イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤
【課題】 本発明の目的は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含み、且つこれらの成分のイオン性SHCLへの吸着が抑制されているイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を提供することである。
【解決手段】 (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)ポリカルボン酸及び／又はその塩を併用して、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を調製する。
【解決手段】 (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)ポリカルボン酸及び／又はその塩を併用して、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制できる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には
、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。
【０００３】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合させることにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。そのため、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
【０００４】
一般に、コンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤については、コンタクトレンズの種類に応じて、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるソフトコンタクトレンズの特性に応じて製剤設計を行うことが肝要である。
【０００５】
一方、クロルフェニラミン及びその塩は、ヒスタミンH1受容体拮抗作用に基づく抗アレルギー効果の付与を目的として、これまでにも点眼剤に配合されている（特許文献１−３参照）。しかしながら、クロルフェニラミン及びその塩が、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対して及ぼす影響については一切報告されていない。そのため、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用の点眼剤において、クロルフェニラミン及びその塩の配合の適否についてすら明らかにされていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１６２７４７号公報
【特許文献２】特開２００５−３３０２７６号公報
【特許文献３】特開２００６−３９５２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、クロルフェニラミン及び／又はその塩について、各種ソフトコンタクトレンズに及ぼす影響を種々検討していたところ、クロルフェニラミン及び／又はその塩が、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、イオン性SHCLと略記する）に対して著しく吸着するという全く新しい知見を得た。このようにソフトコンタクトレンズに点眼剤の配合成分が吸着すると、ソフトコンタクトレンズの変形や、レンズの濡れ性の低下を招く恐れがあり、また吸着した成分がレンズに留まることによる影響も懸念される。とりわけ、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比べて材質が硬いため、レンズの
変形や濡れ性低下などによる使用感の悪化を感じさせ易い傾向がある。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、レンズが変形した状態で長期間にわたり連続装用されると、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。
【０００８】
そこで、クロルフェニラミン及び／又はその塩のイオン性SHCLへの吸着を効果的に抑制する手段の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、ポリカルボン酸及び／又はその塩とを併用することにより、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を著しく抑制できることを見出した。特に、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する効果は、ポリカルボン酸として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及び／又はこれらの塩を使用することにより、格段顕著に奏されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げるイオン性SHCL用点眼剤を提供する。
項１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１に記載のイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１又は２に記載のイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【００１１】
また、本発明は、下記に掲げる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法、並びにイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項４． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法。
項５． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項４に記載の吸着抑制方法。
項６． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項４又は５に記載の吸着抑制方法。
項７． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法。
【００１２】
また、本発明は、下記に掲げる、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する方法、並びにクロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項８． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と
、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用する
ことを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
項９． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項８に記載の変形抑制
方法。
項１０． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチル
リチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項８又は９に記載の変形抑制方法。
項１１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカル
ボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法。
【００１３】
また、本発明は、下記に掲げる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤、並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤を提供する。
項１２． (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含
有する、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン
及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤。
項１３． (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含
有する、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤。
【００１４】
更に、本発明は、下記に掲げる使用をも提供する。
項１４． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
及び(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項１５． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１４に記載の使用
。
項１６． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチル
リチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１４又は１５に記載の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、イオン性SHCLに対してクロルフェニラミン及び／又はその塩が吸着するのを効果的に抑制できるので、イオン性SHCLの装用時又は装用前に安全に点眼可能な、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤が提供される。クロルフェニラミン及び／又はその塩は抗アレルギー作用を有するので、花粉等により眼のアレルギー症状が出たときに眼に投与されることが望まれるが、これまでSCL（SHCLを含む）の装用時に
点眼可能なクロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤は市販されていない。そのため、これまでSCL装用者は眼のアレルギー症状が出る度に、一旦SCLを外して上記のような抗アレルギー作用を有する点眼剤を点すこと必要であった。本発明によれば、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤を、イオン性SHCL装用者がコンタクトレンズをしたままで安全に点眼することが可能となる。
【００１６】
また、ソフトコンタクトレンズ装用時には眼粘膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、薬物が多量に吸着して変形した状態のイオン性SHCLを長期間連続装用すると、重症になるまで放置してしまう恐れがある。これに対して、本発明のイオン性SHCL用点眼剤によれば、イオン性SHCLへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制でき、イオン性SHCLの変形を抑制できるので、高い安全性をもってイオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。
【００１７】
更に、ソフトコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着は、レンズの濡れ性を低下させ得る。本発明によれば、かかる吸着を効果的に抑制できるため、レンズの濡れ性低下を防止することも可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】参考試験例１において、各種ソフトコンタクトレンズへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着特性（コンタクトレンズに吸着したマレイン酸クロルフェニラミン量（μg/CL））を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例１において、試験液（実施例１）のイオン性SHCL及びイオン性非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図３】試験例２において、試験液（実施例２−４）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例３において、試験液（実施例５−９）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図５】試験例４において、試験液（実施例１０−１７）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図６】試験例５において、試験液（実施例６）のイオン性SHCLに対するレンズサイズ変形抑制効果を評価した結果を示す図である。
【図７】試験例６において、試験液（実施例１８）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図８】試験例７において、試験液（実施例１９−２１）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図９】試験例８において、試験液（実施例２２−２４）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(I)イオン性SHCL用点眼剤
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。クロル
フェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２０】
本発明で使用される上記(A)成分の内、クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩
等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
また、クロルフェニラミン及びその塩は、水和物の形態であってもよく、更にd体、l体、dl体のいずれであってもよい。
【００２２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分として、クロルフェニラミン及びそ
の塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(A)成分として、好ましくはクロルフェニラミンの塩、
更に好ましくはクロルフェニラミンの有機酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。
【００２３】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分の配合割合については、該(A)成分の種類、他の配合成分の種類、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該（A）成分が総量として０．００１w/v％以上が挙げられる。眼への安全性を考慮しつつ、優れた薬効を得るとの観点から、好ましくは、該(A)成
分が総量で０．００５w/v％以上、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．０３w/v％が例示される。
【００２４】
更に、本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、ポリカルボン酸及び
その塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(B)成分と表記することも
ある）を含有する。このようにポリカルボン酸及び／又はその塩を、上記(A)成分と併用
することによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制させることが可能に
なる。
【００２５】
上記(B)成分として使用されるポリカルボン酸は、2以上のカルボキシル基を有する化合物であり、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることを限度として特に制限されるものではない。上記(B)成分として使用されるポリカルボン酸の
具体例としては、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース等の多糖類型のポリカルボン酸；グリチルリチン酸等のトリテルペン配糖体型のポリカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸型のジカルボン酸；クエン酸、リンゴ酸等のヒドロキシ酸型のポリカルボン酸等が例示される。
【００２６】
また、上記(B)成分に使用される上記ポリカルボン酸の塩としては、医薬上、薬理学的
に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることを限度として特に制限されるものではないが、例えば、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］等の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、より好ましくはアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００２７】
具体的には、コンドロイチン硫酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；ヒアルロン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；アルギン酸の場合であれば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等；グリチルリチン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；アスパラギン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、マグネシウム・カリウム塩等；クエン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等が例示される。
【００２８】
上記ポリカルボン酸の塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらの(B)成分の中でも、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、好ましくは、上記(B)成分として、コンドロイチ
ン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩；更に好ましくは、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アスパラギン酸カリウム、アルギン酸、クエン酸ナトリウムが好適である。
【００３０】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(B)成分として１種のものを選択して単独で
使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。より優れた吸着抑制効果を得るためには、（Ｂ）成分として２種以上のものを組み合わせて使用することが好ましい。
【００３１】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(B)成分の配合割合は、該(B)成分の種類、上記(A)成分や他の成分の種類や配合割合、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されて
いればよいが、通常0.0001〜10w/v％が例示される。イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、該(B)成分の配合割合とし
て、好ましくは0.0005〜5w/v％、更に好ましくは0.001〜3w/v％が例示される。また、イ
オン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果を格段顕著に奏させるとの観点か
ら、上記(B)成分の種類毎の配合割合として、以下の範囲が例示される。
(B)成分がコンドロイチン硫酸及び／又はその塩の場合：0.01〜2w/v％、好ましくは0.02
〜1w/v％、更に好ましくは0.05〜0.5w/v％、より好ましくは0.3〜0.5w/v％。
(B)成分がヒアルロン酸及び／又はその塩の場合：0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.4w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％。
(B)成分がアルギン酸及び／又はその塩の場合：0.0025〜1.0w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.01〜0.25w/v％。
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：0.005〜1.0w/v％、好ましくは0.01〜0.5w/v％、更に好ましくは0.05〜0.25w/v％。
(B)成分がアスパラギン酸及び／又はその塩の場合：0.005〜5w/v％、好ましくは0.01〜2.5w/v％、更に好ましくは0.05〜2w/v％。
(B)成分がクエン酸及び／又はその塩の場合：0.0001〜5w/v％、好ましくは0.001〜2w/v％、更に好ましくは0.01〜1w/v％。
【００３２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分に対する上記(B)成分の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上
記(A)成分の総量１重量部当たり、上記(B)成分が総量で0.025〜2000重量部、好ましくは0.05〜1000重量部、更に好ましくは0.1〜400量部となる比率を充足することが望ましい。
【００３３】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分及び(B)成分に加えて、更に界面活性剤を含有していてもよい。このように、界面活性剤を含むことによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層有効に奏させ得る。本発明のイオン
性SHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生
理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３４】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソル
ベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイ
ン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237
、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
【００３５】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソ
ルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポ
リマー；より好ましくはポリソルベート80が用いられる。これらの好ましい界面活性剤によれば、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つイオン性SHCLに対する上記(A)成分
の吸着を抑制する効果をより一層向上せしめ得る。
【００３７】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、イオン性SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．
５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％が例示される。
【００３８】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及び炭酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、又はリン酸緩衝剤であり、最も好ましい緩衝剤はホウ酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナ
トリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等
)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アン
モニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％
となる割合が例示される。
【００４０】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明のイオン性SHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、更に好ましくは５．０〜７．５、より好ましくは６．０〜７．５となる範囲が挙げられる。本発明のイオン性SHCL用点眼剤をかかるｐＨ範囲となるように調整すれば、イオン性SHCLに対する（A）成分の吸着を抑制する効果を有効に保持させ、且つ眼粘膜に対する刺激を低減し
て高い安全性を備えることができる。
【００４１】
また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明のイオン性SHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製
水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩
化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００４２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、本発明のイオン性SHCL用点眼剤において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキ
サム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
【００４３】
また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
【００４４】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、上記(A)及び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。
【００４５】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、適用対象となるイオン性SHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全てのイオン性SHCLを適用対象にできる。なお、ここでイオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA基
準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%以上であることをいう。また、適用対象
となるイオン性SHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましく
は６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは４０%以下が挙げられる。
【００４６】
ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
【００４７】
一般に材質が柔らかい非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに比べ、材質が硬いSHCLは、薬物の吸着によるレンズの変形や濡れ性低下により、使用感の悪化を感じさせ易く、眼粘膜障害を引き起こし易い傾向にある。本発明のイオン性SHCL用点眼剤によれば、このように使用感悪化や眼粘膜障害を引き起こし易い硬い材質のSHCLへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を有効に抑制することができ、それによりレンズの変形や濡れ性低下を防いで、使用感の悪化や眼粘膜障害を効果的に防止できる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のイオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象として、硬度が比較的高いSHCLが挙げられる。好ましくは、適用対象となるイオン性SHCLの硬度は、下記のテクスチャーアナライザーによる測定方法により測定した場合の硬度が、４ｇ以上、より好ましくは６ｇ以上、更に好ましくは８ｇ以上である。また、適用対象となるイオン性SHCLの硬度の上限値については、特に制限されないが、好ましくは１５ｇ以下、更に好ましくは１２ｇ以下である。
【００４８】
コンタクトレンズの硬度は、テクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE
ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて、具体的に以下のようにして
測定され得る。
【００４９】
まず、測定対象となるコンタクトレンズをパッケージから取り出し、余分な水分をふき取って、生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム溶液）で濯いだ後、生理食塩水を満たしたプ
ラスチックシャーレの底に凸面が上方になるように配置する。次いで、測定器のプローブの真下に該コンタクトレンズが来るように調節し、以下の測定条件下で測定を行う。
【００５０】
［測定条件］
測定器の設定：
テストモード 圧縮測定
プローブタイプ φ10mmシリンダープローブ
Target Mode Distance
Distance 2.5mm
Triger Type Auto
Triger Force 0.1g
Test Speed 1.0mm/sec
プローブがレンズ頂点を押し下げ始めてから2.5mm（2.5秒）レンズを押しつぶす際の応力を測定し、その最大値を硬度として記録する。
【００５１】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤の使用形態には、イオン性SHCLを装着した眼にそのまま直接点眼する形態に加えて、イオン性SHCLを装着する前に眼に点眼する形態が包含される。
【００５２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に基づいて抗ヒスタミン作用をも発揮
できるので、アレルギー症状の予防乃至緩和剤としても有用である。
【００５３】
(II)イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法；イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法；クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性SHCLの変形を抑制する方法；並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分と共に上記(B)成分を共存させることによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制することができる。
【００５４】
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群
より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種とを併用することを特徴とする、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法を提供する。また、本発明は、(A)クロル
フェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカルボン酸及びその塩から
なる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
【００５５】
更に、イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分と共に上記(B)成分を共存させることによって、上記(A)成分が引き起こすイオン性SHCLの変形を抑制することができる。
【００５６】
従って、本発明は、更に別の観点から、イオン性SHCL用点眼剤において、(A)クロルフ
ェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸
及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性SHCLの変形を抑制する方法を提供する。また、本発明は、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なく
とも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)
ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
【００５７】
また本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より
選択される少なくとも１種及び(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される
少なくとも１種の、イオン性SHCL用点眼剤の製造のための使用をも提供する。
【００５８】
これらの方法及び使用において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらのイオン性SHCL用点眼剤中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、イオン性SHCL用点眼剤の製剤形態や適用対象となるイオン性SHCLの種類等については、前記「(I)イオン性SHCL用点眼
剤」と同様である。
【００５９】
(III)イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び
／又はその塩の吸着を抑制するための剤、並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤
前述するように、イオン性SHCLへの上記(A)成分の吸着を上記(B)成分によって抑制することができる。従って、本発明は、更に別の観点から、 (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、イオン性シリコーンハイドロゲルコ
ンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤
を提供する。
【００６０】
更に、前述するように、上記(A)成分によるイオン性SHCLの変形を上記(B)成分によって抑制することができる。従って、本発明は、更に別の観点から、 (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤を提供する。
【００６１】
これらの剤において、有効成分である(B)成分の種類、適用対象となるイオン性SHCL、
イオン性SHCLに吸着する(A)成分の種類、イオン性SHCLを変形させる(A)成分の種類等については、前記「(I)イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。
【実施例】
【００６２】
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、下記表２−１０に示す試験液（実施例１−２４及び比較例１−５）において、表示成分以外の残部は精製水である。
【００６３】
参考試験例１：各種SCLのへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着特性評価
表１で示す４種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、マレイン酸クロルフェニラミンの各ソフトコンタクトレンズへの吸着特性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。なお、各ソフトコンタクトレンズの硬度を、上述のようにテクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて測定したところ、レンズAの硬度は3.04ｇ、レンズBの硬度は6.67ｇ、レンズCの硬度は2.28ｇ、レンズDの硬度は10.51ｇであった。
【００６４】
【表１】
【００６５】
具体的に以下の方法により評価した。表２に示す試験液１０mLに各ソフトコンタクトレンズ１枚を浸漬し３４℃で２４時間振盪した。次いで、各試験液に残存しているマレイン酸クロルフェニラミン量を、常法に従いHPLCを用いて測定した。また、ブランクとして、ソフトコンタクトレンズを浸漬せずに試験液１０mLを３４℃で２４時間振盪した後に、試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量を同様にHPLCを用いて測定した（ブランク群）。ブランク群の試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量から、各ソフトコンタクトレンズを浸漬させた試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量を差し引くことにより、各コンタクトレンズに吸着したマレイン酸クロルフェニラミン量（μg/CL）を算出した。
【００６６】
【表２】
【００６７】
得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、非イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズA）や非イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（レンズB）に比較して、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズC）やイオン性のシリコ
ーンハイドロゲルレンズ（レンズD）では、マレイン酸クロルフェニラミンの著しい吸着
が認められた。
【００６８】
試験例１： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−１
表３に示す試験液（実施例１及び比較例１）を用いて、上記参考試験例１においてマレイン酸クロルフェニラミンの顕著な吸着が認められたイオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズC）及びイオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に
示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンのコンタクトレンズへの吸着量を
測定した。具体的な測定条件は、上記参考試験例１と同様とし、レンズを浸漬しないブランク群の値を差し引くことで吸着量を求めた。比較例の試験液におけるマレイン酸クロルフェニラミンの吸着量に対する実施例の試験液におけるマレイン酸クロルフェニラミンの吸着量の割合を求め、マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％）を算出した。
【００６９】
【表３】
【００７０】
得られた結果を図２に示す。実施例１の試験液では、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズC）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は反って促進され
る傾向が示されたが、一方、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（レンズD）に対
しては、マレイン酸クロルフェニラミンの吸着が顕著に抑制されることが明らかとなった。なお、本試験結果についてStudentのｔ検定を実施したところ，有意差が認められた（** P<0.01）。
【００７１】
以上の結果から、コンドロイチン硫酸ナトリウムには、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する作用があり、かかる吸着抑制作用は、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズに対しては認められず、イオン性SHCLにおいて認められる特有の作用であることが明らかとなった。
【００７２】
試験例２：マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−２
表４に示す試験液（実施例２−４及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイ
ドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を
抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００７３】
【表４】
【００７４】
得られた結果を図３に示す。図３から明らかなように、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は、コンドロイチン硫酸ナトリウムの容量依存的に抑制されていた。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムと同様に、ヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合においても、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を著しく抑制できることが明らかとなった。
【００７５】
以上の結果から、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、及びこれらの塩によって効果的に抑制できることが確認された。
【００７６】
試験例３： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−３
表５に示す試験液（実施例５−９及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を
抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００７７】
【表５】
【００７８】
得られた結果を図４に示す。この結果から、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、クエン酸、及びこれらの塩には、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を著しく抑制する作用があることが確認された。
【００７９】
試験例４： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−４
表６に示す試験液（実施例１０−１７及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸
着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００８０】
【表６】
【００８１】
得られた結果を図５に示す。この結果から、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、及びこれらの塩は、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を容量依存的に抑制することが分かった。
【００８２】
試験例５： レンズ変形抑制評価
マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する効果について評価を行った。
【００８３】
具体的に以下の方法により評価した。表７に示す試験液（比較例１及び実施例６）各１０ｍLにイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（表１に示すレンズD）１枚を浸漬し３４℃で２４時間振盪した。またコントロールとして、生理食塩水（0.9％塩化ナ
トリウム溶液）１０ｍＬに同じレンズDを１枚浸漬して同様に試験を行った。各試験液又
は生理食塩水を２４時間毎に交換し、試験開始から７日後に、各試験液又は生理食塩水中において、レンズサイズを万能投影機（製品名：PROFILE PROJECTOR V-12B、Nikon製）により測定した。
【００８４】
【表７】
【００８５】
得られた結果を図６に示す。図６から明らかなように、比較例１の試験液では、マレイン酸クロルフェニラミンによりイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズのサイズが大きく膨潤し変形することが確認された。一方、マレイン酸クロルフェニラミンと共にＬ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを組み合わせて配合した実施例６の試験液では、マレイン酸クロルフェニラミンによるレンズサイズ変形が抑制され、生理食塩水を用いた場合（コントロール）と同じレベルまで変形を抑えることができることが確認され
た。
【００８６】
試験例６： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−５
表８に示す試験液（実施例１８及び比較例２）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑
制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００８７】
【表８】
【００８８】
得られた結果を図７に示す。この結果から、リン酸緩衝剤を用いた場合でも、上記試験例と同様に、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを使用することにより、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００８９】
試験例７： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−６
表９に示す試験液（実施例１９−２１及び比較例３）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸
着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００９０】
【表９】
【００９１】
得られた結果を図８に示す。この結果から、各成分の配合割合や配合比を変化させた場合でも、上記試験例と同様に、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、及びグリチルリチン酸ジカリウムは、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００９２】
試験例８： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−７
表１０に示す試験液（実施例２２−２４及び比較例４−５）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミ
ンの吸着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。なお、各実施例のマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％）は、それぞれ、同一のｐＨの比較例（比較例４又は５）における吸着量に対する、各実施例における吸着量の割合を求めることにより算出した。
【００９３】
【表１０】
【００９４】
得られた結果を図９に示す。この結果から、ｐＨ５〜６となった場合でも、これまでの
試験例と同様に、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを使用することにより、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００９５】
総合考察
以上の試験例１−４及び６−８の結果から、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩によって、イオン性SHCLに対してマレイン酸クロルフェニラミンが吸着するのを著しく抑制できることが明らかとなった。これらの成分は、いずれもポリカルボン酸であり、本試験結果から、ポリカルボン酸によれば、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する効果が奏され得ることが推測される。また、試験例５の結果から、ポリカルボン酸の１つであるアスパラギン酸を用いることにより、マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性SHCLのレンズ変形を効果的に抑制できることも確認された。イオン性SHCLのレンズ変形がマレイン酸クロルフェニラミンの吸着に起因していることを考慮すれば、これらの試験例の結果から、ポリカルボン酸には、マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性SHCLのレンズ変形を抑制する効果があることも明らかである。
【００９６】
製剤例
表１１及び１２に記載の処方で、イオン性SHCL用点眼剤（実施例２５−４６）が調製される。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
【表１２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制できる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には
、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。
【０００３】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合させることにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。そのため、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
【０００４】
一般に、コンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤については、コンタクトレンズの種類に応じて、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるソフトコンタクトレンズの特性に応じて製剤設計を行うことが肝要である。
【０００５】
一方、クロルフェニラミン及びその塩は、ヒスタミンH1受容体拮抗作用に基づく抗アレルギー効果の付与を目的として、これまでにも点眼剤に配合されている（特許文献１−３参照）。しかしながら、クロルフェニラミン及びその塩が、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対して及ぼす影響については一切報告されていない。そのため、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用の点眼剤において、クロルフェニラミン及びその塩の配合の適否についてすら明らかにされていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１６２７４７号公報
【特許文献２】特開２００５−３３０２７６号公報
【特許文献３】特開２００６−３９５２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、クロルフェニラミン及び／又はその塩について、各種ソフトコンタクトレンズに及ぼす影響を種々検討していたところ、クロルフェニラミン及び／又はその塩が、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、イオン性SHCLと略記する）に対して著しく吸着するという全く新しい知見を得た。このようにソフトコンタクトレンズに点眼剤の配合成分が吸着すると、ソフトコンタクトレンズの変形や、レンズの濡れ性の低下を招く恐れがあり、また吸着した成分がレンズに留まることによる影響も懸念される。とりわけ、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比べて材質が硬いため、レンズの
変形や濡れ性低下などによる使用感の悪化を感じさせ易い傾向がある。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、レンズが変形した状態で長期間にわたり連続装用されると、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。
【０００８】
そこで、クロルフェニラミン及び／又はその塩のイオン性SHCLへの吸着を効果的に抑制する手段の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、ポリカルボン酸及び／又はその塩とを併用することにより、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を著しく抑制できることを見出した。特に、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する効果は、ポリカルボン酸として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及び／又はこれらの塩を使用することにより、格段顕著に奏されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げるイオン性SHCL用点眼剤を提供する。
項１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１に記載のイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１又は２に記載のイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【００１１】
また、本発明は、下記に掲げる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法、並びにイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項４． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法。
項５． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項４に記載の吸着抑制方法。
項６． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項４又は５に記載の吸着抑制方法。
項７． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法。
【００１２】
また、本発明は、下記に掲げる、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する方法、並びにクロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項８． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と
、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用する
ことを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
項９． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項８に記載の変形抑制
方法。
項１０． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチル
リチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項８又は９に記載の変形抑制方法。
項１１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカル
ボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法。
【００１３】
また、本発明は、下記に掲げる、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤、並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤を提供する。
項１２． (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含
有する、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン
及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤。
項１３． (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含
有する、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤。
【００１４】
更に、本発明は、下記に掲げる使用をも提供する。
項１４． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
及び(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項１５． (A)成分として、マレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１４に記載の使用
。
項１６． (B)成分として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチル
リチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１４又は１５に記載の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、イオン性SHCLに対してクロルフェニラミン及び／又はその塩が吸着するのを効果的に抑制できるので、イオン性SHCLの装用時又は装用前に安全に点眼可能な、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤が提供される。クロルフェニラミン及び／又はその塩は抗アレルギー作用を有するので、花粉等により眼のアレルギー症状が出たときに眼に投与されることが望まれるが、これまでSCL（SHCLを含む）の装用時に
点眼可能なクロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤は市販されていない。そのため、これまでSCL装用者は眼のアレルギー症状が出る度に、一旦SCLを外して上記のような抗アレルギー作用を有する点眼剤を点すこと必要であった。本発明によれば、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する点眼剤を、イオン性SHCL装用者がコンタクトレンズをしたままで安全に点眼することが可能となる。
【００１６】
また、ソフトコンタクトレンズ装用時には眼粘膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、薬物が多量に吸着して変形した状態のイオン性SHCLを長期間連続装用すると、重症になるまで放置してしまう恐れがある。これに対して、本発明のイオン性SHCL用点眼剤によれば、イオン性SHCLへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制でき、イオン性SHCLの変形を抑制できるので、高い安全性をもってイオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。
【００１７】
更に、ソフトコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着は、レンズの濡れ性を低下させ得る。本発明によれば、かかる吸着を効果的に抑制できるため、レンズの濡れ性低下を防止することも可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】参考試験例１において、各種ソフトコンタクトレンズへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着特性（コンタクトレンズに吸着したマレイン酸クロルフェニラミン量（μg/CL））を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例１において、試験液（実施例１）のイオン性SHCL及びイオン性非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図３】試験例２において、試験液（実施例２−４）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例３において、試験液（実施例５−９）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図５】試験例４において、試験液（実施例１０−１７）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図６】試験例５において、試験液（実施例６）のイオン性SHCLに対するレンズサイズ変形抑制効果を評価した結果を示す図である。
【図７】試験例６において、試験液（実施例１８）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図８】試験例７において、試験液（実施例１９−２１）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【図９】試験例８において、試験液（実施例２２−２４）のイオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制効果（マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％））を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(I)イオン性SHCL用点眼剤
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。クロル
フェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２０】
本発明で使用される上記(A)成分の内、クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩
等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
また、クロルフェニラミン及びその塩は、水和物の形態であってもよく、更にd体、l体、dl体のいずれであってもよい。
【００２２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分として、クロルフェニラミン及びそ
の塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(A)成分として、好ましくはクロルフェニラミンの塩、
更に好ましくはクロルフェニラミンの有機酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。
【００２３】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分の配合割合については、該(A)成分の種類、他の配合成分の種類、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該（A）成分が総量として０．００１w/v％以上が挙げられる。眼への安全性を考慮しつつ、優れた薬効を得るとの観点から、好ましくは、該(A)成
分が総量で０．００５w/v％以上、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．０３w/v％が例示される。
【００２４】
更に、本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、ポリカルボン酸及び
その塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(B)成分と表記することも
ある）を含有する。このようにポリカルボン酸及び／又はその塩を、上記(A)成分と併用
することによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制させることが可能に
なる。
【００２５】
上記(B)成分として使用されるポリカルボン酸は、2以上のカルボキシル基を有する化合物であり、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることを限度として特に制限されるものではない。上記(B)成分として使用されるポリカルボン酸の
具体例としては、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース等の多糖類型のポリカルボン酸；グリチルリチン酸等のトリテルペン配糖体型のポリカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸型のジカルボン酸；クエン酸、リンゴ酸等のヒドロキシ酸型のポリカルボン酸等が例示される。
【００２６】
また、上記(B)成分に使用される上記ポリカルボン酸の塩としては、医薬上、薬理学的
に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることを限度として特に制限されるものではないが、例えば、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］等の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、より好ましくはアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００２７】
具体的には、コンドロイチン硫酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；ヒアルロン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；アルギン酸の場合であれば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等；グリチルリチン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等；アスパラギン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、マグネシウム・カリウム塩等；クエン酸の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等が例示される。
【００２８】
上記ポリカルボン酸の塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらの(B)成分の中でも、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、好ましくは、上記(B)成分として、コンドロイチ
ン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩；更に好ましくは、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アスパラギン酸カリウム、アルギン酸、クエン酸ナトリウムが好適である。
【００３０】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(B)成分として１種のものを選択して単独で
使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。より優れた吸着抑制効果を得るためには、（Ｂ）成分として２種以上のものを組み合わせて使用することが好ましい。
【００３１】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(B)成分の配合割合は、該(B)成分の種類、上記(A)成分や他の成分の種類や配合割合、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されて
いればよいが、通常0.0001〜10w/v％が例示される。イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、該(B)成分の配合割合とし
て、好ましくは0.0005〜5w/v％、更に好ましくは0.001〜3w/v％が例示される。また、イ
オン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果を格段顕著に奏させるとの観点か
ら、上記(B)成分の種類毎の配合割合として、以下の範囲が例示される。
(B)成分がコンドロイチン硫酸及び／又はその塩の場合：0.01〜2w/v％、好ましくは0.02
〜1w/v％、更に好ましくは0.05〜0.5w/v％、より好ましくは0.3〜0.5w/v％。
(B)成分がヒアルロン酸及び／又はその塩の場合：0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.4w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％。
(B)成分がアルギン酸及び／又はその塩の場合：0.0025〜1.0w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.01〜0.25w/v％。
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：0.005〜1.0w/v％、好ましくは0.01〜0.5w/v％、更に好ましくは0.05〜0.25w/v％。
(B)成分がアスパラギン酸及び／又はその塩の場合：0.005〜5w/v％、好ましくは0.01〜2.5w/v％、更に好ましくは0.05〜2w/v％。
(B)成分がクエン酸及び／又はその塩の場合：0.0001〜5w/v％、好ましくは0.001〜2w/v％、更に好ましくは0.01〜1w/v％。
【００３２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分に対する上記(B)成分の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上
記(A)成分の総量１重量部当たり、上記(B)成分が総量で0.025〜2000重量部、好ましくは0.05〜1000重量部、更に好ましくは0.1〜400量部となる比率を充足することが望ましい。
【００３３】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分及び(B)成分に加えて、更に界面活性剤を含有していてもよい。このように、界面活性剤を含むことによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制する効果をより一層有効に奏させ得る。本発明のイオン
性SHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生
理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３４】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソル
ベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイ
ン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237
、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
【００３５】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソ
ルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポ
リマー；より好ましくはポリソルベート80が用いられる。これらの好ましい界面活性剤によれば、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つイオン性SHCLに対する上記(A)成分
の吸着を抑制する効果をより一層向上せしめ得る。
【００３７】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、イオン性SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．
５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％が例示される。
【００３８】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明のイオン性SHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及び炭酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、又はリン酸緩衝剤であり、最も好ましい緩衝剤はホウ酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナ
トリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等
)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アン
モニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％
となる割合が例示される。
【００４０】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明のイオン性SHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、更に好ましくは５．０〜７．５、より好ましくは６．０〜７．５となる範囲が挙げられる。本発明のイオン性SHCL用点眼剤をかかるｐＨ範囲となるように調整すれば、イオン性SHCLに対する（A）成分の吸着を抑制する効果を有効に保持させ、且つ眼粘膜に対する刺激を低減し
て高い安全性を備えることができる。
【００４１】
また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明のイオン性SHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製
水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩
化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００４２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、本発明のイオン性SHCL用点眼剤において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキ
サム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
【００４３】
また、本発明のイオン性SHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
【００４４】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、上記(A)及び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。
【００４５】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤において、適用対象となるイオン性SHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全てのイオン性SHCLを適用対象にできる。なお、ここでイオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA基
準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%以上であることをいう。また、適用対象
となるイオン性SHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましく
は６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは４０%以下が挙げられる。
【００４６】
ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
【００４７】
一般に材質が柔らかい非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに比べ、材質が硬いSHCLは、薬物の吸着によるレンズの変形や濡れ性低下により、使用感の悪化を感じさせ易く、眼粘膜障害を引き起こし易い傾向にある。本発明のイオン性SHCL用点眼剤によれば、このように使用感悪化や眼粘膜障害を引き起こし易い硬い材質のSHCLへのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を有効に抑制することができ、それによりレンズの変形や濡れ性低下を防いで、使用感の悪化や眼粘膜障害を効果的に防止できる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のイオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象として、硬度が比較的高いSHCLが挙げられる。好ましくは、適用対象となるイオン性SHCLの硬度は、下記のテクスチャーアナライザーによる測定方法により測定した場合の硬度が、４ｇ以上、より好ましくは６ｇ以上、更に好ましくは８ｇ以上である。また、適用対象となるイオン性SHCLの硬度の上限値については、特に制限されないが、好ましくは１５ｇ以下、更に好ましくは１２ｇ以下である。
【００４８】
コンタクトレンズの硬度は、テクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE
ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて、具体的に以下のようにして
測定され得る。
【００４９】
まず、測定対象となるコンタクトレンズをパッケージから取り出し、余分な水分をふき取って、生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム溶液）で濯いだ後、生理食塩水を満たしたプ
ラスチックシャーレの底に凸面が上方になるように配置する。次いで、測定器のプローブの真下に該コンタクトレンズが来るように調節し、以下の測定条件下で測定を行う。
【００５０】
［測定条件］
測定器の設定：
テストモード 圧縮測定
プローブタイプ φ10mmシリンダープローブ
Target Mode Distance
Distance 2.5mm
Triger Type Auto
Triger Force 0.1g
Test Speed 1.0mm/sec
プローブがレンズ頂点を押し下げ始めてから2.5mm（2.5秒）レンズを押しつぶす際の応力を測定し、その最大値を硬度として記録する。
【００５１】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤の使用形態には、イオン性SHCLを装着した眼にそのまま直接点眼する形態に加えて、イオン性SHCLを装着する前に眼に点眼する形態が包含される。
【００５２】
本発明のイオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に基づいて抗ヒスタミン作用をも発揮
できるので、アレルギー症状の予防乃至緩和剤としても有用である。
【００５３】
(II)イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法；イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法；クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性SHCLの変形を抑制する方法；並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分と共に上記(B)成分を共存させることによって、イオン性SHCLに対する上記(A)成分の吸着を抑制することができる。
【００５４】
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群
より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種とを併用することを特徴とする、イオン性SHCLに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する方法を提供する。また、本発明は、(A)クロル
フェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)ポリカルボン酸及びその塩から
なる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
【００５５】
更に、イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分と共に上記(B)成分を共存させることによって、上記(A)成分が引き起こすイオン性SHCLの変形を抑制することができる。
【００５６】
従って、本発明は、更に別の観点から、イオン性SHCL用点眼剤において、(A)クロルフ
ェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)ポリカルボン酸
及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併用することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性SHCLの変形を抑制する方法を提供する。また、本発明は、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なく
とも１種を含有するイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)
ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
【００５７】
また本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より
選択される少なくとも１種及び(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される
少なくとも１種の、イオン性SHCL用点眼剤の製造のための使用をも提供する。
【００５８】
これらの方法及び使用において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらのイオン性SHCL用点眼剤中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、イオン性SHCL用点眼剤の製剤形態や適用対象となるイオン性SHCLの種類等については、前記「(I)イオン性SHCL用点眼
剤」と同様である。
【００５９】
(III)イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロルフェニラミン及び
／又はその塩の吸着を抑制するための剤、並びに、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤
前述するように、イオン性SHCLへの上記(A)成分の吸着を上記(B)成分によって抑制することができる。従って、本発明は、更に別の観点から、 (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、イオン性シリコーンハイドロゲルコ
ンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤
を提供する。
【００６０】
更に、前述するように、上記(A)成分によるイオン性SHCLの変形を上記(B)成分によって抑制することができる。従って、本発明は、更に別の観点から、 (B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、クロルフェニラミン及び／又はその塩によるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制するための剤を提供する。
【００６１】
これらの剤において、有効成分である(B)成分の種類、適用対象となるイオン性SHCL、
イオン性SHCLに吸着する(A)成分の種類、イオン性SHCLを変形させる(A)成分の種類等については、前記「(I)イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。
【実施例】
【００６２】
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、下記表２−１０に示す試験液（実施例１−２４及び比較例１−５）において、表示成分以外の残部は精製水である。
【００６３】
参考試験例１：各種SCLのへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着特性評価
表１で示す４種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、マレイン酸クロルフェニラミンの各ソフトコンタクトレンズへの吸着特性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。なお、各ソフトコンタクトレンズの硬度を、上述のようにテクスチャーアナライザー（製品名：TA.XT.plus TEXTURE ANALYSER（Stable Micro Systems Limited製））を用いて測定したところ、レンズAの硬度は3.04ｇ、レンズBの硬度は6.67ｇ、レンズCの硬度は2.28ｇ、レンズDの硬度は10.51ｇであった。
【００６４】
【表１】
【００６５】
具体的に以下の方法により評価した。表２に示す試験液１０mLに各ソフトコンタクトレンズ１枚を浸漬し３４℃で２４時間振盪した。次いで、各試験液に残存しているマレイン酸クロルフェニラミン量を、常法に従いHPLCを用いて測定した。また、ブランクとして、ソフトコンタクトレンズを浸漬せずに試験液１０mLを３４℃で２４時間振盪した後に、試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量を同様にHPLCを用いて測定した（ブランク群）。ブランク群の試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量から、各ソフトコンタクトレンズを浸漬させた試験液に残存するマレイン酸クロルフェニラミン量を差し引くことにより、各コンタクトレンズに吸着したマレイン酸クロルフェニラミン量（μg/CL）を算出した。
【００６６】
【表２】
【００６７】
得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、非イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズA）や非イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（レンズB）に比較して、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズC）やイオン性のシリコ
ーンハイドロゲルレンズ（レンズD）では、マレイン酸クロルフェニラミンの著しい吸着
が認められた。
【００６８】
試験例１： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−１
表３に示す試験液（実施例１及び比較例１）を用いて、上記参考試験例１においてマレイン酸クロルフェニラミンの顕著な吸着が認められたイオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズC）及びイオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に
示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンのコンタクトレンズへの吸着量を
測定した。具体的な測定条件は、上記参考試験例１と同様とし、レンズを浸漬しないブランク群の値を差し引くことで吸着量を求めた。比較例の試験液におけるマレイン酸クロルフェニラミンの吸着量に対する実施例の試験液におけるマレイン酸クロルフェニラミンの吸着量の割合を求め、マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％）を算出した。
【００６９】
【表３】
【００７０】
得られた結果を図２に示す。実施例１の試験液では、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズ（レンズC）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は反って促進され
る傾向が示されたが、一方、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（レンズD）に対
しては、マレイン酸クロルフェニラミンの吸着が顕著に抑制されることが明らかとなった。なお、本試験結果についてStudentのｔ検定を実施したところ，有意差が認められた（** P<0.01）。
【００７１】
以上の結果から、コンドロイチン硫酸ナトリウムには、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する作用があり、かかる吸着抑制作用は、イオン性の非シリコーンハイドロゲルレンズに対しては認められず、イオン性SHCLにおいて認められる特有の作用であることが明らかとなった。
【００７２】
試験例２：マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−２
表４に示す試験液（実施例２−４及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイ
ドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を
抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００７３】
【表４】
【００７４】
得られた結果を図３に示す。図３から明らかなように、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は、コンドロイチン硫酸ナトリウムの容量依存的に抑制されていた。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムと同様に、ヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合においても、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を著しく抑制できることが明らかとなった。
【００７５】
以上の結果から、イオン性SHCLへのマレイン酸クロルフェニラミンの吸着は、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、及びこれらの塩によって効果的に抑制できることが確認された。
【００７６】
試験例３： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−３
表５に示す試験液（実施例５−９及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を
抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００７７】
【表５】
【００７８】
得られた結果を図４に示す。この結果から、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、クエン酸、及びこれらの塩には、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を著しく抑制する作用があることが確認された。
【００７９】
試験例４： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−４
表６に示す試験液（実施例１０−１７及び比較例１）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸
着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００８０】
【表６】
【００８１】
得られた結果を図５に示す。この結果から、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、及びこれらの塩は、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を容量依存的に抑制することが分かった。
【００８２】
試験例５： レンズ変形抑制評価
マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの変形を抑制する効果について評価を行った。
【００８３】
具体的に以下の方法により評価した。表７に示す試験液（比較例１及び実施例６）各１０ｍLにイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（表１に示すレンズD）１枚を浸漬し３４℃で２４時間振盪した。またコントロールとして、生理食塩水（0.9％塩化ナ
トリウム溶液）１０ｍＬに同じレンズDを１枚浸漬して同様に試験を行った。各試験液又
は生理食塩水を２４時間毎に交換し、試験開始から７日後に、各試験液又は生理食塩水中において、レンズサイズを万能投影機（製品名：PROFILE PROJECTOR V-12B、Nikon製）により測定した。
【００８４】
【表７】
【００８５】
得られた結果を図６に示す。図６から明らかなように、比較例１の試験液では、マレイン酸クロルフェニラミンによりイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズのサイズが大きく膨潤し変形することが確認された。一方、マレイン酸クロルフェニラミンと共にＬ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを組み合わせて配合した実施例６の試験液では、マレイン酸クロルフェニラミンによるレンズサイズ変形が抑制され、生理食塩水を用いた場合（コントロール）と同じレベルまで変形を抑えることができることが確認され
た。
【００８６】
試験例６： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−５
表８に示す試験液（実施例１８及び比較例２）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑
制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００８７】
【表８】
【００８８】
得られた結果を図７に示す。この結果から、リン酸緩衝剤を用いた場合でも、上記試験例と同様に、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを使用することにより、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００８９】
試験例７： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−６
表９に示す試験液（実施例１９−２１及び比較例３）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸
着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。
【００９０】
【表９】
【００９１】
得られた結果を図８に示す。この結果から、各成分の配合割合や配合比を変化させた場合でも、上記試験例と同様に、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、及びグリチルリチン酸ジカリウムは、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００９２】
試験例８： マレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制評価−７
表１０に示す試験液（実施例２２−２４及び比較例４−５）を用いて、イオン性のシリコーンハイドロゲルレンズ（表１に示すレンズD）に対するマレイン酸クロルフェニラミ
ンの吸着を抑制する効果を、上記試験例１と同様の方法で評価した。なお、各実施例のマレイン酸クロルフェニラミンの吸着抑制率（％）は、それぞれ、同一のｐＨの比較例（比較例４又は５）における吸着量に対する、各実施例における吸着量の割合を求めることにより算出した。
【００９３】
【表１０】
【００９４】
得られた結果を図９に示す。この結果から、ｐＨ５〜６となった場合でも、これまでの
試験例と同様に、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムを使用することにより、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制できることが確認された。
【００９５】
総合考察
以上の試験例１−４及び６−８の結果から、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、クエン酸、及びこれらの塩によって、イオン性SHCLに対してマレイン酸クロルフェニラミンが吸着するのを著しく抑制できることが明らかとなった。これらの成分は、いずれもポリカルボン酸であり、本試験結果から、ポリカルボン酸によれば、イオン性SHCLに対するマレイン酸クロルフェニラミンの吸着を抑制する効果が奏され得ることが推測される。また、試験例５の結果から、ポリカルボン酸の１つであるアスパラギン酸を用いることにより、マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性SHCLのレンズ変形を効果的に抑制できることも確認された。イオン性SHCLのレンズ変形がマレイン酸クロルフェニラミンの吸着に起因していることを考慮すれば、これらの試験例の結果から、ポリカルボン酸には、マレイン酸クロルフェニラミンにより引き起こされるイオン性SHCLのレンズ変形を抑制する効果があることも明らかである。
【００９６】
製剤例
表１１及び１２に記載の処方で、イオン性SHCL用点眼剤（実施例２５−４６）が調製される。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
【表１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有させ、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着抑制方法。
【請求項２】
(A)成分の配合割合が０.００１〜０.１ｗ／ｖ％である請求項１記載の吸着抑制方法。
【請求項３】
(B)成分の配合割合が０.０００１〜１０ｗ／ｖ％である請求項１又は２に記載の吸着抑制方法。
【請求項４】
(A)成分に対する(B)成分の比率が、(A)成分の総量1重量部あたり、(B)成分が総量で０.０２５〜２０００重量部である請求項１乃至３に記載の吸着抑制方法。
【請求項５】
(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有させ、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用が付与されたイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造方法。
【請求項６】
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤。
【請求項１】
(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有させ、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着抑制方法。
【請求項２】
(A)成分の配合割合が０.００１〜０.１ｗ／ｖ％である請求項１記載の吸着抑制方法。
【請求項３】
(B)成分の配合割合が０.０００１〜１０ｗ／ｖ％である請求項１又は２に記載の吸着抑制方法。
【請求項４】
(A)成分に対する(B)成分の比率が、(A)成分の総量1重量部あたり、(B)成分が総量で０.０２５〜２０００重量部である請求項１乃至３に記載の吸着抑制方法。
【請求項５】
(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有させ、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制する作用が付与されたイオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造方法。
【請求項６】
(B)ポリカルボン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、
ｐＨが５〜８.５であることを特徴とする、
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの(A)クロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制するための剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１３−６８７７（Ｐ２０１３−６８７７Ａ）
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２４１３２（Ｐ２０１２−２２４１３２）
【出願日】平成２４年１０月９日（２０１２．１０．９）
【分割の表示】特願２００９−１６１２０９（Ｐ２００９−１６１２０９）の分割
【原出願日】平成２１年７月７日（２００９．７．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月９日（２０１２．１０．９）
【分割の表示】特願２００９−１６１２０９（Ｐ２００９−１６１２０９）の分割
【原出願日】平成２１年７月７日（２００９．７．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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