イオンチャネル調節剤として有用なβ−ケト−アミド誘導体
本発明は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル及び塩化物チャネルの強力な調節剤であることが見出され、それ自体、カリウムチャネルの調節に反応するもののように様々な疾患又は障害の治療のための有用な候補である新規なβ−ケト−アミド誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル及び塩化物チャネルの強力な調節剤であることが見出され、それ自体、カリウムチャネルの調節に反応するもののように様々な疾患又は障害の治療のための有用な候補である新規なβ−ケト−アミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通るイオンの流れを調節し、イオン（カリウム、塩化物、ナトリウム等）の違いに対するそれらの選択的透過性によって分類される細胞タンパク質である。イオンチャネルの最大で最も多様なサブグループを代表するカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通し、そうすることで、主として、細胞の静止膜電位を調節し、且つ／又はそれらの興奮のレベルを調節する。
【０００３】
カリウムチャネル、及び他のイオンチャネルの機能不全は、細胞性制御の喪失を生じ、変化した生理機能及び疾患状態をもたらす。イオンチャネル遮断薬及び活性化薬は、後天性若しくは遺伝性チャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、且つ／又はチャネル活性を回復するそれらの能力によって、広範囲の病理学的疾患の薬理学的治療に使用されており、さらにより多岐にわたる治療適応症を扱う可能性を有する。例えば、カリウムチャネル活性化薬についての主要な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧、心臓血管病、尿失禁、心房細動、てんかん、疼痛、及び癌などの多様な状態を包含する。
【０００４】
多数のカリウムチャネルタイプの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、新しいカリウムチャネル調節剤の薬理学的介入のため及び開発ための明らかなサイトである。それらの生理学的役割は、特に、神経系において研究されており、神経系では、それらは、神経細胞の興奮性、及び神経伝達物質放出の重要な調節剤であり、平滑筋において研究されており、平滑筋では、それらは、血管の、気管支気管の、尿道の、子宮の又は胃腸の筋肉組織の緊張の調節において非常に重要である。
【０００５】
これらの意味を考慮すると、ＢＫ活性化特性を有するわずかな薬剤が、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸運動過剰、精神病、脳卒中後の神経保護、痙攣、不安及び疼痛などの、筋肉及び神経の興奮性亢進の多数の結果の調節及び制御において潜在的に強力な影響を有し得る。心臓血管系に関する限り、これらのイオンチャネルの生理機能は、基礎的定常状態機構、血管減極調節、血管収縮及び血管内圧の増加を示し、ＢＫチャネルの選択的活性剤の開発は、高血圧症、勃起不全、冠状動脈疾患及び糖尿病又は高コレステロール血症に関連した血管合併症を含めた血管疾患の潜在的な薬物療法として思われる。
【０００６】
塩化物チャネルは、多岐にわたる特定の細胞機能に役立ち、とりわけ、骨格及び平滑筋細胞の正常機能に寄与する。塩化物チャネルは、おそらく、細菌から哺乳動物まであらゆる細胞に見出される。それらの生理的課題は、細胞容積調節から膜電位の安定化、経上皮又は経細胞輸送及び細胞内顆粒の酸性化までに及ぶ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
イオンチャネル調節剤として有用な新規なβ−ケト−アミド誘導体を提供することが本発明の一目的である。本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩を特徴とすることができ、式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す。
【０００８】
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体の使用に関する。
【００１０】
さらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を投与するステップを含む。
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】化合物４の非存在下（対照）及び０．０１から３１．６μＭの化合物４の存在下のコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示す図である。
【図１Ｂ】ＢＫＣａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）の左シフトについての濃度−応答関係を示す図である。化合物４についての算出されたＥＣ５０及びΔＶｍａｘ値は、それぞれ１．８μＭ及び−１２３ｍＶである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの新規なβ−ケト−アミド誘導体
【化２】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩を提供し、式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す。
【００１３】
より好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉａの化合物
【化３】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【００１４】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物
【化４】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【００１５】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義された通りであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００１６】
さらにより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義された通りであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００１７】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す。
【００１８】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１は、テトラゾリル基を表す。
【００１９】
別のより好ましい実施形態においては、Ｒ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す。
【００２０】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２１】
第４のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２２】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで場合によって置換されている。
【００２３】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にブロモを表す。
【００２４】
別のより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、フェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで場合によって置換されている。
【００２５】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルを表す。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルを表す。
【００２７】
別のさらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２８】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素又はハロ、特にクロロを表す。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素を表す。
【００３０】
第３のさらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３１】
第５のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００３２】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３３】
第６のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチル又はトリフロロメトキシを表す。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は、ともに、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
【００３５】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は、ともに、トリフルオロメチルを表す。
【００３６】
別のさらにより好ましい実施形態においては、
Ｒ４は、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３７】
さらにより好ましい実施形態においては、
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３８】
最も好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
或いはその薬学的に許容される付加塩である。
【００３９】
本明細書に記載された２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内とみなされる。
【００４０】
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４１】
薬学的に許容される塩
本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明のβ−ケト−アミド誘導体の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００４２】
薬学的に許容される付加塩の例には、制限なく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００４３】
本発明のβ−ケト−アミド誘導体の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、制限なく、アニオン基を含む本発明のβ−ケト−アミド誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００４４】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めた様々な立体異性体で存在し得ることを当業者は理解されよう。本発明には、全てのこのような異性体及びラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物が含まれる。
【００４５】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する一方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩）塩の例えば分別晶出によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。
【００４６】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野で知られている。このような方法には、「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓによって記載されているものが含まれる。
【００４７】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。
【００４８】
調製の方法
本発明による化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば、実施例に記載されているものによって調製することができる。
【００４９】
生物活性
本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、標準の電気生理学的方法により測定して、イオンチャネル調節活性、特にカリウムチャネル活性化活性及び塩化物チャネル遮断活性を所持することが見出されている。カリウムチャネル及び塩化物チャネルにおけるその活性のために、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、広範囲の疾患及び状態の治療のために有用であると考えられている。
【００５０】
特別な実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大若しくは心筋症により引き起こされる任意のその他の律動異常の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５１】
より好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５２】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５３】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、疼痛、軽い又は穏やかな又は激しい痛み、急性の、慢性の又は再発性の痛み、片頭痛により引き起こされる痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連した痛みの治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５４】
第４のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大、心筋症若しくは遺伝的疾患により引き起こされる任意のその他の律動異常の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５５】
第５のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５６】
第６の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓血管疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい実施形態においては、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化、虚血／再かん流、高血圧、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００５７】
第７のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心不整脈、心房細動及び／又は心室頻脈の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５８】
第８のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられている。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングは、長期の虚血の開始前の短期の虚血イベントを表す。本発明の化合物は、このような虚血イベントで得られるプレコンディショニングに類似の効果を有すると考えられている。プレコンディショニングは、長期の虚血イベントに起因する後の組織損傷を保護する。
【００５９】
第９のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６０】
第１０のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性気道疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい実施形態においては、閉塞性又は炎症性気道疾患は、気道過敏性、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺などの塵肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性又は嚢胞性線維症の増悪である。
【００６１】
その最も好ましい実施形態においては、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００６２】
第１１のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、男性の性的不全及び女性の性的不全を含み男性の勃起不全を含む性的不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６３】
さらにより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと同時投与、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤、特に、カルシウムドベシレート若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート類似体と同時投与することができる。
【００６４】
最も好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシレートと一緒に併用療法に使用される。
【００６５】
第１２のより好ましい実施形態においては、本発明のアセトアミド誘導体は、滲出性黄斑変性、加齢に関連した黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虚血性網膜症（例えば、網膜静脈若しくは動脈閉塞）、未熟児網膜症、血管新生高眼圧症、緑内障及び角膜血管新生などの、眼の血管形成に関連した疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。本発明の文脈においては、「加齢に関連した黄斑変性」（ＡＭＤ）には、乾性ＡＭＤ（非滲出性ＡＭＤ）及び湿潤性ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤ）が含まれる。特別な実施形態においては、本発明は、湿潤性ＡＭＤの治療、予防又は軽減に関する。
【００６６】
本発明のアセトアミド誘導体は、高眼圧症、開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障に起因する毛様体充血などの眼圧の低下に反応する疾患、障害又は状態の治療に特に有用であると考えられている。
【００６７】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００６８】
本発明の好ましいβ−ケト−アミド誘導体は、サブミクロモル及びミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲において生物活性を示す。
【００６９】
医薬組成物
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００７０】
治療における使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、未加工の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合によって生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物に、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の製薬助剤と一緒に導入することが好ましい。
【００７１】
好ましい一実施形態においては、本発明は、したがって、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び、場合によって、当技術分野で知られて使用されているその他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に、本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。上記担体（複数可）は、製剤の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容」されなければならない。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の通常の経路により投与することができる。投与の好ましい経路には、特に、錠剤、カプセル、糖剤、粉末、又は液体形態での経口投与、及び、非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の当業者によって、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技術の使用によって製造され得る。必要に応じて、活性成分の持続放出を提供するよう適合された組成物を用いることができる。
【００７３】
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出すことができる。
【００７４】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重篤性によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生ずる本発明の特定の状況への用量の滴定によって変えることができる。しかし、現在、個別の用量あたり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療上の処置に適すると考えられている。
【００７５】
活性成分は、１日に１つ又はいくつかの用量で投与することができる。満足のいく結果が、場合によって、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の低い用量で得られることがある。現在、用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．である。
【００７６】
薬剤のパーツのキット
本発明によれば、少なくとも２つの別々の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤、及び場合によって
（Ｃ）それを必要とする患者への、Ａのβ−ケト−アミド誘導体、及びＢ１のホスホジエステラーゼ阻害剤、又はＢ２の内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤の同時、逐次又は個別投与のための指示
を含むパーツのキットも提供される。
【００７７】
より好まし実施形態においては、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、さらにより好ましい実施形態においては、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【００７８】
別のより好ましい実施形態においては、本発明による使用のための内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤（Ｂ２）は、カルシウムドベシレートである。
【００７９】
本発明による使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及びホスホジエステラーゼ阻害剤、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤は、好ましくは、もう一方と併用しての投与に適する形態で提供することができる。これは、２つの製剤の一方又はもう一方が、もう一方の成分の投与の前、その後、及び／又はそれと同時に（場合により反復して）投与され得る場合を含むことを意図している。
【００８０】
同様に、本発明による使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及びホスホジエステラーゼ阻害剤、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤は、複合形態で、又は別々に若しくは別々且つ逐次的に投与することができ、ここで、逐次投与は、時間的に接近して又は時間的に離れている。これは、２つの製剤が、これらの２つの製剤のいずれかが、同じ治療の経過にわたって、もう一方の製剤の非存在下で、単独で（場合により反復して）投与される場合と比べて、該当する状態の治療の経過にわたって、より大きな、患者への有益な効果があるのに十分に時間的に接近して（場合により反復して）投与されることを特に含む。併用が、特定の状態に関して、特定の状態の治療の経過にわたってより大きな有益な効果を提供するかを決めることは、治療又は予防の対象の状態によるが、当業者により日常的に達成され得る。
【００８１】
この文脈で使用される場合、用語「同時に投与される」及び「〜と同時に投与される」は、陽性アロステリックニコチン受容体調節剤及び向知性薬の個別の用量が、互いに、４８時間以内、例えば、２４時間に投与されることを含む。
【００８２】
２つの成分を互いに一緒にすることは、成分（Ａ）及び（Ｂ）が、別々の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供され、これらは、次いで、併用療法における互いに併用しての使用のために一緒にされ、又は併用療法における互いに併用しての使用のために、「コンビネーションパック」の別々の成分として一緒に包装及び提供され得ることを含む。
【００８３】
治療の方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル又は塩化物チャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、カリウムチャネルを活性化することが可能な化合物、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を投与するステップを含む。
【００８４】
本発明により考えられる好ましい医療適用は、上記で記載されたものである。
【００８５】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約１から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００８６】
本発明が、添付の図面を参照することによってさらに説明され、ここで、図１Ａ及び１Ｂは、アフリカツメガエル卵母細胞に発現されたＢＫＣａチャネルの電圧依存への化合物４（すなわち、Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド）の効果を示している。
【実施例】
【００８７】
本発明が、以下の実施例を参照してさらに説明され、これらの実施例は、特許請求された本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００８８】
（実施例１）
予備実施例
【００８９】
本発明による化合物は、沸騰キシレン中の適切なβ−ケトンエステルの置換アニリンとの縮合を含む、例えば、Ｃｌａｙｄｅｎ Ｊ、Ｇｒｅｅｖｅｓ Ｎ、Ｗａｒｒｅｎ Ｓ及びＷｏｔｈｅｒｓ Ｐ：「カルボニル基における求核置換（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｅｓｓに記載されているような通常の方法によって容易に調製することができる。
【化５】
【００９０】
β−ケトンエステル（Ａ）は、市販されているか、又は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３ ２４０５においてＣｅｌｉｎｅ Ｍｏｒｄａｎｔ、Ｃｒｉｓｔｉｎａ Ｃａｎｏ ｄｅ Ａｎｄｒａｄｅ、Ｒｉｄｈａ Ｔｏｕａｔｉ、Ｖｉｒｇｉｎｉｅ Ｒａｔｏｖｅｌｏｍａｎａｎａ−Ｖｉｄａｌ、Ｂｅｃｈｉｒ Ｂｅｎ Ｈａｓｓｉｎｅ、Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｇｅｎｅｔによって記載されているような、ケトン及びエステル間の周知のクライゼン縮合によって合成することができる。
【００９１】
適切なアニリン（Ｂ）が市販されていなかった場合、それらを、例えば、Ｖａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらの国際公開第９８／４７８７９号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７に記載されているように、又はハロゲン化アニリン及び適切に置換されたアリールボロン酸の間のパラジウムで触媒された鈴木クロスカップリング反応によってのいずれかで合成した。出発原料のハロゲン化アニリンがオルト位置においてシアノ基で置換されている場合、鈴木クロスカップリング反応に続いて、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによって記載されているように、シアノ部分を、対応するテトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル誘導体に変換する。非市販のアニリン誘導体Ｂのための合成実験手順の一例として、中間体Ｄの合成を記載する。
【化６】
【００９２】
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（中間化合物）（Ｃ）
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（５．５ｇ、１当量）、４−クロロベンゼンボロン酸（４．８ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（１２．７ｇ、３．３当量）、ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物に、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２ｇ）を添加する。得られる混合物を、２４時間還流し、次いで蒸発して乾燥する。この残渣を、溶離液としてＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する（５．３２ｇ、８３％収率）。
【００９３】
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（中間化合物）（Ｄ）
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５．３ｇ、１当量）、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、１．５当量）、トリエチルアミン塩酸塩（４．９ｇ、１．５当量）の混合物を、４０ｍｌのトルエンに懸濁し、終夜加熱（６０℃）する。室温に冷却したこの反応混合物に、水及び４Ｍ ＨＣｌを添加して、白色沈殿として標題化合物を得る。これを濾過により回収し（４．８３ｇ、７７％収率）、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【００９４】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソプロピオンアミド（１）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１４６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を、蒸発して乾燥し、この残渣をエタノールからの結晶化によって精製する（０．２５ｇ、約８０％収率）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは５１９．９８４Ｄａを示す。計算値５１９．９８４３８１Ｄａ、偏差−０．７ｐｐｍ。
【００９５】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド（２）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（０．１６６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をアセトニトリルからの結晶化によって精製する（０．１９ｇ、約３１％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは５５４．０８１４Ｄａを示す。計算値５５４．０８１８４６Ｄａ、偏差。
【００９６】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド（３）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン（０．１９６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をエタノールからの結晶化によって精製する（０．１３６ｇ、約２２％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは６０４．１０４９Ｄａを示す。計算値６０４．１０３１１７Ｄａ、偏差３ｐｐｍ。
【００９７】
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソプロピオンアミド（４）
ｍ−キシレン（１０ｍｌ）中の３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．１ｇ）及び５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．０６８ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（０．４１ｇ、約２６％収率）。融点２０７℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは４４２．００９２Ｄａを示す。計算値４４２．００８５４Ｄａ、偏差１．５ｐｐｍ。
【００９８】
（実施例２）
ＢＫチャネル活性化
本実施例においては、化合物４（すなわち、Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソプロピオンアミド）のＢＫチャネル活性化活性を、アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現されたＢＫチャネルを使用して求める。
【００９９】
ＢＫチャネルを通る電流を、通常の２電極電圧固定法を使用して測定する。ＢＫ電流を、ランププロトコルを繰り返すことによって活性化する。手短に言えば、膜電位を、２秒以内に−１２０ｍＶから＋１２０ｍＶに連続的に変化させる。ＢＫ活性化のための閾値は、対照条件下で約＋３０ｍＶである。化合物に、ランププロトコルが１０秒間隔で１０回繰り返される１００秒を適用する。ランププロトコルの間において、膜電位を−８０ｍＶに固定する。最初の３種の化合物の適用は、電流レベルを安定化させる対照ブランクである。続いての８種の適用において、化合物の濃度（０．０１〜３１．６μＭ）を増加させることを適用し、脱分極電位における電流レベルの著しい増加が観測される。
【０１００】
ＢＫ活性化曲線をより低い膜電位の方向にシフトさせる化合物の能力を評価するために、ＢＫ電流を、オームの法則 ｇ＝Ｉ／（Ｅｍｅｍｂ−Ｅｒｅｖ）（ここで、ｇはコンダクタンスであり、Ｉは電流であり、Ｅｍｅｍｂは膜電位であり、Ｅｒｅｖは逆転電位である）を使用することによってコンダクタンスに変換した。これらの実験のための細胞外溶液は、２．５ｍＭのＫ＋を含み、卵母細胞の細胞内のＫ＋濃度は、１００ｍＭであると推定される。それらの条件下で、ネルンスト式によりＥｒｅｖ＝−９３．２ｍＶの逆転電位が予想される。＋１００ｍＶの膜電位における対照のコンダクタンスレベルを計算し、化合物の効果を、化合物の存在下で同一のコンダクタンスレベルが得られる膜電位に対する電位差、ΔＶとして評価した。
【０１０１】
この電位差についての濃度反応曲線を、シグモイドロジスティック方程式：ΔＶ＝ΔＶｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）（ここで、ΔＶｍａｘはＢＫ活性化曲線の最大の左シフトを表し、ＥＣ５０は半分の最大反応を引き起こす濃度であり、ｎは勾配係数である）に適合させた。
【０１０２】
化合物４についての計算されたＥＣ５０及びΔＶｍａｘ値は、それぞれ１．８μＭ及び−１２３ｍＶである。
【０１０３】
これらの結果は図１Ａ及び１Ｂに示されている。
【０１０４】
（実施例３）
インビトロでのヒト赤血球塩化物コンダクタンス
本実施例において、本発明を代表するアセトアミド誘導体、すなわち、化合物３（３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド）の塩化物チャネル遮断活性を求めた。
【０１０５】
したがって、全ての用量−反応実験を、Ｂｅｎｎｅｋｏｕらによって記載されているように（Ｂｅｎｎｅｋｏｕ Ｐ及びＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ Ｐ：「プロトノフォアＣＣＣＰの存在下におけるヒト赤血球膜を通したバリノマイシンにより媒介されるＫ＋フラックスのフラックスレシオ（Ｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｖａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｋ＋ Ｆｌｕｘｅｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｒｏｎｏｐｈｏｒｅ ＣＣＣＰ）」；Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌ．，１９８６ ９３ ２２１−２２７）、赤血球の懸濁液中のＣｌ−（ＪＣｌ）の伝導ネットフラックス及び膜電位（Ｖｍ）の同時測定によって実施した。
【０１０６】
膜のＣｌコンダクタンス（ＧＣｌ）を、次の方程式：
【数１】
（ここで、Ｆはファラデー定数であり、ＥＣｌはＣｌ−イオンについてのネルンスト電位である）を用いてＨｏｄｇｋｉｎらに従って（Ｈｏｄｇｋｉｎ ＡＬ及びＨｕｘｌｅｙ ＡＦ：「ヤリイカ類の巨大軸索における膜コンダクタンスの成分（Ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｇｉａｎｔ ａｘｏｎ ｏｆ Ｌｏｌｉｇｏ）」；Ｊ．Ｐｈｖｓｉｏｌ．Ｌｏｎｄ．，１９５２ １１６ ４４９−４７２）計算した。
【０１０７】
化合物３についてのＫＤ値は、０．２１μＭと計算された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル及び塩化物チャネルの強力な調節剤であることが見出され、それ自体、カリウムチャネルの調節に反応するもののように様々な疾患又は障害の治療のための有用な候補である新規なβ−ケト−アミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通るイオンの流れを調節し、イオン（カリウム、塩化物、ナトリウム等）の違いに対するそれらの選択的透過性によって分類される細胞タンパク質である。イオンチャネルの最大で最も多様なサブグループを代表するカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通し、そうすることで、主として、細胞の静止膜電位を調節し、且つ／又はそれらの興奮のレベルを調節する。
【０００３】
カリウムチャネル、及び他のイオンチャネルの機能不全は、細胞性制御の喪失を生じ、変化した生理機能及び疾患状態をもたらす。イオンチャネル遮断薬及び活性化薬は、後天性若しくは遺伝性チャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、且つ／又はチャネル活性を回復するそれらの能力によって、広範囲の病理学的疾患の薬理学的治療に使用されており、さらにより多岐にわたる治療適応症を扱う可能性を有する。例えば、カリウムチャネル活性化薬についての主要な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧、心臓血管病、尿失禁、心房細動、てんかん、疼痛、及び癌などの多様な状態を包含する。
【０００４】
多数のカリウムチャネルタイプの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、新しいカリウムチャネル調節剤の薬理学的介入のため及び開発ための明らかなサイトである。それらの生理学的役割は、特に、神経系において研究されており、神経系では、それらは、神経細胞の興奮性、及び神経伝達物質放出の重要な調節剤であり、平滑筋において研究されており、平滑筋では、それらは、血管の、気管支気管の、尿道の、子宮の又は胃腸の筋肉組織の緊張の調節において非常に重要である。
【０００５】
これらの意味を考慮すると、ＢＫ活性化特性を有するわずかな薬剤が、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸運動過剰、精神病、脳卒中後の神経保護、痙攣、不安及び疼痛などの、筋肉及び神経の興奮性亢進の多数の結果の調節及び制御において潜在的に強力な影響を有し得る。心臓血管系に関する限り、これらのイオンチャネルの生理機能は、基礎的定常状態機構、血管減極調節、血管収縮及び血管内圧の増加を示し、ＢＫチャネルの選択的活性剤の開発は、高血圧症、勃起不全、冠状動脈疾患及び糖尿病又は高コレステロール血症に関連した血管合併症を含めた血管疾患の潜在的な薬物療法として思われる。
【０００６】
塩化物チャネルは、多岐にわたる特定の細胞機能に役立ち、とりわけ、骨格及び平滑筋細胞の正常機能に寄与する。塩化物チャネルは、おそらく、細菌から哺乳動物まであらゆる細胞に見出される。それらの生理的課題は、細胞容積調節から膜電位の安定化、経上皮又は経細胞輸送及び細胞内顆粒の酸性化までに及ぶ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
イオンチャネル調節剤として有用な新規なβ−ケト−アミド誘導体を提供することが本発明の一目的である。本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩を特徴とすることができ、式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す。
【０００８】
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体の使用に関する。
【００１０】
さらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を投与するステップを含む。
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】化合物４の非存在下（対照）及び０．０１から３１．６μＭの化合物４の存在下のコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示す図である。
【図１Ｂ】ＢＫＣａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）の左シフトについての濃度−応答関係を示す図である。化合物４についての算出されたＥＣ５０及びΔＶｍａｘ値は、それぞれ１．８μＭ及び−１２３ｍＶである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの新規なβ−ケト−アミド誘導体
【化２】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩を提供し、式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す。
【００１３】
より好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉａの化合物
【化３】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【００１４】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物
【化４】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義された通りである。
【００１５】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義された通りであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００１６】
さらにより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉｂの化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義された通りであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００１７】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す。
【００１８】
より好ましい実施形態においては、Ｒ１は、テトラゾリル基を表す。
【００１９】
別のより好ましい実施形態においては、Ｒ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す。
【００２０】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２１】
第４のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２２】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで場合によって置換されている。
【００２３】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にブロモを表す。
【００２４】
別のより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、フェニルを表し、このフェニルは、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで場合によって置換されている。
【００２５】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルを表す。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ２は、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルを表す。
【００２７】
別のさらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００２８】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素又はハロ、特にクロロを表す。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、水素を表す。
【００３０】
第３のさらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３１】
第５のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている。
【００３２】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ３は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３３】
第６のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される付加塩であり、式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチル又はトリフロロメトキシを表す。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は、ともに、ハロ、特にクロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
【００３５】
さらにより好ましい実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は、ともに、トリフルオロメチルを表す。
【００３６】
別のさらにより好ましい実施形態においては、
Ｒ４は、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３７】
さらにより好ましい実施形態においては、
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ５は、ハロ、特にクロロを表す。
【００３８】
最も好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
或いはその薬学的に許容される付加塩である。
【００３９】
本明細書に記載された２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内とみなされる。
【００４０】
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４１】
薬学的に許容される塩
本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明のβ−ケト−アミド誘導体の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００４２】
薬学的に許容される付加塩の例には、制限なく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００４３】
本発明のβ−ケト−アミド誘導体の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、制限なく、アニオン基を含む本発明のβ−ケト−アミド誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００４４】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めた様々な立体異性体で存在し得ることを当業者は理解されよう。本発明には、全てのこのような異性体及びラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物が含まれる。
【００４５】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する一方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩）塩の例えば分別晶出によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。
【００４６】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野で知られている。このような方法には、「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓによって記載されているものが含まれる。
【００４７】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。
【００４８】
調製の方法
本発明による化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば、実施例に記載されているものによって調製することができる。
【００４９】
生物活性
本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、標準の電気生理学的方法により測定して、イオンチャネル調節活性、特にカリウムチャネル活性化活性及び塩化物チャネル遮断活性を所持することが見出されている。カリウムチャネル及び塩化物チャネルにおけるその活性のために、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、広範囲の疾患及び状態の治療のために有用であると考えられている。
【００５０】
特別な実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大若しくは心筋症により引き起こされる任意のその他の律動異常の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５１】
より好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５２】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５３】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、疼痛、軽い又は穏やかな又は激しい痛み、急性の、慢性の又は再発性の痛み、片頭痛により引き起こされる痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連した痛みの治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５４】
第４のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大、心筋症若しくは遺伝的疾患により引き起こされる任意のその他の律動異常の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５５】
第５のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５６】
第６の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓血管疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい実施形態においては、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化、虚血／再かん流、高血圧、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００５７】
第７のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、心不整脈、心房細動及び／又は心室頻脈の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００５８】
第８のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられている。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングは、長期の虚血の開始前の短期の虚血イベントを表す。本発明の化合物は、このような虚血イベントで得られるプレコンディショニングに類似の効果を有すると考えられている。プレコンディショニングは、長期の虚血イベントに起因する後の組織損傷を保護する。
【００５９】
第９のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６０】
第１０のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性気道疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい実施形態においては、閉塞性又は炎症性気道疾患は、気道過敏性、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺などの塵肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性又は嚢胞性線維症の増悪である。
【００６１】
その最も好ましい実施形態においては、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００６２】
第１１のより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、男性の性的不全及び女性の性的不全を含み男性の勃起不全を含む性的不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６３】
さらにより好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと同時投与、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤、特に、カルシウムドベシレート若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート類似体と同時投与することができる。
【００６４】
最も好ましい実施形態においては、本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシレートと一緒に併用療法に使用される。
【００６５】
第１２のより好ましい実施形態においては、本発明のアセトアミド誘導体は、滲出性黄斑変性、加齢に関連した黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虚血性網膜症（例えば、網膜静脈若しくは動脈閉塞）、未熟児網膜症、血管新生高眼圧症、緑内障及び角膜血管新生などの、眼の血管形成に関連した疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。本発明の文脈においては、「加齢に関連した黄斑変性」（ＡＭＤ）には、乾性ＡＭＤ（非滲出性ＡＭＤ）及び湿潤性ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤ）が含まれる。特別な実施形態においては、本発明は、湿潤性ＡＭＤの治療、予防又は軽減に関する。
【００６６】
本発明のアセトアミド誘導体は、高眼圧症、開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障に起因する毛様体充血などの眼圧の低下に反応する疾患、障害又は状態の治療に特に有用であると考えられている。
【００６７】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００６８】
本発明の好ましいβ−ケト−アミド誘導体は、サブミクロモル及びミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲において生物活性を示す。
【００６９】
医薬組成物
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００７０】
治療における使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体は、未加工の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合によって生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物に、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の製薬助剤と一緒に導入することが好ましい。
【００７１】
好ましい一実施形態においては、本発明は、したがって、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び、場合によって、当技術分野で知られて使用されているその他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に、本発明のβ−ケト−アミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。上記担体（複数可）は、製剤の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容」されなければならない。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の通常の経路により投与することができる。投与の好ましい経路には、特に、錠剤、カプセル、糖剤、粉末、又は液体形態での経口投与、及び、非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の当業者によって、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技術の使用によって製造され得る。必要に応じて、活性成分の持続放出を提供するよう適合された組成物を用いることができる。
【００７３】
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出すことができる。
【００７４】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重篤性によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生ずる本発明の特定の状況への用量の滴定によって変えることができる。しかし、現在、個別の用量あたり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療上の処置に適すると考えられている。
【００７５】
活性成分は、１日に１つ又はいくつかの用量で投与することができる。満足のいく結果が、場合によって、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の低い用量で得られることがある。現在、用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．である。
【００７６】
薬剤のパーツのキット
本発明によれば、少なくとも２つの別々の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤、及び場合によって
（Ｃ）それを必要とする患者への、Ａのβ−ケト−アミド誘導体、及びＢ１のホスホジエステラーゼ阻害剤、又はＢ２の内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤の同時、逐次又は個別投与のための指示
を含むパーツのキットも提供される。
【００７７】
より好まし実施形態においては、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、さらにより好ましい実施形態においては、本発明による使用のためのホスホジエステラーゼ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【００７８】
別のより好ましい実施形態においては、本発明による使用のための内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤（Ｂ２）は、カルシウムドベシレートである。
【００７９】
本発明による使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及びホスホジエステラーゼ阻害剤、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤は、好ましくは、もう一方と併用しての投与に適する形態で提供することができる。これは、２つの製剤の一方又はもう一方が、もう一方の成分の投与の前、その後、及び／又はそれと同時に（場合により反復して）投与され得る場合を含むことを意図している。
【００８０】
同様に、本発明による使用のための本発明のβ−ケト−アミド誘導体、及びホスホジエステラーゼ阻害剤、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤は、複合形態で、又は別々に若しくは別々且つ逐次的に投与することができ、ここで、逐次投与は、時間的に接近して又は時間的に離れている。これは、２つの製剤が、これらの２つの製剤のいずれかが、同じ治療の経過にわたって、もう一方の製剤の非存在下で、単独で（場合により反復して）投与される場合と比べて、該当する状態の治療の経過にわたって、より大きな、患者への有益な効果があるのに十分に時間的に接近して（場合により反復して）投与されることを特に含む。併用が、特定の状態に関して、特定の状態の治療の経過にわたってより大きな有益な効果を提供するかを決めることは、治療又は予防の対象の状態によるが、当業者により日常的に達成され得る。
【００８１】
この文脈で使用される場合、用語「同時に投与される」及び「〜と同時に投与される」は、陽性アロステリックニコチン受容体調節剤及び向知性薬の個別の用量が、互いに、４８時間以内、例えば、２４時間に投与されることを含む。
【００８２】
２つの成分を互いに一緒にすることは、成分（Ａ）及び（Ｂ）が、別々の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供され、これらは、次いで、併用療法における互いに併用しての使用のために一緒にされ、又は併用療法における互いに併用しての使用のために、「コンビネーションパック」の別々の成分として一緒に包装及び提供され得ることを含む。
【００８３】
治療の方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネル、特にカリウムチャネル又は塩化物チャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、カリウムチャネルを活性化することが可能な化合物、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を投与するステップを含む。
【００８４】
本発明により考えられる好ましい医療適用は、上記で記載されたものである。
【００８５】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約１から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００８６】
本発明が、添付の図面を参照することによってさらに説明され、ここで、図１Ａ及び１Ｂは、アフリカツメガエル卵母細胞に発現されたＢＫＣａチャネルの電圧依存への化合物４（すなわち、Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド）の効果を示している。
【実施例】
【００８７】
本発明が、以下の実施例を参照してさらに説明され、これらの実施例は、特許請求された本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００８８】
（実施例１）
予備実施例
【００８９】
本発明による化合物は、沸騰キシレン中の適切なβ−ケトンエステルの置換アニリンとの縮合を含む、例えば、Ｃｌａｙｄｅｎ Ｊ、Ｇｒｅｅｖｅｓ Ｎ、Ｗａｒｒｅｎ Ｓ及びＷｏｔｈｅｒｓ Ｐ：「カルボニル基における求核置換（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｅｓｓに記載されているような通常の方法によって容易に調製することができる。
【化５】
【００９０】
β−ケトンエステル（Ａ）は、市販されているか、又は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３ ２４０５においてＣｅｌｉｎｅ Ｍｏｒｄａｎｔ、Ｃｒｉｓｔｉｎａ Ｃａｎｏ ｄｅ Ａｎｄｒａｄｅ、Ｒｉｄｈａ Ｔｏｕａｔｉ、Ｖｉｒｇｉｎｉｅ Ｒａｔｏｖｅｌｏｍａｎａｎａ−Ｖｉｄａｌ、Ｂｅｃｈｉｒ Ｂｅｎ Ｈａｓｓｉｎｅ、Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｇｅｎｅｔによって記載されているような、ケトン及びエステル間の周知のクライゼン縮合によって合成することができる。
【００９１】
適切なアニリン（Ｂ）が市販されていなかった場合、それらを、例えば、Ｖａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらの国際公開第９８／４７８７９号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７に記載されているように、又はハロゲン化アニリン及び適切に置換されたアリールボロン酸の間のパラジウムで触媒された鈴木クロスカップリング反応によってのいずれかで合成した。出発原料のハロゲン化アニリンがオルト位置においてシアノ基で置換されている場合、鈴木クロスカップリング反応に続いて、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによって記載されているように、シアノ部分を、対応するテトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル誘導体に変換する。非市販のアニリン誘導体Ｂのための合成実験手順の一例として、中間体Ｄの合成を記載する。
【化６】
【００９２】
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（中間化合物）（Ｃ）
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（５．５ｇ、１当量）、４−クロロベンゼンボロン酸（４．８ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（１２．７ｇ、３．３当量）、ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物に、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２ｇ）を添加する。得られる混合物を、２４時間還流し、次いで蒸発して乾燥する。この残渣を、溶離液としてＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する（５．３２ｇ、８３％収率）。
【００９３】
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（中間化合物）（Ｄ）
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５．３ｇ、１当量）、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、１．５当量）、トリエチルアミン塩酸塩（４．９ｇ、１．５当量）の混合物を、４０ｍｌのトルエンに懸濁し、終夜加熱（６０℃）する。室温に冷却したこの反応混合物に、水及び４Ｍ ＨＣｌを添加して、白色沈殿として標題化合物を得る。これを濾過により回収し（４．８３ｇ、７７％収率）、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【００９４】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソプロピオンアミド（１）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１４６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を、蒸発して乾燥し、この残渣をエタノールからの結晶化によって精製する（０．２５ｇ、約８０％収率）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは５１９．９８４Ｄａを示す。計算値５１９．９８４３８１Ｄａ、偏差−０．７ｐｐｍ。
【００９５】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド（２）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（０．１６６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をアセトニトリルからの結晶化によって精製する（０．１９ｇ、約３１％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは５５４．０８１４Ｄａを示す。計算値５５４．０８１８４６Ｄａ、偏差。
【００９６】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド（３）
ｍ−キシレン（２０ｍｌ）中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．２ｇ）及び３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン（０．１９６ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をエタノールからの結晶化によって精製する（０．１３６ｇ、約２２％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは６０４．１０４９Ｄａを示す。計算値６０４．１０３１１７Ｄａ、偏差３ｐｐｍ。
【００９７】
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソプロピオンアミド（４）
ｍ−キシレン（１０ｍｌ）中の３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．１ｇ）及び５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．０６８ｇ、１当量）の懸濁液を、３時間環流する。得られる溶液を蒸発して乾燥し、この残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（０．４１ｇ、約２６％収率）。融点２０７℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは４４２．００９２Ｄａを示す。計算値４４２．００８５４Ｄａ、偏差１．５ｐｐｍ。
【００９８】
（実施例２）
ＢＫチャネル活性化
本実施例においては、化合物４（すなわち、Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソプロピオンアミド）のＢＫチャネル活性化活性を、アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現されたＢＫチャネルを使用して求める。
【００９９】
ＢＫチャネルを通る電流を、通常の２電極電圧固定法を使用して測定する。ＢＫ電流を、ランププロトコルを繰り返すことによって活性化する。手短に言えば、膜電位を、２秒以内に−１２０ｍＶから＋１２０ｍＶに連続的に変化させる。ＢＫ活性化のための閾値は、対照条件下で約＋３０ｍＶである。化合物に、ランププロトコルが１０秒間隔で１０回繰り返される１００秒を適用する。ランププロトコルの間において、膜電位を−８０ｍＶに固定する。最初の３種の化合物の適用は、電流レベルを安定化させる対照ブランクである。続いての８種の適用において、化合物の濃度（０．０１〜３１．６μＭ）を増加させることを適用し、脱分極電位における電流レベルの著しい増加が観測される。
【０１００】
ＢＫ活性化曲線をより低い膜電位の方向にシフトさせる化合物の能力を評価するために、ＢＫ電流を、オームの法則 ｇ＝Ｉ／（Ｅｍｅｍｂ−Ｅｒｅｖ）（ここで、ｇはコンダクタンスであり、Ｉは電流であり、Ｅｍｅｍｂは膜電位であり、Ｅｒｅｖは逆転電位である）を使用することによってコンダクタンスに変換した。これらの実験のための細胞外溶液は、２．５ｍＭのＫ＋を含み、卵母細胞の細胞内のＫ＋濃度は、１００ｍＭであると推定される。それらの条件下で、ネルンスト式によりＥｒｅｖ＝−９３．２ｍＶの逆転電位が予想される。＋１００ｍＶの膜電位における対照のコンダクタンスレベルを計算し、化合物の効果を、化合物の存在下で同一のコンダクタンスレベルが得られる膜電位に対する電位差、ΔＶとして評価した。
【０１０１】
この電位差についての濃度反応曲線を、シグモイドロジスティック方程式：ΔＶ＝ΔＶｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）（ここで、ΔＶｍａｘはＢＫ活性化曲線の最大の左シフトを表し、ＥＣ５０は半分の最大反応を引き起こす濃度であり、ｎは勾配係数である）に適合させた。
【０１０２】
化合物４についての計算されたＥＣ５０及びΔＶｍａｘ値は、それぞれ１．８μＭ及び−１２３ｍＶである。
【０１０３】
これらの結果は図１Ａ及び１Ｂに示されている。
【０１０４】
（実施例３）
インビトロでのヒト赤血球塩化物コンダクタンス
本実施例において、本発明を代表するアセトアミド誘導体、すなわち、化合物３（３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド）の塩化物チャネル遮断活性を求めた。
【０１０５】
したがって、全ての用量−反応実験を、Ｂｅｎｎｅｋｏｕらによって記載されているように（Ｂｅｎｎｅｋｏｕ Ｐ及びＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ Ｐ：「プロトノフォアＣＣＣＰの存在下におけるヒト赤血球膜を通したバリノマイシンにより媒介されるＫ＋フラックスのフラックスレシオ（Ｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｖａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｋ＋ Ｆｌｕｘｅｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｒｏｎｏｐｈｏｒｅ ＣＣＣＰ）」；Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌ．，１９８６ ９３ ２２１−２２７）、赤血球の懸濁液中のＣｌ−（ＪＣｌ）の伝導ネットフラックス及び膜電位（Ｖｍ）の同時測定によって実施した。
【０１０６】
膜のＣｌコンダクタンス（ＧＣｌ）を、次の方程式：
【数１】
（ここで、Ｆはファラデー定数であり、ＥＣｌはＣｌ−イオンについてのネルンスト電位である）を用いてＨｏｄｇｋｉｎらに従って（Ｈｏｄｇｋｉｎ ＡＬ及びＨｕｘｌｅｙ ＡＦ：「ヤリイカ類の巨大軸索における膜コンダクタンスの成分（Ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｇｉａｎｔ ａｘｏｎ ｏｆ Ｌｏｌｉｇｏ）」；Ｊ．Ｐｈｖｓｉｏｌ．Ｌｏｎｄ．，１９５２ １１６ ４４９−４７２）計算した。
【０１０７】
化合物３についてのＫＤ値は、０．２１μＭと計算された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのβ−ケト−アミド誘導体、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩
［式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す、請求項１に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項１又は２に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項３に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項３に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、
請求項１から５までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項７】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
或いはその薬学的に許容される付加塩である、
請求項１に記載のβ−ケト−アミド誘導体。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態（この疾患、障害又は状態はイオンチャネルの調節に反応する）の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬剤の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大若しくは心筋症により引き起こされる任意のその他の律動異常である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１】
式Ｉのβ−ケト−アミド誘導体、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される付加塩
［式中、
Ｒ１は、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表し、
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、テトラゾリル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す、請求項１に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、或いは
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項１又は２に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項３に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び／又はヒドロキシで場合によって１回又は複数回置換されている、
請求項３に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、
請求項１から５までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩。
【請求項７】
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、
或いはその薬学的に許容される付加塩である、
請求項１に記載のβ−ケト−アミド誘導体。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態（この疾患、障害又は状態はイオンチャネルの調節に反応する）の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬剤の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、不整脈、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）、禿頭、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室頻脈、徐脈性不整脈、又は、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大若しくは心筋症により引き起こされる任意のその他の律動異常である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、この障害、疾患又は状態は、イオンチャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、請求項１から７までのいずれか一項に記載のβ−ケト−アミド誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、上記方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５２６０３８（Ｐ２０１０−５２６０３８Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４７３１（Ｐ２０１０−５０４７３１）
【出願日】平成２０年４月２９日（２００８．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３５４４８
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２９日（２００８．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３５４４８
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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