎｕｃｌｅｉ）、腎臓、胃およびＴ細胞を含む）において発現される。ＶＲ１チャネルは、６個の膜貫通領域を有するイオンチャネルのスーパーファミリーの一員であり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルと最も高い相同性を有する。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、温度刺激および酸刺激に対する感覚感受性を低減していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。このことは、ＶＲ１が疼痛応答の生成にのみでなく、感覚神経の基本的な活動の維持にも寄与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびＶＲ１アンタゴニストは、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。これらはまた、関節炎の処置、パーキンソン病の処置、アルツハイマー病の処置、発作の処置、ブドウ膜炎の処置、喘息の処置、心筋梗塞の処置、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）の処置または予防、外傷性脳損傷の処置、脊髄損傷の処置、神経変性障害の処置、脱毛症（毛髪消失）の処置、炎症性腸疾患の処置および自己免疫障害の処置、腎臓障害の処置、肥満の処置、摂食障害の処置、癌の処置、統合失調症の処置、癲癇の処置、睡眠障害の処置、認識低下の処置、不安の処置、血圧の処置、脂質障害の処置、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置のための抗炎症剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物のような化合物は、バニロイドレセプターと相互作用し、これによってこれらの状態を処置または予防または緩和させる役割を果たし得る。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物）は、当該分野で公知である。バニロイド化合物またはバニロイドレセプター調節因子の特に注目すべき例は、カプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド（これは唐辛子植物から単離される）、カプサゼピン（非特許文献４）、およびオルバニルまたはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献５）である。
【００１１】
特許文献５は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、カプサイシンレセプターまたはＶＲ１レセプターとしても公知であるバニロイドレセプター（特に、Ｉ型バニロイドレセプター）に対して、高選択性および高親和性で結合する。これらの化合物は、慢性疼痛状態および急性疼痛状態、痒みおよび尿失禁の処置において有用であるといわれる。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイドレセプターに高親和性を有する化合物が、胃−十二指腸潰瘍を処置するのに有用であることを示す。
【００１３】
特許文献９は、特定の置換されたビフェニル−４−カルボン酸アリールアミドアナログを記載し、これらはレセプター調節因子として実行できる適用を有する。
【００１４】
特許文献１０および特許文献１１は共に、鎮痛性活性、中枢神経系活性および精神薬理学的（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、それぞれ化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアを開示する。特許文献１２および特許文献１３は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関係する障害および疾患（例えば、肥満）の処置に有用であると述べられる。特許文献１２は、特に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１３は、特に、以下の化合物を開示する：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１５】
特許文献１４は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は特に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
【００１６】
ここで本発明者らは、ＶＲ−１アンタゴニストとして驚くほどの力価および選択性を有する特定の化合物を発見した。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であるとみなされる。なぜなら、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際特許公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際特許公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第号３，４２４，７６０明細書
【特許文献１０】国際公開第０４／５６７７４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献１４】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら，ＡＰＳｔｒａｃｔｓ ２００２年、第９号、ｐ６
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８号，ｐ１８６−１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，第１４号，ｐ３０６−３１３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第５３号，ｐ４７９１
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６号，ｐ２５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の要旨）
ここで、本明細書中に記載される化合物のような化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、ＶＲ１カチオンチャネル）を変更し得ることが見出された。この知見は、治療上価値を有する新規化合物に繋がる。このことはまた、活性成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物へと、そして哺乳動物における一連の状態（例えば、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛）であるが、これらに限定されない）を処置、予防または緩和するための、それら化合物の使用に繋がる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
従って、本発明の第１の局面において、式Ｉ
【００１９】
【化１４】
を有する、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、または−（ＣＨ２）ｎ−であって、ここでｎは１〜３の整数であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオである。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＡ：
【００２１】
【化１５】
を有する化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。
【００２２】
式Ｉおよび式ＩＡの化合物において、Ｌは好ましくは結合である。
【００２３】
式Ｉおよび式ＩＡのある特定の化合物において、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のピリジジニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のインダニル、置換もしくは非置換のイミダゾイル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである。特定の化合物において、Ｒ３は必要に応じて置換された（すなわち、置換もしくは非置換の）ピリジルまたはピリミジンである。いくつかの好ましい化合物において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【００２４】
式ＩＡのある特定の化合物において（以後式ＩＡ’の化合物として参照される）、Ｌは結合であり、そしてＲ３は部分Ｒ５によりｘ回置換されたピリジルであり、ここでｘは０〜４の整数を表し、そしてＲ５は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される。
【００２５】
式ＩＡの化合物の特定の実施形態において、Ｌは結合であり、ＧはＣ＝Ｏであり、Ｒ１は、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、置換されたヘテロアリールである。
【００２６】
別の特定の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＢ）の化合物、特に式（ＩＣ）の化合物：
【００２７】
【化１６】
であり、ここで、Ｒ５は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、そしてｘは０〜４の整数である。
【００２８】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの特定の化合物において、Ｒ１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、置換された（例えば、一置換された）アリール（例えば、置換されたフェニル）である。特定のＲ１部分は、３−アルコキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキル（ＯＨ）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ（Ｍｅ）２、ハロ、シアノまたはメトキシで置換される。
【００２９】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの特定の好ましい化合物において、Ｒ２は水素である。
【００３０】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの化合物において、Ｇは好ましくはＣＯである。
【００３１】
式ＩＡの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は式：
【００３２】
【化１７】
であり、ここで、Ｒ４は上記のとおりであり；ｎは１〜３の整数であり；そしてＡはハロゲン、またはトリハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４であるか、または代替的に、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々は独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシから選択される。さらに、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｃ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシであり、そして特に、Ｃ−フルオロまたはＣ−メトキシであり得、そして特定の実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々は全てＣ−Ｈであり得る。
【００３３】
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ１は、置換されたフェニル、またはあるいは、置換もしくは非置換のナフチルであり得る。さらにＲ１はまた、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして特定の実施形態において、このヘテロアリールは、ピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択され得る。さらに具体的には、ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。特定の実施形態において、このヘテロアリール上の置換基は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。なおさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００３４】
式ＩＡの化合物より誘導される、本発明のなおさらなる局面において、さらなる化合物、またはこの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、これらの化合物はインビボでイオンチャネルを変更し得、式ＩＩ：
【００３５】
【化１８】
を有し、ここで、Ｒ１’は、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシからなる群より選択され；ｘは１〜５より選択される。これらの化合物の特定の実施形態において、ＡはＣｌであり得、ｘは１であり得、そしてＲ１’は４−トリフルオロメチルであり得る。
【００３６】
さらに特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはこの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体であって、この化合物は、式ＩＩＩ：
【００３７】
【化１９】
を有し、ここでＲ１は上記式１の化合物に関して述べたとおりである。
【００３８】
特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、この化合物は式ＩＶ：
【００３９】
【化２０】
を有し、ここでＲ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式ＩＶの化合物の特定の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール上の置換は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択され得る。さらなる実施形態において、アリールまたはヘテロアリール上の置換は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態において、式１に基づく化合物が調製され得、ここでＲ１は、以下：
【００４１】
【化２１】
で置換された、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり得；ここで、環Ｐはシクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである。この実施形態において、Ｌは結合であり得、ＧはＣ＝Ｏであり得、そしてＲ２は水素であり得、そしてＲ１は先に記載されたとおりであり得る。この範囲内での特定の化合物は式Ｖを有し、これは以下のとおりである：
【００４２】
【化２２】
。
【００４３】
この実施形態において、環Ｐは、置換または非置換の、以下：
【００４４】
【化２３】
から選択され、ここで、Ｒ２’はＨおよびＲ１から選択され、そしてＲ１は式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００４５】
特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、この化合物は式ＶＩ：
【００４６】
【化２４】
を有し、ここでＡはＣｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３またはＳＯ２Ｍｅである。
【００４７】
環Ｐの例としては、置換または非置換の以下：
【００４８】
【化２５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２’は、ＨおよびＲ１から選択され、そしてＲ１は式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００４９】
なおさらなる特定の実施形態において、本発明の化合物が記載され、そして後に本明細書中の表１に記載される、これら化合物の包括的な列挙から選択され得る。この表は、合成された４０３以上の化合物を含み、そしてこれら化合物は、インビボでのイオンチャネルの変更能力における活性を集団的に実証し、これによって、カプサイシンおよびバニロイドレセプターに関して本明細書中に記載される治療適用において機能した。
【００５０】
本発明の化合物は炎症性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。これら化合物はまた、ニューロパシー性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症（例えば、三叉神経神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経性に維持される疼痛、および求心路遮断症候群（例えば、腕神経叢捻除））の処置に有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症剤として有用であり、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎臓障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認識低下、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤として有用である。
【００５１】
１つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物を提供する。そのように変更される代表的なイオンチャネルとしては、電圧ゲート操作性チャネルおよびリガンドゲート操作性チャネルが挙げられ、バニロイドチャネルのようなカチオンチャネルが含まれる。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を含み得る。
【００５３】
本発明のさらなる局面において、本明細書中に列挙された状態のうちのある状態、そして特に、例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害と関係し得る状態に、感受性であるかまたはその状態に罹患した、哺乳動物（ヒトを含む）および下等哺乳動物種を処置するための方法が開示され、この方法は、ここに記載される１つ以上の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。同様に、本発明は、前述の疾患の処置のため、ならびに薬学的組成物および同様の医薬の調製のための、本発明の化合物の使用を広げ、そしてこの使用を包含し、このことは、それらの適用および使用の中でも、前述の疾患の処置を含む。さらに、本発明は、製薬および医薬としての使用のための本発明の化合物に、広がる。
【００５４】
処置の局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を惹起するかまたは感覚神経の基本活動の維持における平衡失調に関する状態に感受性であるか、この状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、以下の種々の起源または病因学の疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途を有する：例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係する疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道の反射疾患と関係する内臓疼痛、刺激性腸症候群と関係する内臓疼痛、炎症性腸疾患と関係する内臓疼痛、膵臓と関係する内臓疼痛、ならびに種々の婦人障害および泌尿器障害と関係する内臓疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００５５】
処置の局面のさらなる方法において、本発明は、以下のような神経変性疾患および神経変性障害に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神医学的疾患および障害（例えば、鬱躁、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症）；心筋梗塞；種々の自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；または腎臓障害。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量もしくは状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、本明細書中で後に開示される代表的な合成プロトコルおよび合成経路を用いた、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００５７】
他の目的および利点は、以下の例示的な図面の参照を併せて、次の詳細な説明を理解することより、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義される任意の部分は、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義はそれらの範囲内でそのような置換された部分を含むことを意図されることも、理解されるべきである。非限定的な例によって、このような置換基は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを含み得る。
【００５９】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲ’は本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００６２】
「置換されたアルケニル」とは、本明細書中の「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００６３】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはアルキルである。具体的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００６４】
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。
【００６５】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００６６】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状配置、分枝状配置または環状配置、および芳香属性不飽和の不在により特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物またはヒドロカルビル基をいう。脂肪族としては、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は代表的に、１個または２個〜約１２個の炭素原子を有する。
【００６７】
「アルキル」は、特に約１１個以下の炭素原子を有し、低級アルキルの場合、より特定すると１個〜８個の炭素原子を、そしてさらにより特定すると１個〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この炭化水素鎖は、直鎖状でも分枝状でもいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」はまた、以下に定義される「シクロアルキル」を含む。
【００６８】
「置換されたアルキル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキル基をいう。
【００６９】
「アルキレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、より特定すると１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００７０】
「置換されたアルキレン」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００７１】
「アルケニル」とは、好ましくは約１１個以下の炭素原子（特に、２〜８個の炭素原子、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子）を有する、一価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
【００７２】
「アルケニレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、そしてより特定すると２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００７３】
「アルキニル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有し、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子を有する、アセチレン型不飽和ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン型、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００７４】
「置換されたアルキニル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そしてより特定すると、１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００７５】
「アルカノイル」または「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでＲは上記で定義したとおりの水素またはアルキルである。
【００７６】
「アリール」とは、親の芳香環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアンスリレンから誘導される基、アセナフチレンから誘導される基、アセフェナンスリレンから誘導される基、アントラセンから誘導される基、アズレンから誘導される基、ベンゼンから誘導される基、クリセンから誘導される基、コロネンから誘導される基、フルオランセンから誘導される基、フルオレンから誘導される基、ヘキサセンから誘導される基、ヘキサフェンから誘導される基、ヘキサレンから誘導される基、ａｓ−インダセンから誘導される基、ｓ−インダセンから誘導される基、インダンから誘導される基、インデンから誘導される基、ナフタレンから誘導される基、オクタセンから誘導される基、オクタフェンから誘導される基、オクタレンから誘導される基、オバレンから誘導される基、ペンタ−２，４−ジエンから誘導される基、ペンタセンから誘導される基、ペンタレンから誘導される基、ペンタフェンから誘導される基、ペリレンから誘導される基、フェナレンから誘導される基、フェナントレンから誘導される基、ピセンから誘導される基、プレイアデンから誘導される基、ピレンから誘導される基、ピラントレンから誘導される基、ルビセンから誘導される基、トリフェニレンから誘導される基、トリナフタレンから誘導される基などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００７７】
「置換されたアリール」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換されたアルキル、アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）で必要に応じて置換され得るアリール基をいう。
【００７８】
「縮合アリール」とは、第二のアリール環または脂肪族環と共通した２つの環炭素を有するアリールをいう。
【００７９】
「アルカリル」とは、上記に定義したような１つ以上のアルキル基で置換された、上記に定義したようなアリール基をいう。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記に定義したような１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義したようなアルキル基をいう。
【００８１】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は上記に定義したとおりである。
【００８２】
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００８３】
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００８４】
「アルコキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す。
【００８５】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをいい、ここでアルコキシは本明細書中に定義されるとおりである。
【００８６】
「アルキルアリールアミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、そしてＲ’は本明細書中に定義されるアリールである。
【００８７】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基であり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００９１】
「置換されたアミノ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に基−Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルからなる群より選択され、そしてここで両方のＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００９２】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９３】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここで２つのＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９４】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９５】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基をいい、ここでアリールアルキルは本明細書中に定義したとおりである。
【００９６】
「アリールアミノ」とは、基−ＮＨＲをいい、ここでＲは本明細書中に定義されるアリール基を表す。
【００９７】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書中に定義されるとおりである。
【００９８】
「アリールスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアリール基またはヘテロアリール基である。
【００９９】
「アジド」とは、基−Ｎ３をいう。
【０１００】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲ基は独立して、本明細書中に定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。
【０１０１】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【０１０２】
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【０１０３】
「シクロアルキル」とは、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有する環状ヒドロカルビル基をいい、この環状ヒドロカルビル基は、必要に応じて、１〜３個のアルキル基で置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単一環構造、およびアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【０１０４】
「置換されたシクロアルキル」とは、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【０１０５】
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはシクロアルキルである。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【０１０６】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単一環構造が挙げられる。
【０１０７】
「置換されたシクロアルケニル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１０８】
「縮合シクロアルケニル」とは、第二の脂肪族環または第二の芳香環と共通した２つの環炭素原子を有し、そしてこのシクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置するオレフィン型不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【０１０９】
「シアナト」とは、基−ＯＣＮをいう。
【０１１０】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【０１１１】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、本明細書中に定義される、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換されたシクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基を表す。
【０１１２】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１１３】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１１４】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１１５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【０１１６】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。
【０１１７】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【０１１８】
「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、同じ置換基（単数または複数）または別の置換基と置き換えられる基をいう。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、各々Ｘは独立してハロゲンである；各々Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または必要に応じてＲ１８とＲ１９とはそれらの両方と結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環もしくは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１１９】
置換されたアリールの代表的な例としては、以下が挙げられる：
【０１２０】
【化２６】
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは、水素であり得、そしてＲ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ６’およびＲ７’は、一緒になって５〜８個の原子の（飽和または不飽和の）環式環を形成し得、必要に応じてＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアルキルもしくはヘテロアルキルなどである。
【０１２１】
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、化合物または基のうちの１つ以上の炭素原子が窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上記の任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、など）に適用され得、これは１〜５個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を有する。
【０１２２】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系のうちの１個の原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる、一価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジンから誘導される基、アルシンドールから誘導される基、カルバゾールから誘導される基、β−カルボリンから誘導される基、クロマンから誘導される基、クロメンから誘導される基、シンノリンから誘導される基、フランから誘導される基、イミダゾールから誘導される基、インダゾールから誘導される基、インドールから誘導される基、インドリンから誘導される基、インドリジンから誘導される基、イソベンゾフランから誘導される基、イソクロメンから誘導される基、イソインドールから誘導される基、イソインドリンから誘導される基、イソキノリンから誘導される基、イソチアゾールから誘導される基、イソオキサゾールから誘導される基、ナフチリジンから誘導される基、オキサジアゾールから誘導される基、オキサゾールから誘導される基、ペリミジンから誘導される基、フェナントリジンから誘導される基、フェナントロリンから誘導される基、フェナジンから誘導される基、フタラジンから誘導される基、テリジンから誘導される基、プリンから誘導される基、ピランから誘導される基、ピラジンから誘導される基、ピラゾールから誘導される基、ピリダジンから誘導される基、ピリジンから誘導される基、ピリミジンから誘導される基、ピロールから誘導される基、ピロリジンから誘導される基、キナゾリンから誘導される基、キノリンから誘導される基、キノリジンから誘導される基、キノキサリンから誘導される基、テトラゾールから誘導される基、チアジアゾールから誘導される基、チアゾールから誘導される基、チオフェンから誘導される基、トリアゾールから誘導される基、キサンテンから誘導される基など。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導される基である。
【０１２３】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下に挙げられる：
【０１２４】
【化２７】
ここで、各々のＹはカルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２５】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２６】
【化２８】
ここで、各々のＸは、ＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、そしてここでＲ６’はＲ２である。
【０１２７】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２８】
【化２９】
ここで、各々のＸはＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２９】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下が挙げられる：
【０１３０】
【化３０】
ここで、各々のＸはＣ＝Ｏ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１３１】
「ヘテロ置換基」とは、ハロ原子を含む官能基、Ｏ原子を含む官能基、Ｓ原子を含む官能基またはＮ原子を含む官能基をいい、これらは、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対する直接的な置換基として存在する、Ｒ４Ｃ基におけるＲ４として存在し得るか、またはこの化合物において存在する「置換された」アリール基および「置換された」脂肪族基における置換基として存在し得る。
【０１３２】
ヘテロ置換基の例としては、以下が挙げられる：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ，−ＮＲＳＯＲ，−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ，ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ２Ｈ、−Ｒ−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ここで、各々のＲは独立して、必要に応じて置換を有するアリールまたは脂肪族である。Ｒ基を含むヘテロ置換基のなかでも、本明細書中に定義されたアリールＲ基およびアルキルＲ基を有する物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、上記に列挙した置換基である。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環、および安定な複素環式縮合環をいう。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み得、そして複素環式環を１つのみ含んでいればよい。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、そして以下の例示的な例において示され：
【０１３４】
【化３１】
これらは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ以上の基で必要に応じて置換される。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは例えば、ラクタム誘導体およびウレア誘導体を提供する。例において、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
【０１３５】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１３６】
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、ヒドロキシル基のうちの一方または両方が置換されたジヒドロキシホスホリル基をいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。
【０１３７】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１３８】
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アミノヒドロキシホスホリルをいい、ここでそのアミノ基は１つまたは２つの置換基で置換される。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１３９】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアルキルである。
【０１４０】
「置換されたチオアルコキシ」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するチオアルコキシ基をいい、この置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０１４１】
「スルファニル」とは、基ＨＳ−をいう。「置換されたスルファニル」とは、ＲＳ−のような基をいい、ここでＲは本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１４２】
「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換されたスルホニル」とは、Ｒ−（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、そして、「置換されたアミノスルホニル」「置換されたスルホンアミド」とは、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここで各々のＲは、独立して、本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１４３】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをいう。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１４４】
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアリールである。
【０１４５】
「チオケト」とは、基＝Ｓをいう。
【０１４６】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１４７】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実施可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族性であれ非芳香族性であれ、環の大きさ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを理解する。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１４８】
「薬学的に受容可能」とは、連邦もしくは州政府の管理機関によって認可されるか、または米国薬局方に列挙されるかもしくは他の一般に認識される、動物における使用（そして特にヒトにおける使用）のための薬局方に列挙されることを意味する。
【０１４９】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望される薬学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と形成される塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合に生成される塩。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、無毒性の受容可能な、酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１５０】
用語「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結合された化合物の形態をいう。慣用的な溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物）が挙げられ、そしてさらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。
【０１５１】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいい、これらと共に本発明の化合物が投与される。
【０１５２】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を得る危険性の軽減（すなわち、疾患の臨床学的症状のうちの少なくとも１つを、疾患に曝され得るかまたはその疾患に罹りやすくあり得るが未だにその疾患の症状を体験も提示もしない被験体において、進行させないこと）をいう。
【０１５３】
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、用語「患者」および用語「被験体」は、本明細書中で相互交換可能に使用される。
【０１５４】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与される場合、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに依存して変動し得る。
【０１５５】
任意の疾患または障害についての「処置すること」または「処置」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を緩和させること（すなわち、その疾患またはその臨床学的症状のうちの少なくとも１つの進行を抑止するかまたは軽減すること）をいう。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することをいい、このことは被験体によって識別可能でなくてよい。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、物理的に（識別可能な症状の安定化）か、生理学的に（物理学的パラメータの安定化）か、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【０１５６】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）を、いう。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
同じ分子式を有するが、その性質、または原子の結合の順位もしくは空間的な原子の配置が異なる化合物は「異性体」と称されることも、理解されるべきである。空間的に原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１５８】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合せ不能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心は４個の異なる基と結合し、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ順位則およびＳ順位則によって記されるか、またはこの分子が偏光の平面を回転させそして右旋回性もしくは左旋回性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）描かれる様式によって、記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてかまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１５９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体としてかまたはそれらの混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は、当該分野で周知である。
【０１６０】
（化合物）
本明細書中で先に記載されるように、本発明の化合物は、哺乳動物において、広範な状態、とりわけ関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患ならびに自己免疫障害または自己免疫状態を、予防および／または処置するのに有用である。
【０１６１】
本明細書中に記載される発明がより完全に理解され得るため、本発明の代表的化合物を表す以下の構造が記載される。これらの例は、例示の目的のみのためであり、そして本発明を任意の様式に限定するものとはみなされるべきでないことが、理解されべきである。
【０１６２】
従って、特定の化合物のさらなる群が提供される。このように、そして本明細書中で先に考察したように、インビボでイオンチャネルを変更し得る適切な化合物は、以下の表１に列挙される化合物から選択され得、そして示されるように調製され得るか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにそれらの異性体および立体異性体の形態でかのいずれかで、調製され得る。このようなすべての可変物は本明細書中で企図され、そして本発明の範囲内である。
【０１６３】
特定の局面において、本発明は、上記の式に従う化合物のプロドラッグおよびその誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によるかまたは生理条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導化形態の両方において活性を有するが、この酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生物体中での溶解性の利点、組織適合性の利点または徐放性の利点を授け得る（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物）、または混合無水物が挙げられる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される、簡単な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミドまたは無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１６５】
（薬学的組成物）
薬剤として使用される場合、本発明のアミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬学的分野において周知の様式で調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
【０１６６】
一般的に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して、医師によって決定される。
【０１６７】
本発明の薬学的組成物は、種々の経路（非限定的な例として、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、注射可能にか、経口組成物か、または経皮投与のために全て軟膏としてか、ローションとしてかもしくはパッチとしてのいずれかで、処方される。
【０１６８】
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは液体懸濁物、またはバルクの粉剤の形態をとり得る。しかしながら、より通常は、組成物は、迅速な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被険体および他の哺乳動物のための単回の投薬として適切な、物理的に分離した単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるよう計算された活性物質の予め定められた量を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填され予め計られたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合で、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのを助ける処理補助剤である。
【０１６９】
経口投与に適切な液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固形形態は、例えば、任意の以下の成分または同様の性質の化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント香味剤、サリチル酸メチル香味剤またはオレンジ香味剤）。
【０１７０】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。先のように、このような組成物における活性化合物は、代表的に微量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０１７１】
経皮組成物は、代表的に、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％に及ぶ量で活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏または局所用クリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は、代表的に、バラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに混ぜ合わされる。あるいは、活性成分は、例えば水中油のクリームベースと共に、クリーム中に処方され得る。このような経皮処方物は、当該分野で周知であり、そして一般的に、この活性成分またはこの処方物の安定した皮膚浸透を増強するために、さらなる成分を含む。このような公知の経皮処方物および内容物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、経皮的デバイスによって投与され得る。従って、経皮投与は、レザバ型もしくは多孔性膜型、または固体マトリクス種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
【０１７３】
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所投与可能な組成物に関する上記成分は、単なる代表的なものである。他の物質および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）の第８章において記載される。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、徐放性形態でかまたは徐放性薬物送達系より投与される。代表的な徐放製物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０１７５】
以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１７６】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７７】
（処方２−カプセル）
式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で乾燥粉末として混合する。この混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性化合物）中に充填する。
【０１７８】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、１０号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで予め作製した、水中の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）（香味剤）および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、総量５ｍＬを生成する。
【０１７９】
（処方４−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１８０】
（処方５−注射剤）
式Ｉの化合物を緩衝化した滅菌生理食塩水の注射可能な水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解するかまたは懸濁する。
【０１８１】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、そして得られた混合物を硬化するまで撹拌する。
【０１８２】
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳動物の状態の処置のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物または薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤としての用途を見出す。
【０１８３】
処置局面の方法において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関係した状態に感受性であるかまたはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８４】
処置局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を生じる状態、または感覚神経の基本活動の維持における不平衡に関する状態に感受性であるかまたはこれら状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、種々の起源または病因論の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係した疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性神経痛および他の医原性神経痛）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流（ｒｅｆｌｅｘ）疾患、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿障害と関係する疼痛）、歯痛、および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０１８５】
処置局面のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および神経変性状態（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症）；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患または障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神学的疾患および神経精神学的状態（例えば、躁鬱、双極性疾患、不安、統合性失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および発作障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症）；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害）に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置するための方法を提供する。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量または状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【０１８６】
本発明のさらなる局面において、上記の状態の処置における使用のための本発明の化合物が提供される；また、上記の状態の処置における本発明の化合物の使用が提供される；また、上記の状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が、提供される。
【０１８７】
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間の間、そして特に２４〜９６時間の間、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間に及ぶ。適切な安定した確実な状態レベルを達成するため、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前もって充填したボーラスもまた、投与され得る。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して１日あたり約２ｇを超えないことが期待される。
【０１８８】
長期の状態（例えば、神経変性状態および自己免疫状態）の予防および／または処置のため、処置のためのレジメンは、通常、多くの年月にわたり、そのため、経口投薬が、患者の利便性および寛容性のために好ましい。経口投薬に関して、１日あたり１〜５回、そして特に１日あたり２〜４回、そして代表的に１日あたり３回の経口用量が代表的なレジメンである。これらの投薬形式を使用して、各々の用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはその誘導体を与え、好ましい用量は各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０１８９】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成するのと同じかまたはより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０１９０】
神経変性状態、自己免疫状態または炎症性状態の発生を予防するために使用される場合、本発明の化合物またはその誘導体は、代表的には医師の助言および監督の下で、上記の投薬レベルで、これら状態を進行する危険性にある患者に投与される。特定の状態を進行させる危険性にある患者としては、一般に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を進行させる可能性が特に高いことを遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって同定された患者が挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはこれら本発明の化合物は、他の薬剤（他の活性な誘導体を含む）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【０１９２】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、他の処理条件もまた他に示されない限り使用され得ることが、理解される。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒で変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１９３】
さらに、当業者には明らかであるが、特定の官能基が所望されない反応を受けることを妨げるため、既往の保護基が必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１および本明細書中に記載される参考文献において、記載される。
【０１９４】
標的化合物を、以下のスキームに概説される公知の反応により合成する。この生成物を、公知の標準的手順によって単離および精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。例えば、適切に置換されたハロピリジンと、適切に官能化されたカルボキシボロン酸との反応によって標的化合物を調製し、所望のビアリールカルボン酸を取得し得る。このようにして得たカルボン酸中間体を、活性化、その後の適切な置換アミンとの反応によって、対応するアミドへと簡便に変換し得る。この生成物を、公知の標準的な手順によって単離しそして精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【０１９５】
（中間体ピリジン−２−イル−安息香酸の合成）
（中間体１）
（３−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸の合成）
（１ａ）５−ビス（ヒドロキシル）ボロン−２−メチルピコリンの合成）
【０１９６】
【化３２】
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃で撹拌した。この反応混合物に、１．１０ｍｌの無水ピリジン（１３．８ｍｍｏｌ）、その後、２．３２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、そして完了まで撹拌した（ＬＣ−ＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした）。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そして水で３回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下でエバポレートした。この物質を次工程のための粗生成物として使用した。
【０１９７】
トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）（４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌ マイクロ波容器に入れた。この溶液に１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（６．９ｍｍｏｌ；１．７１ｇ）を添加した。この混合物を磁気撹拌台上で溶解するまで撹拌した。この混合物にＫＯＡｃ（１３．８ｍｍｏｌ；１．３５ｇ）および９８ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間を２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を生じた。この固形物をＤＭＳＯ中に溶解し、ｍｓおよびＨＰＬＣにより精製して、ボロン酸（５８０ｍｇ、９２％；４．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝１３８。
【０１９８】
（１ｂ）３−クロロ−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルの合成）
【０１９９】
【化３３】
上記ボロン酸（４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌ マイクロ波容器に加えた。この溶液に、６．９ｍｍｏｌの２，３−ジクロロピリジン（１．０１ｇ）、５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。溶解するまで撹拌した後、１３．８ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．９０ｇ）、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。標的化合物をＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物（８００ｍｇ；８５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０５。
【０２００】
（１ｃ）３−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸の合成）
【０２０１】
【化３４】
上記３−クロロ−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニル（２．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのマイクロ波容器に加え、その後３ｍｌの水を加えた。３．７５ｍｍｏｌの過マンガン酸カリウムを添加し、そしてこの混合物を１２０℃で６００秒間加熱した。さらに３．７５ｍｍｏｌの過マンガン酸カリウムを添加し、そしてこの混合物を再度６００秒間（同じ温度で）マイクロ波加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、この混合物をセライトを通して濾過し、そしてマンガン塩を水で洗浄した。約１０ｍｌまで水をエバポレートし、そして生成物をＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２９３ｍｇ（５１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３５。
【０２０２】
（中間体２）
（４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成）
（２ａ）３−メトキシ−４−ボロン酸−安息香酸メチルエステルの合成）
【０２０３】
【化３５】
１．０ｇの４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして０℃で撹拌した。この反応混合物に、０．６６ｍｌの無水ピリジン（８．２５ｍｍｏｌ）、その後１．３９ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、そして完了まで（ＬＣ−ＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした）撹拌した。この混合物を分液漏斗に注ぎ、水で３回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下でエバポレートして、トリフレート（ボロン酸（ｂｏｒｏｎｏｉｃ ａｃｉｄ）形成へと粗製のまま使用した）を得た。
【０２０４】
このトリフレート（５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、そして８０ｍｌ マイクロ波容器中に入れた。この溶液に、１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（８．２５ｍｍｏｌ；２．０８ｇ）を添加した。磁気撹拌台上でこの混合物を溶解するまで撹拌した。この混合物に、ＫＯＡｃ（１６．５ｍｍｏｌ；１．６２ｇ）および１３４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間、２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒をエバポレートした。次いで、この固形物質をクロロホルム中に溶解し、そしてシリカを通して濾過した。クロロホルムをエバポレートして、暗緑色の固形物を得た（次工程へと粗製のまま使用した）。
【０２０５】
（２ｂ）４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成）
【０２０６】
【化３６】
ボロン酸３（５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、そして８０ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、８．２５ｍｍｏｌの２，３−ジクロロピリジン（１．２ｇ）、６３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、５ｍｌの１Ｍ 炭酸カリウム溶液（水溶液）を添加し、そしてこの混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了（ｃｏｍｐｌｅａｔｉｏｎ）後、減圧下でアセトニトリルをエバポレートし、そして２Ｎ ＫＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、その後１０ｍｌのＴＨＦを添加した。加水分解が完了するまで、この反応物を加熱した（１５分間）。この溶液を酸性にし（濃ＨＣｌ）、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濾過し、そして減圧下でエバポレートした。化合物をＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物（２６３ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６４。
【０２０７】
（中間体３）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成）
【０２０８】
【化３７】
４−ビス（ヒドロキシル）ボロン−１−安息香酸メチル（２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、３．５ｍｍｏｌの２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６３３ｍｇ）、３４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を加えた。溶解するまで撹拌した後、８．４ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．１６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。この残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基層をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、その残渣をＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として標的化合物（６０２ｍｇ；８１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６８。
【０２０９】
（中間体４）
（３−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成）
【０２１０】
【化３８】
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）中に溶解し、そして２ｍｌのマイクロ波容器に入れた。この溶液に、１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（３．６７ｍｍｏｌ；１．０８ｇ）を添加した。磁気撹拌台上でこの混合物を溶解するまで撹拌した。この混合物にＫＯＡｃ（７．３３ｍｍｏｌ；７．１６ｍｇ）および６０ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間、２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒をエバポレートした。次いで、この固形物質をクロロホルム中に溶解し、そしてシリカを通して濾過した。クロロホルムをエバポレートして、暗緑色の固形物を得た（次反応へと粗製のまま使用した）。
【０２１１】
ボロン酸（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−トリフルオロメチル）−２−クロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（５３０ｍｇ；７６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０２１２】
（中間体５）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸）
【０２１３】
【化３９】
中間体２において記載したように、ボロン酸を調製して、４１０ｍｇ（７８％）を得た。このボロン酸（２．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−（トリフルオロメチル）−２−クロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２９ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４９５ｍｇ；６８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８。
【０２１４】
（中間体６）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸）
【０２１５】
【化４０】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．２ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−メトキシ−２−クロロピリジン（３８０ｍｇ；２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、ベージュ色の固形物として所望の物質（３１２ｍｇ；５７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２４８。
【０２１６】
（中間体７）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸）
【０２１７】
【化４１】
４−ビス（ヒドロキシル）ボロン−１−安息香酸メチル（２．８ｍｍｏｌ；５８２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、３．５ｍｍｏｌの２−クロロ−３−メトキシピリジン（４８２ｍｇ）、３４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、８．４ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．１６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。その残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基性層をＥｔＯＡＣで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、残渣をエーテルで磨砕（ｔｒｉｔｅｒａｔｅ）して、黄色固形物として所望の生成物（４２３ｍｇ；７７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０２１８】
（中間体８）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
（８ａ）４−ブロモ−３−クロロ安息香酸メチル）
【０２１９】
【化４２】
４−ブロモ−３−クロロトルエン（４．０ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに加え、その後５０ｍｌの水を加えた。この混合物に３．２２ｇの過マンガン酸カリウム（２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を完了するまで還流した。冷却後、この混合物をセライトを通して濾過した。水層を酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過およびエバポレーションの後、得られた白色固形物をエーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、そして一晩撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、そしてその残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、清澄なオイルとして所望の物質（７１３ｍｇ；１５％）を得た。
【０２２０】
（８ｂ）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
【０２２１】
【化４３】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．８ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２−クロロ ３−トリフルオロメチルピリジン（６２０ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（３３ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（１１８２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４６０ｍｇ；５５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３。
【０２２２】
（中間体９）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）３−メトキシ安息香酸）
【０２２３】
【化４４】
中間体５において記載したように、ボロン酸（２．５ｍｍｏｌ；粗製）を調製し、そしてアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌマイクロ波容器中に加えた。この溶液に、３．０ｍｍｏｌの２−クロロ−３−メトキシピリジン（４３２ｍｇ）、２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、７．５ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．０６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。その残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基性層をＥｔＯＡＣで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、残渣をエーテルで磨砕して、黄色固形物として所望の生成物（３１０ｍｇ；４７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２２４】
（中間体１０）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
【０２２５】
【化４５】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．８ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−メトキシ−２−クロロピリジン（３６８ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（８８７ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の物質（４２５ｍｇ；７６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６４。
【０２２６】
（中間体１１）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸）
【０２２７】
【化４６】
中間体４において記載したように、ボロン酸（２．４５ｍｍｏｌ）を調製して、アセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２，３−ジクロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４０３ｍｇ；５６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２５２。
【０２２８】
（中間体１２）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−アミノ安息香酸）
（１２ａ）４−ブロモ−２−アミノ安息香酸メチル）
【０２２９】
【化４７】
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（３００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして水素雰囲気下（５０ＰＳＩ）で５％ Ｐｄ（ｃ）と共に１時間撹拌した。この反応物をセライトを通して濾過し、そしてエバポレートして、白色固形物として生成物（２５５ｍｇ；９６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０２３０】
（１２ｂ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−アミノ安息香酸）
【０２３１】
【化４８】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、３．４ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸６５６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２，３−ジクロロピリジン（６００ｍｇ；４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（４０ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の物質（４６６ｍｇ；５５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。
【０２３２】
（中間体１３）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸）
（１３ａ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル）
【０２３３】
【化４９】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２アミノ安息香酸メチル（１．４３ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解した。この混合物に、無水トリフルオロ酢酸（７．２ｍｍｏｌ；１．０ｍｌ）およびピリジン（７．７ｍｍｏｌ；０．６３ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の生産物（１．５ｇ；７９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝３５９。
【０２３４】
（１３ｂ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸）
【０２３５】
【化５０】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（５４０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３６ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）、その後無水メタノール（０．０７ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４６５ｍｇの所望の生成物（８３％）を得た。
【０２３６】
このメチル化生成物（４６４ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（４ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（３３８ｍｇ；９１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３。
【０２３７】
（中間体１４）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メトキシエチルアミノ安息香酸）
【０２３８】
【化５１】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（１．２ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．２ｇ；８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．７ｍｌ；８．３ｍｍｏｌ）、その後無水メトキシエタノール（０．６６ｍｌ；８．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７６ｍｇの所望の生成物（６６％）を得た。
【０２３９】
このアルキル化生成物（５２５ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（４ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（２６０ｍｇ；６６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋＝３０７。
【０２４０】
（中間体１５）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−ベンジルアミノ安息香酸）
【０２４１】
【化５２】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（４３６ｍ；１．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２８ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ）、その後無水ベンジルアルコール（０．１４ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４３５ｍｇの所望の生成物（８０％）を得た。
【０２４２】
このアルキル化生成物（６８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（５１ｍｇ；７５％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋＝３３９。
【０２４３】
（中間体１６）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸）
【０２４４】
【化５３】
０．４Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物中のカルボキシベンゼンボロン酸（０．３３ｇ、２．０ｍＭｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（０．２９６ｇ、２．０ｍＭｏｌ）の懸濁液に、テトラキスパラジウム（０．１２ｇ、０．１ｍＭｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素ブランケットの下で９０℃で１２時間加熱した。この熱懸濁液を濾過し、濾液を元の容量の約半分まで濃縮した後、塩化メチレンで洗浄した。水層を用心しながら濃ＨＣｌで酸性化し、そして沈殿を収集し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥させて、白色固形物として生成物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ−１）。
【０２４５】
中間体１〜１６に関する上記の手順、ならびに当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法に従って、他の安息香酸を調製した。この安息香酸を本発明のアミド化合物を合成する場合に使用した。
【０２４６】
（カルボン酸のアミド化）
（実施例１）
（ベンズアミドの代表的な合成）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド（化合物１８））
【０２４７】
【化５４】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（５．４３ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）を周囲温度において添加し、その後２滴のＤＭＦを添加し、そしてこの混合物を加熱して３０分間還流した。次いで、この清澄な溶液を乾燥物へと濃縮し、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして４−トリフルオロメチルアニリン（４．１４ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）で処理し、その後トリエチルアミン（２．６ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を穏やかに加熱して３０分間還流し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理した後、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させそして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として４．０ｇ（４９．６％）の表題の化合物を得た。
【０２４８】
【化５５】
。
【０２４９】
（実施例２）
（自動化パラレル合成方法を使用したベンズアミド代表的な合成）
適切な安息香酸（２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルム中に溶解または懸濁し、そして２０ｍｍｏｌの塩化チオニルで処理した。この反応混合物を１５分間還流し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、４ｍｌの無水クロロホルムに溶解し、そしてこの溶液の６０μｌ（３０μｍｏｌｅ）を９６ウェルガラスプレートの各々のウェルに加えた。次いで、適切なアミン（６０μｍｏｌｅ）を対応するウェルに添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｍｏｌｅ）を添加した。次いで、このプレートを６５℃で１５分間加熱した。ＨＴ−１２ Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離エバキュエーターを使用して溶媒を除去し、そして各々のウェルに１００μｌのＤＭＳＯを添加し、そして化合物を９６ウェルポリプロピレン反応プレートに移した。次いでこのプレートをＡＢｇｅｎｅプレートシーラーを使用して密封し、そしてＬＣ−ＭＳ精製に供した。
【０２５０】
（ライブラリーの自動化パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣポンプを取り付けたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ１００質量分析計を使用して、これらのライブラリーを精製した。使用したクロマトグラフィーの方法は、１分当たり６ｍｌの流速で、８分間にわたる１０〜１００％のアセトニトリル：水の勾配であった。使用したカラムは、１０×５０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１８であり、そして化合物をＧｉｌｓｏｎ ２０４フラクションコレクタを使用して収集した。
【０２５１】
実施例１または実施例２に関する上記の手順、ならびに当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法に従って、本発明のアミド化合物を調製した。
【０２５２】
以下の合成例および生物学的例は、本発明の例示のために提供され、そして本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきでない。以下の実施例において、全ての温度は（他に示されない限り）摂氏温度である。本発明に従って調製した化合物は、以下の表にした形態で与えられる。これらの代表的化合物の合成を、上記の方法に従って実行した。
【０２５３】
（本発明の例示的化合物）
以下の化合物を本発明の方法に従って調製した。
【０２５４】
【表１−１】
【０２５５】
【表１−２】
【０２５６】
【表１−３】
【０２５７】
【表１−４】
【０２５８】
【表１−５】
【０２５９】
【表１−６】
【０２６０】
【表１−７】
【０２６１】
【表１−８】
【０２６２】
【表１−９】
【０２６３】
【表１−１０】
【０２６４】
【表１−１１】
【０２６５】
【表１−１２】
【０２６６】
【表１−１３】
【０２６７】
【表１−１４】
【０２６８】
【表１−１５】
【０２６９】
【表１−１６】
【０２７０】
【表１−１７】
【０２７１】
【表１−１８】
【０２７２】
【表１−１９】
【０２７３】
【表１−２０】
【０２７４】
【表１−２１】
【０２７５】
【表１−２２】
【０２７６】
【表１−２３】
【０２７７】
【表１−２４】
【０２７８】
【表１−２５】
【０２７９】
【表１−２６】
【０２８０】
【表１−２７】
【０２８１】
【表１−２８】
【０２８２】
【表１−２９】
【０２８３】
【表１−３０】
【０２８４】
【表１−３１】
【０２８５】
【表１−３２】
【０２８６】
【表１−３３】
【０２８７】
【表１−３４】
【０２８８】
【表１−３５】
【０２８９】
【表１−３６】
【０２９０】
【表１−３７】
【０２９１】
【表１−３８】
【０２９２】
【表１−３９】
【０２９３】
【表１−４０】
【０２９４】
【表１−４１】
【０２９５】
【表１−４２】
【０２９６】
【表１−４３】
【０２９７】
【表１−４４】
表１の目的のため、各々の化合物の活性を、以下のように表す：
「＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、０〜２５％の阻害を示した化合物
「＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、２５〜５０％の阻害を示した化合物
「＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、５０〜７５％の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、７５％以上の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」によって表される阻害百分率を有する化合物が、特に有益である。
【０２９８】
化合物１８が特に有益である。
【０２９９】
（実施例３）
（カルシウム画像化アッセイを使用した、インビトロでの有効性の決定に関するＶＲ１アンタゴニストの高スループットスクリーニング）
ＶＲ１タンパク質は、熱ゲート操作性カチオンチャネルであり、これはナトリウムイオン毎につき約１０個のカルシウムイオンを交換して、神経細胞膜の脱分極および細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を生じる。従って、ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、カプサイシン非感受性ＶＲ１レセプター変異体を発現する２９３細胞における細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって決定され得る。流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、二波長比率測定（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）色素（Ｆｕｒａ２）をカルシウムイオンの相対レベルについての指標として使用した。
【０３００】
流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、［Ｃａ２＋］の相対レベルの指標として、二波長比率測定色素（Ｆｕｒａ２）を使用した。
【０３０１】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、２９３細胞を増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、色素を除去した。
【０３０２】
このアッセイは、２段階からなる；前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ。
【０３０３】
５０μｌの化合物溶液を細胞に添加した（前処理）。続いて直ちに、生理食塩水中の５０μｌの試験化合物溶液（ｐＨ５．１）を添加した。Ｆｕｒａ２を、相対的なカルシウム濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。４秒間の間隔で３分間にわたる実験の経過全体にわたって、波長変化の測定を行った。（試験化合物添加後のピークの蛍光比）−（前処理前の基底の蛍光比）として応答を測定し、そしてＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して計算した。以下のようにＥｘｃｅｌを使用して計算した、阻害百分率としてデータを表した。
【０３０４】
【数１】
７５％より大きい阻害百分率を有する全ての化合物をヒットとみなし、そしてより低濃度でｓらなる研究のために目印を付けた。阻害百分率の値の相対強度は、表１に記載される。
【０３０５】
（実施例４）
（ホールセルパッチクランプ電気生理学）
脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンを、新生仔ラットまたは成体ラットのいずれかより回収し、そしてポリ−Ｄ−リジンコーティングしたガラスカバースリップ上にプレートした。プレートされたニューロンをチャンバ内に移して、コンピューター制御電磁弁ベースの灌流系を使用して、薬物溶液をこれら細胞に添加した。これらの細胞を、標準的なＤＩＣオプティックスを使用して画像化した。細く引き延ばした（ｆｉｎｅｌｙ−ｐｕｌｌｅｄ）ガラス電極を使用して、細胞をパッチした。ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアにより増幅制御されたＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを使用して、電圧クランプ電気生理学実験を実施した。
【０３０６】
細胞を、ホールセル電圧クランプに配置し、そして間隔無し（ｇａｐ−ｆｒｅｅ）記録モードにおいて膜電流をモニタリングする間、−８０ｍＶの電圧を掛けた。５００ｎＭのカプサイシンをコントロールとして３０秒間加えた。３０秒のカプサイシン適用の前に、（１０〜１０００ｎＭ）に及ぶ種々の濃度の試験化合物を、１分間細胞に添加した。コントロール実験と薬物ポジティブなカプサイシン実験との間の差異を使用して、各々の試験化合物の有効性を決定した。５０％より大きいカプサイシン誘導電流を阻害した化合物を全て、ポジティブとみなした。化合物２４および化合物１８に関して得たデータを、以下の表２に記載する。図３は、カプサイシン誘導性カルシウムイオン流入を阻害することにおいて、試験したより高濃度（すなわち、５０ｎＭ、１００ｎＭおよび２５０ｎＭ）での化合物１８が有効性を増加することを実証する用量応答曲線を表す。同様に、図４は、カプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害することにおいて、試験されたより高濃度（すなわち、２０ｎＭ、４０ｎＭおよび１００ｎＭおよび２００ｎＭ）での化合物２４が有効性を増加することを実証する用量応答曲線を表す。
【０３０７】
【表２】
図１は、カプサイシン誘導電流を阻害することにおける、試験した化合物の活性を実証する。
【０３０８】
（実施例５）
（血漿の血管外遊出の研究；神経性炎症の測定）
ＴＲＰＶ１発現の密度は、炎症性状態の間に増強される。従って、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを、３つの異なるモデルの炎症性疼痛（すなわち、血漿の血管外遊出、ポウリック（足舐め：ｐａｗ ｌｉｃｋ）アッセイ、および熱痛覚過敏）において調査した。
【０３０９】
（方法）
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに、化合物１８を投薬した。２時間後、これらにＥｖａｎ’ｓ Ｂｌｕｅ（１０ｍｇ／ｋｇまたは１５０μｌ）を注射した。静脈注射の３０分後、１００％エタノール中の２５ｍＭ カプサイシンを１０μｌ、その動物の左耳に適用し、その後１０μｌのビヒクル（１００％ ＥｔＯＨ）をそのマウスの右耳に適用した。１５分後、この動物をＣＯ２を用いて屠殺した。各々の耳を外し、標識を付けたチューブ中に入れ、そして秤量した。次いで、この耳を５５〜６０℃で一晩乾燥させることにより、耳から色素を抜いた。翌日、２５０μｌのホルムアミドを加え、そして５５〜６０℃で一晩放置した。
【０３１０】
Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅの標準曲線を最初に作成した（２．５ｍｇ／μｌ、５ｍｇ／μｌ、１０ｍｇ／μｌ、２０ｍｇ／μｌ、４０ｍｇ／μｌおよび８０ｍｇ／μｌ）。サンプル（耳を有する）を少なくとも１分間スピンさせ、その後各々のサンプルのうちの１００μｌを適切なウェルに加えた。サンプルをＳＯＦＴｍａｘＰＲＯによりプレートホルダで分析した。標準曲線を作成するため標準品をグラフ化し、次いでこの標準曲線を使用して実験サンプルのＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ濃度を推定した。
【０３１１】
（結果）
用量３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８は、ラットにおいて、カプサイシン誘導性の血漿の管外遊出を有意にブロックする。図２は、組織１ｍｇ当たりのμｇＥＢ（Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ）の結果を実証する。この結果は、送達ビヒクルＨＰＢＣＤ、ビヒクル中のコントロール化合物ＢＣＴＣ、ビヒクル中の２つの濃度の化合物１８、およびビヒクル中のカプサイシン単独について表す。
【０３１２】
（実施例６）
（ポウリックアッセイ）
カプサイシンチャレンジに対する応答を阻害する化合物１８の能力を試験するために、このアッセイを実施した。
【０３１３】
（方法）
動物を順応させ、少なくとも２日後、行動チャンバ（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｍｂｅｒ）に１時間入れることにより試験した。試験当日、動物を３０〜６０分間訓練した後、投薬した。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１８を動物に投薬し、少なくとも３０分後に試験し、次いで順応のための行動チャンバ中に入れた。次いで、動物をファルコンチューブレストレーナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、そして足の足底表面に０．１６ｍｇ／ｍｌのカプサイシン溶液（またはビヒクル）を注射した。次いで、動物を行動チャンバに戻し、そして続いて５分間隔にわたって足を舐める挙動についてモニタリングした（前足および後足を舐める挙動を含む）。
【０３１４】
（結果）
化合物１８（３０ｍｇ／ｋｇ）は、カプサイシンでの処置により誘導されるポウリック応答を有意に阻害した。図５は、送達ビヒクルが単独で投与される場合、カプサイシンが投与される場合、カプサイシンがコントロール化合物と共に投与される場合、およびカプサイシンが化合物１８と共に投与される場合の、１秒当たりの足を舐める回数を実証する。
【０３１５】
（実施例７）
（熱痛覚過敏）
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット１５０〜１７５ｇのものを購入し、そして試験前の少なくとも１週間維持した。動物をイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）麻酔にかけた間に、右腹側の後足に０．９％生理食塩水ｓｕｂ−Ｑ中の２％カラゲナンを１００μｌ注射することにより、疼痛を誘導した。次いで、１時間後に動物に異なる濃度の化合物１８（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ）を投薬した。２時間後、２０〜３０分間試験チャンバ内で順応させた後、熱試験装置を使用して、足を引っ込めるまでの待ち時間に関して両後足について動物を試験した。１０分間隔の実験で２〜３回の実験を行った。図６に実証されるように、３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８の用量は足を引っ込めるまでの待ち時間を有意に増大させ、このことは熱痛覚過敏の逆転を実証した。この図は、基底における熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、ならびに送達ビヒクルの投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、コントロール化合物の投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、および３つの濃度の化合物１８の投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間を秒単位で示す。
【０３１６】
（実施例８）
（薬物動態学的プロフィール）
ラットにおける静脈内投与および経口投与に従って、化合物１８の薬理動態学的プロフィールを評価した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを２４時間順応させた。
【０３１７】
１ｍｇ／ｋｇ用量でのＩＶ投与のための濃度０．５ｍｇ／ｍＬ、および５ｍｇ／ｋｇ用量での経口投与のための濃度１ｍｇ／ｍＬに、化合物１８を処方した。全ての動物を投薬前に秤量した。それらの体重を使用して、各々の動物に対する実際の用量を計算した。頚静脈カテーテルを介して、１分未満のうちに静脈内用量を投与した。経口洗浄を介して全てのＰＯラットに投与した経口用量の容量は、１．５ｍＬだった。
【０３１８】
ＩＶ投薬に関して、投薬前、ならびに投薬後ｔ＝２分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３６０分および４８０分に、頚動脈カテーテルを介してヘパリン処理済シリンジを使用して血液サンプルを収集した。ＰＯ投薬に関して、投薬前、ならびに投薬後ｔ＝５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３６０分および４８０分に、頚動脈カテーテルを介してヘパリン処理済シリンジを使用して血液サンプルを収集した。２５０μＬの血液を各々の動物から各々の時点に採取した。等量の０．９％の通常の生理食塩水を置き換えて、乾燥を防いだ。血液サンプル全体を遠心分離まで氷上で保存した。血液サンプルを４℃で１０分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、そして上側の血漿層を清浄なバイアル中に移し、そして−８０℃で保管した。
【０３１９】
この血漿を分析した。化合物１８は、３０．０６％の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）、３．７１時間の半減期（ｔ１／２）、０．５３Ｌ／時間／Ｋｇのクリアランス（Ｃｌ）、２．８２Ｌ／Ｋｇの分布容積（Ｖｄ）、１８０分のＴｍａｘ、および１．７５ｍＭのＣｍａｘを実証した。
【０３２０】
（実施例９）
（水溶性）
ＮａＣｌ／ＨＣｌのｐＨ２．０の等張溶液およびｐＨ７．４の水性緩衝液において、平衡溶解度を測定した。生理食塩水溶液をＨＣｌを使用してｐＨ２．０に調節することによって、ｐＨ２．０の溶液を調製した。０．０７ＭのＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調節することによって、ｐＨ７．４の緩衝液を調製した。各々の緩衝液は０．１５のイオン強度を有した。少なくとも１ｍｇの粉末を１ｍｌの緩衝液と混合して、≧１ｍｇ／ｍｌの混合物を作製した。このサンプルを≧２時間振とうし、そして室温で一晩静値しておいた。次いで、このサンプルを、サンプルで最初に染み込ませた０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を２回連続してサンプリングした。全てのサンプルを、電子スプレーイオン化を使用したＬＣ／ＭＳによりアッセイした。アッセイの代表的な範囲は、1ｍｇ／ｍｌ超〜０．０００２ｍｇ／ｍＬ未満であり、分析感度に依存する。これらの結果はｐＨ２．０における＜０．０００２ｍｇ／ｍｌの溶解性、およびｐH７．４における低溶解性を、実証した。
【０３２１】
水飽和した１−オクタノールとｐH７．４の緩衝液との間での分配係数（Ｌｏｇ（Ｄ））を、化合物１８に関して決定した。０．０７ＭのＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調節することによって、ｐＨ７．４の緩衝液を調製した。試験物品の１０ｍＭ ストック溶液の１５μＬを、１−オクタノールおよびｐＨ７．４の緩衝液の各々７５０μＬを含む溶液試験管内に、二連でピペッティングして加えた。次いで、３μＬの５０ｍＭ テストステロンをまた、各々の管に加えた。次いで、これら管をベンチトップローテーターを使用して約１時間回転させた。回転の後、これら管を約１時間ベンチトップに静置して、層を分離させた。
【０３２２】
その後、４００μＬのオクタノール層（上層）を取り出し、そして試験管に入れた。次に４００μＬの水層（下層）を取り出し、そして試験管に入れた。次いで、希釈剤として５０％メタノールを使用して、以下の系列希釈を各々の層から作製した：オクタノール−１００×、１０００×、および１０，０００×：水−１×、１０×、および１００×。次いで、これら１００×希釈、１０００×希釈および１０，０００×希釈のオクタノールサンプル、および未希釈、１０×希釈、および１００×希釈の水サンプルを、適切なバイアルに入れた。
【０３２３】
試験物品およびテストステロンの標準曲線を、５０％メタノールを使用して以下の濃度において調製した：２μＭ、０．６μＭ、０．２μＭ、０．０６μＭ、０．０２μＭ、０．００６μＭおよび０．００２μＭ。試験物品およびテストステロンの両方をＬＣ／ＭＳでモニタリングすることによって、これらサンプルを分析した。各々の相の最低希釈サンプルの計算された濃度を採用することによって、二連のサンプル各々についてＬｏｇ（Ｄ）を計算した。このＬｏｇ（Ｄ）は以下の公式を使用して標準曲線に当てはまった：Ｌｏｇ（Ｄ）＝Ｌｏｇ１０（有機相中の計算された濃度／水相中の計算された濃度）。これらの結果は、化合物１８に関して、ｐＨ７．４でのＬｏｇ（Ｄ）値が４．７より小さいことを実証した。
【０３２４】
（実施例１０）
（血漿タンパク質結合の分析）
５，０００分子量カットオフのメンブレン（Ｈａｒｖａｒｄ／Ａｍｉｋａより）を、ｄＨ２Ｏでリンスし、次いでｐＨ７．４のＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏより供給される）中に入れた。これらのメンブレンを１時間浸漬させた。試験物品のストックを、ＤＭＳＯ中の２ｍＭのワルファリン、アトロピンと共にプールした。次いで、この試験物品を、クエン酸ナトリウム中のヒト血漿中、ラット血漿中およびマウス血漿中に、最終濃度１０μＭ（０．５％ ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）で投薬した。次いで、予め浸漬したメンブレンを透析チャンバに入れた。５００μＬのＰＢＳを一方のチャンバに加え、そして試験物品を含む５００μＬのマトリクスをもう一方のチャンバに加えた。
【０３２５】
次いで、これらのチャンバを、封をした加熱したロッカーに入れた。このロッカーを３７℃に予め温め、そして少なくとも２２時間平衡に到達させた。２２時間後、両側よりサンプリングした。１００μＬのドナー側を５００μＬのＰＢＳに加えた。１００μＬのＰＢＳ側を２０μＬの新鮮なマトリクスに加えた。次いで、サンプルを１：１のアセトニトリルで崩壊させ、そして１０，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。１００μＬの上清をアッセイのためにＬＣ／ＭＳバイアル中に入れた。
【０３２６】
１：５の血漿：ＰＢＳ混合物中に５μＭ、１．５μＭ、０．５μＭ、０．１５μＭ、０．０５μＭ、０．０１５μＭ、および０．００５μＭの濃度で標準を調製した。これらサンプルおよび標準をＨＰＬＣバイアル中に入れ、そしてＬＣ／ＭＳにより分析した。タンパク質結合値を以下のように計算した：
％結合率＝［（ドナー中の濃度−レシーバ中の濃度）／（ドナー中の濃度）］×１００
％回収率＝［（ドナー中の濃度＋レシーバ中の濃度）］／（通常初期濃度）］×１００。
【０３２７】
化合物１８は、９９．８％超の高いヒト血漿タンパク質結合を有した。ラット血漿およびマウス血漿における化合物１８のタンパク質結合は、試験物品の低回収率に起因して確立し得なかった。
【０３２８】
（実施例１１）
（シトクロムｐ４５０阻害評価）
試験化合物が５つの主要なヒトシトクロムｐ４５０アイソザイムを阻害する能力を評価した。Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｐ４５０阻害指示書に記載されるプロトコルに従って、シトクロムｐ４５０阻害アッセイを、９６ウェルマイクロタイターアッセイプレート上で実施した。１００μＭの高濃度側より１：３の系列希釈で続く８つの濃度で、これらのアッセイを二連で実施した。１００μＬのコファクター／系列希釈ミックスに１００μＬの酵素／基質ミックスを添加することにより、反応を開始させ、そしてＣＹＰ３Ａ４／ＤＢＦに対して、７５μＬの４：１ アセトニトリル：０．５Ｍ トリス塩基溶液の添加、または２Ｎ ＮａＯＨの添加によって、反応を終了させた。蛍光プレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ モデル４０３，ＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を使用して蛍光を測定した。５０％より大きい阻害を有する反応に対して、そのデータをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０２，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してＨｉｌｌの式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を決定した。
【０３２９】
公知のＣＹＰインヒビターは、期待される様式でそれぞれのＣＹＰ酵素を阻害した。このことは、ＣＹＰ酵素が活性で応答性であることを示唆する。化合物１８は、試験した濃度範囲においては、２Ｃ９の活性、ＣＹＰ２Ｄ６の活性およびＣＹＰ３Ａ４の活性を大して阻害しなかった。この化合物１８はＣＹＰ２Ｃ１９の活性を阻害した。ＩＣ５０値は２６．８５μＭであると推定された。この化合物１８はまた、推定ＩＣ５０値９７．４５μＭでＣＹＰ１Ａ２の活性を阻害した。
【０３３０】
前述の記載より、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に浮かぶであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内にある全てのこのような改変は、その範囲に含まれることが意図される。
【０３３１】
本明細書中に記載された全ての出版物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されない）は、個々の出版物各々が全体的に記載されるように本明細書中で参考として援用されることを具体的かつ別個に示される場合、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０３３２】
【図１】カプサイシン誘導性細胞内電流を阻害する、化合物１８および化合物２４の活性を実証するグラフ。ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、ニューロン（例えば、脊髄神経節におけるニューロン（ＤＲＧニューロン））において細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、決定され得る。
【図２】用量３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８が、ラットにおいてカプサイシン誘導性の血漿の血管外遊出を有意にブロックすることを示すグラフ。これらの結果は、組織１ｍｇあたりのμｇＥＢで表される。これらの結果は、送達ビヒクルＨＰＢＣＤ、送達ビヒクル中のコントロール化合物ＢＣＴＣ、送達ビヒクル中の２つの濃度での化合物１８、および送達ビヒクル中のカプサイシン単独について表される。
【図３】カプサイシン誘導性カルシウムイオン流入を阻害することについての、試験されたより高い濃度（すなわち、５０ｎＭ、１００ｎＭおよび２５０ｎＭ）での化合物１８の増大効果を実証する、用量応答曲線。
【図４】カプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害することについての、試験されたより高い濃度（すなわち、２０ｎＭ、４０ｎＭおよび１００ｎＭおよび２００ｎＭ）での化合物２４の増大効果を実証する、用量応答曲線。
【図５】患部領域に対して、送達ビヒクルが単独で投与される場合、カプサイシンが投与される場合、カプサイシンがコントロール化合物と共に投与される場合、そしてカプサイシンが化合物１８と共に投与される場合の、１秒当たりの、試験被験体が足を舐める回数。
【図６】３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８の用量が、後足を引っ込めるまでの待ち時間を有意に増加させることを実証するグラフであり、これは熱痛覚過敏の逆転を示す。この図は、基底状態、ならびに送達ビヒクルの投与の２時間後、コントロール化合物の投与の２時間後、３つの濃度の化合物１８の投与の２時間後の、動物が熱刺激から引っ込めるまでの時間を秒単位で示す。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における疼痛関連状態および炎症関連状態（例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患および免疫障害（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を解き明かし、そしてこれらの役割を説明しようとしてきた。イオンチャネルは、異なる２つの特徴を有する膜一体型タンパク質である：これらイオンチャネルは、膜電位または化学的リガンドの直接結合のような特異的信号によってゲート操作され（ｇａｔｅ）（開き、そして閉じる）、そして一旦開くと、これらイオンチャネルは細胞膜を横切って非常に高速でイオンを導く。
【０００３】
多くの型のイオンチャネルが存在する。イオンに対する感受性に基づき、これらイオンチャネルは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けられ得る。カルシウムチャネルは、他の型のイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択する、などである。イオンチャネルはまた、それらのゲート操作メカニズムに従って分類され得る。電圧ゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は膜電位に依存し、一方、リガンドゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は低分子（リガンド）の結合によって制御される。リガンドゲート操作性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受けるので、これらチャネルはまた、そのリガンドに対する「レセプター」とみなされ得る。
【０００４】
リガンドゲート操作性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリンレセプター）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸レセプター）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチドゲート操作性チャネル、などが挙げられる。
【０００５】
一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞型において発現される、巨大かつ多様なファミリーのタンパク質を構成する。このファミリーのチャネルは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の色調（ｔｏｎｅ）、および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、そしてこれらのチャネルは種々の生物、組織および細胞型（非興奮性平滑筋および非興奮性神経細胞を含む）において見出される。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、種々の疾患（例えば、いくつかの腫瘍および神経変性障害など）に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は、疼痛の感知を導く、特定の一次求心性ニューロンおよび一連の神経における最初の細胞である。これらの細胞のレセプターは、別個の有害な化学的刺激または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の基幹機能としては、有害な刺激の脱分極化への変換が挙げられ、この変換は、活動電位、中枢神経系における一次感覚部位からシナプスへの活動電位の伝達、およびシナプス前末端における活動電位の神経伝達物質の放出への転換を惹起し、これらの全てがイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に有益な１つのＴＲＰチャネルタンパク質は、バニロイドレセプターである。またＶＲ１としても公知であり、このバニロイドレセプターは、非選択性カチオンチャネルであり、このチャネルは一連の異なる刺激（カプサイシン刺激、熱刺激および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、ならびにリポキシゲナーゼ代謝物を含む）によって活性化されるかまたは感受性にされる。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンのなかのものを区別しないが、Ｃａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性の順序で二価カチオンについて注目に値する優先を示す。Ｃａ２＋は特にＶＲ１の機能に重要である。なぜなら、細胞外Ｃａ２＋は、脱感作（特定の化学的シグナルまたは物理的シグナルへの全体的な応答を縮小することによって、特定の刺激に対してニューロンを順応させ得るプロセス）を媒介するからである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロンにおいて高度に発現され、そして多くの内臓器官（真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む）を神経支配する。このＶＲ１はまた、他の神経系組織および非神経系組織（ＣＮＳ、神経細胞群（ｎｕｃｌｅｉ）、腎臓、胃およびＴ細胞を含む）において発現される。ＶＲ１チャネルは、６個の膜貫通領域を有するイオンチャネルのスーパーファミリーの一員であり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルと最も高い相同性を有する。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、温度刺激および酸刺激に対する感覚感受性を低減していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。このことは、ＶＲ１が疼痛応答の生成にのみでなく、感覚神経の基本的な活動の維持にも寄与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびＶＲ１アンタゴニストは、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。これらはまた、関節炎の処置、パーキンソン病の処置、アルツハイマー病の処置、発作の処置、ブドウ膜炎の処置、喘息の処置、心筋梗塞の処置、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）の処置または予防、外傷性脳損傷の処置、脊髄損傷の処置、神経変性障害の処置、脱毛症（毛髪消失）の処置、炎症性腸疾患の処置および自己免疫障害の処置、腎臓障害の処置、肥満の処置、摂食障害の処置、癌の処置、統合失調症の処置、癲癇の処置、睡眠障害の処置、認識低下の処置、不安の処置、血圧の処置、脂質障害の処置、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置のための抗炎症剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物のような化合物は、バニロイドレセプターと相互作用し、これによってこれらの状態を処置または予防または緩和させる役割を果たし得る。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物）は、当該分野で公知である。バニロイド化合物またはバニロイドレセプター調節因子の特に注目すべき例は、カプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド（これは唐辛子植物から単離される）、カプサゼピン（非特許文献４）、およびオルバニルまたはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献５）である。
【００１１】
特許文献５は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、カプサイシンレセプターまたはＶＲ１レセプターとしても公知であるバニロイドレセプター（特に、Ｉ型バニロイドレセプター）に対して、高選択性および高親和性で結合する。これらの化合物は、慢性疼痛状態および急性疼痛状態、痒みおよび尿失禁の処置において有用であるといわれる。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイドレセプターに高親和性を有する化合物が、胃−十二指腸潰瘍を処置するのに有用であることを示す。
【００１３】
特許文献９は、特定の置換されたビフェニル−４−カルボン酸アリールアミドアナログを記載し、これらはレセプター調節因子として実行できる適用を有する。
【００１４】
特許文献１０および特許文献１１は共に、鎮痛性活性、中枢神経系活性および精神薬理学的（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、それぞれ化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアを開示する。特許文献１２および特許文献１３は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関係する障害および疾患（例えば、肥満）の処置に有用であると述べられる。特許文献１２は、特に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１３は、特に、以下の化合物を開示する：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１５】
特許文献１４は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は特に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
【００１６】
ここで本発明者らは、ＶＲ−１アンタゴニストとして驚くほどの力価および選択性を有する特定の化合物を発見した。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であるとみなされる。なぜなら、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際特許公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際特許公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第号３，４２４，７６０明細書
【特許文献１０】国際公開第０４／５６７７４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献１４】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら，ＡＰＳｔｒａｃｔｓ ２００２年、第９号、ｐ６
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８号，ｐ１８６−１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，第１４号，ｐ３０６−３１３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第５３号，ｐ４７９１
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６号，ｐ２５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の要旨）
ここで、本明細書中に記載される化合物のような化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、ＶＲ１カチオンチャネル）を変更し得ることが見出された。この知見は、治療上価値を有する新規化合物に繋がる。このことはまた、活性成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物へと、そして哺乳動物における一連の状態（例えば、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛）であるが、これらに限定されない）を処置、予防または緩和するための、それら化合物の使用に繋がる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
従って、本発明の第１の局面において、式Ｉ
【００１９】
【化１４】
を有する、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、または−（ＣＨ２）ｎ−であって、ここでｎは１〜３の整数であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオである。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＡ：
【００２１】
【化１５】
を有する化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。
【００２２】
式Ｉおよび式ＩＡの化合物において、Ｌは好ましくは結合である。
【００２３】
式Ｉおよび式ＩＡのある特定の化合物において、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のピリジジニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のインダニル、置換もしくは非置換のイミダゾイル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである。特定の化合物において、Ｒ３は必要に応じて置換された（すなわち、置換もしくは非置換の）ピリジルまたはピリミジンである。いくつかの好ましい化合物において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【００２４】
式ＩＡのある特定の化合物において（以後式ＩＡ’の化合物として参照される）、Ｌは結合であり、そしてＲ３は部分Ｒ５によりｘ回置換されたピリジルであり、ここでｘは０〜４の整数を表し、そしてＲ５は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される。
【００２５】
式ＩＡの化合物の特定の実施形態において、Ｌは結合であり、ＧはＣ＝Ｏであり、Ｒ１は、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、置換されたヘテロアリールである。
【００２６】
別の特定の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＢ）の化合物、特に式（ＩＣ）の化合物：
【００２７】
【化１６】
であり、ここで、Ｒ５は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、そしてｘは０〜４の整数である。
【００２８】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの特定の化合物において、Ｒ１は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルを表し得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、置換された（例えば、一置換された）アリール（例えば、置換されたフェニル）である。特定のＲ１部分は、３−アルコキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルキル（ＯＨ）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ（Ｍｅ）２、ハロ、シアノまたはメトキシで置換される。
【００２９】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの特定の好ましい化合物において、Ｒ２は水素である。
【００３０】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＢおよび式ＩＣの化合物において、Ｇは好ましくはＣＯである。
【００３１】
式ＩＡの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は式：
【００３２】
【化１７】
であり、ここで、Ｒ４は上記のとおりであり；ｎは１〜３の整数であり；そしてＡはハロゲン、またはトリハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４であるか、または代替的に、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々は独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシから選択される。さらに、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｃ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシであり、そして特に、Ｃ−フルオロまたはＣ−メトキシであり得、そして特定の実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々は全てＣ−Ｈであり得る。
【００３３】
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ１は、置換されたフェニル、またはあるいは、置換もしくは非置換のナフチルであり得る。さらにＲ１はまた、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして特定の実施形態において、このヘテロアリールは、ピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択され得る。さらに具体的には、ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。特定の実施形態において、このヘテロアリール上の置換基は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。なおさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００３４】
式ＩＡの化合物より誘導される、本発明のなおさらなる局面において、さらなる化合物、またはこの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、これらの化合物はインビボでイオンチャネルを変更し得、式ＩＩ：
【００３５】
【化１８】
を有し、ここで、Ｒ１’は、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシからなる群より選択され；ｘは１〜５より選択される。これらの化合物の特定の実施形態において、ＡはＣｌであり得、ｘは１であり得、そしてＲ１’は４−トリフルオロメチルであり得る。
【００３６】
さらに特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはこの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体であって、この化合物は、式ＩＩＩ：
【００３７】
【化１９】
を有し、ここでＲ１は上記式１の化合物に関して述べたとおりである。
【００３８】
特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、この化合物は式ＩＶ：
【００３９】
【化２０】
を有し、ここでＲ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式ＩＶの化合物の特定の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール上の置換は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択され得る。さらなる実施形態において、アリールまたはヘテロアリール上の置換は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態において、式１に基づく化合物が調製され得、ここでＲ１は、以下：
【００４１】
【化２１】
で置換された、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり得；ここで、環Ｐはシクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである。この実施形態において、Ｌは結合であり得、ＧはＣ＝Ｏであり得、そしてＲ２は水素であり得、そしてＲ１は先に記載されたとおりであり得る。この範囲内での特定の化合物は式Ｖを有し、これは以下のとおりである：
【００４２】
【化２２】
。
【００４３】
この実施形態において、環Ｐは、置換または非置換の、以下：
【００４４】
【化２３】
から選択され、ここで、Ｒ２’はＨおよびＲ１から選択され、そしてＲ１は式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００４５】
特定の実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、この化合物は式ＶＩ：
【００４６】
【化２４】
を有し、ここでＡはＣｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３またはＳＯ２Ｍｅである。
【００４７】
環Ｐの例としては、置換または非置換の以下：
【００４８】
【化２５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２’は、ＨおよびＲ１から選択され、そしてＲ１は式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００４９】
なおさらなる特定の実施形態において、本発明の化合物が記載され、そして後に本明細書中の表１に記載される、これら化合物の包括的な列挙から選択され得る。この表は、合成された４０３以上の化合物を含み、そしてこれら化合物は、インビボでのイオンチャネルの変更能力における活性を集団的に実証し、これによって、カプサイシンおよびバニロイドレセプターに関して本明細書中に記載される治療適用において機能した。
【００５０】
本発明の化合物は炎症性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。これら化合物はまた、ニューロパシー性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症（例えば、三叉神経神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経性に維持される疼痛、および求心路遮断症候群（例えば、腕神経叢捻除））の処置に有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症剤として有用であり、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎臓障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認識低下、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤として有用である。
【００５１】
１つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物を提供する。そのように変更される代表的なイオンチャネルとしては、電圧ゲート操作性チャネルおよびリガンドゲート操作性チャネルが挙げられ、バニロイドチャネルのようなカチオンチャネルが含まれる。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を含み得る。
【００５３】
本発明のさらなる局面において、本明細書中に列挙された状態のうちのある状態、そして特に、例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害と関係し得る状態に、感受性であるかまたはその状態に罹患した、哺乳動物（ヒトを含む）および下等哺乳動物種を処置するための方法が開示され、この方法は、ここに記載される１つ以上の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。同様に、本発明は、前述の疾患の処置のため、ならびに薬学的組成物および同様の医薬の調製のための、本発明の化合物の使用を広げ、そしてこの使用を包含し、このことは、それらの適用および使用の中でも、前述の疾患の処置を含む。さらに、本発明は、製薬および医薬としての使用のための本発明の化合物に、広がる。
【００５４】
処置の局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を惹起するかまたは感覚神経の基本活動の維持における平衡失調に関する状態に感受性であるか、この状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、以下の種々の起源または病因学の疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途を有する：例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係する疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道の反射疾患と関係する内臓疼痛、刺激性腸症候群と関係する内臓疼痛、炎症性腸疾患と関係する内臓疼痛、膵臓と関係する内臓疼痛、ならびに種々の婦人障害および泌尿器障害と関係する内臓疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００５５】
処置の局面のさらなる方法において、本発明は、以下のような神経変性疾患および神経変性障害に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神医学的疾患および障害（例えば、鬱躁、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症）；心筋梗塞；種々の自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；または腎臓障害。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量もしくは状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、本明細書中で後に開示される代表的な合成プロトコルおよび合成経路を用いた、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００５７】
他の目的および利点は、以下の例示的な図面の参照を併せて、次の詳細な説明を理解することより、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義される任意の部分は、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義はそれらの範囲内でそのような置換された部分を含むことを意図されることも、理解されるべきである。非限定的な例によって、このような置換基は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを含み得る。
【００５９】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲ’は本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００６２】
「置換されたアルケニル」とは、本明細書中の「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００６３】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはアルキルである。具体的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００６４】
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。
【００６５】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００６６】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状配置、分枝状配置または環状配置、および芳香属性不飽和の不在により特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物またはヒドロカルビル基をいう。脂肪族としては、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は代表的に、１個または２個〜約１２個の炭素原子を有する。
【００６７】
「アルキル」は、特に約１１個以下の炭素原子を有し、低級アルキルの場合、より特定すると１個〜８個の炭素原子を、そしてさらにより特定すると１個〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この炭化水素鎖は、直鎖状でも分枝状でもいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」はまた、以下に定義される「シクロアルキル」を含む。
【００６８】
「置換されたアルキル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキル基をいう。
【００６９】
「アルキレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、より特定すると１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００７０】
「置換されたアルキレン」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００７１】
「アルケニル」とは、好ましくは約１１個以下の炭素原子（特に、２〜８個の炭素原子、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子）を有する、一価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
【００７２】
「アルケニレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、そしてより特定すると２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００７３】
「アルキニル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有し、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子を有する、アセチレン型不飽和ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン型、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００７４】
「置換されたアルキニル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そしてより特定すると、１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００７５】
「アルカノイル」または「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでＲは上記で定義したとおりの水素またはアルキルである。
【００７６】
「アリール」とは、親の芳香環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアンスリレンから誘導される基、アセナフチレンから誘導される基、アセフェナンスリレンから誘導される基、アントラセンから誘導される基、アズレンから誘導される基、ベンゼンから誘導される基、クリセンから誘導される基、コロネンから誘導される基、フルオランセンから誘導される基、フルオレンから誘導される基、ヘキサセンから誘導される基、ヘキサフェンから誘導される基、ヘキサレンから誘導される基、ａｓ−インダセンから誘導される基、ｓ−インダセンから誘導される基、インダンから誘導される基、インデンから誘導される基、ナフタレンから誘導される基、オクタセンから誘導される基、オクタフェンから誘導される基、オクタレンから誘導される基、オバレンから誘導される基、ペンタ−２，４−ジエンから誘導される基、ペンタセンから誘導される基、ペンタレンから誘導される基、ペンタフェンから誘導される基、ペリレンから誘導される基、フェナレンから誘導される基、フェナントレンから誘導される基、ピセンから誘導される基、プレイアデンから誘導される基、ピレンから誘導される基、ピラントレンから誘導される基、ルビセンから誘導される基、トリフェニレンから誘導される基、トリナフタレンから誘導される基などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００７７】
「置換されたアリール」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換されたアルキル、アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）で必要に応じて置換され得るアリール基をいう。
【００７８】
「縮合アリール」とは、第二のアリール環または脂肪族環と共通した２つの環炭素を有するアリールをいう。
【００７９】
「アルカリル」とは、上記に定義したような１つ以上のアルキル基で置換された、上記に定義したようなアリール基をいう。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記に定義したような１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義したようなアルキル基をいう。
【００８１】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は上記に定義したとおりである。
【００８２】
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００８３】
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００８４】
「アルコキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す。
【００８５】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをいい、ここでアルコキシは本明細書中に定義されるとおりである。
【００８６】
「アルキルアリールアミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、そしてＲ’は本明細書中に定義されるアリールである。
【００８７】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基であり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００９１】
「置換されたアミノ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に基−Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルからなる群より選択され、そしてここで両方のＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００９２】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９３】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここで２つのＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９４】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９５】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基をいい、ここでアリールアルキルは本明細書中に定義したとおりである。
【００９６】
「アリールアミノ」とは、基−ＮＨＲをいい、ここでＲは本明細書中に定義されるアリール基を表す。
【００９７】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書中に定義されるとおりである。
【００９８】
「アリールスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアリール基またはヘテロアリール基である。
【００９９】
「アジド」とは、基−Ｎ３をいう。
【０１００】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲ基は独立して、本明細書中に定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。
【０１０１】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【０１０２】
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【０１０３】
「シクロアルキル」とは、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有する環状ヒドロカルビル基をいい、この環状ヒドロカルビル基は、必要に応じて、１〜３個のアルキル基で置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単一環構造、およびアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【０１０４】
「置換されたシクロアルキル」とは、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【０１０５】
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはシクロアルキルである。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【０１０６】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単一環構造が挙げられる。
【０１０７】
「置換されたシクロアルケニル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１０８】
「縮合シクロアルケニル」とは、第二の脂肪族環または第二の芳香環と共通した２つの環炭素原子を有し、そしてこのシクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置するオレフィン型不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【０１０９】
「シアナト」とは、基−ＯＣＮをいう。
【０１１０】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【０１１１】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、本明細書中に定義される、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換されたシクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基を表す。
【０１１２】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１１３】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１１４】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１１５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【０１１６】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。
【０１１７】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【０１１８】
「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、同じ置換基（単数または複数）または別の置換基と置き換えられる基をいう。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、各々Ｘは独立してハロゲンである；各々Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または必要に応じてＲ１８とＲ１９とはそれらの両方と結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環もしくは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１１９】
置換されたアリールの代表的な例としては、以下が挙げられる：
【０１２０】
【化２６】
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは、水素であり得、そしてＲ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ６’およびＲ７’は、一緒になって５〜８個の原子の（飽和または不飽和の）環式環を形成し得、必要に応じてＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアルキルもしくはヘテロアルキルなどである。
【０１２１】
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、化合物または基のうちの１つ以上の炭素原子が窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上記の任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、など）に適用され得、これは１〜５個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を有する。
【０１２２】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系のうちの１個の原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる、一価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジンから誘導される基、アルシンドールから誘導される基、カルバゾールから誘導される基、β−カルボリンから誘導される基、クロマンから誘導される基、クロメンから誘導される基、シンノリンから誘導される基、フランから誘導される基、イミダゾールから誘導される基、インダゾールから誘導される基、インドールから誘導される基、インドリンから誘導される基、インドリジンから誘導される基、イソベンゾフランから誘導される基、イソクロメンから誘導される基、イソインドールから誘導される基、イソインドリンから誘導される基、イソキノリンから誘導される基、イソチアゾールから誘導される基、イソオキサゾールから誘導される基、ナフチリジンから誘導される基、オキサジアゾールから誘導される基、オキサゾールから誘導される基、ペリミジンから誘導される基、フェナントリジンから誘導される基、フェナントロリンから誘導される基、フェナジンから誘導される基、フタラジンから誘導される基、テリジンから誘導される基、プリンから誘導される基、ピランから誘導される基、ピラジンから誘導される基、ピラゾールから誘導される基、ピリダジンから誘導される基、ピリジンから誘導される基、ピリミジンから誘導される基、ピロールから誘導される基、ピロリジンから誘導される基、キナゾリンから誘導される基、キノリンから誘導される基、キノリジンから誘導される基、キノキサリンから誘導される基、テトラゾールから誘導される基、チアジアゾールから誘導される基、チアゾールから誘導される基、チオフェンから誘導される基、トリアゾールから誘導される基、キサンテンから誘導される基など。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導される基である。
【０１２３】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下に挙げられる：
【０１２４】
【化２７】
ここで、各々のＹはカルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２５】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２６】
【化２８】
ここで、各々のＸは、ＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、そしてここでＲ６’はＲ２である。
【０１２７】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２８】
【化２９】
ここで、各々のＸはＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＨ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２９】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下が挙げられる：
【０１３０】
【化３０】
ここで、各々のＸはＣ＝Ｏ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１３１】
「ヘテロ置換基」とは、ハロ原子を含む官能基、Ｏ原子を含む官能基、Ｓ原子を含む官能基またはＮ原子を含む官能基をいい、これらは、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対する直接的な置換基として存在する、Ｒ４Ｃ基におけるＲ４として存在し得るか、またはこの化合物において存在する「置換された」アリール基および「置換された」脂肪族基における置換基として存在し得る。
【０１３２】
ヘテロ置換基の例としては、以下が挙げられる：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ，−ＮＲＳＯＲ，−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ，ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ２Ｈ、−Ｒ−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ここで、各々のＲは独立して、必要に応じて置換を有するアリールまたは脂肪族である。Ｒ基を含むヘテロ置換基のなかでも、本明細書中に定義されたアリールＲ基およびアルキルＲ基を有する物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、上記に列挙した置換基である。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環、および安定な複素環式縮合環をいう。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み得、そして複素環式環を１つのみ含んでいればよい。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、そして以下の例示的な例において示され：
【０１３４】
【化３１】
これらは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ以上の基で必要に応じて置換される。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは例えば、ラクタム誘導体およびウレア誘導体を提供する。例において、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
【０１３５】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１３６】
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、ヒドロキシル基のうちの一方または両方が置換されたジヒドロキシホスホリル基をいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。
【０１３７】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１３８】
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アミノヒドロキシホスホリルをいい、ここでそのアミノ基は１つまたは２つの置換基で置換される。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１３９】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアルキルである。
【０１４０】
「置換されたチオアルコキシ」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するチオアルコキシ基をいい、この置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０１４１】
「スルファニル」とは、基ＨＳ−をいう。「置換されたスルファニル」とは、ＲＳ−のような基をいい、ここでＲは本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１４２】
「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換されたスルホニル」とは、Ｒ−（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、そして、「置換されたアミノスルホニル」「置換されたスルホンアミド」とは、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここで各々のＲは、独立して、本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１４３】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをいう。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１４４】
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアリールである。
【０１４５】
「チオケト」とは、基＝Ｓをいう。
【０１４６】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１４７】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実施可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族性であれ非芳香族性であれ、環の大きさ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを理解する。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１４８】
「薬学的に受容可能」とは、連邦もしくは州政府の管理機関によって認可されるか、または米国薬局方に列挙されるかもしくは他の一般に認識される、動物における使用（そして特にヒトにおける使用）のための薬局方に列挙されることを意味する。
【０１４９】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望される薬学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と形成される塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合に生成される塩。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、無毒性の受容可能な、酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１５０】
用語「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結合された化合物の形態をいう。慣用的な溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物）が挙げられ、そしてさらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。
【０１５１】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいい、これらと共に本発明の化合物が投与される。
【０１５２】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を得る危険性の軽減（すなわち、疾患の臨床学的症状のうちの少なくとも１つを、疾患に曝され得るかまたはその疾患に罹りやすくあり得るが未だにその疾患の症状を体験も提示もしない被験体において、進行させないこと）をいう。
【０１５３】
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、用語「患者」および用語「被験体」は、本明細書中で相互交換可能に使用される。
【０１５４】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与される場合、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに依存して変動し得る。
【０１５５】
任意の疾患または障害についての「処置すること」または「処置」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を緩和させること（すなわち、その疾患またはその臨床学的症状のうちの少なくとも１つの進行を抑止するかまたは軽減すること）をいう。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することをいい、このことは被験体によって識別可能でなくてよい。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、物理的に（識別可能な症状の安定化）か、生理学的に（物理学的パラメータの安定化）か、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【０１５６】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）を、いう。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
同じ分子式を有するが、その性質、または原子の結合の順位もしくは空間的な原子の配置が異なる化合物は「異性体」と称されることも、理解されるべきである。空間的に原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１５８】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合せ不能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心は４個の異なる基と結合し、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ順位則およびＳ順位則によって記されるか、またはこの分子が偏光の平面を回転させそして右旋回性もしくは左旋回性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）描かれる様式によって、記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてかまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１５９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体としてかまたはそれらの混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は、当該分野で周知である。
【０１６０】
（化合物）
本明細書中で先に記載されるように、本発明の化合物は、哺乳動物において、広範な状態、とりわけ関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患ならびに自己免疫障害または自己免疫状態を、予防および／または処置するのに有用である。
【０１６１】
本明細書中に記載される発明がより完全に理解され得るため、本発明の代表的化合物を表す以下の構造が記載される。これらの例は、例示の目的のみのためであり、そして本発明を任意の様式に限定するものとはみなされるべきでないことが、理解されべきである。
【０１６２】
従って、特定の化合物のさらなる群が提供される。このように、そして本明細書中で先に考察したように、インビボでイオンチャネルを変更し得る適切な化合物は、以下の表１に列挙される化合物から選択され得、そして示されるように調製され得るか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにそれらの異性体および立体異性体の形態でかのいずれかで、調製され得る。このようなすべての可変物は本明細書中で企図され、そして本発明の範囲内である。
【０１６３】
特定の局面において、本発明は、上記の式に従う化合物のプロドラッグおよびその誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によるかまたは生理条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導化形態の両方において活性を有するが、この酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生物体中での溶解性の利点、組織適合性の利点または徐放性の利点を授け得る（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物）、または混合無水物が挙げられる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される、簡単な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミドまたは無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１６５】
（薬学的組成物）
薬剤として使用される場合、本発明のアミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬学的分野において周知の様式で調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
【０１６６】
一般的に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して、医師によって決定される。
【０１６７】
本発明の薬学的組成物は、種々の経路（非限定的な例として、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、注射可能にか、経口組成物か、または経皮投与のために全て軟膏としてか、ローションとしてかもしくはパッチとしてのいずれかで、処方される。
【０１６８】
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは液体懸濁物、またはバルクの粉剤の形態をとり得る。しかしながら、より通常は、組成物は、迅速な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被険体および他の哺乳動物のための単回の投薬として適切な、物理的に分離した単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるよう計算された活性物質の予め定められた量を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填され予め計られたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合で、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのを助ける処理補助剤である。
【０１６９】
経口投与に適切な液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固形形態は、例えば、任意の以下の成分または同様の性質の化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント香味剤、サリチル酸メチル香味剤またはオレンジ香味剤）。
【０１７０】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。先のように、このような組成物における活性化合物は、代表的に微量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０１７１】
経皮組成物は、代表的に、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％に及ぶ量で活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏または局所用クリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は、代表的に、バラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに混ぜ合わされる。あるいは、活性成分は、例えば水中油のクリームベースと共に、クリーム中に処方され得る。このような経皮処方物は、当該分野で周知であり、そして一般的に、この活性成分またはこの処方物の安定した皮膚浸透を増強するために、さらなる成分を含む。このような公知の経皮処方物および内容物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、経皮的デバイスによって投与され得る。従って、経皮投与は、レザバ型もしくは多孔性膜型、または固体マトリクス種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
【０１７３】
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所投与可能な組成物に関する上記成分は、単なる代表的なものである。他の物質および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）の第８章において記載される。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、徐放性形態でかまたは徐放性薬物送達系より投与される。代表的な徐放製物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０１７５】
以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１７６】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７７】
（処方２−カプセル）
式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で乾燥粉末として混合する。この混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性化合物）中に充填する。
【０１７８】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、１０号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで予め作製した、水中の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）（香味剤）および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、総量５ｍＬを生成する。
【０１７９】
（処方４−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１８０】
（処方５−注射剤）
式Ｉの化合物を緩衝化した滅菌生理食塩水の注射可能な水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解するかまたは懸濁する。
【０１８１】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、そして得られた混合物を硬化するまで撹拌する。
【０１８２】
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳動物の状態の処置のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物または薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤としての用途を見出す。
【０１８３】
処置局面の方法において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関係した状態に感受性であるかまたはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８４】
処置局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を生じる状態、または感覚神経の基本活動の維持における不平衡に関する状態に感受性であるかまたはこれら状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、種々の起源または病因論の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係した疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性神経痛および他の医原性神経痛）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流（ｒｅｆｌｅｘ）疾患、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿障害と関係する疼痛）、歯痛、および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０１８５】
処置局面のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および神経変性状態（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症）；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患または障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神学的疾患および神経精神学的状態（例えば、躁鬱、双極性疾患、不安、統合性失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および発作障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症）；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害）に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置するための方法を提供する。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量または状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【０１８６】
本発明のさらなる局面において、上記の状態の処置における使用のための本発明の化合物が提供される；また、上記の状態の処置における本発明の化合物の使用が提供される；また、上記の状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が、提供される。
【０１８７】
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間の間、そして特に２４〜９６時間の間、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間に及ぶ。適切な安定した確実な状態レベルを達成するため、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前もって充填したボーラスもまた、投与され得る。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して１日あたり約２ｇを超えないことが期待される。
【０１８８】
長期の状態（例えば、神経変性状態および自己免疫状態）の予防および／または処置のため、処置のためのレジメンは、通常、多くの年月にわたり、そのため、経口投薬が、患者の利便性および寛容性のために好ましい。経口投薬に関して、１日あたり１〜５回、そして特に１日あたり２〜４回、そして代表的に１日あたり３回の経口用量が代表的なレジメンである。これらの投薬形式を使用して、各々の用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはその誘導体を与え、好ましい用量は各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０１８９】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成するのと同じかまたはより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０１９０】
神経変性状態、自己免疫状態または炎症性状態の発生を予防するために使用される場合、本発明の化合物またはその誘導体は、代表的には医師の助言および監督の下で、上記の投薬レベルで、これら状態を進行する危険性にある患者に投与される。特定の状態を進行させる危険性にある患者としては、一般に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を進行させる可能性が特に高いことを遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって同定された患者が挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはこれら本発明の化合物は、他の薬剤（他の活性な誘導体を含む）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【０１９２】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、他の処理条件もまた他に示されない限り使用され得ることが、理解される。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒で変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１９３】
さらに、当業者には明らかであるが、特定の官能基が所望されない反応を受けることを妨げるため、既往の保護基が必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１および本明細書中に記載される参考文献において、記載される。
【０１９４】
標的化合物を、以下のスキームに概説される公知の反応により合成する。この生成物を、公知の標準的手順によって単離および精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。例えば、適切に置換されたハロピリジンと、適切に官能化されたカルボキシボロン酸との反応によって標的化合物を調製し、所望のビアリールカルボン酸を取得し得る。このようにして得たカルボン酸中間体を、活性化、その後の適切な置換アミンとの反応によって、対応するアミドへと簡便に変換し得る。この生成物を、公知の標準的な手順によって単離しそして精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【０１９５】
（中間体ピリジン−２−イル−安息香酸の合成）
（中間体１）
（３−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸の合成）
（１ａ）５−ビス（ヒドロキシル）ボロン−２−メチルピコリンの合成）
【０１９６】
【化３２】
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃で撹拌した。この反応混合物に、１．１０ｍｌの無水ピリジン（１３．８ｍｍｏｌ）、その後、２．３２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、そして完了まで撹拌した（ＬＣ−ＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした）。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そして水で３回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下でエバポレートした。この物質を次工程のための粗生成物として使用した。
【０１９７】
トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）（４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌ マイクロ波容器に入れた。この溶液に１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（６．９ｍｍｏｌ；１．７１ｇ）を添加した。この混合物を磁気撹拌台上で溶解するまで撹拌した。この混合物にＫＯＡｃ（１３．８ｍｍｏｌ；１．３５ｇ）および９８ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間を２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を生じた。この固形物をＤＭＳＯ中に溶解し、ｍｓおよびＨＰＬＣにより精製して、ボロン酸（５８０ｍｇ、９２％；４．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝１３８。
【０１９８】
（１ｂ）３−クロロ−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルの合成）
【０１９９】
【化３３】
上記ボロン酸（４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌ マイクロ波容器に加えた。この溶液に、６．９ｍｍｏｌの２，３−ジクロロピリジン（１．０１ｇ）、５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。溶解するまで撹拌した後、１３．８ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．９０ｇ）、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。標的化合物をＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物（８００ｍｇ；８５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０５。
【０２００】
（１ｃ）３−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボン酸の合成）
【０２０１】
【化３４】
上記３−クロロ−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニル（２．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのマイクロ波容器に加え、その後３ｍｌの水を加えた。３．７５ｍｍｏｌの過マンガン酸カリウムを添加し、そしてこの混合物を１２０℃で６００秒間加熱した。さらに３．７５ｍｍｏｌの過マンガン酸カリウムを添加し、そしてこの混合物を再度６００秒間（同じ温度で）マイクロ波加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、この混合物をセライトを通して濾過し、そしてマンガン塩を水で洗浄した。約１０ｍｌまで水をエバポレートし、そして生成物をＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２９３ｍｇ（５１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３５。
【０２０２】
（中間体２）
（４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成）
（２ａ）３−メトキシ−４−ボロン酸−安息香酸メチルエステルの合成）
【０２０３】
【化３５】
１．０ｇの４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして０℃で撹拌した。この反応混合物に、０．６６ｍｌの無水ピリジン（８．２５ｍｍｏｌ）、その後１．３９ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、そして完了まで（ＬＣ−ＭＳ／ＴＬＣによりモニタリングした）撹拌した。この混合物を分液漏斗に注ぎ、水で３回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下でエバポレートして、トリフレート（ボロン酸（ｂｏｒｏｎｏｉｃ ａｃｉｄ）形成へと粗製のまま使用した）を得た。
【０２０４】
このトリフレート（５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、そして８０ｍｌ マイクロ波容器中に入れた。この溶液に、１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（８．２５ｍｍｏｌ；２．０８ｇ）を添加した。磁気撹拌台上でこの混合物を溶解するまで撹拌した。この混合物に、ＫＯＡｃ（１６．５ｍｍｏｌ；１．６２ｇ）および１３４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間、２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒をエバポレートした。次いで、この固形物質をクロロホルム中に溶解し、そしてシリカを通して濾過した。クロロホルムをエバポレートして、暗緑色の固形物を得た（次工程へと粗製のまま使用した）。
【０２０５】
（２ｂ）４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成）
【０２０６】
【化３６】
ボロン酸３（５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、そして８０ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、８．２５ｍｍｏｌの２，３−ジクロロピリジン（１．２ｇ）、６３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、５ｍｌの１Ｍ 炭酸カリウム溶液（水溶液）を添加し、そしてこの混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了（ｃｏｍｐｌｅａｔｉｏｎ）後、減圧下でアセトニトリルをエバポレートし、そして２Ｎ ＫＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、その後１０ｍｌのＴＨＦを添加した。加水分解が完了するまで、この反応物を加熱した（１５分間）。この溶液を酸性にし（濃ＨＣｌ）、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濾過し、そして減圧下でエバポレートした。化合物をＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物（２６３ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６４。
【０２０７】
（中間体３）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成）
【０２０８】
【化３７】
４−ビス（ヒドロキシル）ボロン−１−安息香酸メチル（２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、３．５ｍｍｏｌの２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６３３ｍｇ）、３４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を加えた。溶解するまで撹拌した後、８．４ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．１６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。この残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基層をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、その残渣をＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として標的化合物（６０２ｍｇ；８１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６８。
【０２０９】
（中間体４）
（３−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成）
【０２１０】
【化３８】
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）中に溶解し、そして２ｍｌのマイクロ波容器に入れた。この溶液に、１．５当量のビス（ピナコラート）ジボロン（３．６７ｍｍｏｌ；１．０８ｇ）を添加した。磁気撹拌台上でこの混合物を溶解するまで撹拌した。この混合物にＫＯＡｃ（７．３３ｍｍｏｌ；７．１６ｍｇ）および６０ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を１６０℃で６００秒間、２回加熱した。完了後（ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした）、アセトニトリルをエバポレートして、黒色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒をエバポレートした。次いで、この固形物質をクロロホルム中に溶解し、そしてシリカを通して濾過した。クロロホルムをエバポレートして、暗緑色の固形物を得た（次反応へと粗製のまま使用した）。
【０２１１】
ボロン酸（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−トリフルオロメチル）−２−クロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（５３０ｍｇ；７６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０２１２】
（中間体５）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸）
【０２１３】
【化３９】
中間体２において記載したように、ボロン酸を調製して、４１０ｍｇ（７８％）を得た。このボロン酸（２．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−（トリフルオロメチル）−２−クロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２９ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４９５ｍｇ；６８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８。
【０２１４】
（中間体６）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸）
【０２１５】
【化４０】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．２ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−メトキシ−２−クロロピリジン（３８０ｍｇ；２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、ベージュ色の固形物として所望の物質（３１２ｍｇ；５７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２４８。
【０２１６】
（中間体７）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸）
【０２１７】
【化４１】
４−ビス（ヒドロキシル）ボロン−１−安息香酸メチル（２．８ｍｍｏｌ；５８２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌのマイクロ波容器に加えた。この溶液に、３．５ｍｍｏｌの２−クロロ−３−メトキシピリジン（４８２ｍｇ）、３４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、８．４ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．１６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。その残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基性層をＥｔＯＡＣで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、残渣をエーテルで磨砕（ｔｒｉｔｅｒａｔｅ）して、黄色固形物として所望の生成物（４２３ｍｇ；７７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０２１８】
（中間体８）
（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
（８ａ）４−ブロモ−３−クロロ安息香酸メチル）
【０２１９】
【化４２】
４−ブロモ−３−クロロトルエン（４．０ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに加え、その後５０ｍｌの水を加えた。この混合物に３．２２ｇの過マンガン酸カリウム（２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を完了するまで還流した。冷却後、この混合物をセライトを通して濾過した。水層を酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過およびエバポレーションの後、得られた白色固形物をエーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、そして一晩撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、そしてその残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、清澄なオイルとして所望の物質（７１３ｍｇ；１５％）を得た。
【０２２０】
（８ｂ）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
【０２２１】
【化４３】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．８ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２−クロロ ３−トリフルオロメチルピリジン（６２０ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（３３ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（１１８２ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４６０ｍｇ；５５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝３０３。
【０２２２】
（中間体９）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）３−メトキシ安息香酸）
【０２２３】
【化４４】
中間体５において記載したように、ボロン酸（２．５ｍｍｏｌ；粗製）を調製し、そしてアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして５ｍｌマイクロ波容器中に加えた。この溶液に、３．０ｍｍｏｌの２−クロロ−３−メトキシピリジン（４３２ｍｇ）、２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶解するまで撹拌した後、７．５ｍｍｏｌの炭酸カリウム（１．０６ｇ）を添加し、その後１ｍｌの水を添加した。次いで、この混合物を１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、減圧下で溶媒をエバポレートした。その残渣を２Ｎ ＫＯＨおよびＴＨＦ中に溶解し、そして１０分間加熱した。加水分解後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩基性層をＥｔＯＡＣで洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥、濾過およびエバポレーションの後、残渣をエーテルで磨砕して、黄色固形物として所望の生成物（３１０ｍｇ；４７％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２２４】
（中間体１０）
（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロ安息香酸）
【０２２５】
【化４５】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、２．８ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸（２．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして３−メトキシ−２−クロロピリジン（３６８ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（８８７ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の物質（４２５ｍｇ；７６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６４。
【０２２６】
（中間体１１）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸）
【０２２７】
【化４６】
中間体４において記載したように、ボロン酸（２．４５ｍｍｏｌ）を調製して、アセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２，３−ジクロロピリジンを添加した。混合後、テトラキスパラジウム（２５ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の物質（４０３ｍｇ；５６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２５２。
【０２２８】
（中間体１２）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−アミノ安息香酸）
（１２ａ）４−ブロモ−２−アミノ安息香酸メチル）
【０２２９】
【化４７】
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（３００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして水素雰囲気下（５０ＰＳＩ）で５％ Ｐｄ（ｃ）と共に１時間撹拌した。この反応物をセライトを通して濾過し、そしてエバポレートして、白色固形物として生成物（２５５ｍｇ；９６％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０２３０】
（１２ｂ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−アミノ安息香酸）
【０２３１】
【化４８】
中間体４において記載したように、ボロン酸を調製して、３．４ｍｍｏｌｅ（定量化、粗製）を得た。このボロン酸６５６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中に溶解し、そして２，３−ジクロロピリジン（６００ｍｇ；４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合後、テトラキスパラジウム（４０ｍｇ；０．０１ｍｏｌ％）を添加し、その後０．８ｍｌの水およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１６０℃で３００秒間加熱した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。次いで、この残渣をＴＨＦ／２Ｎ ＫＯＨの１：１混合物中に溶解し、そしてけん化が完了するまで加熱した。次いで、塩基性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の物質（４６６ｍｇ；５５％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２４９。
【０２３２】
（中間体１３）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸）
（１３ａ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル）
【０２３３】
【化４９】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２アミノ安息香酸メチル（１．４３ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解した。この混合物に、無水トリフルオロ酢酸（７．２ｍｍｏｌ；１．０ｍｌ）およびピリジン（７．７ｍｍｏｌ；０．６３ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、白色固形物として所望の生産物（１．５ｇ；７９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝３５９。
【０２３４】
（１３ｂ）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸）
【０２３５】
【化５０】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（５４０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３６ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）、その後無水メタノール（０．０７ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４６５ｍｇの所望の生成物（８３％）を得た。
【０２３６】
このメチル化生成物（４６４ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（４ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（３３８ｍｇ；９１％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３。
【０２３７】
（中間体１４）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−メトキシエチルアミノ安息香酸）
【０２３８】
【化５１】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（１．２ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．２ｇ；８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．７ｍｌ；８．３ｍｍｏｌ）、その後無水メトキシエタノール（０．６６ｍｌ；８．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７６ｍｇの所望の生成物（６６％）を得た。
【０２３９】
このアルキル化生成物（５２５ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（４ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（２６０ｍｇ；６６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋＝３０７。
【０２４０】
（中間体１５）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−Ｎ−ベンジルアミノ安息香酸）
【０２４１】
【化５２】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルアセトアミド）安息香酸メチル（４３６ｍ；１．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２８ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ）、その後無水ベンジルアルコール（０．１４ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦをエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして乾燥させた。この粗製物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４３５ｍｇの所望の生成物（８０％）を得た。
【０２４２】
このアルキル化生成物（６８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）および４ｍｌの水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ；１０％）中に溶解した。メタノールをエバポレートし、そしてこの混合物を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、黄色固形物として所望の生成物（５１ｍｇ；７５％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋＝３３９。
【０２４３】
（中間体１６）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸）
【０２４４】
【化５３】
０．４Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物中のカルボキシベンゼンボロン酸（０．３３ｇ、２．０ｍＭｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（０．２９６ｇ、２．０ｍＭｏｌ）の懸濁液に、テトラキスパラジウム（０．１２ｇ、０．１ｍＭｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素ブランケットの下で９０℃で１２時間加熱した。この熱懸濁液を濾過し、濾液を元の容量の約半分まで濃縮した後、塩化メチレンで洗浄した。水層を用心しながら濃ＨＣｌで酸性化し、そして沈殿を収集し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥させて、白色固形物として生成物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ−１）。
【０２４５】
中間体１〜１６に関する上記の手順、ならびに当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法に従って、他の安息香酸を調製した。この安息香酸を本発明のアミド化合物を合成する場合に使用した。
【０２４６】
（カルボン酸のアミド化）
（実施例１）
（ベンズアミドの代表的な合成）
（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド（化合物１８））
【０２４７】
【化５４】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（５．４３ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）を周囲温度において添加し、その後２滴のＤＭＦを添加し、そしてこの混合物を加熱して３０分間還流した。次いで、この清澄な溶液を乾燥物へと濃縮し、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして４−トリフルオロメチルアニリン（４．１４ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）で処理し、その後トリエチルアミン（２．６ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を穏やかに加熱して３０分間還流し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理した後、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させそして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として４．０ｇ（４９．６％）の表題の化合物を得た。
【０２４８】
【化５５】
。
【０２４９】
（実施例２）
（自動化パラレル合成方法を使用したベンズアミド代表的な合成）
適切な安息香酸（２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルム中に溶解または懸濁し、そして２０ｍｍｏｌの塩化チオニルで処理した。この反応混合物を１５分間還流し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、４ｍｌの無水クロロホルムに溶解し、そしてこの溶液の６０μｌ（３０μｍｏｌｅ）を９６ウェルガラスプレートの各々のウェルに加えた。次いで、適切なアミン（６０μｍｏｌｅ）を対応するウェルに添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｍｏｌｅ）を添加した。次いで、このプレートを６５℃で１５分間加熱した。ＨＴ−１２ Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離エバキュエーターを使用して溶媒を除去し、そして各々のウェルに１００μｌのＤＭＳＯを添加し、そして化合物を９６ウェルポリプロピレン反応プレートに移した。次いでこのプレートをＡＢｇｅｎｅプレートシーラーを使用して密封し、そしてＬＣ−ＭＳ精製に供した。
【０２５０】
（ライブラリーの自動化パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣポンプを取り付けたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ１００質量分析計を使用して、これらのライブラリーを精製した。使用したクロマトグラフィーの方法は、１分当たり６ｍｌの流速で、８分間にわたる１０〜１００％のアセトニトリル：水の勾配であった。使用したカラムは、１０×５０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１８であり、そして化合物をＧｉｌｓｏｎ ２０４フラクションコレクタを使用して収集した。
【０２５１】
実施例１または実施例２に関する上記の手順、ならびに当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法に従って、本発明のアミド化合物を調製した。
【０２５２】
以下の合成例および生物学的例は、本発明の例示のために提供され、そして本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきでない。以下の実施例において、全ての温度は（他に示されない限り）摂氏温度である。本発明に従って調製した化合物は、以下の表にした形態で与えられる。これらの代表的化合物の合成を、上記の方法に従って実行した。
【０２５３】
（本発明の例示的化合物）
以下の化合物を本発明の方法に従って調製した。
【０２５４】
【表１−１】
【０２５５】
【表１−２】
【０２５６】
【表１−３】
【０２５７】
【表１−４】
【０２５８】
【表１−５】
【０２５９】
【表１−６】
【０２６０】
【表１−７】
【０２６１】
【表１−８】
【０２６２】
【表１−９】
【０２６３】
【表１−１０】
【０２６４】
【表１−１１】
【０２６５】
【表１−１２】
【０２６６】
【表１−１３】
【０２６７】
【表１−１４】
【０２６８】
【表１−１５】
【０２６９】
【表１−１６】
【０２７０】
【表１−１７】
【０２７１】
【表１−１８】
【０２７２】
【表１−１９】
【０２７３】
【表１−２０】
【０２７４】
【表１−２１】
【０２７５】
【表１−２２】
【０２７６】
【表１−２３】
【０２７７】
【表１−２４】
【０２７８】
【表１−２５】
【０２７９】
【表１−２６】
【０２８０】
【表１−２７】
【０２８１】
【表１−２８】
【０２８２】
【表１−２９】
【０２８３】
【表１−３０】
【０２８４】
【表１−３１】
【０２８５】
【表１−３２】
【０２８６】
【表１−３３】
【０２８７】
【表１−３４】
【０２８８】
【表１−３５】
【０２８９】
【表１−３６】
【０２９０】
【表１−３７】
【０２９１】
【表１−３８】
【０２９２】
【表１−３９】
【０２９３】
【表１−４０】
【０２９４】
【表１−４１】
【０２９５】
【表１−４２】
【０２９６】
【表１−４３】
【０２９７】
【表１−４４】
表１の目的のため、各々の化合物の活性を、以下のように表す：
「＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、０〜２５％の阻害を示した化合物
「＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、２５〜５０％の阻害を示した化合物
「＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、５０〜７５％の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、７５％以上の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」によって表される阻害百分率を有する化合物が、特に有益である。
【０２９８】
化合物１８が特に有益である。
【０２９９】
（実施例３）
（カルシウム画像化アッセイを使用した、インビトロでの有効性の決定に関するＶＲ１アンタゴニストの高スループットスクリーニング）
ＶＲ１タンパク質は、熱ゲート操作性カチオンチャネルであり、これはナトリウムイオン毎につき約１０個のカルシウムイオンを交換して、神経細胞膜の脱分極および細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を生じる。従って、ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、カプサイシン非感受性ＶＲ１レセプター変異体を発現する２９３細胞における細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって決定され得る。流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、二波長比率測定（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）色素（Ｆｕｒａ２）をカルシウムイオンの相対レベルについての指標として使用した。
【０３００】
流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、［Ｃａ２＋］の相対レベルの指標として、二波長比率測定色素（Ｆｕｒａ２）を使用した。
【０３０１】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、２９３細胞を増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、色素を除去した。
【０３０２】
このアッセイは、２段階からなる；前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ。
【０３０３】
５０μｌの化合物溶液を細胞に添加した（前処理）。続いて直ちに、生理食塩水中の５０μｌの試験化合物溶液（ｐＨ５．１）を添加した。Ｆｕｒａ２を、相対的なカルシウム濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。４秒間の間隔で３分間にわたる実験の経過全体にわたって、波長変化の測定を行った。（試験化合物添加後のピークの蛍光比）−（前処理前の基底の蛍光比）として応答を測定し、そしてＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して計算した。以下のようにＥｘｃｅｌを使用して計算した、阻害百分率としてデータを表した。
【０３０４】
【数１】
７５％より大きい阻害百分率を有する全ての化合物をヒットとみなし、そしてより低濃度でｓらなる研究のために目印を付けた。阻害百分率の値の相対強度は、表１に記載される。
【０３０５】
（実施例４）
（ホールセルパッチクランプ電気生理学）
脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンを、新生仔ラットまたは成体ラットのいずれかより回収し、そしてポリ−Ｄ−リジンコーティングしたガラスカバースリップ上にプレートした。プレートされたニューロンをチャンバ内に移して、コンピューター制御電磁弁ベースの灌流系を使用して、薬物溶液をこれら細胞に添加した。これらの細胞を、標準的なＤＩＣオプティックスを使用して画像化した。細く引き延ばした（ｆｉｎｅｌｙ−ｐｕｌｌｅｄ）ガラス電極を使用して、細胞をパッチした。ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアにより増幅制御されたＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを使用して、電圧クランプ電気生理学実験を実施した。
【０３０６】
細胞を、ホールセル電圧クランプに配置し、そして間隔無し（ｇａｐ−ｆｒｅｅ）記録モードにおいて膜電流をモニタリングする間、−８０ｍＶの電圧を掛けた。５００ｎＭのカプサイシンをコントロールとして３０秒間加えた。３０秒のカプサイシン適用の前に、（１０〜１０００ｎＭ）に及ぶ種々の濃度の試験化合物を、１分間細胞に添加した。コントロール実験と薬物ポジティブなカプサイシン実験との間の差異を使用して、各々の試験化合物の有効性を決定した。５０％より大きいカプサイシン誘導電流を阻害した化合物を全て、ポジティブとみなした。化合物２４および化合物１８に関して得たデータを、以下の表２に記載する。図３は、カプサイシン誘導性カルシウムイオン流入を阻害することにおいて、試験したより高濃度（すなわち、５０ｎＭ、１００ｎＭおよび２５０ｎＭ）での化合物１８が有効性を増加することを実証する用量応答曲線を表す。同様に、図４は、カプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害することにおいて、試験されたより高濃度（すなわち、２０ｎＭ、４０ｎＭおよび１００ｎＭおよび２００ｎＭ）での化合物２４が有効性を増加することを実証する用量応答曲線を表す。
【０３０７】
【表２】
図１は、カプサイシン誘導電流を阻害することにおける、試験した化合物の活性を実証する。
【０３０８】
（実施例５）
（血漿の血管外遊出の研究；神経性炎症の測定）
ＴＲＰＶ１発現の密度は、炎症性状態の間に増強される。従って、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを、３つの異なるモデルの炎症性疼痛（すなわち、血漿の血管外遊出、ポウリック（足舐め：ｐａｗ ｌｉｃｋ）アッセイ、および熱痛覚過敏）において調査した。
【０３０９】
（方法）
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに、化合物１８を投薬した。２時間後、これらにＥｖａｎ’ｓ Ｂｌｕｅ（１０ｍｇ／ｋｇまたは１５０μｌ）を注射した。静脈注射の３０分後、１００％エタノール中の２５ｍＭ カプサイシンを１０μｌ、その動物の左耳に適用し、その後１０μｌのビヒクル（１００％ ＥｔＯＨ）をそのマウスの右耳に適用した。１５分後、この動物をＣＯ２を用いて屠殺した。各々の耳を外し、標識を付けたチューブ中に入れ、そして秤量した。次いで、この耳を５５〜６０℃で一晩乾燥させることにより、耳から色素を抜いた。翌日、２５０μｌのホルムアミドを加え、そして５５〜６０℃で一晩放置した。
【０３１０】
Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅの標準曲線を最初に作成した（２．５ｍｇ／μｌ、５ｍｇ／μｌ、１０ｍｇ／μｌ、２０ｍｇ／μｌ、４０ｍｇ／μｌおよび８０ｍｇ／μｌ）。サンプル（耳を有する）を少なくとも１分間スピンさせ、その後各々のサンプルのうちの１００μｌを適切なウェルに加えた。サンプルをＳＯＦＴｍａｘＰＲＯによりプレートホルダで分析した。標準曲線を作成するため標準品をグラフ化し、次いでこの標準曲線を使用して実験サンプルのＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ濃度を推定した。
【０３１１】
（結果）
用量３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８は、ラットにおいて、カプサイシン誘導性の血漿の管外遊出を有意にブロックする。図２は、組織１ｍｇ当たりのμｇＥＢ（Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ）の結果を実証する。この結果は、送達ビヒクルＨＰＢＣＤ、ビヒクル中のコントロール化合物ＢＣＴＣ、ビヒクル中の２つの濃度の化合物１８、およびビヒクル中のカプサイシン単独について表す。
【０３１２】
（実施例６）
（ポウリックアッセイ）
カプサイシンチャレンジに対する応答を阻害する化合物１８の能力を試験するために、このアッセイを実施した。
【０３１３】
（方法）
動物を順応させ、少なくとも２日後、行動チャンバ（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｍｂｅｒ）に１時間入れることにより試験した。試験当日、動物を３０〜６０分間訓練した後、投薬した。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１８を動物に投薬し、少なくとも３０分後に試験し、次いで順応のための行動チャンバ中に入れた。次いで、動物をファルコンチューブレストレーナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、そして足の足底表面に０．１６ｍｇ／ｍｌのカプサイシン溶液（またはビヒクル）を注射した。次いで、動物を行動チャンバに戻し、そして続いて５分間隔にわたって足を舐める挙動についてモニタリングした（前足および後足を舐める挙動を含む）。
【０３１４】
（結果）
化合物１８（３０ｍｇ／ｋｇ）は、カプサイシンでの処置により誘導されるポウリック応答を有意に阻害した。図５は、送達ビヒクルが単独で投与される場合、カプサイシンが投与される場合、カプサイシンがコントロール化合物と共に投与される場合、およびカプサイシンが化合物１８と共に投与される場合の、１秒当たりの足を舐める回数を実証する。
【０３１５】
（実施例７）
（熱痛覚過敏）
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット１５０〜１７５ｇのものを購入し、そして試験前の少なくとも１週間維持した。動物をイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）麻酔にかけた間に、右腹側の後足に０．９％生理食塩水ｓｕｂ−Ｑ中の２％カラゲナンを１００μｌ注射することにより、疼痛を誘導した。次いで、１時間後に動物に異なる濃度の化合物１８（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ）を投薬した。２時間後、２０〜３０分間試験チャンバ内で順応させた後、熱試験装置を使用して、足を引っ込めるまでの待ち時間に関して両後足について動物を試験した。１０分間隔の実験で２〜３回の実験を行った。図６に実証されるように、３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８の用量は足を引っ込めるまでの待ち時間を有意に増大させ、このことは熱痛覚過敏の逆転を実証した。この図は、基底における熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、ならびに送達ビヒクルの投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、コントロール化合物の投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間、および３つの濃度の化合物１８の投与の２時間後に熱刺激からの動物が足を引っ込めるまでの時間を秒単位で示す。
【０３１６】
（実施例８）
（薬物動態学的プロフィール）
ラットにおける静脈内投与および経口投与に従って、化合物１８の薬理動態学的プロフィールを評価した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを２４時間順応させた。
【０３１７】
１ｍｇ／ｋｇ用量でのＩＶ投与のための濃度０．５ｍｇ／ｍＬ、および５ｍｇ／ｋｇ用量での経口投与のための濃度１ｍｇ／ｍＬに、化合物１８を処方した。全ての動物を投薬前に秤量した。それらの体重を使用して、各々の動物に対する実際の用量を計算した。頚静脈カテーテルを介して、１分未満のうちに静脈内用量を投与した。経口洗浄を介して全てのＰＯラットに投与した経口用量の容量は、１．５ｍＬだった。
【０３１８】
ＩＶ投薬に関して、投薬前、ならびに投薬後ｔ＝２分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３６０分および４８０分に、頚動脈カテーテルを介してヘパリン処理済シリンジを使用して血液サンプルを収集した。ＰＯ投薬に関して、投薬前、ならびに投薬後ｔ＝５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３６０分および４８０分に、頚動脈カテーテルを介してヘパリン処理済シリンジを使用して血液サンプルを収集した。２５０μＬの血液を各々の動物から各々の時点に採取した。等量の０．９％の通常の生理食塩水を置き換えて、乾燥を防いだ。血液サンプル全体を遠心分離まで氷上で保存した。血液サンプルを４℃で１０分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、そして上側の血漿層を清浄なバイアル中に移し、そして−８０℃で保管した。
【０３１９】
この血漿を分析した。化合物１８は、３０．０６％の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）、３．７１時間の半減期（ｔ１／２）、０．５３Ｌ／時間／Ｋｇのクリアランス（Ｃｌ）、２．８２Ｌ／Ｋｇの分布容積（Ｖｄ）、１８０分のＴｍａｘ、および１．７５ｍＭのＣｍａｘを実証した。
【０３２０】
（実施例９）
（水溶性）
ＮａＣｌ／ＨＣｌのｐＨ２．０の等張溶液およびｐＨ７．４の水性緩衝液において、平衡溶解度を測定した。生理食塩水溶液をＨＣｌを使用してｐＨ２．０に調節することによって、ｐＨ２．０の溶液を調製した。０．０７ＭのＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調節することによって、ｐＨ７．４の緩衝液を調製した。各々の緩衝液は０．１５のイオン強度を有した。少なくとも１ｍｇの粉末を１ｍｌの緩衝液と混合して、≧１ｍｇ／ｍｌの混合物を作製した。このサンプルを≧２時間振とうし、そして室温で一晩静値しておいた。次いで、このサンプルを、サンプルで最初に染み込ませた０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を２回連続してサンプリングした。全てのサンプルを、電子スプレーイオン化を使用したＬＣ／ＭＳによりアッセイした。アッセイの代表的な範囲は、1ｍｇ／ｍｌ超〜０．０００２ｍｇ／ｍＬ未満であり、分析感度に依存する。これらの結果はｐＨ２．０における＜０．０００２ｍｇ／ｍｌの溶解性、およびｐH７．４における低溶解性を、実証した。
【０３２１】
水飽和した１−オクタノールとｐH７．４の緩衝液との間での分配係数（Ｌｏｇ（Ｄ））を、化合物１８に関して決定した。０．０７ＭのＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調節することによって、ｐＨ７．４の緩衝液を調製した。試験物品の１０ｍＭ ストック溶液の１５μＬを、１−オクタノールおよびｐＨ７．４の緩衝液の各々７５０μＬを含む溶液試験管内に、二連でピペッティングして加えた。次いで、３μＬの５０ｍＭ テストステロンをまた、各々の管に加えた。次いで、これら管をベンチトップローテーターを使用して約１時間回転させた。回転の後、これら管を約１時間ベンチトップに静置して、層を分離させた。
【０３２２】
その後、４００μＬのオクタノール層（上層）を取り出し、そして試験管に入れた。次に４００μＬの水層（下層）を取り出し、そして試験管に入れた。次いで、希釈剤として５０％メタノールを使用して、以下の系列希釈を各々の層から作製した：オクタノール−１００×、１０００×、および１０，０００×：水−１×、１０×、および１００×。次いで、これら１００×希釈、１０００×希釈および１０，０００×希釈のオクタノールサンプル、および未希釈、１０×希釈、および１００×希釈の水サンプルを、適切なバイアルに入れた。
【０３２３】
試験物品およびテストステロンの標準曲線を、５０％メタノールを使用して以下の濃度において調製した：２μＭ、０．６μＭ、０．２μＭ、０．０６μＭ、０．０２μＭ、０．００６μＭおよび０．００２μＭ。試験物品およびテストステロンの両方をＬＣ／ＭＳでモニタリングすることによって、これらサンプルを分析した。各々の相の最低希釈サンプルの計算された濃度を採用することによって、二連のサンプル各々についてＬｏｇ（Ｄ）を計算した。このＬｏｇ（Ｄ）は以下の公式を使用して標準曲線に当てはまった：Ｌｏｇ（Ｄ）＝Ｌｏｇ１０（有機相中の計算された濃度／水相中の計算された濃度）。これらの結果は、化合物１８に関して、ｐＨ７．４でのＬｏｇ（Ｄ）値が４．７より小さいことを実証した。
【０３２４】
（実施例１０）
（血漿タンパク質結合の分析）
５，０００分子量カットオフのメンブレン（Ｈａｒｖａｒｄ／Ａｍｉｋａより）を、ｄＨ２Ｏでリンスし、次いでｐＨ７．４のＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏより供給される）中に入れた。これらのメンブレンを１時間浸漬させた。試験物品のストックを、ＤＭＳＯ中の２ｍＭのワルファリン、アトロピンと共にプールした。次いで、この試験物品を、クエン酸ナトリウム中のヒト血漿中、ラット血漿中およびマウス血漿中に、最終濃度１０μＭ（０．５％ ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）で投薬した。次いで、予め浸漬したメンブレンを透析チャンバに入れた。５００μＬのＰＢＳを一方のチャンバに加え、そして試験物品を含む５００μＬのマトリクスをもう一方のチャンバに加えた。
【０３２５】
次いで、これらのチャンバを、封をした加熱したロッカーに入れた。このロッカーを３７℃に予め温め、そして少なくとも２２時間平衡に到達させた。２２時間後、両側よりサンプリングした。１００μＬのドナー側を５００μＬのＰＢＳに加えた。１００μＬのＰＢＳ側を２０μＬの新鮮なマトリクスに加えた。次いで、サンプルを１：１のアセトニトリルで崩壊させ、そして１０，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。１００μＬの上清をアッセイのためにＬＣ／ＭＳバイアル中に入れた。
【０３２６】
１：５の血漿：ＰＢＳ混合物中に５μＭ、１．５μＭ、０．５μＭ、０．１５μＭ、０．０５μＭ、０．０１５μＭ、および０．００５μＭの濃度で標準を調製した。これらサンプルおよび標準をＨＰＬＣバイアル中に入れ、そしてＬＣ／ＭＳにより分析した。タンパク質結合値を以下のように計算した：
％結合率＝［（ドナー中の濃度−レシーバ中の濃度）／（ドナー中の濃度）］×１００
％回収率＝［（ドナー中の濃度＋レシーバ中の濃度）］／（通常初期濃度）］×１００。
【０３２７】
化合物１８は、９９．８％超の高いヒト血漿タンパク質結合を有した。ラット血漿およびマウス血漿における化合物１８のタンパク質結合は、試験物品の低回収率に起因して確立し得なかった。
【０３２８】
（実施例１１）
（シトクロムｐ４５０阻害評価）
試験化合物が５つの主要なヒトシトクロムｐ４５０アイソザイムを阻害する能力を評価した。Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｐ４５０阻害指示書に記載されるプロトコルに従って、シトクロムｐ４５０阻害アッセイを、９６ウェルマイクロタイターアッセイプレート上で実施した。１００μＭの高濃度側より１：３の系列希釈で続く８つの濃度で、これらのアッセイを二連で実施した。１００μＬのコファクター／系列希釈ミックスに１００μＬの酵素／基質ミックスを添加することにより、反応を開始させ、そしてＣＹＰ３Ａ４／ＤＢＦに対して、７５μＬの４：１ アセトニトリル：０．５Ｍ トリス塩基溶液の添加、または２Ｎ ＮａＯＨの添加によって、反応を終了させた。蛍光プレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ モデル４０３，ＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を使用して蛍光を測定した。５０％より大きい阻害を有する反応に対して、そのデータをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０２，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してＨｉｌｌの式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を決定した。
【０３２９】
公知のＣＹＰインヒビターは、期待される様式でそれぞれのＣＹＰ酵素を阻害した。このことは、ＣＹＰ酵素が活性で応答性であることを示唆する。化合物１８は、試験した濃度範囲においては、２Ｃ９の活性、ＣＹＰ２Ｄ６の活性およびＣＹＰ３Ａ４の活性を大して阻害しなかった。この化合物１８はＣＹＰ２Ｃ１９の活性を阻害した。ＩＣ５０値は２６．８５μＭであると推定された。この化合物１８はまた、推定ＩＣ５０値９７．４５μＭでＣＹＰ１Ａ２の活性を阻害した。
【０３３０】
前述の記載より、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に浮かぶであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内にある全てのこのような改変は、その範囲に含まれることが意図される。
【０３３１】
本明細書中に記載された全ての出版物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されない）は、個々の出版物各々が全体的に記載されるように本明細書中で参考として援用されることを具体的かつ別個に示される場合、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０３３２】
【図１】カプサイシン誘導性細胞内電流を阻害する、化合物１８および化合物２４の活性を実証するグラフ。ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、ニューロン（例えば、脊髄神経節におけるニューロン（ＤＲＧニューロン））において細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、決定され得る。
【図２】用量３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８が、ラットにおいてカプサイシン誘導性の血漿の血管外遊出を有意にブロックすることを示すグラフ。これらの結果は、組織１ｍｇあたりのμｇＥＢで表される。これらの結果は、送達ビヒクルＨＰＢＣＤ、送達ビヒクル中のコントロール化合物ＢＣＴＣ、送達ビヒクル中の２つの濃度での化合物１８、および送達ビヒクル中のカプサイシン単独について表される。
【図３】カプサイシン誘導性カルシウムイオン流入を阻害することについての、試験されたより高い濃度（すなわち、５０ｎＭ、１００ｎＭおよび２５０ｎＭ）での化合物１８の増大効果を実証する、用量応答曲線。
【図４】カプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害することについての、試験されたより高い濃度（すなわち、２０ｎＭ、４０ｎＭおよび１００ｎＭおよび２００ｎＭ）での化合物２４の増大効果を実証する、用量応答曲線。
【図５】患部領域に対して、送達ビヒクルが単独で投与される場合、カプサイシンが投与される場合、カプサイシンがコントロール化合物と共に投与される場合、そしてカプサイシンが化合物１８と共に投与される場合の、１秒当たりの、試験被験体が足を舐める回数。
【図６】３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１８の用量が、後足を引っ込めるまでの待ち時間を有意に増加させることを実証するグラフであり、これは熱痛覚過敏の逆転を示す。この図は、基底状態、ならびに送達ビヒクルの投与の２時間後、コントロール化合物の投与の２時間後、３つの濃度の化合物１８の投与の２時間後の、動物が熱刺激から引っ込めるまでの時間を秒単位で示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、以下の式：
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体であって、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１〜３の整数であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、または置換または非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ヒジドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、またはチオである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで；
Ｌは結合であり；
ＧはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、式：
【化３】
であり；ここでＲ４は、請求項１に記載されるとおりであり；ｎは１〜３の整数であり；そしてＡは、ハロゲンまたはトリハロアルキルである、化合物。
【請求項５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの各々がＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの各々が、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンおよびＣ−アルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−フルオロまたはＣ−メトキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換されたフェニルである、請求項６〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換のナフチルである、請求項６〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下の式：
【化４】
であり、ここで、Ｒ１’が、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリルフオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシからなる群より選択され；ｘは１〜５より選択される、化合物。
【請求項１２】
ＡがＣｌである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１’が４−トリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、該化合物は、以下の式：
【化５】
である、化合物。
【請求項１６】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が２４、２５、２６または２７ある、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１７】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２、３、５、１２、１８、２０、２１、２２、２６、２８、４３、４４、４５、５６、５７、６９、７１、７４、７９、８３、８４、８６、１０７もしくは１０９である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１８】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１１、１３、１５、１６、２３、５４、６７、１１４、１１６、１１８、１１９、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１３２、１３４、１３５、１６５、１６６、１７０、１７２、１７３、１７５、１７６、１７７、１７８、１８３、１８９、１９０、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２０１、２０４、２０６、２１０、２１２、２１３、２１４、２４０、２４２、２４６、２４７、２４８、２５０、２５２、２５３、２５４、２５６、２５８、２５９、２６０、２６１、２６５、２６９、２７１、２７４、２７６、２７７、２７８、２７９、２８１もしくは２８４である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１９】
ＡがＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３７２、３７３、３７４、３７５、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９５、３９６、３９７もしくは３９８である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項２１】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３６６もしくは３８９である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ヘテロアリールがピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ヘテロアリールが２−ピリジルまたは３−ピリジルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−フルオロまたはＣ−メトキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ヘテロアリールが４−ピリジルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ヘテロアリール上の置換基が、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項２２〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ヘテロアリール上の置換基が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項２２〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が表１のものであり、そして該化合物の識別番号が、７、８、９、３０、３１、３２、３３、３５、３７、３８、４８、４９、６２、６３、９５、９７、９８、１０１、１０３、１０６、１３９、１４０、１４５、１４９、１５２、１５３、１５６、１５８、２１７、２１８、２１９、２２３、２２５、２２６、２３０、２３１、２３２、２３５である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３０】
前記ヘテロアリールが、キノリン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、インドール、インダゾールおよびカルバゾールからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ヘテロアリールが、ベンゾジオキサンおよびカルバゾールからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ヘテロアリール上の置換基が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ヘテロアリール上の置換基が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１、３６もしくは５５である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３５】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１５６、１６０、１８６、２３３、２３４、２３６、２７３もしくは２８７である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３６】
ＹがＮであり、そしてＷ、ＸおよびＺのうちの各々がＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ、ＸおよびＺのうちの各々がＣ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンおよびＣ−アルコキシから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の化合物であって、ここで、該化合物が式：
【化６】
のものであり、ここでＲ１が置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、ここでアリールまたはヘテロアリール上の置換基が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される、化合物。
【請求項４０】
前記アリールまたはヘテロアリール上の置換が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２８９、２９２、２９７、２９９、３０２、３０３、３０８、３１１、３１２、３１３、３１７、３１８、３１９、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３３１、３３２、３３８、３３９、３４０、３４１、３４３、３４４、３４５、３４６もしくは３４７である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、以下：
【化７】
で置換された、脂肪族、アルキル、へテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアルキルであり；ここで環Ｐは、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、ここでＬは結合であり；ＧはＣ＝Ｏであり；Ｒ２は水素である、化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、ここでＲ１は、以下：
【化８】
で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで環Ｐは、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式：
【化９】
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記環Ｐが、置換もしくは非置換の以下：
【化１０】
から選択され、ここでＲ２’が、ＨおよびＲ１から選択されて、そしてＲ１が置換または非置換のアルキルである、請求項４２〜４５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化１１】
を有する請求項４６に記載の化合物であって、ここでＡは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３またはＳＯ２Ｍｅである、化合物。
【請求項４８】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、４００、４０１、４０２もしくは４０３である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項４９】
Ｌが結合であり、そしてＲ３が部分Ｒ５によりｘ回ピリジル置換されており；ここでｘは０〜４の整数を表し、そしてＲ５は独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５０】
式（ＩＢ）：
【化１２】
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５は独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され；ここでｘは０〜４の整数である、化合物。
【請求項５１】
式（ＩＣ）：
【化１３】
の請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＧがＣ＝Ｏを表す、請求項４９〜５１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がＨを表す、請求項４９〜５２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、請求項４９〜５３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記キャリアが経口性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記キャリアが局所性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が炎症性疾患または炎症性状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が神経性疾患もしくは神経性状態、または神経変性疾患もしくは神経変性状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の予防上受容可能な量もしくは治療有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該疾患または状態が：疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含む）；慢性疼痛；歯痛；頭痛（偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む）；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎により媒介されるかまたは神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎を生じる疾患および障害；中心性に媒介される神経性精神医学的疾患および障害（鬱病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害を含む）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害（アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患を含む）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患または障害（関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む）；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒；乾癬；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；または腎臓障害である、方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項６５に記載の方法。。
【請求項６８】
前記疾患または状態が外傷性脳損傷である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患または状態が発作である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患または状態がニューロパシー性疼痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＣＯＣｌの化合物または式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物とを接触させる工程を包含し、ここでＣｙはアリールまたヘテロアリールである、方法。
【請求項７３】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露に起因する気管支収縮または刺激、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の疾患処置有効量もしくは状態処置有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端疼痛、幻想肢痛、咽頭ニューロパシー性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇の咬傷、蜘蛛の咬傷、虫刺され、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭側神経痛、膝神経痛、舌咽頭筋神経痛、偏頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅色神経痛、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛、洞頭痛、緊張頭痛、分娩、出産、腸管ガス、月経、癌および外傷からなる群より選択される状態と関係した、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
請求項６１〜７１、７３または７４のいずれか１項に記載の状態の処置のための医薬品としての使用のための、請求項１〜５５のいずれか記載の化合物。
【請求項７７】
請求項６１〜７１、７３または７４のいずれか１項に記載の状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、以下の式：
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体であって、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、または−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１〜３の整数であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、または置換または非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ヒジドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、またはチオである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで；
Ｌは結合であり；
ＧはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、式：
【化３】
であり；ここでＲ４は、請求項１に記載されるとおりであり；ｎは１〜３の整数であり；そしてＡは、ハロゲンまたはトリハロアルキルである、化合物。
【請求項５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの各々がＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの各々が、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンおよびＣ−アルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−ハロゲンまたはＣ−アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−フルオロまたはＣ−メトキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換されたフェニルである、請求項６〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換のナフチルである、請求項６〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下の式：
【化４】
であり、ここで、Ｒ１’が、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリルフオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボキシからなる群より選択され；ｘは１〜５より選択される、化合物。
【請求項１２】
ＡがＣｌである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１’が４−トリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、該化合物は、以下の式：
【化５】
である、化合物。
【請求項１６】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が２４、２５、２６または２７ある、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１７】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２、３、５、１２、１８、２０、２１、２２、２６、２８、４３、４４、４５、５６、５７、６９、７１、７４、７９、８３、８４、８６、１０７もしくは１０９である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１８】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１１、１３、１５、１６、２３、５４、６７、１１４、１１６、１１８、１１９、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１３２、１３４、１３５、１６５、１６６、１７０、１７２、１７３、１７５、１７６、１７７、１７８、１８３、１８９、１９０、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２０１、２０４、２０６、２１０、２１２、２１３、２１４、２４０、２４２、２４６、２４７、２４８、２５０、２５２、２５３、２５４、２５６、２５８、２５９、２６０、２６１、２６５、２６９、２７１、２７４、２７６、２７７、２７８、２７９、２８１もしくは２８４である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項１９】
ＡがＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３７２、３７３、３７４、３７５、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９５、３９６、３９７もしくは３９８である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項２１】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３６６もしくは３８９である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ヘテロアリールがピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ヘテロアリールが２−ピリジルまたは３−ピリジルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣ−フルオロまたはＣ−メトキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ヘテロアリールが４−ピリジルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ヘテロアリール上の置換基が、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項２２〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ヘテロアリール上の置換基が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項２２〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が表１のものであり、そして該化合物の識別番号が、７、８、９、３０、３１、３２、３３、３５、３７、３８、４８、４９、６２、６３、９５、９７、９８、１０１、１０３、１０６、１３９、１４０、１４５、１４９、１５２、１５３、１５６、１５８、２１７、２１８、２１９、２２３、２２５、２２６、２３０、２３１、２３２、２３５である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３０】
前記ヘテロアリールが、キノリン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、インドール、インダゾールおよびカルバゾールからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ヘテロアリールが、ベンゾジオキサンおよびカルバゾールからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ヘテロアリール上の置換基が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ヘテロアリール上の置換基が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１、３６もしくは５５である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３５】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１５６、１６０、１８６、２３３、２３４、２３６、２７３もしくは２８７である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項３６】
ＹがＮであり、そしてＷ、ＸおよびＺのうちの各々がＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ、ＸおよびＺのうちの各々がＣ−Ｈ、Ｃ−ハロゲンおよびＣ−アルコキシから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の化合物であって、ここで、該化合物が式：
【化６】
のものであり、ここでＲ１が置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、ここでアリールまたはヘテロアリール上の置換基が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される、化合物。
【請求項４０】
前記アリールまたはヘテロアリール上の置換が、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２８９、２９２、２９７、２９９、３０２、３０３、３０８、３１１、３１２、３１３、３１７、３１８、３１９、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３３１、３３２、３３８、３３９、３４０、３４１、３４３、３４４、３４５、３４６もしくは３４７である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、以下：
【化７】
で置換された、脂肪族、アルキル、へテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアルキルであり；ここで環Ｐは、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物であって、ここでＬは結合であり；ＧはＣ＝Ｏであり；Ｒ２は水素である、化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、ここでＲ１は、以下：
【化８】
で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで環Ｐは、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式：
【化９】
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記環Ｐが、置換もしくは非置換の以下：
【化１０】
から選択され、ここでＲ２’が、ＨおよびＲ１から選択されて、そしてＲ１が置換または非置換のアルキルである、請求項４２〜４５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化１１】
を有する請求項４６に記載の化合物であって、ここでＡは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３またはＳＯ２Ｍｅである、化合物。
【請求項４８】
前記化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、４００、４０１、４０２もしくは４０３である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体。
【請求項４９】
Ｌが結合であり、そしてＲ３が部分Ｒ５によりｘ回ピリジル置換されており；ここでｘは０〜４の整数を表し、そしてＲ５は独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５０】
式（ＩＢ）：
【化１２】
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５は独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され；ここでｘは０〜４の整数である、化合物。
【請求項５１】
式（ＩＣ）：
【化１３】
の請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＧがＣ＝Ｏを表す、請求項４９〜５１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がＨを表す、請求項４９〜５２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、請求項４９〜５３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記キャリアが経口性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記キャリアが局所性キャリアである、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が炎症性疾患または炎症性状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が神経性疾患もしくは神経性状態、または神経変性疾患もしくは神経変性状態である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の予防上受容可能な量もしくは治療有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該疾患または状態が：疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含む）；慢性疼痛；歯痛；頭痛（偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む）；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎により媒介されるかまたは神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎を生じる疾患および障害；中心性に媒介される神経性精神医学的疾患および障害（鬱病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害を含む）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害（アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患を含む）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患または障害（関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む）；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒；乾癬；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；または腎臓障害である、方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項６５に記載の方法。。
【請求項６８】
前記疾患または状態が外傷性脳損傷である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患または状態が発作である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患または状態がニューロパシー性疼痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＣＯＣｌの化合物または式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物とを接触させる工程を包含し、ここでＣｙはアリールまたヘテロアリールである、方法。
【請求項７３】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露に起因する気管支収縮または刺激、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の疾患処置有効量もしくは状態処置有効量、または請求項５６〜５９のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端疼痛、幻想肢痛、咽頭ニューロパシー性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇の咬傷、蜘蛛の咬傷、虫刺され、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭側神経痛、膝神経痛、舌咽頭筋神経痛、偏頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅色神経痛、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛、洞頭痛、緊張頭痛、分娩、出産、腸管ガス、月経、癌および外傷からなる群より選択される状態と関係した、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
請求項６１〜７１、７３または７４のいずれか１項に記載の状態の処置のための医薬品としての使用のための、請求項１〜５５のいずれか記載の化合物。
【請求項７７】
請求項６１〜７１、７３または７４のいずれか１項に記載の状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００７−５２５４８２（Ｐ２００７−５２５４８２Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４４３２（Ｐ２００６−５３４４３２）
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３４０３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２４９３
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０５１４０３８４）レノビス， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３４０３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２４９３
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０５１４０３８４）レノビス， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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