イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
以下の式（Ｉ）により表される式を有する化合物が開示される。この化合物は、薬学的組成物として調製され得、そして哺乳動物（ヒトを含む）における種々の状態の予防および処置のために使用され得、これら種々の状態としては、非限定的な例として、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症、炎症性腸疾患および免疫障害その他が挙げられる。
【化２６】
【化２６】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における疼痛関連状態および炎症関連状態（例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患および免疫障害（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を解き明かし、そしてこれらの役割を説明しようとしてきた。イオンチャネルは、異なる２つの特徴を有する膜一体型タンパク質である：これらイオンチャネルは、膜電位または化学的リガンドの直接結合のような特異的信号によってゲート操作され（ｇａｔｅ）（開き、そして閉じる）、そして一旦開くと、これらイオンチャネルは細胞膜を横切って非常に高速でイオンを導く。
【０００３】
多くの型のイオンチャネルが存在する。イオンに対する感受性に基づき、これらイオンチャネルは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けられ得る。カルシウムチャネルは、他の型のイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択する、などである。イオンチャネルはまた、それらのゲート操作メカニズムに従って分類され得る。電圧ゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は膜電位に依存し、一方、リガンドゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は低分子（リガンド）の結合によって制御される。リガンドゲート操作性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受けるので、これらチャネルはまた、そのリガンドに対する「レセプター」とみなされ得る。
【０００４】
リガンドゲート操作性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリンレセプター）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸レセプター）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチドゲート操作性チャネル、などが挙げられる。
【０００５】
一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞型において発現される、巨大かつ多様なファミリーのタンパク質を構成する。このファミリーのチャネルは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の色調（ｔｏｎｅ）、および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、そしてこれらのチャネルは種々の生物、組織および細胞型（非興奮性平滑筋および非興奮性神経細胞を含む）において見出される。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、種々の疾患（例えば、いくつかの腫瘍障害および神経変性障害など）に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は、疼痛の感知を導く、特定の一次求心性ニューロンおよび一連の神経における最初の細胞である。これらの細胞のレセプターは、別個の有害な化学的刺激または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の基幹機能としては、有害な刺激の脱分極化への変換が挙げられ、この変換は、活動電位、中枢神経系における一次感覚部位からシナプスへの活動電位の伝達、およびシナプス前末端における活動電位の神経伝達物質の放出への転換を惹起し、これらの全てがイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に有益な１つのＴＲＰチャネルタンパク質は、バニロイドレセプターである。またＶＲ１としても公知であり、このバニロイドレセプターは、非選択性カチオンチャネルであり、このチャネルは一連の異なる刺激（カプサイシン刺激、熱刺激および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、ならびにリポキシゲナーゼ代謝物を含む）によって活性化されるかまたは感受性にされる。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンのなかのものを区別しないが、Ｃａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性の順序で二価カチオンについて注目に値する優先を示す。Ｃａ２＋は特にＶＲ１の機能に重要である。なぜなら、細胞外Ｃａ２＋は、脱感作（特定の化学的シグナルまたは物理的シグナルへの全体的な応答を縮小することによって、特定の刺激に対してニューロンを順応させ得るプロセス）を媒介するからである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロンにおいて高度に発現され、そして多くの内臓器官（真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む）を神経支配する。このＶＲ１はまた、他の神経系組織および非神経系組織（ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む）において発現される。ＶＲ１チャネルは、６個の膜貫通領域を有するイオンチャネルのスーパーファミリーの一員であり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルと最も高い相同性を有する。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、温度刺激および酸刺激に対する感覚感受性を低減していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。このことは、ＶＲ１が疼痛応答の生成にのみでなく、感覚神経の基本的な活動の維持にも寄与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびＶＲ１アンタゴニストは、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。これらはまた、関節炎の処置、パーキンソン病の処置、アルツハイマー病の処置、発作の処置、ブドウ膜炎の処置、喘息の処置、心筋梗塞の処置、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）の処置または予防、外傷性脳損傷の処置、脊髄損傷の処置、神経変性障害の処置、脱毛症（毛髪消失）の処置、炎症性腸疾患の処置および自己免疫障害の処置、腎臓障害の処置、肥満の処置、摂食障害の処置、癌の処置、統合失調症の処置、癲癇の処置、睡眠障害の処置、認識低下の処置、不安の処置、血圧の処置、脂質障害の処置、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置のための抗炎症剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物のような化合物は、バニロイドレセプターと相互作用し、これによってこれらの状態を処置または予防または緩和させる役割を果たし得る。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物）は、当該分野で公知である。バニロイド化合物またはバニロイドレセプター調節因子の特に注目すべき例は、カプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド（これは唐辛子植物から単離される）、カプサゼピン（非特許文献４）、およびオルバニルまたはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献５）である。
【００１１】
特許文献５は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、カプサイシンレセプターまたはＶＲ１レセプターとしても公知であるバニロイドレセプター（特に、Ｉ型バニロイドレセプター）に対して、高選択性および高親和性で結合する。これらの化合物は、慢性疼痛状態および急性疼痛状態、痒みおよび尿失禁の処置において有用であるといわれる。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイドレセプターに高親和性を有する化合物が、胃−十二指腸潰瘍を処置するのに有用であることを示す。
【００１３】
特許文献９および特許文献１０は共に、鎮痛性活性、中枢神経系活性および精神薬理学的（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、それぞれ化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアを開示する。特許文献１１および特許文献１２は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関係する障害および疾患（例えば、肥満）の処置に有用であると述べられる。特許文献１１は、特に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１１は、特に、以下の化合物を開示する：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１４】
特許文献１３は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は特に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
【００１５】
ここで本発明者らは、ＶＲ−１アンタゴニストとして驚くほどの力価および選択性を有する特定の化合物を発見した。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であるとみなされる。なぜなら、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際特許公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際特許公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献１３】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら，ＡＰＳｔｒａｃｔｓ ２００２年、第９号、ｐ６
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８号，ｐ１８６−１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，第１４号，ｐ３０６−３１３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第５３号，ｐ４７９１
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６号，ｐ２５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
（発明の要旨）
ここで、本明細書中に記載される化合物のような化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、ＶＲ１カチオンチャネル）を変更し得ることが見出された。この知見は、治療上価値を有する新規化合物に繋がる。このことはまた、活性成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物へと、そして哺乳動物における一連の状態（例えば、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛）であるが、これらに限定されない）を処置、予防または緩和するための、それら化合物の使用に繋がる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明の第１の局面において、式Ｉ
【００１８】
【化６】
を有する、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオであり；そして
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロであるかまたは、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルもしくは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＡ：
【００２０】
【化７】
を有する化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。
【００２１】
式ＩＡの化合物の特定の実施形態において、Ｌは置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−、または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり、ＧはＣ＝Ｏであり、Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、置換もしくは非置換の脂肪族または置換もしくは非置換のアルキルある。
【００２２】
式ＩＡの化合物の別の特定の実施形態（以後、式ＩＡ’
【００２３】
【化８】
の化合物として参照される）において、Ｒ３−Ｌは、部分：ＣＲ３Ｒ６＝ＣＲ５を表し、ここでＲ３は式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルおよび置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択される。
【００２４】
ある特定の化合物において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；そして各々Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、ならびに置換および非置換のＣ１〜６アルキルから選択され；そしてＷ、Ｚ、ＸおよびＹから選択される０〜３個の基は、ＮＲ４を表す。
【００２５】
式ＩＡ’の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、例えば、独立して、水素、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表し得る。好ましくは、Ｒ５およびＲ６は水素を表す。
【００２６】
式ＩＡの化合物の別の特定の実施形態（以後式ＩＡ”の化合物として参照される）において、Ｒ３−Ｌは部分Ｒ３Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００２７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、およびＩＡ”の化合物において、好ましくは、ＧはＣＯを表す。あるいは、ＧはＳＯ２を表し得る。
【００２８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、およびＩＡ”の化合物において、Ｗ、Ｚ、ＸおよびＹは、例えば、各々ＣＲ４、特にＣＨを表し得る。あるいは、ＸはＮを表し得、そしてＷ、ＺおよびＹは各々ＣＲ４を表し得る。化合物の別の例の組において、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、ＣＲ４、特にＣＨを表す。化合物の別の例の組において、ＷはＮである。
【００２９】
一般的に、式ＩおよびＩＡの化合物において、好ましくはＬは、−（Ｃ＝Ｃ）−または−Ｃ≡Ｃ−である。従って、化合物の１例の組において、Ｌは−（Ｃ＝Ｃ）−を表す。化合物の別の例の組において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００３０】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ１は、例えば、置換または非置換のアリール（例えば、置換されたフェニル）を表し得る。置換基の例としては、アルキル、アルキル（ＯＨ）、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＨ（Ｍｅ）２、ハロ、ＣＦ３、シアノおよびメトキシが挙げられる。あるいは、このＲ１は置換または非置換のピリジルを表し得る。
【００３１】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ２は好ましくは水素を表す。
【００３２】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ３は、例えば、ＣＲ６’Ｒ７Ｒ８を表し得、ここで、Ｒ６’は水素、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表すか；あるいはＲ７およびＲ８は一緒になって置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル環を形成する。例えば、Ｒ７は低級アルキル（例えば、メチル）を表し得る。例えば、Ｒ８は低級アルキル（例えば、メチル）を表し得る。特定の例において、Ｒ６’は水素を表し得、そしてＲ７およびＲ８はメチルを表し得る。あるいは、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ８の各々はメチルを表し得る。あるいは、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ８の各々は、フルオロを表し得る。あるいは、Ｒ６’は水素を表し得、そしてＲ７およびＲ８は一緒になってシクロヘキシル環を形成する。
【００３３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し得る。
【００３４】
式ＩＡの化合物の第一の代替実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３、ｎ−プロピルまたは式：
【００３５】
【化９】
の基であり；ここでＲ２’は、水素またはアルキルであり；そしてここで２つのＲ２’は、一緒になって３〜８個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し得；但しＲ２’のうちの少なくとも２つはアルキルであるである。
【００３６】
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換されたフェニルであり得るか、または代替的に、置換もしくは非置換のナフチルであり得る。さらに、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり得、そして特定の実施形態において、このヘテロアリールは、ピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択され得る。さらに具体的には、このヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。なおさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００３７】
式ＩＡの化合物より誘導される本発明のなおさらなる局面において、そしてその第二の代替実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得るさらなる化合物が開示され、この化合物は式ＩＩ
【００３８】
【化１０】
を有する：
ここで、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１は式ＩＡに関して定義されたとおりであり、そしてＲ３は式ＩＡの第一の代替実施形態において定義されたとおりである。この第二の代替実施形態の特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されたアルキルまたは−（ＣＲ２２）Ｘ−Ｒ４’であり得る。Ｒ１が−（ＣＲ２２）Ｘ−Ｒ４’である場合、Ｒ２は水素またはアルキルであり；Ｒ４’はＲ４であり、そしてＲ４は式１に関して記載されるとおりであり、そしてｎは１〜３の整数である。この同じ実施形態において、Ｒ４’は、ｔ−ブチル、アリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキルおよびヘテロアリールから選択され得；そして代替的に、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチルから選択され得；さらに代替的に、Ｒ４’は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルからなる群より選択され得；なおさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルから選択され得；なおさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のピリジニル、または置換もしくは非置換のピリミジニルから選択され得；そしてさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルから選択され得る。Ｒ４’はまた、置換または非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、または置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ４’はｔ−Ｂｕである。この実施形態における全ての前述の変数に関して、ｘは１または２である。
【００３９】
Ｒ１が置換されたアルキルである式２の化合物に従うさらなる実施形態において、Ｒ１はｔ−Ｂｕであり得るか、あるいは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロへテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり得、そして特に、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロペンチルであり得る。Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルであるか、あるいは置換もしくは非置換のピリジニル、または置換もしくは非置換のピリミジニルであり得るか、あるいはさらに置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラキソリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり得る。さらなる実施形態において、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、または置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルであり得る。なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールであり得、そして特に置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフタレニル、２−ビフェニル、または置換もしくは非置換の４−ビフェニルであり得る。
【００４０】
式ＩＩの化合物から誘導される本発明なおさらなる局面において、インビボでイオンチャネルを変更し得るさらなる化合物が開示され、この化合物は、以下の式ＩＩＩ
【００４１】
【化１１】
を有し、ここでＲ１’はＲ４であり；そしてｘは１〜５より選択される。この実施形態において、ｘは１であり得；Ｒ１’は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＭｅ２、およびカルボキシからなる群より選択され得；このＲ１’置換は４位に存在し得る。
【００４２】
本発明のさらなる局面において、そして式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関して、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ４であり得、そしてこれらのうちの１つ以上がＮであり得る。特に、ＷおよびＹは、各々Ｎであり得、その残りはＣＲ４であり得る。そして４つの位置のうちの任意の２つはＮであり得、その残りの位置はまたＣＲ４であり得る。この特に記載される実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−（Ｒ５およびＲ６の両方は水素であり、そして代替的に一方がメチルでありもう一方が水素である）であり得る。さらに、Ｌは−（Ｃ≡Ｃ）−であり得、そしてＲ３はｔ−Ｂｕ、Ｉ−ＰｒまたはＣＦ３であり得る。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態において、他の化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。これは、本明細書中では後で式ＩＢの化合物として参照され、ここでＢはＧＮＲ１Ｒ２と結合する炭素原子であり；ＷはＬＲ３と結合する炭素原子であり；そしてＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そして好ましくは各々はＣＲ４を、特にＣＨを表し；Ｇは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、好ましくはＣＯであり；そしてＲ３、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そして好ましくは、式ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物について定義されたとおりである。
【００４４】
なおさらなる特定の実施形態において、本発明の化合物が記載され、そして後に本明細書中の表１に記載される、これら化合物の包括的な列挙から選択され得る。この表は、合成された４４０以上の化合物を含み、そしてこれら化合物は、インビボでのイオンチャネルの変更能力における活性を集団的に実証し、これによって、カプサイシンおよびバニロイドレセプターに関して本明細書中に記載される治療適用において機能した。
【００４５】
本発明の化合物は炎症性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。これら化合物はまた、ニューロパシー性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である（例えば、三叉神経神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経性に維持される疼痛、および求心路遮断症候群（例えば、腕神経叢捻除））。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症剤として有用であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性疾患、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎臓障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認識低下、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤として有用である。
【００４６】
１つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物を提供する。変更される代表的なイオンチャネルとしては、電圧ゲート操作性チャネルおよびリガンドゲート操作性チャネルが挙げられ、バニロイドチャネルのようなカチオンチャネルが含まれる。
【００４７】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を含み得る。
【００４８】
本発明のさらなる局面において、本明細書中に列挙された状態のうちのある状態、そして特に、例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害と関係し得る状態に、感受性であるかまたはその状態に罹患した、哺乳動物（ヒトを含む）および低級哺乳動物種を処置するための方法が開示され、この方法は、ここに記載される１つ以上の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【００４９】
処置の局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を惹起するかまたは感覚神経の基本活動の維持における平衡失調に関する状態に感受性であるか、この状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、以下の種々の起源または病因学の疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途を有する：例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチ）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道の反射疾患と関係する内臓疼痛、刺激性腸症候群と関係する内臓疼痛、炎症性腸疾患と関係する内臓疼痛、膵臓と関係する内臓疼痛、ならびに種々の婦人障害および泌尿器障害と関係する内臓疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００５０】
処置の局面のさらなる方法において、本発明は、以下のような神経変性疾患または神経変性障害に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神医学的疾患および障害（例えば、鬱躁、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症）；心筋梗塞；種々の自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；または腎臓障害。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量もしくは状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【００５１】
さらなる局面において、本発明は、本明細書中で後に開示される代表的な合成プロトコルおよび合成経路を用いた、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００５２】
他の目的および利点は、以下の例示的な図面の参照を併せて、次の詳細な説明を理解することより、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義される任意の部分は、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義はそれらの範囲内でそのような置換された部分を含むことを意図されることが、理解されるべきである。非限定的な例によって、このような置換基は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを含み得る。
【００５４】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲ’は本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアラルキルである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００５７】
「置換されたアルケニル」とは、本明細書中の「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００５８】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはアルキルである。具体的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５９】
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。
【００６０】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００６１】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状配置、分枝状配置または環状配置、および芳香属性不飽和の不在により特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物またはヒドロカルビル基をいう。脂肪族としては、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は代表的に、１個または２個〜約１２個の炭素原子を有する。
【００６２】
「アルキル」は、特に約１１個以下の炭素原子を有し、低級アルキルの場合、より特定すると１個〜８個の炭素原子を、そしてさらにより特定すると１個〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この炭化水素鎖は、直鎖状でも分枝状でもいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」はまた、以下に定義される「シクロアルキル」を含む。
【００６３】
「置換されたアルキル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオールケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキル基をいう。
【００６４】
「アルキレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、より特定すると１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００６５】
「置換されたアルキレン」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００６６】
「アルケニル」とは、好ましくは約１１個以下の炭素原子（特に、２〜８個の炭素原子、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子）を有する、一価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
【００６７】
「アルケニレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、そしてより特定すると２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００６８】
「アルキニル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有し、そしてより特定すると、２〜６個までの炭素原子を有する、アセチレン型不飽和ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン型、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６９】
「置換されたアルキニル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そしてより特定すると、１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００７０】
「アルカノイル」または「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでＲは上記で定義したとおりの水素またはアルキルである。
【００７１】
「アリール」とは、親の芳香環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアンスリレンから誘導される基、アセナフチレンから誘導される基、アセフェナンスリレンから誘導される基、アントラセンから誘導される基、アズレンから誘導される基、ベンゼンから誘導される基、クリセンから誘導される基、コロネンから誘導される基、フルオランセンから誘導される基、フルオレンから誘導される基、ヘキサセンから誘導される基、ヘキサフェンから誘導される基、ヘキサレンから誘導される基、ａｓ−インダセンから誘導される基、ｓ−インダセンから誘導される基、インダンから誘導される基、インデンから誘導される基、ナフタレンから誘導される基、オクタセンから誘導される基、オクタフェンから誘導される基、オクタレンから誘導される基、オバレンから誘導される基、ペンタ−２，４−ジエンから誘導される基、ペンタセンから誘導される基、ペンタレンから誘導される基、ペンタフェンから誘導される基、ペリレンから誘導される基、フェナレンから誘導される基、フェナントレンから誘導される基、ピセンから誘導される基、プレイアデンから誘導される基、ピレンから誘導される基、ピラントレンから誘導される基、ルビセンから誘導される基、トリフェニレンから誘導される基、トリナフタレンから誘導される基などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００７２】
「置換されたアリール」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換されたアルキル、アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）で必要に応じて置換されたアリール基をいう。
【００７３】
「縮合アリール」とは、第二のアリール環または脂肪族環と共通した２つの環炭素を有するアリールをいう。
【００７４】
「アルカリル」とは、上記に定義したような１つ以上のアルキル基で置換された、上記に定義したようなアリール基をいう。
【００７５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記に定義したような１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義したようなアルキル基をいう。
【００７６】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は上記に定義したとおりである。
【００７７】
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００７８】
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００７９】
「アルコキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す。
【００８０】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをいい、ここでアルコキシは本明細書中に定義されるとおりである。
【００８１】
「アルキルアリールアミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、そしてＲ’は本明細書中に定義されるアリールである。
【００８２】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基であり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００８６】
「置換されたアミノ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に基−Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルからなる群より選択され、そしてここで両方のＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００８７】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００８８】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲ基は独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここで２つのＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００８９】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲ基は独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９０】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基をいい、ここでアリールアルキルは本明細書中に定義したとおりである。
【００９１】
「アリールアミノ」とは、基−ＮＨＲをいい、ここでＲは本明細書中に定義されるアリール基を表す。
【００９２】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書中に定義されるとおりである。
【００９３】
「アリールスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアリール基またはヘテロアリール基である。
【００９４】
「アジド」とは、基−Ｎ３をいう。
【００９５】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲ基は独立して、本明細書中に定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。
【００９６】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９７】
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９８】
「シクロアルキル」とは、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有する環状ヒドロカルビル基をいい、この環状ヒドロカルビル基は、必要に応じて、１〜３個のアルキル基で置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単一環構造、およびアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００９９】
「置換されたシクロアルキル」とは、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【０１００】
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはシクロアルキルである。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【０１０１】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例として、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単一環構造が挙げられる。
【０１０２】
「置換されたシクロアルケニル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１０３】
「縮合シクロアルケニル」とは、第二の脂肪族環または芳香環と共通した２つの環炭素原子を有し、そしてこのシクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置するオレフィン型不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【０１０４】
「シアナト」とは、基−ＯＣＮをいう。
【０１０５】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【０１０６】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、本明細書中に定義される、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換されたシクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基を表す。
【０１０７】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１０８】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１０９】
「エチニル」とは、−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【０１１０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【０１１１】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。
【０１１２】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【０１１３】
「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、同じ置換基（単数または複数）または別の置換基と置き換えられる基をいう。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、各々Ｘは独立してハロゲンである；各々Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または必要に応じてＲ１８とＲ１９とはそれらの両方と結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環もしくは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１１４】
置換されたアリールの代表的な例としては、以下が挙げられる：
【０１１５】
【化１２】
。
【０１１６】
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは、水素であり得、そしてＲ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ６’およびＲ７’は、一緒になって５〜８個の原子の（飽和または不飽和の）環式環を形成し得、必要に応じてＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアルキルもしくはヘテロアルキルなどである。
【０１１７】
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、化合物または基のうちの１つ以上の炭素原子が窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上記の任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、など）に適用され得、これは１〜５個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を有する。
【０１１８】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系のうちの１個の原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる、一価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジンから誘導される基、アルシンドールから誘導される基、カルバゾールから誘導される基、β−カルボリンから誘導される基、クロマンから誘導される基、クロメンから誘導される基、シンノリンから誘導される基、フランから誘導される基、イミダゾールから誘導される基、インダゾールから誘導される基、インドールから誘導される基、インドリンから誘導される基、インドリジンから誘導される基、イソベンゾフランから誘導される基、イソクロメンから誘導される基、イソインドールから誘導される基、イソインドリンから誘導される基、イソキノリンから誘導される基、イソチアゾールから誘導される基、イソオキサゾールから誘導される基、ナフチリジンから誘導される基、オキサジアゾールから誘導される基、オキサゾールから誘導される基、ペリミジンから誘導される基、フェナントリジンから誘導される基、フェナントロリンから誘導される基、フェナジンから誘導される基、フタラジンから誘導される基、テリジンから誘導される基、プリンから誘導される基、ピランから誘導される基、ピラジンから誘導される基、ピラゾールから誘導される基、ピリダジンから誘導される基、ピリジンから誘導される基、ピリミジンから誘導される基、ピロールから誘導される基、ピロリジンから誘導される基、キナゾリンから誘導される基、キノリンから誘導される基、キノリジンから誘導される基、キノキサリンから誘導される基、テトラゾールから誘導される基、チアジアゾールから誘導される基、チアゾールから誘導される基、チオフェンから誘導される基、トリアゾールから誘導される基、キサンテンから誘導される基など。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導される基である。
【０１１９】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下に挙げられる：
【０１２０】
【化１３】
ここで、各々のＹはカルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２１】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２２】
【化１４】
ここで、各々のＸは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、そしてここでＲ６’はＲ２である。
【０１２３】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２４】
【化１５】
ここで、各々のＸはＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２５】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下が挙げられる：
【０１２６】
【化１６】
ここで、各々のＸはＣ−Ｒ４、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２７】
「ヘテロ置換基」とは、ハロ原子、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含む官能基をいい、これらは、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対する直接的な置換基として存在する、Ｒ４Ｃ基におけるＲ４として存在し得るか、またはこの化合物における「置換された」アリール基および「置換された」脂肪族基における置換基として存在し得る。
【０１２８】
ヘテロ置換基の例としては、以下が挙げられる：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ，−ＮＲＳＯＲ，−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ，ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ２Ｈ、−Ｒ−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ここで、各々のＲは、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換基を有する。Ｒ基を含むヘテロ置換基のなかでも、本明細書中に定義されたアルキルのＲ基およびアリールのＲ基を有する物質が好ましい。本明細書中に好ましい置換基は、上記に列挙した置換基である。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環、および安定な複素環式縮合環をいう。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み得、ただ、１つの複素環式環のみ含んでいればよい。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、そして以下の例示的な例において示され：
【０１３０】
【化１７】
、これらは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ以上の基で必要に応じて置換される。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは例えば、ラクタム誘導体およびウレア誘導体を提供する。例において、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
【０１３１】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１３２】
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、ヒドロキシル基のうちの一方または両方が置換されたジヒドロキシホスホリル基をいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。
【０１３３】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１３４】
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アミノヒドロキシホスホリルをいい、ここでそのアミノ基は１つまたは２つの置換基で置換される。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１３５】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアルキルである。
【０１３６】
「置換されたチオアルコキシ」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するチオアルコキシ基をいい、この置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０１３７】
「スルファニル」とは、基ＨＳ−をいう。「置換されたスルファニル」とは、−ＲＳのようなラジカルをいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１３８】
「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換されたスルホニル」とは、Ｒ−（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、そして、「置換されたアミノスルホニル」「置換されたスルホンアミド」とは、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここで各々のＲは、独立して、本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１３９】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをいう。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１４０】
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアリールである。
【０１４１】
「チオケト」とは、基＝Ｓをいう。
【０１４２】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１４３】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実施可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族性であれ非芳香族性であれ、環の大きさ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを理解する。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１４４】
「薬学的に受容可能」とは、連邦もしくは州政府の管理機関によって認可されるかまたは米国薬局方に列挙されるか、または他の一般に認識される、動物における使用（そして特にヒトにおける使用）のための薬局方によって承認されることを意味する。
【０１４５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、これは薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望される薬学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と形成される塩；あるいは（２）塩：親化合物中の酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン）もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位するかのいずれかの場合に生成される塩。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、無毒性の受容可能な、酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１４６】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいい、これらと共に本発明の化合物が投与される。
【０１４７】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を得る危険性の軽減（すなわち、疾患の臨床学的症状のうちの少なくとも１つを、疾患に曝され得るかまたはその疾患に罹りやすくあり得るが未だにその疾患の症状を体験も提示もしない被験体において、進行させないこと）をいう。
【０１４８】
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、用語「患者」および用語「被験体」は、本明細書中で相互交換可能に使用される。
【０１４９】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与される場合、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などによって変動し得る。
【０１５０】
任意の疾患または障害についての「処置すること」または「処置」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を緩和させること（すなわち、その疾患またはその臨床学的症状のうちの少なくとも１つの進行を抑止するかまたは軽減すること）をいう。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、被験体によって識別し得ない、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、物理的に（識別可能な症状の安定化）か、生理学的に（物理学的パラメータの安定化）か、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【０１５１】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）を、いう。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物の他の誘導体は、酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸性感受性形態において、哺乳動物体内での溶解性、組織適合性、または徐放性放出の利益をしばしば提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられ、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親の酸化合物と適切な置換または非置換のアミンとの反応により調製されたアミン、または酸無水物、または混合無水物である。本発明の化合物にペンダントする酸性基から誘導された、単純な脂肪族エステルまたは芳香族性エステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型のプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキレンエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１５３】
同じ分子式を有するが、その性質、または原子の結合の順位もしくは空間的な原子の配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも、理解されるべきである。空間的に原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１５４】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合せ不能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心は４個の異なる基と結合し、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ順位則およびＳ順位則によって記されるか、またはこの分子が偏光の平面を回転させそして右旋回性もしくは左旋回性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）描かれる様式によって、記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてかまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１５５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体としてかまたはそれらの混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は、当該分野で周知である。
【０１５６】
（化合物）
本明細書中で先に記載されるように、本発明の化合物は、哺乳動物における広範な状態、とりわけ関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患ならびに自己免疫障害または状態を、予防および／または処置するのに有用である。
【０１５７】
本明細書中に記載される発明がより完全に理解され得るため、本発明の代表的化合物を表す以下の構造が記載される。これらの例は、例示の目的のみのためであり、そして本発明を任意の様式に限定するものとみなされるべきでないことが、理解されべきである。
【０１５８】
従って、特定の化合物のさらなる群が提供される。このように、そして本明細書中で先に考察したように、インビボでイオンチャネルを変更し得る適切な化合物は、以下の表１に列挙される化合物から選択され得、そして示されるようにかまたはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにそれらの異性体および立体異性体の形態でかのいずれかで、調製され得る。このようなすべての可変物は本明細書中で企図され、そして本発明の範囲内である。
【０１５９】
特定の局面において、本発明は、上記の式に従う化合物のプロドラッグおよびその誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によるかまたは生理条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の化合物の他の誘導体の例は、それらの酸形態および酸誘導化形態の両方において活性を有するが、この酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生物体中での溶解性の利点、組織適合性の利点または徐放性の利点を授け得る（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物）が挙げられる。本発明の化合物の酸性基ペンダントから誘導される、簡単な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミドまたは無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキレンエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１６１】
（薬学的組成物）
薬剤として使用される場合、本発明のアミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、当該薬学的分野において周知の様式で調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
【０１６２】
一般的に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して、医師によって決定される。
【０１６３】
本発明の薬学的組成物は、種々の経路（非限定的な例として、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、注射可能にか、経口組成物か、または経皮投与のための全てとして軟膏としてか、ローションとしてかもしくはパッチとしてのいずれかで、処方される。
【０１６４】
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは液体懸濁物、またはバルクの粉剤の形態をとり得る。しかしながら、より通常は、組成物は、迅速な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被険体および他の哺乳動物のための単一の投薬として適切な、物理的に分離した単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるよう計算された活性物質の予め定められた量を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填され予め計られたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合で、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのを助ける処理補助剤である。
【０１６５】
経口投与のための液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固形形態は、例えば、任意の以下の内容物または同じ性質の化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント香味剤、サリチル酸メチル香味剤またはオレンジ香味剤）。
【０１６６】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。先のように、このような組成物における活性化合物は、代表的に微量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０１６７】
経皮組成物は、代表的に、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％に及ぶ量で活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏または局所用クリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は、代表的に、バラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに混ぜ合わされる。あるいは、活性成分は、例えば水中油のクリームベースと共に、クリーム中に処方される。このような経皮処方物は、当該分野で周知であり、そして一般的に、この活性成分またはこの処方物の安定した皮膚浸透を増強するために、さらなる成分を含む。このような公知の経皮処方物および内容物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、経皮的デバイスによって投与され得る。従って、経皮投与は、レザバ型もしくは多孔性膜型、または固体マトリクス種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
【０１６９】
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所投与可能な組成物に関する上記成分は、単なる代表的なものである。他の物質および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）の第８章において記載される。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、徐放性形態でかまたは徐放性薬物送達系より投与される。代表的な徐放製物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０１７１】
以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１７２】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７３】
（処方２−カプセル）
式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で乾燥粉末として混合する。この混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性化合物）中に充填する。
【０１７４】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサントガム（４ｍｇ）を混合し、１０号メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、次いで予め作製した、水中の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）（香味剤）および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、総量５ｍＬを生成する。
【０１７５】
（処方４−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７６】
（処方５−注射剤）
式Ｉの化合物を緩衝化した注射可能な滅菌生理食塩水中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解するかまたは懸濁する。
【０１７７】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、そして得られた混合物を硬化するまで撹拌する。
【０１７８】
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳動物の状態の処置のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物または薬学的組成物は、人を含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤としての用途を見出す。
【０１７９】
処置局面の方法において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関係した状態に感受性であるかまたはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８０】
処置局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を生じる状態、または感覚神経の基本活動の維持における不平衡に関する状態に感受性であるかまたはこれら状態に罹患する哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、種々の起源または病因論の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係した疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性神経痛および他の医原性神経痛）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流（ｒｅｆｌｅｘ）疾患、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿障害と関係する疼痛）、歯痛、および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０１８１】
処置局面のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および神経変性状態（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症）、神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患または障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神学的疾患および状態（例えば、躁鬱、双極性疾患、不安、統合性失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および発作障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症）；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害）に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置するための方法を提供する。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量または状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【０１８２】
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間の間、そして特に２４〜９６時間の間、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間に及ぶ。適切な安定した確実な状態レベルを達成するため、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前もって充填したボーラスもまた、投与され得る。最大の総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して１日あたり約２ｇを超えないことが期待される。
【０１８３】
長期の状態（例えば、神経変性状態および自己免疫状態）の予防および／または処置のため、処置のためのレジメンは、通常、多くの年月にわたり、そのため、経口投薬が、患者の利便性および寛容性のために好ましい。経口投薬に関して、１日あたり１〜５回、そして特に１日あたり２〜４回、そして代表的に１日あたり３回の経口用量が代表的なレジメンである。これらの投薬形式を使用して、各々の投薬は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはその誘導体を与え、好ましい用量は各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０１８４】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成するのと同じかまたはより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０１８５】
神経変性状態、自己免疫状態または炎症性状態の発生を予防するために使用される場合、本発明の化合物またはその誘導体は、代表的には医師の助言および監督の下で、上記の投薬レベルで、これら状態を進行する危険性にある患者に投与される。特定の状態を進行させる危険性にある患者としては、一般に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を進行させる可能性に特に高いことを遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって同定された患者が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはこれら本発明の化合物は、他の薬剤（他の活性な誘導体を含む）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【０１８７】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、他の処理条件もまた他に示されない限り使用され得ることが、理解される。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒で変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１８８】
さらに、当業者には明らかであるが、特定の官能基が所望されない反応を受けることを妨げるため、既往の保護基が必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１および本明細書中に記載される参考文献において、記載される。
【０１８９】
標的化合物を、以下のスキームに概説される公知の反応により合成する。この生成物を、公知の標準的手順によって単離および精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。例えば、適切に置換されたハロピリジンと、適切に官能化されたカルボキシボロン酸との反応によって標的化合物を調製し、所望のビアリールカルボン酸を取得し得る。このようにして得たカルボン酸中間体を、活性化、その後の適切な置換アミンとの反応によって、対応するアミドへと簡便に変換し得る。この生成物を、公知の標準的な手順によって単離しそして精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【０１９０】
（置換安息香酸の調製）
（中間体１）
（４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸）
【０１９１】
【化１８】
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、４−カルボキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の冷却して（０℃）よく撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の３３．３ｍｍｏｌのネオペンチル塩化マグネシウムを２０分間かけて添加し、そしてこの混合物を同温でさらに２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。大部分のＴＨＦをエバポレートし、そして水性混合物を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を加熱して２時間還流した。次いで、この混合物を周囲温度に冷まし、そして塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、所望の４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸を得る。
【０１９２】
（中間体２）
（（（Ｅ）−４−ペンタ−１−エニル）−安息香酸）
【０１９３】
【化１９】
ＴＨＦ中の−７８℃の４−ホルミル−安息香酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中の２．５当量のｎ−ブチルリチウムを添加し、そしてこの混合物を徐々に周囲温度まで温めた。さらに２時間の撹拌後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製カルビノールを得、これを３０％ Ｈ２ＳＯ４で周囲温度で３０分間処理した。次いで、この反応混合物を冷水でクエンチし、そして形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして減圧乾燥させて、表題の化合物（１．１ｇ、５７．９％）を得た。
【０１９４】
（中間体３）
（６−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）ニコチン酸）
【０１９５】
【化２０】
６−クロロニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ反応バイアル中で１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁した。この容器にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ；３ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．４４ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。乾燥するまで溶媒をエバポレートし、そして２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。この塩基性の層を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（５９０ｍｇ；９９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０４。
【０１９６】
（中間体４）
（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）安息香酸）
【０１９７】
【化２１】
４−ヨード安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ反応バイアル中で、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁した。この容器にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ；３ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（７．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．２７５ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。乾燥するまで溶媒をエバポレートしそして２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。塩基性の層を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（２１０ｍｇ；２８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０３。
【０１９８】
（中間体５）
（２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド）
【０１９９】
【化２２】
エチルジフェニルホスホナイト（１．９８ｇ；５．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−ヨウ化トリフルオロエチル（６．１ｇ；２９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。過剰な試薬を減圧下で除去した。この残渣を、０〜１００％のヘキサン−酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルで精製して、白色粉末として標的（８００ｍｇ；４９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０２００】
（４−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）安息香酸）
【０２０１】
【化２３】
４Ａモレキュラーシーブ（７ｇ；活性化粉末）を、ＴＨＦ中８．８ｍｌの１．０Ｍ ＴＢＡＦに懸濁し、そして窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。この溶液に、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４−ホルミル安息香酸メチル（１６０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド（４１５ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌の後、乾燥するまで溶媒をエバポレートした。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。この残渣を１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そして３０分間還流した。この混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（１２５ｍｇ；６０％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２１７。
【０２０２】
上記に列挙した安息香酸に加え、他の安息香酸（これは、本発明のアミド化合物を調製するために使用されたかまたは使用され得る）が、中間体１〜５について記載された手順に従って合成された。そして適切な試薬、出発物質および生成方法は、当業者に公知である。
【０２０３】
（カルボン酸のアミド化）
（実施例１）
（ベンズアミドの代表的な合成）
【０２０４】
【化２４】
（４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド）
冷却し（０℃）、そしてよく撹拌した、ＥｔＯＡｃおよびＤＭＦの混合物（１：１、２５ｍＬ）中の４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸（１．５ｇ、７．３４ｍＭｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３６４ｇ、４．０４ｍＭｏｌ）を徐々に滴下し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｍ−アンシジン（Ａｎｉｓｉｄｉｎｅ）（１．３６ｇ、１１．０１ｍＭｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６．０時間撹拌し、その後、飽和炭酸カリウム溶液でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして減圧乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０２０５】
（実施例３）
（自動化パラレル合成方法を使用したベンズアミド代表的な合成）
適切な安息香酸（２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルム中に溶解または懸濁し、そして２０ｍｍｏｌの塩化チオニルで処理した。この反応混合物を１５分間還流し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、４ｍｌの無水クロロホルムに溶解し、そしてこの溶液の６０μｌ（３０μｍｏｌｅ）を９６ウェルガラスプレートの各々のウェルに加えた。次いで、適切なアミン（６０μｍｏｌｅ）を対応するウェルに添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｍｏｌｅ）を添加した。次いで、このプレートを６５℃で１５分間加熱した。ＨＴ−１２ Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離エバキュエーターを使用して溶媒を除去し、そして各々のウェルに１００μｌのＤＭＳＯを添加し、そして化合物を９６ウェルポリプロピレン反応プレートに移した。次いでこのプレートをＡＢｇｅｎｅプレートシーラーを使用して密封し、そしてＬＣ−ＭＳ精製に供した。
【０２０６】
（ライブラリーの自動化パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣポンプを取り付けたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ１００質量分析計を使用して、これらのライブラリーを精製した。使用したクロマトグラフィーの方法は、１分当たり６ｍｌの流速で、８分間にわたる１０〜１００％のアセトニトリル：水の勾配であった。使用したカラムは、１０×５０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１８であり、そして化合物をＧｉｌｓｏｎ ２０４フラクションコレクタを使用して収集した。
【０２０７】
実施例１または実施例２に関する上記の手順および適切な試薬、出発物質および当業者に公知の精製方法に従って、本発明のアミド化合物を調製した。
【０２０８】
以下の合成例および生物学的例は、本発明の例示のために提供され、そして本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきでない。以下の実施例において、全ての温度は（他に示されない限り）摂氏温度である。本発明に従って調製した化合物は、以下の表にした形態で与えられる。これらの代表的化合物の合成を、上記の方法に従って実行した。
【０２０９】
（本発明の例示的化合物）
以下の化合物を本発明の方法に従って調製し、そして以下の表１に記載する。この表の目的のため、各々の化合物の生物学的活性を、以下の添え書きで注記したように表した。これは、この表の総括において参考にされるべきである：
「＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、０〜２５％の阻害を示した化合物
「＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、２５〜５０％の阻害を示した化合物
「＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、５０〜７５％の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、７５％以上の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」によって表わされる阻害百分率を有する化合物が、特に有益である。
【０２１０】
【表１−１】
【０２１１】
【表１−２】
【０２１２】
【表１−３】
【０２１３】
【表１−４】
【０２１４】
【表１−５】
【０２１５】
【表１−６】
【０２１６】
【表１−７】
【０２１７】
【表１−８】
【０２１８】
【表１−９】
【０２１９】
【表１−１０】
【０２２０】
【表１−１１】
【０２２１】
【表１−１２】
【０２２２】
【表１−１３】
【０２２３】
【表１−１４】
【０２２４】
【表１−１５】
【０２２５】
【表１−１６】
【０２２６】
【表１−１７】
【０２２７】
【表１−１８】
【０２２８】
【表１−１９】
【０２２９】
【表１−２０】
【０２３０】
【表１−２１】
【０２３１】
【表１−２２】
【０２３２】
【表１−２３】
【０２３３】
【表１−２４】
【０２３４】
【表１−２５】
【０２３５】
【表１−２６】
【０２３６】
【表１−２７】
【０２３７】
【表１−２８】
【０２３８】
【表１−２９】
【０２３９】
【表１−３０】
【０２４０】
【表１−３１】
【０２４１】
【表１−３２】
【０２４２】
【表１−３３】
【０２４３】
【表１−３４】
【０２４４】
【表１−３５】
【０２４５】
【表１−３６】
【０２４６】
【表１−３７】
【０２４７】
【表１−３８】
【０２４８】
【表１−３９】
【０２４９】
【表１−４０】
【０２５０】
【表１−４１】
【０２５１】
【表１−４２】
【０２５２】
【表１−４３】
【０２５３】
【表１−４４】
【０２５４】
【表１−４５】
【０２５５】
【表１−４６】
【０２５６】
【表１−４７】
【０２５７】
【表１−４８】
【０２５８】
【表１−４９】
。
【０２５９】
上記表１に列挙したアミド化合物に加え、下に記載した以下の化合物（これらは、本発明のビニル置換アミドおよびエチニル置換アミドを含み、ここでＲ１およびＲ２’は先に記載したとおりである）を、実施例１または実施例２ならびに対応する安息香酸について上記に記載した手順、適切な試薬、および当業者に公知の精製手順を使用して、調製され得る。
【０２６０】
【化２５−１】
【０２６１】
【化２５−２】
【０２６２】
【化２５−３】
【０２６３】
【化２５−４】
【０２６４】
【化２５−５】
【０２６５】
【化２５−６】
【０２６６】
【化２５−７】
【０２６７】
【化２５−８】
。
【０２６８】
（実施例４）
（カルシウム画像化アッセイ）
ＶＲ１タンパク質は、熱ゲート操作性カチオンチャネルであり、これはナトリウムイオン毎につき約１０個のカルシウムイオンを交換して、神経細胞膜の脱分極および細胞内カルシウム濃度の上昇を生じる。従って、ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、ニューロン（例えば、脊髄神経節）における細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって決定され得る。
【０２６９】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｅ）、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬでコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、ＤＲＧニューロンを増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、実験の開始前に色素を除去した。
【０２７０】
プレートしたニューロンを、Ｎｉｋｏｎ ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバ中に移し、その後、ニューロンを、実験開始前に約１０分間、安定な蛍光を獲得させた。このアッセイは、２段階（前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ）からなる。最初に、試験化合物の溶液を複数のバルブの灌流系より細胞に１分間添加した（前処理）。続いて直ちに、試験化合物の存在下でカプサイシン（２５０ｎＭ）を２０〜６０秒の間の特定の時間の間、添加した（処理）。
【０２７１】
Ｆｕｒａ２を、相対カルシウムイオン濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。波長変化の測定を、実験の経過全体にわたって行った。３４０ｎＭで測定された蛍光を、３８０ｎＭで測定された蛍光で除算することにより、蛍光比を計算した。Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ’ｓ Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアを使用して、データを収集した。７５％より大きいカプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害する化合物を全て、ポジティブとみなした。
【０２７２】
表２は、得られたデータを示す。図１は、化合物１５５がカプサイシンと共に投与される場合に得られた結果を示す。カルシウムイオン流入を反映する蛍光は、低減される。図３および図４は、カプサイシンと共に化合物３および化合物２をそれぞれ投与する結果を示す。
【０２７３】
【表２】
（実施例５）
（カルシウム画像化アッセイを使用した、インビトロでの効率の決定のための、ＶＲ１アンタゴニストの高スループット分析）
流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、二波長比率測定（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）色素（Ｆｕｒａ２）をカルシウムイオンの相対レベルについての指標として使用した。
【０２７４】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、２９３ニューロンを増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、色素を除去した。
【０２７５】
このアッセイは、２段階（前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ）からなる。５０μｌの化合物溶液を細胞に添加した（前処理）。続いて直ちに、生理食塩水中の５０μｌの試験化合物溶液（ｐＨ５．１）を添加した。Ｆｕｒａ２を、相対的なカルシウム濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。４秒間の間隔で３分間にわたる実験の経過全体にわたって、波長変化の測定を行った。（試験化合物添加後のピークの蛍光比）−（試験化合物を用いる前処理前の基底の蛍光比）として応答を測定し、そしてＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して計算した。以下のようにＥｘｃｅｌを使用して計算した、阻害百分率としてデータを表した。
【０２７６】
【数１】
７５％より大きい阻害百分率を有する全ての化合物を、ポジティブとみなした。カルシウムイオン流入における各々の化合物の阻害の相対強度は、表２に記載される。
【０２７７】
（実施例６）
（ホールセルパッチクランプ電気生理学）
脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンを、新生仔ラットまたは成体ラットのいずれかより回収し、そしてポリ−Ｄ−リジンコーティングしたガラスカバーストリップ上にプレートした。プレートされたニューロンをチャンバ内に移して、コンピューター制御電磁弁ベースの灌流系を使用して、薬物をこれら細胞に添加した。これらの細胞を、標準的なＤＩＣオプティックスを使用して画像化した。細く引き延ばした（ｆｉｎｅｌｙ−ｐｕｌｌｅｄ）ガラス電極を使用して、細胞をパッチした。ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアにより増幅制御されたＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを使用して、電圧クランプ電気生理学実験を実施した。
【０２７８】
細胞を、ホールセル電圧クランプに配置し、そして間隔無し（ｇａｐ−ｆｒｅｅ）記録モードにおいて膜電流をモニタリングする間、−８０ｍＶの電圧に固定した。５００ｎＭのカプサイシンをコントロールとして３０秒間加えた。３０秒のカプサイシン適用の前に、種々の濃度の試験化合物を１分間細胞に添加した。コントロール実験とポジティブなカプサイシン実験との間の差異を使用して、各々の試験化合物の効率を決定した。５０％より大きいカプサイシン誘導電流を阻害した全ての化合物を、薬物のポジティブとみなした。化合物１５５に関して得たデータを、表３に記載する。
【０２７９】
【表３】
図２は、カプサイシン誘導性カルシウム電流を阻害することにおける化合物１５５の活性を示す。
【０２８０】
前述の記載より、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に浮かぶであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内の全てのこのような改変は、その範囲に含まれることが意図される。
【０２８１】
本明細書中に記載された全ての出版物（特許および特許出願を含む）は、個々の出版物が全体的に記載されるように本明細書中で参考として援用されることを具体的かつ別個に示される場合、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物１５５の活性を実証するグラフ。
【図２】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物１５５の活性を実証するグラフ。化合物１５５の存在下で投与されたカプサイシンは、ニューロンにおいて、カプサイシン単独で同じニューロンに投与されるよりも、カルシウム流入をより低く生じる。
【図３】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物３の活性を実証するグラフ。
【図４】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物２の活性を実証するグラフ。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における疼痛関連状態および炎症関連状態（例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患および免疫障害（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を解き明かし、そしてこれらの役割を説明しようとしてきた。イオンチャネルは、異なる２つの特徴を有する膜一体型タンパク質である：これらイオンチャネルは、膜電位または化学的リガンドの直接結合のような特異的信号によってゲート操作され（ｇａｔｅ）（開き、そして閉じる）、そして一旦開くと、これらイオンチャネルは細胞膜を横切って非常に高速でイオンを導く。
【０００３】
多くの型のイオンチャネルが存在する。イオンに対する感受性に基づき、これらイオンチャネルは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けられ得る。カルシウムチャネルは、他の型のイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりカリウムイオンを選択する、などである。イオンチャネルはまた、それらのゲート操作メカニズムに従って分類され得る。電圧ゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は膜電位に依存し、一方、リガンドゲート操作性イオンチャネルにおいて、開口の確率は低分子（リガンド）の結合によって制御される。リガンドゲート操作性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受けるので、これらチャネルはまた、そのリガンドに対する「レセプター」とみなされ得る。
【０００４】
リガンドゲート操作性イオンチャネルの例としては、ｎＡＣｈＲ（ニコチンアセチルコリンレセプター）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸レセプター）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチドゲート操作性チャネル、などが挙げられる。
【０００５】
一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多くの組織および細胞型において発現される、巨大かつ多様なファミリーのタンパク質を構成する。このファミリーのチャネルは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の色調（ｔｏｎｅ）、および代謝ストレスなどに対する応答を媒介し、そしてこれらのチャネルは種々の生物、組織および細胞型（非興奮性平滑筋および非興奮性神経細胞を含む）において見出される。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、種々の疾患（例えば、いくつかの腫瘍障害および神経変性障害など）に関係する。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
侵害受容器は、疼痛の感知を導く、特定の一次求心性ニューロンおよび一連の神経における最初の細胞である。これらの細胞のレセプターは、別個の有害な化学的刺激または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の基幹機能としては、有害な刺激の脱分極化への変換が挙げられ、この変換は、活動電位、中枢神経系における一次感覚部位からシナプスへの活動電位の伝達、およびシナプス前末端における活動電位の神経伝達物質の放出への転換を惹起し、これらの全てがイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に有益な１つのＴＲＰチャネルタンパク質は、バニロイドレセプターである。またＶＲ１としても公知であり、このバニロイドレセプターは、非選択性カチオンチャネルであり、このチャネルは一連の異なる刺激（カプサイシン刺激、熱刺激および酸刺激、ならびに脂質二重層代謝産物（アナンダミド）（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、ならびにリポキシゲナーゼ代謝物を含む）によって活性化されるかまたは感受性にされる。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＶＲ１は一価カチオンのなかのものを区別しないが、Ｃａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性の順序で二価カチオンについて注目に値する優先を示す。Ｃａ２＋は特にＶＲ１の機能に重要である。なぜなら、細胞外Ｃａ２＋は、脱感作（特定の化学的シグナルまたは物理的シグナルへの全体的な応答を縮小することによって、特定の刺激に対してニューロンを順応させ得るプロセス）を媒介するからである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロンにおいて高度に発現され、そして多くの内臓器官（真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む）を神経支配する。このＶＲ１はまた、他の神経系組織および非神経系組織（ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む）において発現される。ＶＲ１チャネルは、６個の膜貫通領域を有するイオンチャネルのスーパーファミリーの一員であり、ＴＲＰファミリーのイオンチャネルと最も高い相同性を有する。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、温度刺激および酸刺激に対する感覚感受性を低減していることが示された。例えば、非特許文献３を参照のこと。このことは、ＶＲ１が疼痛応答の生成にのみでなく、感覚神経の基本的な活動の維持にも寄与するという概念を支持する。ＶＲ１アゴニストおよびＶＲ１アンタゴニストは、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛、歯痛ならびに頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛））の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。これらはまた、関節炎の処置、パーキンソン病の処置、アルツハイマー病の処置、発作の処置、ブドウ膜炎の処置、喘息の処置、心筋梗塞の処置、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）の処置または予防、外傷性脳損傷の処置、脊髄損傷の処置、神経変性障害の処置、脱毛症（毛髪消失）の処置、炎症性腸疾患の処置および自己免疫障害の処置、腎臓障害の処置、肥満の処置、摂食障害の処置、癌の処置、統合失調症の処置、癲癇の処置、睡眠障害の処置、認識低下の処置、不安の処置、血圧の処置、脂質障害の処置、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置のための抗炎症剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物のような化合物は、バニロイドレセプターと相互作用し、これによってこれらの状態を処置または予防または緩和させる役割を果たし得る。
【００１０】
異なる構造の広範な種々のバニロイド化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物）は、当該分野で公知である。バニロイド化合物またはバニロイドレセプター調節因子の特に注目すべき例は、カプサイシンまたはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド（これは唐辛子植物から単離される）、カプサゼピン（非特許文献４）、およびオルバニルまたはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献５）である。
【００１１】
特許文献５は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、カプサイシンレセプターまたはＶＲ１レセプターとしても公知であるバニロイドレセプター（特に、Ｉ型バニロイドレセプター）に対して、高選択性および高親和性で結合する。これらの化合物は、慢性疼痛状態および急性疼痛状態、痒みおよび尿失禁の処置において有用であるといわれる。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイドレセプターに高親和性を有する化合物が、胃−十二指腸潰瘍を処置するのに有用であることを示す。
【００１３】
特許文献９および特許文献１０は共に、鎮痛性活性、中枢神経系活性および精神薬理学的（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すといわれる一連の３−ウレイドピロリジンを記載する。これらの特許は、特に、それぞれ化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアを開示する。特許文献１１および特許文献１２は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらはＮＰＹレセプターサブタイプＹ５と関係する障害および疾患（例えば、肥満）の処置に有用であると述べられる。特許文献１１は、特に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１１は、特に、以下の化合物を開示する：５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００１４】
特許文献１３は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は特に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
【００１５】
ここで本発明者らは、ＶＲ−１アンタゴニストとして驚くほどの力価および選択性を有する特定の化合物を発見した。本発明の化合物は、ＶＲ−１アンタゴニストとして特に有益であるとみなされる。なぜなら、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すからである。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際特許公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際特許公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献１３】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｎｋｅら，ＡＰＳｔｒａｃｔｓ ２００２年、第９号、ｐ６
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８号，ｐ１８６−１９０
【非特許文献３】Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，第１４号，ｐ３０６−３１３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第５３号，ｐ４７９１
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６号，ｐ２５９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
（発明の要旨）
ここで、本明細書中に記載される化合物のような化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、ＶＲ１カチオンチャネル）を変更し得ることが見出された。この知見は、治療上価値を有する新規化合物に繋がる。このことはまた、活性成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物へと、そして哺乳動物における一連の状態（例えば、種々の起源および病因学の疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛）であるが、これらに限定されない）を処置、予防または緩和するための、それら化合物の使用に繋がる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明の第１の局面において、式Ｉ
【００１８】
【化６】
を有する、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその異性体および立体異性体が開示され、ここで：
Ａは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオであり；そして
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロであるかまたは、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルもしくは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＡ：
【００２０】
【化７】
を有する化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。
【００２１】
式ＩＡの化合物の特定の実施形態において、Ｌは置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−、または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり、ＧはＣ＝Ｏであり、Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、置換もしくは非置換の脂肪族または置換もしくは非置換のアルキルある。
【００２２】
式ＩＡの化合物の別の特定の実施形態（以後、式ＩＡ’
【００２３】
【化８】
の化合物として参照される）において、Ｒ３−Ｌは、部分：ＣＲ３Ｒ６＝ＣＲ５を表し、ここでＲ３は式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルおよび置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択される。
【００２４】
ある特定の化合物において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のアラルキルから選択され；そして各々Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、ならびに置換および非置換のＣ１〜６アルキルから選択され；そしてＷ、Ｚ、ＸおよびＹから選択される０〜３個の基は、ＮＲ４を表す。
【００２５】
式ＩＡ’の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、例えば、独立して、水素、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表し得る。好ましくは、Ｒ５およびＲ６は水素を表す。
【００２６】
式ＩＡの化合物の別の特定の実施形態（以後式ＩＡ”の化合物として参照される）において、Ｒ３−Ｌは部分Ｒ３Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００２７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、およびＩＡ”の化合物において、好ましくは、ＧはＣＯを表す。あるいは、ＧはＳＯ２を表し得る。
【００２８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、およびＩＡ”の化合物において、Ｗ、Ｚ、ＸおよびＹは、例えば、各々ＣＲ４、特にＣＨを表し得る。あるいは、ＸはＮを表し得、そしてＷ、ＺおよびＹは各々ＣＲ４を表し得る。化合物の別の例の組において、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、ＣＲ４、特にＣＨを表す。化合物の別の例の組において、ＷはＮである。
【００２９】
一般的に、式ＩおよびＩＡの化合物において、好ましくはＬは、−（Ｃ＝Ｃ）−または−Ｃ≡Ｃ−である。従って、化合物の１例の組において、Ｌは−（Ｃ＝Ｃ）−を表す。化合物の別の例の組において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００３０】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ１は、例えば、置換または非置換のアリール（例えば、置換されたフェニル）を表し得る。置換基の例としては、アルキル、アルキル（ＯＨ）、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＨ（Ｍｅ）２、ハロ、ＣＦ３、シアノおよびメトキシが挙げられる。あるいは、このＲ１は置換または非置換のピリジルを表し得る。
【００３１】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ２は好ましくは水素を表す。
【００３２】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物において、Ｒ３は、例えば、ＣＲ６’Ｒ７Ｒ８を表し得、ここで、Ｒ６’は水素、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表し；Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルを表すか；あるいはＲ７およびＲ８は一緒になって置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル環を形成する。例えば、Ｒ７は低級アルキル（例えば、メチル）を表し得る。例えば、Ｒ８は低級アルキル（例えば、メチル）を表し得る。特定の例において、Ｒ６’は水素を表し得、そしてＲ７およびＲ８はメチルを表し得る。あるいは、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ８の各々はメチルを表し得る。あるいは、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ８の各々は、フルオロを表し得る。あるいは、Ｒ６’は水素を表し得、そしてＲ７およびＲ８は一緒になってシクロヘキシル環を形成する。
【００３３】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し得る。
【００３４】
式ＩＡの化合物の第一の代替実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３、ｎ−プロピルまたは式：
【００３５】
【化９】
の基であり；ここでＲ２’は、水素またはアルキルであり；そしてここで２つのＲ２’は、一緒になって３〜８個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し得；但しＲ２’のうちの少なくとも２つはアルキルであるである。
【００３６】
式ＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換されたフェニルであり得るか、または代替的に、置換もしくは非置換のナフチルであり得る。さらに、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり得、そして特定の実施形態において、このヘテロアリールは、ピリミジニル、チアゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択され得る。さらに具体的には、このヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。なおさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリール上の置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノおよびカルボキシからなる群より選択される。
【００３７】
式ＩＡの化合物より誘導される本発明のなおさらなる局面において、そしてその第二の代替実施形態において、インビボでイオンチャネルを変更し得るさらなる化合物が開示され、この化合物は式ＩＩ
【００３８】
【化１０】
を有する：
ここで、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１は式ＩＡに関して定義されたとおりであり、そしてＲ３は式ＩＡの第一の代替実施形態において定義されたとおりである。この第二の代替実施形態の特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されたアルキルまたは−（ＣＲ２２）Ｘ−Ｒ４’であり得る。Ｒ１が−（ＣＲ２２）Ｘ−Ｒ４’である場合、Ｒ２は水素またはアルキルであり；Ｒ４’はＲ４であり、そしてＲ４は式１に関して記載されるとおりであり、そしてｎは１〜３の整数である。この同じ実施形態において、Ｒ４’は、ｔ−ブチル、アリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキルおよびヘテロアリールから選択され得；そして代替的に、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチルから選択され得；さらに代替的に、Ｒ４’は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルからなる群より選択され得；なおさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルから選択され得；なおさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のピリジニル、または置換もしくは非置換のピリミジニルから選択され得；そしてさらに、Ｒ４’は、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルから選択され得る。Ｒ４’はまた、置換または非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、または置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ４’はｔ−Ｂｕである。この実施形態における全ての前述の変数に関して、ｘは１または２である。
【００３９】
Ｒ１が置換されたアルキルである式２の化合物に従うさらなる実施形態において、Ｒ１はｔ−Ｂｕであり得るか、あるいは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロへテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり得、そして特に、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロペンチルであり得る。Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルであるか、あるいは置換もしくは非置換のピリジニル、または置換もしくは非置換のピリミジニルであり得るか、あるいはさらに置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラキソリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルであり得る。さらなる実施形態において、Ｒ１はまた、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、または置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルであり得る。なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールであり得、そして特に置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフタレニル、２−ビフェニル、または置換もしくは非置換の４−ビフェニルであり得る。
【００４０】
式ＩＩの化合物から誘導される本発明なおさらなる局面において、インビボでイオンチャネルを変更し得るさらなる化合物が開示され、この化合物は、以下の式ＩＩＩ
【００４１】
【化１１】
を有し、ここでＲ１’はＲ４であり；そしてｘは１〜５より選択される。この実施形態において、ｘは１であり得；Ｒ１’は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＭｅ２、およびカルボキシからなる群より選択され得；このＲ１’置換は４位に存在し得る。
【００４２】
本発明のさらなる局面において、そして式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関して、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ４であり得、そしてこれらのうちの１つ以上がＮであり得る。特に、ＷおよびＹは、各々Ｎであり得、その残りはＣＲ４であり得る。そして４つの位置のうちの任意の２つはＮであり得、その残りの位置はまたＣＲ４であり得る。この特に記載される実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−（Ｒ５およびＲ６の両方は水素であり、そして代替的に一方がメチルでありもう一方が水素である）であり得る。さらに、Ｌは−（Ｃ≡Ｃ）−であり得、そしてＲ３はｔ−Ｂｕ、Ｉ−ＰｒまたはＣＦ３であり得る。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態において、他の化合物は、インビボでイオンチャネルを変更し得る。これは、本明細書中では後で式ＩＢの化合物として参照され、ここでＢはＧＮＲ１Ｒ２と結合する炭素原子であり；ＷはＬＲ３と結合する炭素原子であり；そしてＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そして好ましくは各々はＣＲ４を、特にＣＨを表し；Ｇは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、好ましくはＣＯであり；そしてＲ３、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、そして好ましくは、式ＩＡ、ＩＡ’およびＩＡ”の化合物について定義されたとおりである。
【００４４】
なおさらなる特定の実施形態において、本発明の化合物が記載され、そして後に本明細書中の表１に記載される、これら化合物の包括的な列挙から選択され得る。この表は、合成された４４０以上の化合物を含み、そしてこれら化合物は、インビボでのイオンチャネルの変更能力における活性を集団的に実証し、これによって、カプサイシンおよびバニロイドレセプターに関して本明細書中に記載される治療適用において機能した。
【００４５】
本発明の化合物は炎症性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。これら化合物はまた、ニューロパシー性疼痛ならびに関係する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である（例えば、三叉神経神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経性に維持される疼痛、および求心路遮断症候群（例えば、腕神経叢捻除））。本発明の化合物はまた、関節炎の処置のための抗炎症剤として有用であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性疾患、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎臓障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認識低下、不安、血圧、脂質障害、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤として有用である。
【００４６】
１つの局面において、本発明は、インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物を提供する。変更される代表的なイオンチャネルとしては、電圧ゲート操作性チャネルおよびリガンドゲート操作性チャネルが挙げられ、バニロイドチャネルのようなカチオンチャネルが含まれる。
【００４７】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を含み得る。
【００４８】
本発明のさらなる局面において、本明細書中に列挙された状態のうちのある状態、そして特に、例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪消失）、炎症性腸疾患および自己免疫障害と関係し得る状態に、感受性であるかまたはその状態に罹患した、哺乳動物（ヒトを含む）および低級哺乳動物種を処置するための方法が開示され、この方法は、ここに記載される１つ以上の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【００４９】
処置の局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を惹起するかまたは感覚神経の基本活動の維持における平衡失調に関する状態に感受性であるか、この状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、以下の種々の起源または病因学の疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途を有する：例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチ）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ）神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の医原性ニューロパシー）；内臓疼痛（例えば、胃食道の反射疾患と関係する内臓疼痛、刺激性腸症候群と関係する内臓疼痛、炎症性腸疾患と関係する内臓疼痛、膵臓と関係する内臓疼痛、ならびに種々の婦人障害および泌尿器障害と関係する内臓疼痛）、歯痛および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００５０】
処置の局面のさらなる方法において、本発明は、以下のような神経変性疾患または神経変性障害に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する：例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患および障害（例えば外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神医学的疾患および障害（例えば、鬱躁、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道性の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症）；心筋梗塞；種々の自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；または腎臓障害。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量もしくは状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【００５１】
さらなる局面において、本発明は、本明細書中で後に開示される代表的な合成プロトコルおよび合成経路を用いた、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００５２】
他の目的および利点は、以下の例示的な図面の参照を併せて、次の詳細な説明を理解することより、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義される任意の部分は、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義はそれらの範囲内でそのような置換された部分を含むことを意図されることが、理解されるべきである。非限定的な例によって、このような置換基は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを含み得る。
【００５４】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲ’は本明細書中に定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアラルキルである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００５７】
「置換されたアルケニル」とは、本明細書中の「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００５８】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはアルキルである。具体的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５９】
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。
【００６０】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をいい、ここでＲは水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００６１】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖状配置、分枝状配置または環状配置、および芳香属性不飽和の不在により特徴付けられるヒドロカルビル有機化合物またはヒドロカルビル基をいう。脂肪族としては、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は代表的に、１個または２個〜約１２個の炭素原子を有する。
【００６２】
「アルキル」は、特に約１１個以下の炭素原子を有し、低級アルキルの場合、より特定すると１個〜８個の炭素原子を、そしてさらにより特定すると１個〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この炭化水素鎖は、直鎖状でも分枝状でもいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」はまた、以下に定義される「シクロアルキル」を含む。
【００６３】
「置換されたアルキル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオールケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキル基をいう。
【００６４】
「アルキレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、より特定すると１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００６５】
「置換されたアルキレン」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００６６】
「アルケニル」とは、好ましくは約１１個以下の炭素原子（特に、２〜８個の炭素原子、そしてより特定すると、２〜６個の炭素原子）を有する、一価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
【００６７】
「アルケニレン」とは、特に約１１個以下の炭素原子、そしてより特定すると２〜６個の炭素原子を有する、二価のオレフィン型不飽和ヒドロカルビル基をいう。これは、直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基により例示される。
【００６８】
「アルキニル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有し、そしてより特定すると、２〜６個までの炭素原子を有する、アセチレン型不飽和ヒドロカルビル基をいい、これは直鎖状または分枝状であり得、そして少なくとも１個、そして特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン型、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６９】
「置換されたアルキニル」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そしてより特定すると、１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００７０】
「アルカノイル」または「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでＲは上記で定義したとおりの水素またはアルキルである。
【００７１】
「アリール」とは、親の芳香環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアンスリレンから誘導される基、アセナフチレンから誘導される基、アセフェナンスリレンから誘導される基、アントラセンから誘導される基、アズレンから誘導される基、ベンゼンから誘導される基、クリセンから誘導される基、コロネンから誘導される基、フルオランセンから誘導される基、フルオレンから誘導される基、ヘキサセンから誘導される基、ヘキサフェンから誘導される基、ヘキサレンから誘導される基、ａｓ−インダセンから誘導される基、ｓ−インダセンから誘導される基、インダンから誘導される基、インデンから誘導される基、ナフタレンから誘導される基、オクタセンから誘導される基、オクタフェンから誘導される基、オクタレンから誘導される基、オバレンから誘導される基、ペンタ−２，４−ジエンから誘導される基、ペンタセンから誘導される基、ペンタレンから誘導される基、ペンタフェンから誘導される基、ペリレンから誘導される基、フェナレンから誘導される基、フェナントレンから誘導される基、ピセンから誘導される基、プレイアデンから誘導される基、ピレンから誘導される基、ピラントレンから誘導される基、ルビセンから誘導される基、トリフェニレンから誘導される基、トリナフタレンから誘導される基などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００７２】
「置換されたアリール」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換されたアルキル、アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）で必要に応じて置換されたアリール基をいう。
【００７３】
「縮合アリール」とは、第二のアリール環または脂肪族環と共通した２つの環炭素を有するアリールをいう。
【００７４】
「アルカリル」とは、上記に定義したような１つ以上のアルキル基で置換された、上記に定義したようなアリール基をいう。
【００７５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記に定義したような１つ以上のアリール基で置換された、上記に定義したようなアルキル基をいう。
【００７６】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は上記に定義したとおりである。
【００７７】
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００７８】
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ’Ｒ”をいい、ここでＲ’およびＲ”の各々は独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００７９】
「アルコキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す。
【００８０】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをいい、ここでアルコキシは本明細書中に定義されるとおりである。
【００８１】
「アルキルアリールアミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアルキル基またはシクロアルキル基を表し、そしてＲ’は本明細書中に定義されるアリールである。
【００８２】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアルキル基またはシクロアルキル基であり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００８６】
「置換されたアミノ」は、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に基−Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルからなる群より選択され、そしてここで両方のＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００８７】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００８８】
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲ基は独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここで２つのＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００８９】
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各々のＲ基は独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはここでこれらＲ基は一緒になってアルキレン基を形成する。
【００９０】
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基をいい、ここでアリールアルキルは本明細書中に定義したとおりである。
【００９１】
「アリールアミノ」とは、基−ＮＨＲをいい、ここでＲは本明細書中に定義されるアリール基を表す。
【００９２】
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書中に定義されるとおりである。
【００９３】
「アリールスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中に定義されるアリール基またはヘテロアリール基である。
【００９４】
「アジド」とは、基−Ｎ３をいう。
【００９５】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２をいい、ここで各々のＲ基は独立して、本明細書中に定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは必要に応じて本明細書中に定義されるように置換され得る。
【００９６】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９７】
「カルボキシアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９８】
「シクロアルキル」とは、３個〜約１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有する環状ヒドロカルビル基をいい、この環状ヒドロカルビル基は、必要に応じて、１〜３個のアルキル基で置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単一環構造、およびアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００９９】
「置換されたシクロアルキル」とは、本明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【０１００】
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲはシクロアルキルである。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【０１０１】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、そして単一環または多重環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個そして特に１〜２個のオレフィン型不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基としては、例として、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単一環構造が挙げられる。
【０１０２】
「置換されたシクロアルケニル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１０３】
「縮合シクロアルケニル」とは、第二の脂肪族環または芳香環と共通した２つの環炭素原子を有し、そしてこのシクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置するオレフィン型不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【０１０４】
「シアナト」とは、基−ＯＣＮをいう。
【０１０５】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【０１０６】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、本明細書中に定義される、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換されたシクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基を表す。
【０１０７】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１０８】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１０９】
「エチニル」とは、−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【０１１０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【０１１１】
「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。
【０１１２】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【０１１３】
「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、同じ置換基（単数または複数）または別の置換基と置き換えられる基をいう。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、各々Ｘは独立してハロゲンである；各々Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または必要に応じてＲ１８とＲ１９とはそれらの両方と結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環もしくは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１１４】
置換されたアリールの代表的な例としては、以下が挙げられる：
【０１１５】
【化１２】
。
【０１１６】
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは、水素であり得、そしてＲ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ６’およびＲ７’は、一緒になって５〜８個の原子の（飽和または不飽和の）環式環を形成し得、必要に応じてＮ、ＯもしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアルキルもしくはヘテロアルキルなどである。
【０１１７】
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、化合物または基のうちの１つ以上の炭素原子が窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上記の任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、など）に適用され得、これは１〜５個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を有する。
【０１１８】
「ヘテロアリール」とは、親のヘテロ芳香族環系のうちの１個の原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる、一価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジンから誘導される基、アルシンドールから誘導される基、カルバゾールから誘導される基、β−カルボリンから誘導される基、クロマンから誘導される基、クロメンから誘導される基、シンノリンから誘導される基、フランから誘導される基、イミダゾールから誘導される基、インダゾールから誘導される基、インドールから誘導される基、インドリンから誘導される基、インドリジンから誘導される基、イソベンゾフランから誘導される基、イソクロメンから誘導される基、イソインドールから誘導される基、イソインドリンから誘導される基、イソキノリンから誘導される基、イソチアゾールから誘導される基、イソオキサゾールから誘導される基、ナフチリジンから誘導される基、オキサジアゾールから誘導される基、オキサゾールから誘導される基、ペリミジンから誘導される基、フェナントリジンから誘導される基、フェナントロリンから誘導される基、フェナジンから誘導される基、フタラジンから誘導される基、テリジンから誘導される基、プリンから誘導される基、ピランから誘導される基、ピラジンから誘導される基、ピラゾールから誘導される基、ピリダジンから誘導される基、ピリジンから誘導される基、ピリミジンから誘導される基、ピロールから誘導される基、ピロリジンから誘導される基、キナゾリンから誘導される基、キノリンから誘導される基、キノリジンから誘導される基、キノキサリンから誘導される基、テトラゾールから誘導される基、チアジアゾールから誘導される基、チアゾールから誘導される基、チオフェンから誘導される基、トリアゾールから誘導される基、キサンテンから誘導される基など。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導される基である。
【０１１９】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下に挙げられる：
【０１２０】
【化１３】
ここで、各々のＹはカルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２１】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２２】
【化１４】
ここで、各々のＸは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、そしてここでＲ６’はＲ２である。
【０１２３】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下が挙げられる：
【０１２４】
【化１５】
ここで、各々のＸはＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２５】
置換基を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下が挙げられる：
【０１２６】
【化１６】
ここで、各々のＸはＣ−Ｒ４、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；そして各々のＹは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される。
【０１２７】
「ヘテロ置換基」とは、ハロ原子、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮ原子を含む官能基をいい、これらは、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺに対する直接的な置換基として存在する、Ｒ４Ｃ基におけるＲ４として存在し得るか、またはこの化合物における「置換された」アリール基および「置換された」脂肪族基における置換基として存在し得る。
【０１２８】
ヘテロ置換基の例としては、以下が挙げられる：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ，−ＮＲＳＯＲ，−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ，ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ２Ｈ、−Ｒ−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ここで、各々のＲは、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換基を有する。Ｒ基を含むヘテロ置換基のなかでも、本明細書中に定義されたアルキルのＲ基およびアリールのＲ基を有する物質が好ましい。本明細書中に好ましい置換基は、上記に列挙した置換基である。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環、および安定な複素環式縮合環をいう。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み得、ただ、１つの複素環式環のみ含んでいればよい。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、そして以下の例示的な例において示され：
【０１３０】
【化１７】
、これらは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、１つ以上の基で必要に応じて置換される。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは例えば、ラクタム誘導体およびウレア誘導体を提供する。例において、ＭはＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択される。
【０１３１】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１３２】
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、ヒドロキシル基のうちの一方または両方が置換されたジヒドロキシホスホリル基をいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。
【０１３３】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１３４】
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、アミノヒドロキシホスホリルをいい、ここでそのアミノ基は１つまたは２つの置換基で置換される。適切な置換基は、以下に詳細に記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１３５】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアルキルである。
【０１３６】
「置換されたチオアルコキシ」は、明細書中で「置換された」の定義で記載される基を含み、そして特に、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、そして特に１〜３個の置換基）を有するチオアルコキシ基をいい、この置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０１３７】
「スルファニル」とは、基ＨＳ−をいう。「置換されたスルファニル」とは、−ＲＳのようなラジカルをいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１３８】
「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換されたスルホニル」とは、Ｒ−（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここでＲが本明細書中に記載される任意の置換基である。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、基Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、そして、「置換されたアミノスルホニル」「置換されたスルホンアミド」とは、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基をいい、ここで各々のＲは、独立して、本明細書中に記載される任意の置換基である。
【０１３９】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをいう。特定の実施形態において、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１４０】
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲはアリールである。
【０１４１】
「チオケト」とは、基＝Ｓをいう。
【０１４２】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１４３】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実施可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族性であれ非芳香族性であれ、環の大きさ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを理解する。一般に、複素環式環は、そのヘテロ芳香環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１４４】
「薬学的に受容可能」とは、連邦もしくは州政府の管理機関によって認可されるかまたは米国薬局方に列挙されるか、または他の一般に認識される、動物における使用（そして特にヒトにおける使用）のための薬局方によって承認されることを意味する。
【０１４５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、これは薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望される薬学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と形成される塩；あるいは（２）塩：親化合物中の酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン）もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位するかのいずれかの場合に生成される塩。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、無毒性の受容可能な、酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１４６】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいい、これらと共に本発明の化合物が投与される。
【０１４７】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を得る危険性の軽減（すなわち、疾患の臨床学的症状のうちの少なくとも１つを、疾患に曝され得るかまたはその疾患に罹りやすくあり得るが未だにその疾患の症状を体験も提示もしない被験体において、進行させないこと）をいう。
【０１４８】
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、用語「患者」および用語「被験体」は、本明細書中で相互交換可能に使用される。
【０１４９】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与される場合、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などによって変動し得る。
【０１５０】
任意の疾患または障害についての「処置すること」または「処置」とは、１つの実施形態において、疾患または障害を緩和させること（すなわち、その疾患またはその臨床学的症状のうちの少なくとも１つの進行を抑止するかまたは軽減すること）をいう。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、被験体によって識別し得ない、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、物理的に（識別可能な症状の安定化）か、生理学的に（物理学的パラメータの安定化）か、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することをいう。なお別の実施形態において、「処置すること」または「処置」とは、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【０１５１】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってかまたは生理学的条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）を、いう。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物の他の誘導体は、酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸性感受性形態において、哺乳動物体内での溶解性、組織適合性、または徐放性放出の利益をしばしば提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられ、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親の酸化合物と適切な置換または非置換のアミンとの反応により調製されたアミン、または酸無水物、または混合無水物である。本発明の化合物にペンダントする酸性基から誘導された、単純な脂肪族エステルまたは芳香族性エステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型のプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキレンエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１５３】
同じ分子式を有するが、その性質、または原子の結合の順位もしくは空間的な原子の配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも、理解されるべきである。空間的に原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１５４】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合せ不能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心は４個の異なる基と結合し、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ順位則およびＳ順位則によって記されるか、またはこの分子が偏光の平面を回転させそして右旋回性もしくは左旋回性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）描かれる様式によって、記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてかまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１５５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）立体異性体もしくは（Ｓ）立体異性体としてかまたはそれらの混合物として生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は、当該分野で周知である。
【０１５６】
（化合物）
本明細書中で先に記載されるように、本発明の化合物は、哺乳動物における広範な状態、とりわけ関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性、またはニューロパシー性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患ならびに自己免疫障害または状態を、予防および／または処置するのに有用である。
【０１５７】
本明細書中に記載される発明がより完全に理解され得るため、本発明の代表的化合物を表す以下の構造が記載される。これらの例は、例示の目的のみのためであり、そして本発明を任意の様式に限定するものとみなされるべきでないことが、理解されべきである。
【０１５８】
従って、特定の化合物のさらなる群が提供される。このように、そして本明細書中で先に考察したように、インビボでイオンチャネルを変更し得る適切な化合物は、以下の表１に列挙される化合物から選択され得、そして示されるようにかまたはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにそれらの異性体および立体異性体の形態でかのいずれかで、調製され得る。このようなすべての可変物は本明細書中で企図され、そして本発明の範囲内である。
【０１５９】
特定の局面において、本発明は、上記の式に従う化合物のプロドラッグおよびその誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であり、これは切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によるかまたは生理条件下でインビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の化合物の他の誘導体の例は、それらの酸形態および酸誘導化形態の両方において活性を有するが、この酸感受性形態は、しばしば、哺乳動物生物体中での溶解性の利点、組織適合性の利点または徐放性の利点を授け得る（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸性化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物）が挙げられる。本発明の化合物の酸性基ペンダントから誘導される、簡単な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミドまたは無水物は、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキレンエステル）を調製することが所望可能である。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、置換されたＣ７〜Ｃ１２アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
【０１６１】
（薬学的組成物）
薬剤として使用される場合、本発明のアミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、当該薬学的分野において周知の様式で調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
【０１６２】
一般的に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して、医師によって決定される。
【０１６３】
本発明の薬学的組成物は、種々の経路（非限定的な例として、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、注射可能にか、経口組成物か、または経皮投与のための全てとして軟膏としてか、ローションとしてかもしくはパッチとしてのいずれかで、処方される。
【０１６４】
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは液体懸濁物、またはバルクの粉剤の形態をとり得る。しかしながら、より通常は、組成物は、迅速な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被険体および他の哺乳動物のための単一の投薬として適切な、物理的に分離した単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるよう計算された活性物質の予め定められた量を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填され予め計られたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合で、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのを助ける処理補助剤である。
【０１６５】
経口投与のための液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固形形態は、例えば、任意の以下の内容物または同じ性質の化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント香味剤、サリチル酸メチル香味剤またはオレンジ香味剤）。
【０１６６】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。先のように、このような組成物における活性化合物は、代表的に微量成分であり、しばしば、約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射可能なキャリアなどである。
【０１６７】
経皮組成物は、代表的に、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％に及ぶ量で活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏または局所用クリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は、代表的に、バラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに混ぜ合わされる。あるいは、活性成分は、例えば水中油のクリームベースと共に、クリーム中に処方される。このような経皮処方物は、当該分野で周知であり、そして一般的に、この活性成分またはこの処方物の安定した皮膚浸透を増強するために、さらなる成分を含む。このような公知の経皮処方物および内容物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、経皮的デバイスによって投与され得る。従って、経皮投与は、レザバ型もしくは多孔性膜型、または固体マトリクス種類のいずれかのパッチを使用して達成され得る。
【０１６９】
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所投与可能な組成物に関する上記成分は、単なる代表的なものである。他の物質および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）の第８章において記載される。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、徐放性形態でかまたは徐放性薬物送達系より投与される。代表的な徐放製物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０１７１】
以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１７２】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７３】
（処方２−カプセル）
式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で乾燥粉末として混合する。この混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性化合物）中に充填する。
【０１７４】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサントガム（４ｍｇ）を混合し、１０号メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、次いで予め作製した、水中の微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）（香味剤）および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、総量５ｍＬを生成する。
【０１７５】
（処方４−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０１７６】
（処方５−注射剤）
式Ｉの化合物を緩衝化した注射可能な滅菌生理食塩水中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解するかまたは懸濁する。
【０１７７】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、そして得られた混合物を硬化するまで撹拌する。
【０１７８】
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳動物の状態の処置のための治療剤として使用される。従って、本発明の化合物または薬学的組成物は、人を含む哺乳動物における神経変性状態、自己免疫状態および炎症性状態を予防および／または処置するための治療剤としての用途を見出す。
【０１７９】
処置局面の方法において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪喪失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害と関係した状態に感受性であるかまたはこのような状態に罹患した哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８０】
処置局面のなお別の方法において、本発明は、疼痛応答を生じる状態、または感覚神経の基本活動の維持における不平衡に関する状態に感受性であるかまたはこれら状態に罹患する哺乳動物を処置する方法を提供する。化合物は、種々の起源または病因論の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎および慢性関節リウマチと関係した疼痛）；種々のニューロパシー性疼痛症候群（例えば、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除術後の疼痛、末梢ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘導性神経痛および他の医原性神経痛）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流（ｒｅｆｌｅｘ）疾患、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人障害および泌尿障害と関係する疼痛）、歯痛、および頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の処置のための鎮痛剤としての用途を有する。
【０１８１】
処置局面のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患および神経変性状態（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症）、神経性炎症により媒介されるかまたは神経性炎症を生じる疾患または障害（例えば、外傷性脳損傷、発作および脳炎）；中心性に媒介される神経精神学的疾患および状態（例えば、躁鬱、双極性疾患、不安、統合性失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害）；癲癇障害および発作障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸性および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび変形関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症）；痒み／掻痒（例えば、乾癬）；脱毛症（毛髪喪失）；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害）に感受性であるかまたはこれらに罹患した哺乳動物を処置するための方法を提供する。この方法は、先に記載した１つ以上の薬学的組成物の状態処置有効量または状態予防有効量を投与する工程を包含する。
【０１８２】
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間の間、そして特に２４〜９６時間の間、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間に及ぶ。適切な安定した確実な状態レベルを達成するため、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前もって充填したボーラスもまた、投与され得る。最大の総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して１日あたり約２ｇを超えないことが期待される。
【０１８３】
長期の状態（例えば、神経変性状態および自己免疫状態）の予防および／または処置のため、処置のためのレジメンは、通常、多くの年月にわたり、そのため、経口投薬が、患者の利便性および寛容性のために好ましい。経口投薬に関して、１日あたり１〜５回、そして特に１日あたり２〜４回、そして代表的に１日あたり３回の経口用量が代表的なレジメンである。これらの投薬形式を使用して、各々の投薬は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはその誘導体を与え、好ましい用量は各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０１８４】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成するのと同じかまたはより低い血中レベルを提供するように選択される。
【０１８５】
神経変性状態、自己免疫状態または炎症性状態の発生を予防するために使用される場合、本発明の化合物またはその誘導体は、代表的には医師の助言および監督の下で、上記の投薬レベルで、これら状態を進行する危険性にある患者に投与される。特定の状態を進行させる危険性にある患者としては、一般に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を進行させる可能性に特に高いことを遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって同定された患者が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはこれら本発明の化合物は、他の薬剤（他の活性な誘導体を含む）と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【０１８７】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、他の処理条件もまた他に示されない限り使用され得ることが、理解される。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒で変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１８８】
さらに、当業者には明らかであるが、特定の官能基が所望されない反応を受けることを妨げるため、既往の保護基が必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１および本明細書中に記載される参考文献において、記載される。
【０１８９】
標的化合物を、以下のスキームに概説される公知の反応により合成する。この生成物を、公知の標準的手順によって単離および精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。例えば、適切に置換されたハロピリジンと、適切に官能化されたカルボキシボロン酸との反応によって標的化合物を調製し、所望のビアリールカルボン酸を取得し得る。このようにして得たカルボン酸中間体を、活性化、その後の適切な置換アミンとの反応によって、対応するアミドへと簡便に変換し得る。この生成物を、公知の標準的な手順によって単離しそして精製する。このような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
【０１９０】
（置換安息香酸の調製）
（中間体１）
（４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸）
【０１９１】
【化１８】
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、４−カルボキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の冷却して（０℃）よく撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の３３．３ｍｍｏｌのネオペンチル塩化マグネシウムを２０分間かけて添加し、そしてこの混合物を同温でさらに２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。大部分のＴＨＦをエバポレートし、そして水性混合物を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を加熱して２時間還流した。次いで、この混合物を周囲温度に冷まし、そして塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、所望の４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸を得る。
【０１９２】
（中間体２）
（（（Ｅ）−４−ペンタ−１−エニル）−安息香酸）
【０１９３】
【化１９】
ＴＨＦ中の−７８℃の４−ホルミル−安息香酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中の２．５当量のｎ−ブチルリチウムを添加し、そしてこの混合物を徐々に周囲温度まで温めた。さらに２時間の撹拌後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製カルビノールを得、これを３０％ Ｈ２ＳＯ４で周囲温度で３０分間処理した。次いで、この反応混合物を冷水でクエンチし、そして形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして減圧乾燥させて、表題の化合物（１．１ｇ、５７．９％）を得た。
【０１９４】
（中間体３）
（６−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）ニコチン酸）
【０１９５】
【化２０】
６−クロロニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ反応バイアル中で１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁した。この容器にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ；３ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．４４ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。乾燥するまで溶媒をエバポレートし、そして２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。この塩基性の層を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（５９０ｍｇ；９９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０４。
【０１９６】
（中間体４）
（４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）安息香酸）
【０１９７】
【化２１】
４−ヨード安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ反応バイアル中で、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁した。この容器にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ；３ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（７．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．２７５ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。乾燥するまで溶媒をエバポレートしそして２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。塩基性の層を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（２１０ｍｇ；２８％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０３。
【０１９８】
（中間体５）
（２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド）
【０１９９】
【化２２】
エチルジフェニルホスホナイト（１．９８ｇ；５．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−ヨウ化トリフルオロエチル（６．１ｇ；２９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。過剰な試薬を減圧下で除去した。この残渣を、０〜１００％のヘキサン−酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲルで精製して、白色粉末として標的（８００ｍｇ；４９％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０２００】
（４−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）安息香酸）
【０２０１】
【化２３】
４Ａモレキュラーシーブ（７ｇ；活性化粉末）を、ＴＨＦ中８．８ｍｌの１．０Ｍ ＴＢＡＦに懸濁し、そして窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。この溶液に、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４−ホルミル安息香酸メチル（１６０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド（４１５ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌の後、乾燥するまで溶媒をエバポレートした。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートした。この残渣を１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そして３０分間還流した。この混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそしてエバポレートして、褐色粉末として所望の生成物（１２５ｍｇ；６０％）を得た。
ＭＳ：ＭＨ＋＝２１７。
【０２０２】
上記に列挙した安息香酸に加え、他の安息香酸（これは、本発明のアミド化合物を調製するために使用されたかまたは使用され得る）が、中間体１〜５について記載された手順に従って合成された。そして適切な試薬、出発物質および生成方法は、当業者に公知である。
【０２０３】
（カルボン酸のアミド化）
（実施例１）
（ベンズアミドの代表的な合成）
【０２０４】
【化２４】
（４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド）
冷却し（０℃）、そしてよく撹拌した、ＥｔＯＡｃおよびＤＭＦの混合物（１：１、２５ｍＬ）中の４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−安息香酸（１．５ｇ、７．３４ｍＭｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３６４ｇ、４．０４ｍＭｏｌ）を徐々に滴下し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｍ−アンシジン（Ａｎｉｓｉｄｉｎｅ）（１．３６ｇ、１１．０１ｍＭｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６．０時間撹拌し、その後、飽和炭酸カリウム溶液でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして減圧乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０２０５】
（実施例３）
（自動化パラレル合成方法を使用したベンズアミド代表的な合成）
適切な安息香酸（２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルム中に溶解または懸濁し、そして２０ｍｍｏｌの塩化チオニルで処理した。この反応混合物を１５分間還流し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、４ｍｌの無水クロロホルムに溶解し、そしてこの溶液の６０μｌ（３０μｍｏｌｅ）を９６ウェルガラスプレートの各々のウェルに加えた。次いで、適切なアミン（６０μｍｏｌｅ）を対応するウェルに添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｍｏｌｅ）を添加した。次いで、このプレートを６５℃で１５分間加熱した。ＨＴ−１２ Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離エバキュエーターを使用して溶媒を除去し、そして各々のウェルに１００μｌのＤＭＳＯを添加し、そして化合物を９６ウェルポリプロピレン反応プレートに移した。次いでこのプレートをＡＢｇｅｎｅプレートシーラーを使用して密封し、そしてＬＣ−ＭＳ精製に供した。
【０２０６】
（ライブラリーの自動化パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣポンプを取り付けたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ１００質量分析計を使用して、これらのライブラリーを精製した。使用したクロマトグラフィーの方法は、１分当たり６ｍｌの流速で、８分間にわたる１０〜１００％のアセトニトリル：水の勾配であった。使用したカラムは、１０×５０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１８であり、そして化合物をＧｉｌｓｏｎ ２０４フラクションコレクタを使用して収集した。
【０２０７】
実施例１または実施例２に関する上記の手順および適切な試薬、出発物質および当業者に公知の精製方法に従って、本発明のアミド化合物を調製した。
【０２０８】
以下の合成例および生物学的例は、本発明の例示のために提供され、そして本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきでない。以下の実施例において、全ての温度は（他に示されない限り）摂氏温度である。本発明に従って調製した化合物は、以下の表にした形態で与えられる。これらの代表的化合物の合成を、上記の方法に従って実行した。
【０２０９】
（本発明の例示的化合物）
以下の化合物を本発明の方法に従って調製し、そして以下の表１に記載する。この表の目的のため、各々の化合物の生物学的活性を、以下の添え書きで注記したように表した。これは、この表の総括において参考にされるべきである：
「＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、０〜２５％の阻害を示した化合物
「＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、２５〜５０％の阻害を示した化合物
「＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、５０〜７５％の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」 カプサイシン刺激によって誘導されたカルシウムイオンの流入について、７５％以上の阻害を示した化合物
「＋＋＋＋」によって表わされる阻害百分率を有する化合物が、特に有益である。
【０２１０】
【表１−１】
【０２１１】
【表１−２】
【０２１２】
【表１−３】
【０２１３】
【表１−４】
【０２１４】
【表１−５】
【０２１５】
【表１−６】
【０２１６】
【表１−７】
【０２１７】
【表１−８】
【０２１８】
【表１−９】
【０２１９】
【表１−１０】
【０２２０】
【表１−１１】
【０２２１】
【表１−１２】
【０２２２】
【表１−１３】
【０２２３】
【表１−１４】
【０２２４】
【表１−１５】
【０２２５】
【表１−１６】
【０２２６】
【表１−１７】
【０２２７】
【表１−１８】
【０２２８】
【表１−１９】
【０２２９】
【表１−２０】
【０２３０】
【表１−２１】
【０２３１】
【表１−２２】
【０２３２】
【表１−２３】
【０２３３】
【表１−２４】
【０２３４】
【表１−２５】
【０２３５】
【表１−２６】
【０２３６】
【表１−２７】
【０２３７】
【表１−２８】
【０２３８】
【表１−２９】
【０２３９】
【表１−３０】
【０２４０】
【表１−３１】
【０２４１】
【表１−３２】
【０２４２】
【表１−３３】
【０２４３】
【表１−３４】
【０２４４】
【表１−３５】
【０２４５】
【表１−３６】
【０２４６】
【表１−３７】
【０２４７】
【表１−３８】
【０２４８】
【表１−３９】
【０２４９】
【表１−４０】
【０２５０】
【表１−４１】
【０２５１】
【表１−４２】
【０２５２】
【表１−４３】
【０２５３】
【表１−４４】
【０２５４】
【表１−４５】
【０２５５】
【表１−４６】
【０２５６】
【表１−４７】
【０２５７】
【表１−４８】
【０２５８】
【表１−４９】
。
【０２５９】
上記表１に列挙したアミド化合物に加え、下に記載した以下の化合物（これらは、本発明のビニル置換アミドおよびエチニル置換アミドを含み、ここでＲ１およびＲ２’は先に記載したとおりである）を、実施例１または実施例２ならびに対応する安息香酸について上記に記載した手順、適切な試薬、および当業者に公知の精製手順を使用して、調製され得る。
【０２６０】
【化２５−１】
【０２６１】
【化２５−２】
【０２６２】
【化２５−３】
【０２６３】
【化２５−４】
【０２６４】
【化２５−５】
【０２６５】
【化２５−６】
【０２６６】
【化２５−７】
【０２６７】
【化２５−８】
。
【０２６８】
（実施例４）
（カルシウム画像化アッセイ）
ＶＲ１タンパク質は、熱ゲート操作性カチオンチャネルであり、これはナトリウムイオン毎につき約１０個のカルシウムイオンを交換して、神経細胞膜の脱分極および細胞内カルシウム濃度の上昇を生じる。従って、ＶＲ１レセプターにおける化合物の機能活性は、ニューロン（例えば、脊髄神経節）における細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって決定され得る。
【０２６９】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｅ）、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬでコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、ＤＲＧニューロンを増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、実験の開始前に色素を除去した。
【０２７０】
プレートしたニューロンを、Ｎｉｋｏｎ ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバ中に移し、その後、ニューロンを、実験開始前に約１０分間、安定な蛍光を獲得させた。このアッセイは、２段階（前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ）からなる。最初に、試験化合物の溶液を複数のバルブの灌流系より細胞に１分間添加した（前処理）。続いて直ちに、試験化合物の存在下でカプサイシン（２５０ｎＭ）を２０〜６０秒の間の特定の時間の間、添加した（処理）。
【０２７１】
Ｆｕｒａ２を、相対カルシウムイオン濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。波長変化の測定を、実験の経過全体にわたって行った。３４０ｎＭで測定された蛍光を、３８０ｎＭで測定された蛍光で除算することにより、蛍光比を計算した。Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ’ｓ Ｓｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウェアを使用して、データを収集した。７５％より大きいカプサイシン誘導性カルシウム流入を阻害する化合物を全て、ポジティブとみなした。
【０２７２】
表２は、得られたデータを示す。図１は、化合物１５５がカプサイシンと共に投与される場合に得られた結果を示す。カルシウムイオン流入を反映する蛍光は、低減される。図３および図４は、カプサイシンと共に化合物３および化合物２をそれぞれ投与する結果を示す。
【０２７３】
【表２】
（実施例５）
（カルシウム画像化アッセイを使用した、インビトロでの効率の決定のための、ＶＲ１アンタゴニストの高スループット分析）
流体工学制御および温度制御を取り付けたベンチトップ走査型蛍光光度計（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、９６ウェルの様式で、二波長比率測定（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）色素（Ｆｕｒａ２）をカルシウムイオンの相対レベルについての指標として使用した。
【０２７４】
５％ Ｐｅｎｓｔｒｅｐ、５％ Ｇｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシン、５μｇ／ｍｌ ブラスチシド、および１０％ 熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地の存在下で、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色壁プレートで、２９３ニューロンを増殖させた。アッセイの前に、細胞を、通常の生理食塩水溶液中の５μｇ／ｍｌ Ｆｕｒａ２で３７℃で４０分間ロードした。次いで、細胞を通常の生理食塩水で洗浄して、色素を除去した。
【０２７５】
このアッセイは、２段階（前処理フェーズおよびその後の処理フェーズ）からなる。５０μｌの化合物溶液を細胞に添加した（前処理）。続いて直ちに、生理食塩水中の５０μｌの試験化合物溶液（ｐＨ５．１）を添加した。Ｆｕｒａ２を、相対的なカルシウム濃度を示すために、３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させた。４秒間の間隔で３分間にわたる実験の経過全体にわたって、波長変化の測定を行った。（試験化合物添加後のピークの蛍光比）−（試験化合物を用いる前処理前の基底の蛍光比）として応答を測定し、そしてＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して計算した。以下のようにＥｘｃｅｌを使用して計算した、阻害百分率としてデータを表した。
【０２７６】
【数１】
７５％より大きい阻害百分率を有する全ての化合物を、ポジティブとみなした。カルシウムイオン流入における各々の化合物の阻害の相対強度は、表２に記載される。
【０２７７】
（実施例６）
（ホールセルパッチクランプ電気生理学）
脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンを、新生仔ラットまたは成体ラットのいずれかより回収し、そしてポリ−Ｄ−リジンコーティングしたガラスカバーストリップ上にプレートした。プレートされたニューロンをチャンバ内に移して、コンピューター制御電磁弁ベースの灌流系を使用して、薬物をこれら細胞に添加した。これらの細胞を、標準的なＤＩＣオプティックスを使用して画像化した。細く引き延ばした（ｆｉｎｅｌｙ−ｐｕｌｌｅｄ）ガラス電極を使用して、細胞をパッチした。ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウェアにより増幅制御されたＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを使用して、電圧クランプ電気生理学実験を実施した。
【０２７８】
細胞を、ホールセル電圧クランプに配置し、そして間隔無し（ｇａｐ−ｆｒｅｅ）記録モードにおいて膜電流をモニタリングする間、−８０ｍＶの電圧に固定した。５００ｎＭのカプサイシンをコントロールとして３０秒間加えた。３０秒のカプサイシン適用の前に、種々の濃度の試験化合物を１分間細胞に添加した。コントロール実験とポジティブなカプサイシン実験との間の差異を使用して、各々の試験化合物の効率を決定した。５０％より大きいカプサイシン誘導電流を阻害した全ての化合物を、薬物のポジティブとみなした。化合物１５５に関して得たデータを、表３に記載する。
【０２７９】
【表３】
図２は、カプサイシン誘導性カルシウム電流を阻害することにおける化合物１５５の活性を示す。
【０２８０】
前述の記載より、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に浮かぶであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内の全てのこのような改変は、その範囲に含まれることが意図される。
【０２８１】
本明細書中に記載された全ての出版物（特許および特許出願を含む）は、個々の出版物が全体的に記載されるように本明細書中で参考として援用されることを具体的かつ別個に示される場合、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物１５５の活性を実証するグラフ。
【図２】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物１５５の活性を実証するグラフ。化合物１５５の存在下で投与されたカプサイシンは、ニューロンにおいて、カプサイシン単独で同じニューロンに投与されるよりも、カルシウム流入をより低く生じる。
【図３】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物３の活性を実証するグラフ。
【図４】カプサイシン誘導性細胞内カルシウム電流を阻害する場合の、化合物２の活性を実証するグラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、以下の式：
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで：
ここでＡは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は置換または非置換の脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ヒジドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオであり；そして
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロであるかまたは、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで；
Ｌは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
ＧはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族または置換もしくは非置換のアルキルである；
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、ＣＦ３、ｎ−プロピルまたは式：
【化３】
の基であり；
ここでＲ２’は、水素またはアルキルであり；そしてここで２つのＲ２’は、一緒になって３〜８個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し得；但しＲ２’のうちの少なくとも２つがアルキルである、化合物。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化４】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、−（ＣＲ２２）ｘ−Ｒ４’であり；Ｒ２は水素またはアルキルであり；Ｒ４’はＲ４であり；Ｒ４は請求項１に記載のとおりであり、そしてｘが１〜３の整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４’がｔ−ブチル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のナフタレニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のペピリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のヒジドロキノリニルまたは置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４’が、ｔ−Ｂｕである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが１または２である、請求項８〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がｔ−Ｂｕである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたは置換もしくは非置換のシクロペンチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のペピリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニルまたは置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフタレニル、置換もしくは非置換の２−ビフェニル、または置換もしくは非置換の４−ビフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式：
【化５】
の化合物であって、ここでＲ１’がＲ４であり；そしてｘが１〜５から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｘが１である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１’が、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＭｅ２およびカルボキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項２９】
Ｒ１’置換が４位において存在する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＷがＮでありそしてＸ、ＹおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＮでありそしてＷ、ＸおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮである、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５およびＲ６が両方とも水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５がメチルでありそしてＲ６が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が水素でありそしてＲ６がメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが または−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がｔ−Ｂｕまたはｉ−Ｐｒである、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がＣＦ３である、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、５、１３、１７、３５、８１、８７、１１１、１１７、１４２、１４３、１８５、１９６、２０８、２１１、２１３、２３８、２３９、２７５、もしくは３０５である、化合物。
【請求項４２】
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１１、２０、２４、９８、１１６、１２１、１９４、２１７、２８６、もしくは３０４である、化合物。
【請求項４３】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２、３、１５、３０、３１、３２、３３、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、６１、６２、６６、７８、１３０、１３２、１３６、１４５、１４８、１５０、１５１、１５３、１５６、１５８、１６９、１７１、１７２、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３３、２４２、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５２、３１３、３３０、３３１、３３２、３３４、３３６、３３７、３３８、もしくは３５８である、化合物。
【請求項４４】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、４８、５２、５３、６４、６７、６８、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、１０５、１０６、１６６、１６８、２０２、２０３、２３４、２５６、２５９、２６０、２６１、３２４、３４１、３４４、３４５、もしくは３５１である、化合物。
【請求項４５】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が５４、５５、２０４、もしくは２０５である、化合物。
【請求項４６】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、８、１２、５６、６５、１８１、２０７、２１４、２３７、もしくは２８７である、化合物。
【請求項４７】
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、６、９、１４、１６、２６、２９、４９、６０、８０、８８、９３、９５、１０９、１１２、１２０、１２３、１２５、１２６、１２７、１３９、１６４、１７９、１８３、１９０、１９１、１９２、１９３、１９７、１９８、２０６、２０９、２１６、２１８、２１９、２２３、２２４、２３６、２６７、２８１、２８３、３０８、３１５、３１６、３５６、もしくは３５７である、化合物。
【請求項４８】
請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、もしくは４１２である、化合物。
【請求項４９】
請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が４１１、４１３〜４３９、もしくは４４０である、化合物。
【請求項５０】
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、４７０、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、もしくは４０５である、化合物。
【請求項５１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記キャリアが経口性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記キャリアが局所性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または状態が炎症性疾患または炎症性状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または状態が神経性疾患もしくは神経性状態、または神経変性疾患もしくは神経変性状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該疾患または状態が：疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含む）；慢性疼痛；歯痛；頭痛（偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む）；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎により媒介されるかまたは神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎を生じる疾患および障害；中心性に媒介される神経性精神医学的疾患または障害（鬱病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害を含む）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害（アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患を含む）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患または障害（関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む）；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒；乾癬；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；または腎臓障害である、方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が外傷性脳損傷である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が発作である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態がニューロパシー性疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＣＯＣｌの化合物または式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物とを接触させる工程を包含し；そしてここでＣｙはアリールまたヘテロアリールである、方法。
【請求項６８】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露に起因する気管支収縮または刺激、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の疾患処置有効量もしくは状態処置有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端疼痛、幻想肢痛、咽頭ニューロパシー性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇の咬傷、蜘蛛の咬傷、虫刺され、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギヤン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭側神経痛、膝神経痛、舌咽頭筋神経痛、偏頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅色神経痛、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛、洞頭痛、緊張頭痛、分娩、出産、腸管ガス、月経、癌および外傷からなる群より選択される状態と関係した、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
医薬組成物としての使用のための、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための医薬品としての使用のための、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための薬学的組成物の調製における、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
インビボでイオンチャネルを変更し得る化合物であって、以下の式：
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで：
ここでＡは、Ｎ、ＣＲ４、Ｌと結合した炭素原子であるか、または原子でなく；
Ａが原子でない場合、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの１つがＬと結合した炭素原子であり、Ｗ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの別の１つがＧと結合した炭素原子であり、そしてＷ、Ｚ、Ｂ、ＹおよびＸのうちの残りの各々が独立してＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は置換または非置換の脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、水素、アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ヒジドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはチオであり；そして
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロであるかまたは、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで；
Ｌは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−、置換もしくは非置換の−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−または置換もしくは非置換の−（Ｃ≡Ｃ）−であり；
ＧはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、置換または非置換の脂肪族または置換もしくは非置換のアルキルである；
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、ＣＦ３、ｎ−プロピルまたは式：
【化３】
の基であり；
ここでＲ２’は、水素またはアルキルであり；そしてここで２つのＲ２’は、一緒になって３〜８個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し得；但しＲ２’のうちの少なくとも２つがアルキルである、化合物。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化４】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、−（ＣＲ２２）ｘ−Ｒ４’であり；Ｒ２は水素またはアルキルであり；Ｒ４’はＲ４であり；Ｒ４は請求項１に記載のとおりであり、そしてｘが１〜３の整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４’がｔ−ブチル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のナフタレニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のペピリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４’が、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のヒジドロキノリニルまたは置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４’が、ｔ−Ｂｕである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが１または２である、請求項８〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がｔ−Ｂｕである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたは置換もしくは非置換のシクロペンチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のペピリジニル、または置換もしくは非置換のモルホリニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のベンゾジオキサニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のメチレンジオキシフェニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニルまたは置換もしくは非置換のジヒドロイソキノリニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフタレニル、置換もしくは非置換の２−ビフェニル、または置換もしくは非置換の４−ビフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式：
【化５】
の化合物であって、ここでＲ１’がＲ４であり；そしてｘが１〜５から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｘが１である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１’が、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＭｅ２およびカルボキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項２９】
Ｒ１’置換が４位において存在する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＷがＮでありそしてＸ、ＹおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＮでありそしてＷ、ＸおよびＺの各々がＣＲ４である、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮである、請求項５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが−（ＣＲ５＝ＣＲ６）−である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５およびＲ６が両方とも水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５がメチルでありそしてＲ６が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が水素でありそしてＲ６がメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが または−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がｔ−Ｂｕまたはｉ−Ｐｒである、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がＣＦ３である、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、５、１３、１７、３５、８１、８７、１１１、１１７、１４２、１４３、１８５、１９６、２０８、２１１、２１３、２３８、２３９、２７５、もしくは３０５である、化合物。
【請求項４２】
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、１１、２０、２４、９８、１１６、１２１、１９４、２１７、２８６、もしくは３０４である、化合物。
【請求項４３】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、２、３、１５、３０、３１、３２、３３、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、６１、６２、６６、７８、１３０、１３２、１３６、１４５、１４８、１５０、１５１、１５３、１５６、１５８、１６９、１７１、１７２、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３３、２４２、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５２、３１３、３３０、３３１、３３２、３３４、３３６、３３７、３３８、もしくは３５８である、化合物。
【請求項４４】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、４８、５２、５３、６４、６７、６８、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、１０５、１０６、１６６、１６８、２０２、２０３、２３４、２５６、２５９、２６０、２６１、３２４、３４１、３４４、３４５、もしくは３５１である、化合物。
【請求項４５】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が５４、５５、２０４、もしくは２０５である、化合物。
【請求項４６】
請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、８、１２、５６、６５、１８１、２０７、２１４、２３７、もしくは２８７である、化合物。
【請求項４７】
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、６、９、１４、１６、２６、２９、４９、６０、８０、８８、９３、９５、１０９、１１２、１２０、１２３、１２５、１２６、１２７、１３９、１６４、１７９、１８３、１９０、１９１、１９２、１９３、１９７、１９８、２０６、２０９、２１６、２１８、２１９、２２３、２２４、２３６、２６７、２８１、２８３、３０８、３１５、３１６、３５６、もしくは３５７である、化合物。
【請求項４８】
請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、もしくは４１２である、化合物。
【請求項４９】
請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が４１１、４１３〜４３９、もしくは４４０である、化合物。
【請求項５０】
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；およびその立体異性体であって、ここで該化合物が表１のものであり、そしてここで該化合物の識別番号が３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、４７０、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、もしくは４０５である、化合物。
【請求項５１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
前記キャリアが非経口性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記キャリアが経口性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記キャリアが局所性キャリアである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または状態が炎症性疾患または炎症性状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または状態が神経性疾患もしくは神経性状態、または神経変性疾患もしくは神経変性状態である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態を予防、処置、緩和または管理するための方法であって、該方法は、このような予防、処置、緩和または管理を必要とする患者に、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の予防有効量もしくは治療有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該疾患または状態が：疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含む）；慢性疼痛；歯痛；頭痛（偏頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む）；パーキンソン病；アルツハイマー病；多発性硬化症；神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎により媒介されるかまたは神経性炎症、外傷性脳損傷、発作または脳炎を生じる疾患および障害；中心性に媒介される神経性精神医学的疾患または障害（鬱病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害を含む）；癲癇障害および痙攣障害；前立腺不全、膀胱不全および腸不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸性および気道性の疾患および障害（アレルギー性鼻炎、喘息ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患を含む）；炎症により媒介されるかまたは炎症を生じる疾患または障害（関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含む）；心筋梗塞；自己免疫疾患および自己免疫障害；ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；痒み／掻痒；乾癬；脱毛症（毛髪消失）；肥満；脂質障害；癌；高血圧；脊髄損傷；または腎臓障害である、方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が外傷性脳損傷である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が発作である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態がニューロパシー性疼痛である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＣＯＣｌの化合物または式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物とを接触させる工程を包含し；そしてここでＣｙはアリールまたヘテロアリールである、方法。
【請求項６８】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露に起因する火傷または刺激の症状、光への曝露に起因する火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露に起因する気管支収縮または刺激、および酸への曝露に起因する火傷または曝露刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の疾患処置有効量もしくは状態処置有効量、または請求項５１〜５４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
前記疼痛が、乳房切除術後の疼痛症候群、断端疼痛、幻想肢痛、咽頭ニューロパシー性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇の咬傷、蜘蛛の咬傷、虫刺され、疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギヤン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭側神経痛、膝神経痛、舌咽頭筋神経痛、偏頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅色神経痛、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛、洞頭痛、緊張頭痛、分娩、出産、腸管ガス、月経、癌および外傷からなる群より選択される状態と関係した、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
医薬組成物としての使用のための、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための医薬品としての使用のための、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
請求項５５〜６６、６８または６９のいずれかに記載の状態の処置のための薬学的組成物の調製における、請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５０９０４３（Ｐ２００７−５０９０４３Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４３５６（Ｐ２００６−５３４３５６）
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３１６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８３
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５０５１４０３８４）レノビス， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３１６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８３
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５０５１４０３８４）レノビス， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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