イクサベピロンの投与方法
イクサベピロンを患者に投与する方法が提供され、その中でイクサベピロンは式（Ｉ）：
(I)
を有する。本発明の一つの態様には、高いイクサベピロン安定性を提供し、注入時間および／または生成物の調製において優れた柔軟性を与えるＹサイト投与技術またはデュアルソース投与技術の使用が含まれる。
(I)
を有する。本発明の一つの態様には、高いイクサベピロン安定性を提供し、注入時間および／または生成物の調製において優れた柔軟性を与えるＹサイト投与技術またはデュアルソース投与技術の使用が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポシロン類縁体、すなわちイクサベピロン(ixabepilone)の投与方法に関する。本発明の一つの態様には、高いイクサベピロン安定性を提供し、注入時間および／または生成物の調製において優れた柔軟性を与えるＹサイト(Y-site)投与技術またはデュアルソース(dual source)投与技術の使用が含まれる。
【０００２】
（背景技術）
エポシロンＡおよびＢは、微生物（粘液細菌）から単離されうる天然由来の化合物である。エポシロンＢは、パクリタキセル（タキソール（登録商標））に類似する微小管安定化効果を発揮し、癌および他の過剰増殖の細胞性疾患で見られるような急速に増殖する細胞に対する細胞傷害活性を示すことが分かっている（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14 (1996)およびD.M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6(7): 867-873 (1997)を参照）。本出願の譲受人は、薬剤としての使用、特に化学療法剤としての使用に有利な活性を有するエポシロン類縁体、すなわち構造：
【化１】
を有する化合物を発見した。この化合物は、化学名［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］へプタデカン−５，９−ジオンを有し、現在はイクサベピロンとして公知である。イクサベピロンは、１９９８年５月２６日に出願された米国出願番号09/084,542に基づいて米国特許番号6,605,599において特許請求され、２００３年４月３日に出願された米国継続出願番号10/405,886において特許請求されており、その両方とも本譲受人に譲渡され、本明細書に引用される。
【０００３】
しかしながら、イクサベピロンが患者を治療するのに用いられうる前に、それは患者に投与されうる組成物へ、例えば、経口、経皮、または（より典型的には化学療法剤に適したもの）静脈内（ＩＶ）あるいは他の非経口投与に適した製剤へ製剤化されなければならない。しかしながら、イクサベピロンは、ある化学特性のために困難な製剤化の問題を生じる。イクサベピロンは、実質的にタキソール（登録商標）よりも水溶性であり、またエポシロンＢおよび他の天然由来のエポシロン並びにその類縁体よりも水溶性でもある。しかしながら、その比較的低い水溶性は医薬開発のためにはなお困難である。また、イクサベピロンは水溶媒中で分解されやすく、ｐＨ感受性である。酸性媒質へのこの感受性によって、０．９％ 塩化ナトリウム注入液（標準生理食塩水）または５％ ブドウ糖注入液のような一般に入手可能な注入液を用いたイクサベピロンの投与が困難となる。なぜなら、これらの希釈剤は、典型的には水性であり、酸性である広範囲のｐＨを示すからである。例えば、０．９％ 塩化ナトリウム注入液は、４．５から７．０のｐＨ範囲を有し、一方、５％ ブドウ糖注入液は３．５から６．５のｐＨ範囲を有する。
【０００４】
本明細書の出願人は、その安定性および溶解性に関する問題に取り組むため、イクサベピロンの別の投与方法の使用を調査し続けてきた。２００４年５月１８日に出願された米国特許出願番号60/572,279には、イクサベピロンについてのナノ粒子製剤が記載され、２００４年１１月１８日に出願された米国特許出願番号60/628,970には、イクサベピロンについての腸溶性ビーズ製剤が記載されている。これらの製剤は多くの利点を提供するが、これらには比較的複雑な製剤技術もまた関与する。理解されうるように、酸性環境および／または水環境へのイクサベピロンの感受性の点から見て高い安定性を実現し、および／または非イオン性界面活性剤（例えば、クレモフォール(Cremophor)（登録商標））の使用が関与せず、特に長時間かけて投与されることが意図される注入についての、イクサベピロンを投与するための方法および／または製剤を提供することが有利でありうる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、イクサベピロンの投与方法を対象とする。本発明のある態様によれば、イクサベピロンを第一供給源(first source)から静脈内注入ライン(IV infusion line)に送達し、希釈剤（例えば、注入液）を第二供給源(second source)から静脈ラインに送達する。該希釈剤は、ポンプで注入されるまたは連続フィードされるイクサベピロン（またはイクサベピロン溶液）と共に、患者へ連続フィードすること、または静脈ライン中を液体が流れて患者に送達されることを適宜含んでいてもよい。イクサベピロンおよび希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持する。イクサベピロンは、送達されるうちに投与セットの中で希釈剤と混合されるようになって医薬製剤を形成し、患者に送達される前の「混合時間」（本明細書で定義される）は、該医薬製剤の安定時間内にある。
【０００６】
本発明の別の態様によれば、イクサベピロンを、イクサベピロン溶液が得られるように少量の水を有するｐＨ調整（例えば、緩衝化）溶媒系中の第一容器(first receptacle)内に入れる。第一容器は、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ライン(central infusion line)と液体が通じている。イクサベピロン溶液の投与に用いられる希釈剤を、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器(second receptacle)内に入れる。該イクサベピロン溶液および該希釈剤を中央注入ラインで混合して（例えば、互いに接触して）、該患者に送達するための該医薬製剤を形成する。この投与方法で、イクサベピロン溶液の一部は、患者に送達する前の比較的短時間のみで、例えば、医薬製剤の安定時間内に、希釈剤（例えば、それは主に水または水性でありうる）に露出されうる。
【０００７】
本発明のさらに別の態様によれば、本明細書に記載されるデュアルソース法を用いたイクサベピロンの投与方法が提供され、その中で第一供給源または第一容器内のイクサベピロンを、共溶媒、粘性減少剤（ＶＲＡ）、緩衝剤、および水溶媒の混合物を含むｐＨ調整溶媒系中で混合する。好ましくは、共溶媒はポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）であり、ＶＲＡは無水アルコール（例えば、エタノール）であり、緩衝剤はトロメタミンであり、水溶媒は水であり、該組成は、約３０から６０％ 無水アルコール、３０から６０％ ＰＥＧ４００、１％未満 緩衝剤、および１０から３０％ 水の容積対容積率で与えられる。本発明のこの態様において、凍結乾燥イクサベピロンをｐＨ調整溶媒系中で混合し、第一容器、または第一供給源に入れてもよい。ｐＨ調整溶媒系には、凍結乾燥イクサベピロンについての構成ベヒクルが含まれていてもよい。希釈剤（例えば、生理食塩水またはブドウ糖）を第二容器または第二供給源に入れる。本明細書に記載されるデュアルソース法を用いて、イクサベピロン溶液および希釈剤を投与セットの中で混合して医薬製剤を形成し、それを患者に送達する。
【０００８】
本発明の他の態様は、以下の記載を読むと当業者にとって明らかでありうる。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
以下は、本発明を記載するために本明細書で用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、具体例において特に断りがなければ、個別的に、またはより大きな集合の一部として、この明細書を通して用いられるように用語に適用する。
【００１０】
「酸」とは、ルイス酸と同様に、水素を含み、水中または溶媒中で解離して、正の水素イオンを生成するいずれの化合物、例えば、これらに限らないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、ＴＦＡ）、臭化水素酸、マレイン酸、スルホン酸（例えばトルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸塩(camphorsulfonic acid)）、プロピオン酸（例えば（Ｒ）−クロロプロピオン酸）、フタルアミド酸（例えばＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］フタルアミド酸）、酒石酸（例えばＬ−酒石酸およびジベンジル−Ｌ−酒石酸）、乳酸、ショウノウ酸、アスパラギン酸、シトロネル酸(citronellic acid)、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３などの酸をいう。したがって、該用語には、弱酸、例えばエタン酸および硫化水素；強有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸；などが含まれる。
【００１１】
「投与セット」は、静脈内投与によって薬物または液体を患者に送達するのに用いられる装置の完全なセットを意味する。
【００１２】
「混合時間」は、所定の容積のイクサベピロン（典型的には溶媒系中で）が希釈剤と接触して、医薬製剤を形成する間の時間を意味する。
【００１３】
「水溶媒」とは、本明細書で用いられる場合、３０容積％超の水、より好ましくは４０容積％超の水、より好ましくは５０容積％超の水を含む液状媒質、溶媒または溶媒系をいうものと意図される。したがって、「水溶媒」は１００容積％の水であってもよいが、それはまた、一つ以上の他の溶媒または薬剤と混合した水であってもよい。「非水」溶媒は、この定義に合わない溶媒である。
【００１４】
「塩基」には、本明細書で用いられる場合、水酸化物類もしくはアルコキシド類、水素化物類、または水中または溶媒中でプロトンを受け取る化合物、例えばアンモニアが含まれる。したがって、塩基の例には、これらに限らないが、アルカリ金属水酸化物類およびアルカリ金属アルコキシド類（すなわち、ＭＯＲ
［式中、Ｍは、アルカリ金属、例えばカリウム、リチウム、またはナトリウムであって、Ｒは、上記で定義される水素またはアルキル、より好ましくは、Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−５アルキルである］
であり、したがって、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどである）；
他の水酸化物類、例えば水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、または水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）；
アルカリ金属水素化物類（すなわち、ＭＨ［式中、Ｍは、上記と同義］であり、したがって、例えば、これらに限らないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化リチウムである）；
アルキル化ジシラジド(alkylated disilazide)類、例えば、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド；
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）；
アルキルアンモニウムヒドロキシド類、例えばｎ−テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）などが含まれる。
【００１５】
「緩衝液」は、酸または塩基単位で加えて、溶媒の有効酸性度または有効アルカリ度における変化を阻止する能力を与える成分を意味する。好ましくは、本発明で用いられる緩衝液は、約７から９の範囲にあるｐＫａ（酸性度定数のｌｏｇに負号をつけたもの）を有する。したがって、緩衝液には、例えば、これらに限らないが、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、グリシン、炭酸ナトリウム、トロメタミン（ａ／ｋ／ａ トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンまたはトリス）、および／またはその混合物が含まれる。
【００１６】
「構成ベヒクル(constitution vehicle)」または「再構成ベヒクル(reconstitution vehicle)」は、イクサベピロンが、液体溶媒中で完全に、または少なくとも部分的に、可溶化または溶解されるように、凍結乾燥イクサベピロンを再構成するのに用いられうる溶媒または溶媒系を意味する。
【００１７】
「共溶媒」は、イクサベピロンを溶解して、イクサベピロン溶液を形成するのに用いられうる、いずれの医薬的に許容される溶媒（液体）も意味する。本発明の好ましい共溶媒は、イクサベピロンを溶液に溶解するのに用いられうる水混和性共溶媒であり、それはイクサベピロンが水溶媒中に可溶化するように、水溶媒と混合されうる。好ましくは、共溶媒は、イクサベピロン（約２０ｍｇまで）が、共溶媒／水の溶液（１ｍＬ）に溶解されうるように選択され、その中で該溶液（１ｍＬ）には、１０〜３０容積％の水が含まれうる。共溶媒には、これらに限らないが、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコール類、例えば、ポリエチレングリコール３００および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。
【００１８】
「界面活性剤」は、その表面張力を減少させることによって、化合物の（例えば、イクサベピロンの）拡散特性または湿潤特性を増大させるのに用いられうる、いずれの医薬的に許容される界面活性剤も意味する。好ましい界面活性剤は、イクサベピロンを可溶化するか、または水溶媒中のイクサベピロンの溶解度を約２０ｍｇ／ｍＬまで増加させる（例えば、イクサベピロン（約２０ｍｇまで）を液体溶媒（１ｍＬ）に溶解しうる）のに用いられうる界面活性剤である。界面活性剤には、クレモフォール（登録商標）、ソルトール ＨＳ １５(Solutol HS 15)（登録商標）、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー、ピロリドン類、例えばＮ−アルキルピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）および／またはポリビニルピロリドンが含まれる。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「分解」とは、別の化合物または別の型の化合物（例えば、異性体、代謝産物など）へのイクサベピロンの化学構造における変化をいうものと意図される。「分解」は、イクサベピロン溶液またはイクサベピロン製剤における不純物の形成を測定することによって決定される。したがって、「分解率」とは、イクサベピロン溶液またはイクサベピロン製剤において所定の時間をかけて検出される全不純物の割合をいう。
【００２０】
注入液に関して本明細書で用いられる用語「ブドウ糖」は、ブドウ糖注入液、好ましくは５％ ブドウ糖注入液（ＵＳＰ）を含む液体を意味する。
【００２１】
用語「希釈剤」および「注入液」は、互換的に本明細書で用いられて、非経口投与によって患者に薬物を投与するのに用いられる液体をいう。本発明の好ましい希釈剤は、生理食塩水またはブドウ糖である。しかしながら、本発明の概念が他の注入液に適用されうることは理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「長時間」は、４時間超、より好ましくは６時間超の時間、より一層好ましくは１０時間超および２４時間までの時間、あるいはそれを超える時間を示すものと意図される。
【００２３】
溶媒系中の水の量および／または溶媒系に加えられた水の量を示すのに本明細書で用いられる「少量（Insubstantial percentage、insubstantial amount、insubstantial quantity、minor percentage、minor amount、またはminor quantity）」は、この量の水を有する溶媒系が、選択された注入時間（好ましくは１０時間まで、より好ましくは２４時間まで）の間、所定量のイクサベピロンと接触している場合に、溶媒系中の水が、１０％超の所定量のイクサベピロンで分解を引き起こさず、より好ましくは、５％超のイクサベピロンで分解を引き起こさず、より一層好ましくは、３.５％超のイクサベピロンで分解を引き起こさないほど、十分に少ないことを意味する。
【００２４】
本発明に関して用いられる「医薬製剤」または「製剤」は、イクサベピロンが希釈剤または注入液と混合されたイクサベピロンの製剤を意味する。典型的には、イクサベピロンを凍結乾燥し、溶媒系中で再構成してイクサベピロン溶液を形成し、該イクサベピロン溶液を、注入液でさらに希釈して医薬製剤を形成する。
【００２５】
用語「ｐＨ調整成分」は、緩衝液、酸、および／または塩基、あるいはその混合物（好ましくは酸および／または塩基でさらに調整されたｐＨを有する緩衝液）を示し、それはイクサベピロンを可溶化および／または再構成するのに用いられる溶媒系のｐＨを調整するために選択される。したがって、「ｐＨ調整成分」は、緩衝液、緩衝液の混合物、酸および／または塩基、酸および／または塩基の混合物、および／または、一つ以上の緩衝液、酸、および／または塩基の混合物を示すものと意図される。
【００２６】
注入液をいうのに用いられる用語「生理食塩水」は、塩化ナトリウム注入液（ＵＳＰ）、好ましくは約０．９％ 塩化ナトリウム注入液（ＵＳＰ）を含む液体を意味する。
【００２７】
用語「安定時間」は、所定量のイクサベピロンが、溶媒系中または製剤中、室温で、１０％未満、より好ましくは５％未満、より一層好ましくは３.５％未満の分解率となっている時間を意味する。
【００２８】
「粘性減少剤(viscosity-reducing agent)」（ＶＲＡ）は、イクサベピロン溶液のシリンジアビリティ(syringeability)を促進するために、イクサベピロンおよび共溶媒（もしくは可溶化剤）を含むイクサベピロン溶液に加えられうるいずれの非水溶媒または他の薬剤、あるいは非水溶媒および／または他の薬剤の組合せも意味する。
【００２９】
本明細書で報告されるすべての数値が近似値として意図され、実験誤差または他のごくわずかなずれが、さらなる実施化の間に起こりうることは理解されるべきである。したがって、本明細書の特許請求の範囲においていずれかの数値が列挙される限りは、特に断りがなければ、これらの数値が近似値であることが意図される。
【００３０】
発明の実施態様
ある態様によれば、本発明は、イクサベピロンを投与するための少なくともデュアルソース法を対象とする。該薬物を患者に送達するのに用いられる静脈内（「ＩＶ」）投与セットにおいて２つ以上のソースが存在しうると意図されるので、用語「少なくともデュアルソース」が用いられる。しかしながら、静脈内投与ラインへの少なくとも２つの供給源が意図される。この方法において、該イクサベピロンを第一供給源から静脈内投与ライン（液体を該患者に送達する静脈内投与ライン）に提供し、該希釈剤を第二供給源から静脈ラインに提供する。（言及したように、用語「第一供給源」および「第二供給源」の使用によっては、投与セットにおける第三、第四などのソースの存在を除外しておらず、用語「第一」および「第二」は、これらの２つのソースを互いに区別するためだけに用いられる。）第一供給源に保持されている間、イクサベピロンが希釈剤の分解因子に露出しないように、第一供給源に保持されているイクサベピロン（またはイクサベピロン溶液）を、第二供給源における希釈剤から分離された状態を保つことは、考慮すべき重要な点である。イクサベピロンを第一供給源から送達し、第二供給源から送達される希釈剤と混合させて、医薬製剤を規定する。したがって、該製剤（すなわち、イクサベピロンもしくはイクサベピロン溶液および希釈剤の混合物）を投与セットの中で形成する。所定量のイクサベピロンおよび希釈剤が、患者に送達される前に接触している時間（「混合時間」）は、該医薬製剤についての安定時間内にある。本来、該「安定時間」は用いられる製剤に依存し、すなわち、それはイクサベピロンを溶解または再構成するのに用いられる溶媒系、静脈内送達に用いられる特定の希釈剤、並びに、特に溶媒系および／または希釈剤におけるｐＨおよび水の割合にもまた依存する。
【００３１】
様々な容器および装置が、第一供給源および第二供給源並びに投与セットの残りの部分を提供するのに用いられうる。該機械構造は柔軟であり、変化してもよい。例えば、イクサベピロンを、第一容器内または第一静脈内投与バッグ(IV administration bag)に入れてもよく、希釈剤を、第二容器内または第二静脈内投与バッグに入れてもよく、各容器はそれ自身のポンプおよび静脈ラインを有する。各容器から流れる別々の静脈ラインを、次いで単一の流路または中央静脈ラインへのＹサイトコネクター(Y-site connector)によって連結してもよく、それは次いで静脈ラインの内容物を該患者に送達する。あるいは、患者への連続フィードにポンプで注入されるイクサベピロンと共に、患者へ希釈剤を連続フィードすることを含む中央静脈ラインが用いられうる。一つを超えるソースから患者に薬物を投与するための注入送達システムは周知であり、市販品として入手可能であり、先行技術に記載されてきた。例えば、このような様々なシステムは、バクスターインターナショナル社から入手可能である。本明細書の発明によって、本明細書に列挙されるイクサベピロンおよび該投与方法についての適当ないずれのシステムの使用、並びに以下に展開されるいずれのシステムの使用ももたらされうることが意図される。用いられうるシステムおよび／または弁および／または連結部の例は、以下の米国特許に記載されており、その各々は本明細書に引用される：米国特許番号5,547,471；5,385,547；5,279,557；5,200,090；5,032,112；4,456,105；4,258,712；4,256,104；4,252,116；4,250,879；4,237,880；4,237,879；4,236,515；4,223,695；4,219,022；4,094,318；4,034,754；および3,886,937。
【００３２】
第一供給源におけるイクサベピロンは、医薬的に許容される溶媒系中、好ましくは非イオン性界面活性剤を含まない溶媒系中に溶解されうる。出願人は、該非イオン性界面活性剤が、代わりの溶媒系、すなわち粘性減少剤と組み合わせた水混和性可溶化剤または水混和性共溶媒を用いる溶媒系と交換されうることを見出しており、その中でイクサベピロンは、水（典型的には高粘性共溶媒）と比較してより優れた溶解性を有している。本発明の方法を用いて、イクサベピロンが、イクサベピロンを可溶化するのに用いられる共溶媒のみからなる溶液中で構成される場合、シリンジアビリティ（および静脈内による投与）は不可能であり、および／または非常に非現実的である。したがって、医薬的に許容され、共溶媒およびイクサベピロンと適合し、共溶媒のシリンジアビリティの改善並びに凍結乾燥イクサベピロンの溶解および再構成にも効果的な、いずれの非水溶媒または薬剤も含まれうる粘性減少剤が用いられる。デュアルソース投与のための好ましい溶媒系には、典型的には無水アルコール、例えばエタノールが含まれうる粘性減少剤と、一つ以上の共溶媒との組合せが含まれる。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、プロピレングリコールまたはグリセロールを用いた溶媒系と比較して、ポリエチレングリコール／無水アルコールの溶媒系の場合に、イクサベピロンが高い安定性を維持していることを本出願人は発見した。無水アルコールと、共溶媒 プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００との５０／５０混合物（容積比）で、凍結乾燥イクサベピロンを２ｍｇ／ｍＬまで構成した。該溶液を、室温で明るくして６〜８時間保管した。各製剤についての安定性データを表１に示す。
表１
表１の結果によって、溶液中のイクサベピロンの安定性を維持することについては、ポリエチレングリコール／無水アルコール混合物を用いた場合がより好ましいという、これらの溶媒系の結果が表わされる。
【００３４】
しかしながら、ポリエチレングリコール３００／無水アルコールの溶媒系とポリエチレングリコール４００／無水アルコールの溶媒系の間では、溶解性の理由で、後者がより好ましいことが決定された。特に、ポリエチレングリコール３００／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）と、ポリエチレングリコール４００／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）を、５％ ブドウ糖と０．９％ 標準生理食塩水の両方で各々１：５に希釈し、過剰量のイクサベピロンを加えた。これらの溶液（２０容積％ 希釈剤を含む）を、３時間室温で攪拌し、濾過し、ＨＰＬＣで分析した。溶解度データを表２に示す。
表２
【００３５】
表に示すように、ＰＥＧ３００を用いた場合と比較して、ＰＥＧ４００を用いた場合に、５％ ブドウ糖と０．９％ 生理食塩水の両方での希釈においてより多くのイクサベピロンが溶解した。（本明細書で用いられる略号「ＰＥＧ」は、「ポリエチレングリコール」を示す。）
【００３６】
上記の溶媒系において、ＰＥＧ／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）が例示されているが、出願人は、より広範囲の共溶媒およびＶＲＡが効果的に用いられうることを決定した。ある態様において、３０容積％から７０容積％の共溶媒（または可溶化剤）の各々についての、約３０容積％から７０容積％の無水アルコールの混合物を用いて溶媒系を調製した場合に有利であることが認められる。例えば、この図１は、生理食塩水またはブドウ糖の注入液で１：５に希釈した場合に、異なった割合のＰＥＧ４００と無水アルコールを含む溶媒系におけるイクサベピロンの溶解度を分析するために行われた研究結果を表す。混合の３時間後に、イクサベピロンの溶解度を、過剰のイクサベピロンを含む濾過された一定分量の溶液のＨＰＬＣ分析によって決定した。図に示すように、この図は、この範囲内（３０：７０対７０：３０のＰＥＧ４００：ＥｔＯＨ）で、無水アルコールの量が増加するにつれ、溶解度に小さな増加が現れることを表す。しかしながら、注入の間に患者に投与されるエタノールの量が最小化されて、エタノール投与に不随する副作用を回避することが好ましい。したがって、無水アルコールの増加は溶解度をわずかに増加させるが、それによって不利益も生じる。したがって、ＰＥＧ４００：エタノールの溶媒系が用いられた場合、本発明者は、無水アルコールに対する共溶媒の好ましい範囲が４０：６０から６０：４０であり、さらに好ましい比が各々約５０：５０（容積比）の混合であることを決定した。
【００３７】
好ましくは、イクサベピロンについての本発明の溶媒系（それは、より好ましくはクレモフォール（登録商標）を含まない溶媒系か、または実質的にクレモフォール（登録商標）を含まない溶媒系）は、ｐＨが調整されている。「ｐＨ調整溶媒系」によって、選択された範囲のｐＨ（イクサベピロンについての目的の範囲内にあるｐＨ）を示す傾向があり、また、イクサベピロン製剤を規定する希釈剤と混合した場合に、最終的な製剤のｐＨが目的の範囲内に入るように調製されている溶媒系が意図される。例えば、イクサベピロン溶液および／またはイクサベピロン製剤についての最適安定なｐＨは約７〜９であることが決定されている。有利なことに、イクサベピロンを構成するのに用いられる溶液のｐＨは、６．０から９．５の範囲内、より好ましくは約６．５から９．０の範囲内、最も好ましくは約７から９の範囲内にある。また、製剤（例えば、混合されたイクサベピロン溶液と希釈剤）のｐＨは、約６．０から９．５の範囲内、より好ましくは約６．５から９．０の範囲内、最も好ましくは約７から９の範囲内にある。生理食塩水またはブドウ糖が希釈剤として用いられる場合に、これらの範囲にある製剤ｐＨを達成するために、溶媒系のｐＨは、約６．５から１０、より好ましくは約７から９．５の範囲内、最も好ましくは約７〜９の範囲内に入りうることが決定されている。例えば、溶媒系が８．３±１．０の範囲にあるｐＨを有する場合であれば、０．２から０．６ｍｇ／ｍＬでのイクサベピロンの濃度で、医薬製剤のｐＨは６．１から９．３の範囲にある。
【００３８】
溶媒系のｐＨは、様々な方法で調整されうる。例えば、これは溶媒の選択および／または一つ以上のｐＨ調整成分（例えば一つ以上の緩衝液、酸および／または塩基）の使用によって達成されうる。本発明のある態様は、緩衝液を用いて溶媒系のｐＨを調整し、次いで少量の酸および／または塩基（その量は目的の範囲のｐＨに達するように必要に応じて選択される）を用いて、できるだけ目的の範囲まで近づいたｐＨをさらに調整することを特徴とする。ある態様において、希釈剤は生理食塩水またはブドウ糖注入液であって、該溶媒系にはＰＥＧ４００および無水アルコールが含まれ、トロメタミンの緩衝液を微量の１Ｎ ＨＣｌおよび／または１Ｎ ＮａＯＨとともに用いて、溶媒系のｐＨを８．３±１．０の範囲にあるｐＨまで調整する。好ましいｐＨ調整成分は、用いられる共溶媒（もしくは可溶化剤）および粘性減少剤の型および量に依存しうる。例えば、ＰＥＧ４００：無水アルコールの５０：５０混合物が用いられる場合、トロメタミンはこの溶媒系における安定度の点から見て好ましい緩衝液であると考えられる。
【００３９】
緩衝液および溶媒系の選択によっては、溶媒系に少量の水を加えるのが有利でありうる。少量の水によって、例えば、溶媒系における濁りを回避し、緩衝液を溶解し、ｐＨ調整を可能にし、注入液との適合性を増大し、および／または溶媒系の粘性を減少するという利点が提供される。例えば、ＰＥＧ４００：無水アルコールの溶媒系が用いられる場合、有利なことには約３０容積％までの水、より好ましくは約２５容積％までの水、より一層好ましくは約２０容積％までの水が加えられて、緩衝液を溶解してもよく、この量の水によっては、長時間続く注入の間、イクサベピロンに許容されない量の分解が引き起こされないことを出願人は発見した。例えば、本発明のある態様において、おおよそ等量のＰＥＧ４００：ＥｔＯＨを含む緩衝化溶媒系、およびイクサベピロン溶液の全容量の約２０容積％までを含む量の水によっては、２４時間の注入時間をかけても５％超のイクサベピロンの分解は引き起こされえない。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、凍結乾燥イクサベピロン（例えば、本明細書に組み込まれた米国特許番号6,670,384を参照）は、少量の水を有するｐＨ調整溶媒系で再構成されて、イクサベピロン溶液を提供する。最初にイクサベピロン溶液を調製し、次いで投与セットの第一容器内に入れてもよいし、または投与セットの中で直接的に調製してもよい。第一容器は、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じている。イクサベピロンの投与に用いられる希釈剤を、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から分離された状態を維持している第二容器内に入れる。「分離した状態を維持」または「物理的に分離」していることによって、希釈剤（例えば、実質的に水性条件および／または酸性条件）の分解因子がイクサベピロンの分解を引き起こしうる希釈剤に、イクサベピロンが露出されないことが意図される。イクサベピロン溶液および希釈剤を中央注入ライン中で混合して、該製剤を該患者に送達するための医薬製剤を形成する。投与のこの方法を用いて、イクサベピロン溶液は、該患者に送達する前の比較的短い時間だけ、該希釈剤（それは生理食塩水もしくはブドウ糖または他の主な水性ベヒクルでありうる）に露出されうる。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、上記のイクサベピロン溶液を提供するのに有利な溶媒系が、以下の表３に示される。
表３
【００４２】
本明細書の発明者はまた、イクサベピロンの過飽和溶液の形成を回避するためには、イクサベピロン溶液（溶媒系による構成後の溶液）中のイクサベピロンの好ましい濃度が、約２ｍｇ／ｍＬまで、またはより好ましくは約１．５±０．１ｍｇ／ｍＬまでであることも発見した。例えば、図２は、ブドウ糖注入液と生理食塩水注入液の両方について、ベヒクルの容積パーセントの関数としてのイクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す。図２は、イクサベピロンの過飽和溶液を回避するためには、約２ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１．５ｍｇ／ｍＬ以下の濃度まで凍結乾燥イクサベピロンを構成するのが好ましいことを示す。
【００４３】
図３は、イクサベピロン溶液およびイクサベピロン製剤の改善された安定性およびより長い使用時間を可能にする、本発明の驚くべき利点を図示する。特に、図３は、以前の方法と比較して、本発明のイクサベピロンの投与の２つのデュアルソース法についての分解率（および安定時間）を示す。図３のイクサベピロン溶液の各々について、約５０：５０ ＰＥＧ４００：ＥｔＯＨ（それぞれ該溶媒系の約４０容積％の量で存在している）、約２０％の水、および１％未満の緩衝液を含む緩衝化溶媒系に、イクサベピロンを約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解した。イクサベピロンのこの緩衝化溶媒系を、２５ｍＬ／時で３時間、０．９％ 標準生理食塩水の流れている中に注入し、０．５ｍＬ／時で２４時間、生理食塩水の流れている中に注入し、および（以前の方法に従って）生理食塩水注入液を含む注入バッグ(infusion bag)に入れた。図に示すように、後者の以前の方法では、全不純物は、約４時間の使用時間（または混合時間）内に約５％のレベルに達しうるが、本発明の方法では、同じ溶媒系における同一または同程度のレベルの不純物は、約２４時間の使用時間まで観察されえない。
【００４４】
本発明のある態様によって、癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、その中で該イクサベピロンを第一供給源から静脈ラインへ提供し、希釈剤を第二供給源から静脈ラインへ提供し、それによって該イクサベピロンおよび該希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持し、それぞれ第一供給源および第二供給源から静脈ラインへ送達した後に混合して、医薬製剤を形成し、次いで該患者に送達する使用が提供される。該医薬製剤は、長時間患者に送達されうる。好ましくは、該医薬製剤を、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間、より好ましくは連続して約２０から２４時間持続する注入時間に患者に送達する。第一供給源におけるイクサベピロンは、約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含む溶媒系の構成要素となる凍結乾燥イクサベピロンであってもよく、その中で該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれる。該溶媒系には、さらにｐＨ調整成分および少量の水溶媒が含まれる。好ましくは、共溶媒にポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００、より好ましくはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましくは、粘性減少剤に無水アルコール、より好ましくはエタノールが含まれる。溶媒系には、３０容積％まで、例えば、２０％±５％の水が含まれうる。好ましいのは、ポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれないか、または実質的にポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれない溶媒系、例えば、５重量％未満、より好ましくは、１重量％未満、より一層好ましくは０．１重量％未満を含む溶媒系、最も好ましくはポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれない溶媒系である。
【００４５】
本発明のさらなる態様によって、癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、イクサベピロンが、イクサベピロン溶液を規定している少量の水を有するｐＨ調整溶媒系中の第一容器内に提供され、第一容器が、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じており；
希釈剤が、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器内に提供され；並びに、
該イクサベピロン溶液および該希釈剤が中央注入ラインに送達され、それによって該イクサベピロン溶液および該希釈剤が混合され、中央注入ラインの中に該患者に送達するための該医薬製剤を形成することを特徴とする使用が提供される。ｐＨ調整溶媒系には、共溶媒もしくは可溶化剤、粘性減少剤、ｐＨ調整成分、および水の混合物が含まれる。好ましい共溶媒には、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましい粘性減少剤は無水アルコールである。好ましくは、ｐＨ調整溶媒系には非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系は実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない。
【００４６】
別の態様によって、少なくとも第一バイアルおよび第二バイアルを含む、イクサベピロンを患者に投与するための医薬キット(pharmaceutical kit)であって、その中で第一バイアルには多量の凍結乾燥イクサベピロンが含まれ、第二バイアルには約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含むｐＨ調整溶媒系が含まれ、該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらに１重量％未満の緩衝液、および１０容積％から３０容積％の水が含まれる医薬キットが提供される。該医薬キットは、イクサベピロンの静脈内注入を長時間、例えば、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間、あるいは連続して、または実質的に連続して２０から２４時間持続する注入時間をかけて患者に投与する使用に適合していてもよい。ｐＨ調整溶媒系には、ｐＨ調整成分および／または水がさらに含まれうる。好ましい共溶媒には、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましい粘性減少剤は無水アルコールである。好ましくは、ｐＨ調整溶媒系には非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系は実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない。
【００４７】
有用性
イクサベピロンは微小管安定化剤であり、そのため様々な癌および他の増殖性疾患の治療に有用である。イクサベピロンは、癌腫、例えば乳房、結腸、肺、および膵臓の癌の治療に特に有用であり、難治性の癌の治療にも特に有用である。しかしながら、該薬物は、多くの他の癌、増殖性疾患、神経結合性欠損（neuronal connectivity defect）、中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病）、および他の疾患の治療に有用でありうる。米国特許番号6,686,380および米国特許番号6,605,599は引例として引用され、それら各々は本明細書で十分に説明されているように引用され、他の具体的な適応に関してイクサベピロンは治療に有用でありうる。
【００４８】
さらに、イクサベピロンは、他の抗癌剤および細胞傷害性薬剤並びに癌または他の増殖性疾患の治療に有益な処置と組み合わせて投与されうる。このような他の薬剤は、本譲受人に譲渡された米国特許公報2003/0073677 A1（本明細書に引用されている）に対応する、２００２年３月５日に出願された米国特許出願番号10/091,061において確認される。このような他の薬剤は、３つの部分に分かれたソース法(triparte source method)を用いて、例えば、本発明の概念を用いるが、イクサベピロンと組み合わせた別の化学療法剤も送達し、他の薬剤のための第三の供給源またはさらなる供給源を用いて投与されうる。イクサベピロンの有効量は、当業者によって決定されうる。投与量の例は、２００２年１月２３日に出願され、本明細書に引用されている米国特許出願番号10/055,653に見られうる。あるいは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の人について、本発明のイクサベピロンは、単一用量で、１回の連続した静脈内注入によって、個々に分割した用量の形で、例えば、１日あたり１回を超えて、または一週間もしくは数週間かけて投与されうる。注入液中で希釈される場合、イクサベピロンの好ましい濃度は、おおよそ約０．０１から約２．０ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは約０．０５から約１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内、最も好ましくは約０．２から約０．８ｍｇ／ｍＬの範囲内である。本発明は、特に長時間持続する注入時間に有利であるが、イクサベピロンは、１０時間まで、６時間まで、または１から４時間の注入時間でも投与されてもよく、例えば、薬物投与の計算理論(logistic)の観点から利点が提供される。しかしながら、ある態様において、転移性乳癌は、イクサベピロンの１００ｍｇ／ｍ２までの用量、より好ましくは約４０±２０ｍｇ／ｍ２の用量を、２１日毎に１回、２４時間までの注入時間で投与することによって治療されうる。しかしながら、投与量は２１日毎よりも頻繁に分割投与されてもよく、および／または必要に応じて１回以上繰り返してもよい。
【００４９】
いずれの特定の患者についても、特定の服用量および服用の頻度は変化しうるし、それは様々な要因、例えば用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、生物種、年齢、体重、除脂肪量（もしくは脂肪組織の割合）、全般の健康状態、患者の性別および食事、投与の方法および時間、排泄速度、混合薬、並びに特定の症状の重症度に依存することが理解される。治療対象には、哺乳類、最も好ましくはヒトが含まれるが、イクサベピロン処置に応答する障害を受けている他の哺乳類種は、同様に対象となる可能性がありうる。
実施例１
【００５０】
最初に、最終的なバッチ容積の１５容積％に等しい量の水をバッチ容器(batching vessel)に加える。混合しながら、トロメタミンを水に加え、該溶液を最低１０分間混合して、トロメタミンを溶解する。最終的なバッチ重量の１．２％に等しい量の１Ｎ ＨＣｌをバッチ容器に加える。定常的に混合しながら、おおよそ等量のポリエチレングリコール４００およびエタノール（各々最終的なバッチ容積の約４０容積％）をバッチ容器に加える。必要であれば、温度が１５〜２５℃の範囲に維持されるようにバッチ温度を調整し、該溶液を最低１５分間混合する。バッチ溶液のｐＨを、次いで１Ｎ ＨＣｌおよび／または１Ｎ ＮａＯＨによって８．３±０．１まで調整する。次いで追加の水を加えて、目的の最終的なバッチ容積に達し、該溶液を最低１５分間混合する。生じた溶液を、適当な０．２２ミクロンフィルターを通した濾過によって無菌化する。一定分量の該無菌溶液をＩ型 ガラスバイアルに無菌的に入れ、それを次いで栓をして密封する。完成した溶媒系は、おおよそ以下の表４に示される組成を有し、それを２〜２５℃で保管した。
表４
実施例２
【００５１】
実施例１の溶媒系（１０．７ｍＬ）を各バイアルにゆっくり注入することによって、該溶媒系を用いて２つのバイアルの凍結乾燥イクサベピロン（各々のバイアルは１６ｍｇのイクサベピロンを含む）を構成する。該凍結乾燥物が完全に溶解するまで、該バイアルを穏やかにかき混ぜる。完全に溶解した場合、イクサベピロンの溶液濃度は１．５ｍｇ／ｍＬである。
【００５２】
構成されたイクサベピロン溶液（１５ｍＬ）をシリンジの中に吸引し、２ｍＬ以下のプライミング容積を備えた拡張セットを用いて、シリンジの出口を静脈ライン上の最も低いＹサイトに接続する。Ｙサイトを投与セットの遠位末端から１２インチ以内に置く。静脈ラインには、０．９％ 塩化ナトリウム注入液,ＵＳＰ（標準生理食塩水）が流れている。該標準生理食塩水の速度を少なくとも５０ｍＬ／時に設定し、流し始める。構成されたイクサベピロンを含むシリンジをシリンジポンプの中に置き、イクサベピロンの０．５ｍＬ／時の流速を開始する。シリンジ、シリンジポンプ、およびＹサイトを用いて、構成されたイクサベピロン溶液を、このように生理食塩水が流れている中に注入する。
【００５３】
イクサベピロンの有効性および全不純物を、２４時間の注入時間をかけてＨＰＬＣ分析を用いてモニターする。その結果、２４時間の注入時間をかけて、イクサベピロンについては約３．２％の分解率があり、すなわち、イクサベピロン溶液中で検出される全不純物には、イクサベピロンの始めの量の約３．２％が含まれることが示される。
実施例３
【００５４】
実施例１の溶媒系を用いて、１．５ｍｇ／ｍＬのイクサベピロン濃度まで凍結乾燥イクサベピロンの量を構成する。構成されたイクサベピロン溶液をシリンジの中に吸引し、１．２ミクロンおよび０．２ミクロンのインラインフィルター、並びにそれぞれ４．３ｍＬおよび１．１５ｍＬのプライミング容積を備えたブラウン拡張セット(Braun extension set)を用いて、シリンジの出口を静脈ライン上のＹサイトに接続する。静脈ラインには、０．９％ 塩化ナトリウム注入液、ＵＳＰ（標準生理食塩水）が流れている。構成されたイクサベピロンを含むシリンジをシリンジポンプの中に置き、イクサベピロンの流速を開始する。構成されたイクサベピロンの速度を２．２２ｍＬ／時の一定速度に設定する。該生理食塩水の流速を６から９６ｍＬ／時に変える。あるいは、注入したイクサベピロン溶液を５ｍＬ／時および１７．８ｍＬ／時の速度に設定し、該生理食塩水の注入速度を約１５から９５ｍＬ／時に変える。製剤中のイクサベピロン濃度を約０．４ｍｇ／ｍＬ未満に維持するため、１０ｍＬ／時までのイクサベピロンの流速については、該生理食塩水の流速を約３０ｍＬ／時に設定する。１０ｍＬ／時を超えるイクサベピロンの流速については、該生理食塩水の流速をイクサベピロンの流速の約３倍に設定する。より速い流速（通常６０ｍＬ／時を超える流速）については、小さなフィルターよりも１．２ミクロンフィルター／拡張セットを投与セット中で用いる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
添付図面を考慮すると、本発明の利点、性質および様々な特徴が十分に理解されうる。図中：
【図１】図１は、溶媒系中のエタノールのパーセントの関数として、ＰＥＧ４００：ＥｔＯＨの溶媒系（生理食塩水またはブドウ糖で１：５に希釈）におけるイクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す図である。
【図２】図２は、生理食塩水またはブドウ糖でさらに希釈した場合に、ベヒクルの容積パーセントの関数として、イクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す図である。
【図３】図３は、２５ｍＬ／時で３時間と０．５ｍＬ／時で２４時間の両方で、０．９％ 生理食塩水が流れている中に注入したイクサベピロン溶液（１．５ｍｇ／ｍＬ）についての時間の関数としての全不純物を示す図である。注入バッグに入れた場合に、イクサベピロン溶液（０．４ｍｇ／ｍＬ）についての時間の関数としての全不純物も示す。
【００５６】
これらの図が、本発明の概念を説明するためのものであって、実際はそれらに限らないことは理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポシロン類縁体、すなわちイクサベピロン(ixabepilone)の投与方法に関する。本発明の一つの態様には、高いイクサベピロン安定性を提供し、注入時間および／または生成物の調製において優れた柔軟性を与えるＹサイト(Y-site)投与技術またはデュアルソース(dual source)投与技術の使用が含まれる。
【０００２】
（背景技術）
エポシロンＡおよびＢは、微生物（粘液細菌）から単離されうる天然由来の化合物である。エポシロンＢは、パクリタキセル（タキソール（登録商標））に類似する微小管安定化効果を発揮し、癌および他の過剰増殖の細胞性疾患で見られるような急速に増殖する細胞に対する細胞傷害活性を示すことが分かっている（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14 (1996)およびD.M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6(7): 867-873 (1997)を参照）。本出願の譲受人は、薬剤としての使用、特に化学療法剤としての使用に有利な活性を有するエポシロン類縁体、すなわち構造：
【化１】
を有する化合物を発見した。この化合物は、化学名［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］へプタデカン−５，９−ジオンを有し、現在はイクサベピロンとして公知である。イクサベピロンは、１９９８年５月２６日に出願された米国出願番号09/084,542に基づいて米国特許番号6,605,599において特許請求され、２００３年４月３日に出願された米国継続出願番号10/405,886において特許請求されており、その両方とも本譲受人に譲渡され、本明細書に引用される。
【０００３】
しかしながら、イクサベピロンが患者を治療するのに用いられうる前に、それは患者に投与されうる組成物へ、例えば、経口、経皮、または（より典型的には化学療法剤に適したもの）静脈内（ＩＶ）あるいは他の非経口投与に適した製剤へ製剤化されなければならない。しかしながら、イクサベピロンは、ある化学特性のために困難な製剤化の問題を生じる。イクサベピロンは、実質的にタキソール（登録商標）よりも水溶性であり、またエポシロンＢおよび他の天然由来のエポシロン並びにその類縁体よりも水溶性でもある。しかしながら、その比較的低い水溶性は医薬開発のためにはなお困難である。また、イクサベピロンは水溶媒中で分解されやすく、ｐＨ感受性である。酸性媒質へのこの感受性によって、０．９％ 塩化ナトリウム注入液（標準生理食塩水）または５％ ブドウ糖注入液のような一般に入手可能な注入液を用いたイクサベピロンの投与が困難となる。なぜなら、これらの希釈剤は、典型的には水性であり、酸性である広範囲のｐＨを示すからである。例えば、０．９％ 塩化ナトリウム注入液は、４．５から７．０のｐＨ範囲を有し、一方、５％ ブドウ糖注入液は３．５から６．５のｐＨ範囲を有する。
【０００４】
本明細書の出願人は、その安定性および溶解性に関する問題に取り組むため、イクサベピロンの別の投与方法の使用を調査し続けてきた。２００４年５月１８日に出願された米国特許出願番号60/572,279には、イクサベピロンについてのナノ粒子製剤が記載され、２００４年１１月１８日に出願された米国特許出願番号60/628,970には、イクサベピロンについての腸溶性ビーズ製剤が記載されている。これらの製剤は多くの利点を提供するが、これらには比較的複雑な製剤技術もまた関与する。理解されうるように、酸性環境および／または水環境へのイクサベピロンの感受性の点から見て高い安定性を実現し、および／または非イオン性界面活性剤（例えば、クレモフォール(Cremophor)（登録商標））の使用が関与せず、特に長時間かけて投与されることが意図される注入についての、イクサベピロンを投与するための方法および／または製剤を提供することが有利でありうる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、イクサベピロンの投与方法を対象とする。本発明のある態様によれば、イクサベピロンを第一供給源(first source)から静脈内注入ライン(IV infusion line)に送達し、希釈剤（例えば、注入液）を第二供給源(second source)から静脈ラインに送達する。該希釈剤は、ポンプで注入されるまたは連続フィードされるイクサベピロン（またはイクサベピロン溶液）と共に、患者へ連続フィードすること、または静脈ライン中を液体が流れて患者に送達されることを適宜含んでいてもよい。イクサベピロンおよび希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持する。イクサベピロンは、送達されるうちに投与セットの中で希釈剤と混合されるようになって医薬製剤を形成し、患者に送達される前の「混合時間」（本明細書で定義される）は、該医薬製剤の安定時間内にある。
【０００６】
本発明の別の態様によれば、イクサベピロンを、イクサベピロン溶液が得られるように少量の水を有するｐＨ調整（例えば、緩衝化）溶媒系中の第一容器(first receptacle)内に入れる。第一容器は、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ライン(central infusion line)と液体が通じている。イクサベピロン溶液の投与に用いられる希釈剤を、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器(second receptacle)内に入れる。該イクサベピロン溶液および該希釈剤を中央注入ラインで混合して（例えば、互いに接触して）、該患者に送達するための該医薬製剤を形成する。この投与方法で、イクサベピロン溶液の一部は、患者に送達する前の比較的短時間のみで、例えば、医薬製剤の安定時間内に、希釈剤（例えば、それは主に水または水性でありうる）に露出されうる。
【０００７】
本発明のさらに別の態様によれば、本明細書に記載されるデュアルソース法を用いたイクサベピロンの投与方法が提供され、その中で第一供給源または第一容器内のイクサベピロンを、共溶媒、粘性減少剤（ＶＲＡ）、緩衝剤、および水溶媒の混合物を含むｐＨ調整溶媒系中で混合する。好ましくは、共溶媒はポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）であり、ＶＲＡは無水アルコール（例えば、エタノール）であり、緩衝剤はトロメタミンであり、水溶媒は水であり、該組成は、約３０から６０％ 無水アルコール、３０から６０％ ＰＥＧ４００、１％未満 緩衝剤、および１０から３０％ 水の容積対容積率で与えられる。本発明のこの態様において、凍結乾燥イクサベピロンをｐＨ調整溶媒系中で混合し、第一容器、または第一供給源に入れてもよい。ｐＨ調整溶媒系には、凍結乾燥イクサベピロンについての構成ベヒクルが含まれていてもよい。希釈剤（例えば、生理食塩水またはブドウ糖）を第二容器または第二供給源に入れる。本明細書に記載されるデュアルソース法を用いて、イクサベピロン溶液および希釈剤を投与セットの中で混合して医薬製剤を形成し、それを患者に送達する。
【０００８】
本発明の他の態様は、以下の記載を読むと当業者にとって明らかでありうる。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
以下は、本発明を記載するために本明細書で用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、具体例において特に断りがなければ、個別的に、またはより大きな集合の一部として、この明細書を通して用いられるように用語に適用する。
【００１０】
「酸」とは、ルイス酸と同様に、水素を含み、水中または溶媒中で解離して、正の水素イオンを生成するいずれの化合物、例えば、これらに限らないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、ＴＦＡ）、臭化水素酸、マレイン酸、スルホン酸（例えばトルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸塩(camphorsulfonic acid)）、プロピオン酸（例えば（Ｒ）−クロロプロピオン酸）、フタルアミド酸（例えばＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］フタルアミド酸）、酒石酸（例えばＬ−酒石酸およびジベンジル−Ｌ−酒石酸）、乳酸、ショウノウ酸、アスパラギン酸、シトロネル酸(citronellic acid)、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３などの酸をいう。したがって、該用語には、弱酸、例えばエタン酸および硫化水素；強有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸；などが含まれる。
【００１１】
「投与セット」は、静脈内投与によって薬物または液体を患者に送達するのに用いられる装置の完全なセットを意味する。
【００１２】
「混合時間」は、所定の容積のイクサベピロン（典型的には溶媒系中で）が希釈剤と接触して、医薬製剤を形成する間の時間を意味する。
【００１３】
「水溶媒」とは、本明細書で用いられる場合、３０容積％超の水、より好ましくは４０容積％超の水、より好ましくは５０容積％超の水を含む液状媒質、溶媒または溶媒系をいうものと意図される。したがって、「水溶媒」は１００容積％の水であってもよいが、それはまた、一つ以上の他の溶媒または薬剤と混合した水であってもよい。「非水」溶媒は、この定義に合わない溶媒である。
【００１４】
「塩基」には、本明細書で用いられる場合、水酸化物類もしくはアルコキシド類、水素化物類、または水中または溶媒中でプロトンを受け取る化合物、例えばアンモニアが含まれる。したがって、塩基の例には、これらに限らないが、アルカリ金属水酸化物類およびアルカリ金属アルコキシド類（すなわち、ＭＯＲ
［式中、Ｍは、アルカリ金属、例えばカリウム、リチウム、またはナトリウムであって、Ｒは、上記で定義される水素またはアルキル、より好ましくは、Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−５アルキルである］
であり、したがって、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどである）；
他の水酸化物類、例えば水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、または水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）；
アルカリ金属水素化物類（すなわち、ＭＨ［式中、Ｍは、上記と同義］であり、したがって、例えば、これらに限らないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化リチウムである）；
アルキル化ジシラジド(alkylated disilazide)類、例えば、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド；
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、および炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）；
アルキルアンモニウムヒドロキシド類、例えばｎ−テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）などが含まれる。
【００１５】
「緩衝液」は、酸または塩基単位で加えて、溶媒の有効酸性度または有効アルカリ度における変化を阻止する能力を与える成分を意味する。好ましくは、本発明で用いられる緩衝液は、約７から９の範囲にあるｐＫａ（酸性度定数のｌｏｇに負号をつけたもの）を有する。したがって、緩衝液には、例えば、これらに限らないが、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、グリシン、炭酸ナトリウム、トロメタミン（ａ／ｋ／ａ トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンまたはトリス）、および／またはその混合物が含まれる。
【００１６】
「構成ベヒクル(constitution vehicle)」または「再構成ベヒクル(reconstitution vehicle)」は、イクサベピロンが、液体溶媒中で完全に、または少なくとも部分的に、可溶化または溶解されるように、凍結乾燥イクサベピロンを再構成するのに用いられうる溶媒または溶媒系を意味する。
【００１７】
「共溶媒」は、イクサベピロンを溶解して、イクサベピロン溶液を形成するのに用いられうる、いずれの医薬的に許容される溶媒（液体）も意味する。本発明の好ましい共溶媒は、イクサベピロンを溶液に溶解するのに用いられうる水混和性共溶媒であり、それはイクサベピロンが水溶媒中に可溶化するように、水溶媒と混合されうる。好ましくは、共溶媒は、イクサベピロン（約２０ｍｇまで）が、共溶媒／水の溶液（１ｍＬ）に溶解されうるように選択され、その中で該溶液（１ｍＬ）には、１０〜３０容積％の水が含まれうる。共溶媒には、これらに限らないが、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコール類、例えば、ポリエチレングリコール３００および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。
【００１８】
「界面活性剤」は、その表面張力を減少させることによって、化合物の（例えば、イクサベピロンの）拡散特性または湿潤特性を増大させるのに用いられうる、いずれの医薬的に許容される界面活性剤も意味する。好ましい界面活性剤は、イクサベピロンを可溶化するか、または水溶媒中のイクサベピロンの溶解度を約２０ｍｇ／ｍＬまで増加させる（例えば、イクサベピロン（約２０ｍｇまで）を液体溶媒（１ｍＬ）に溶解しうる）のに用いられうる界面活性剤である。界面活性剤には、クレモフォール（登録商標）、ソルトール ＨＳ １５(Solutol HS 15)（登録商標）、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー、ピロリドン類、例えばＮ−アルキルピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）および／またはポリビニルピロリドンが含まれる。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「分解」とは、別の化合物または別の型の化合物（例えば、異性体、代謝産物など）へのイクサベピロンの化学構造における変化をいうものと意図される。「分解」は、イクサベピロン溶液またはイクサベピロン製剤における不純物の形成を測定することによって決定される。したがって、「分解率」とは、イクサベピロン溶液またはイクサベピロン製剤において所定の時間をかけて検出される全不純物の割合をいう。
【００２０】
注入液に関して本明細書で用いられる用語「ブドウ糖」は、ブドウ糖注入液、好ましくは５％ ブドウ糖注入液（ＵＳＰ）を含む液体を意味する。
【００２１】
用語「希釈剤」および「注入液」は、互換的に本明細書で用いられて、非経口投与によって患者に薬物を投与するのに用いられる液体をいう。本発明の好ましい希釈剤は、生理食塩水またはブドウ糖である。しかしながら、本発明の概念が他の注入液に適用されうることは理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「長時間」は、４時間超、より好ましくは６時間超の時間、より一層好ましくは１０時間超および２４時間までの時間、あるいはそれを超える時間を示すものと意図される。
【００２３】
溶媒系中の水の量および／または溶媒系に加えられた水の量を示すのに本明細書で用いられる「少量（Insubstantial percentage、insubstantial amount、insubstantial quantity、minor percentage、minor amount、またはminor quantity）」は、この量の水を有する溶媒系が、選択された注入時間（好ましくは１０時間まで、より好ましくは２４時間まで）の間、所定量のイクサベピロンと接触している場合に、溶媒系中の水が、１０％超の所定量のイクサベピロンで分解を引き起こさず、より好ましくは、５％超のイクサベピロンで分解を引き起こさず、より一層好ましくは、３.５％超のイクサベピロンで分解を引き起こさないほど、十分に少ないことを意味する。
【００２４】
本発明に関して用いられる「医薬製剤」または「製剤」は、イクサベピロンが希釈剤または注入液と混合されたイクサベピロンの製剤を意味する。典型的には、イクサベピロンを凍結乾燥し、溶媒系中で再構成してイクサベピロン溶液を形成し、該イクサベピロン溶液を、注入液でさらに希釈して医薬製剤を形成する。
【００２５】
用語「ｐＨ調整成分」は、緩衝液、酸、および／または塩基、あるいはその混合物（好ましくは酸および／または塩基でさらに調整されたｐＨを有する緩衝液）を示し、それはイクサベピロンを可溶化および／または再構成するのに用いられる溶媒系のｐＨを調整するために選択される。したがって、「ｐＨ調整成分」は、緩衝液、緩衝液の混合物、酸および／または塩基、酸および／または塩基の混合物、および／または、一つ以上の緩衝液、酸、および／または塩基の混合物を示すものと意図される。
【００２６】
注入液をいうのに用いられる用語「生理食塩水」は、塩化ナトリウム注入液（ＵＳＰ）、好ましくは約０．９％ 塩化ナトリウム注入液（ＵＳＰ）を含む液体を意味する。
【００２７】
用語「安定時間」は、所定量のイクサベピロンが、溶媒系中または製剤中、室温で、１０％未満、より好ましくは５％未満、より一層好ましくは３.５％未満の分解率となっている時間を意味する。
【００２８】
「粘性減少剤(viscosity-reducing agent)」（ＶＲＡ）は、イクサベピロン溶液のシリンジアビリティ(syringeability)を促進するために、イクサベピロンおよび共溶媒（もしくは可溶化剤）を含むイクサベピロン溶液に加えられうるいずれの非水溶媒または他の薬剤、あるいは非水溶媒および／または他の薬剤の組合せも意味する。
【００２９】
本明細書で報告されるすべての数値が近似値として意図され、実験誤差または他のごくわずかなずれが、さらなる実施化の間に起こりうることは理解されるべきである。したがって、本明細書の特許請求の範囲においていずれかの数値が列挙される限りは、特に断りがなければ、これらの数値が近似値であることが意図される。
【００３０】
発明の実施態様
ある態様によれば、本発明は、イクサベピロンを投与するための少なくともデュアルソース法を対象とする。該薬物を患者に送達するのに用いられる静脈内（「ＩＶ」）投与セットにおいて２つ以上のソースが存在しうると意図されるので、用語「少なくともデュアルソース」が用いられる。しかしながら、静脈内投与ラインへの少なくとも２つの供給源が意図される。この方法において、該イクサベピロンを第一供給源から静脈内投与ライン（液体を該患者に送達する静脈内投与ライン）に提供し、該希釈剤を第二供給源から静脈ラインに提供する。（言及したように、用語「第一供給源」および「第二供給源」の使用によっては、投与セットにおける第三、第四などのソースの存在を除外しておらず、用語「第一」および「第二」は、これらの２つのソースを互いに区別するためだけに用いられる。）第一供給源に保持されている間、イクサベピロンが希釈剤の分解因子に露出しないように、第一供給源に保持されているイクサベピロン（またはイクサベピロン溶液）を、第二供給源における希釈剤から分離された状態を保つことは、考慮すべき重要な点である。イクサベピロンを第一供給源から送達し、第二供給源から送達される希釈剤と混合させて、医薬製剤を規定する。したがって、該製剤（すなわち、イクサベピロンもしくはイクサベピロン溶液および希釈剤の混合物）を投与セットの中で形成する。所定量のイクサベピロンおよび希釈剤が、患者に送達される前に接触している時間（「混合時間」）は、該医薬製剤についての安定時間内にある。本来、該「安定時間」は用いられる製剤に依存し、すなわち、それはイクサベピロンを溶解または再構成するのに用いられる溶媒系、静脈内送達に用いられる特定の希釈剤、並びに、特に溶媒系および／または希釈剤におけるｐＨおよび水の割合にもまた依存する。
【００３１】
様々な容器および装置が、第一供給源および第二供給源並びに投与セットの残りの部分を提供するのに用いられうる。該機械構造は柔軟であり、変化してもよい。例えば、イクサベピロンを、第一容器内または第一静脈内投与バッグ(IV administration bag)に入れてもよく、希釈剤を、第二容器内または第二静脈内投与バッグに入れてもよく、各容器はそれ自身のポンプおよび静脈ラインを有する。各容器から流れる別々の静脈ラインを、次いで単一の流路または中央静脈ラインへのＹサイトコネクター(Y-site connector)によって連結してもよく、それは次いで静脈ラインの内容物を該患者に送達する。あるいは、患者への連続フィードにポンプで注入されるイクサベピロンと共に、患者へ希釈剤を連続フィードすることを含む中央静脈ラインが用いられうる。一つを超えるソースから患者に薬物を投与するための注入送達システムは周知であり、市販品として入手可能であり、先行技術に記載されてきた。例えば、このような様々なシステムは、バクスターインターナショナル社から入手可能である。本明細書の発明によって、本明細書に列挙されるイクサベピロンおよび該投与方法についての適当ないずれのシステムの使用、並びに以下に展開されるいずれのシステムの使用ももたらされうることが意図される。用いられうるシステムおよび／または弁および／または連結部の例は、以下の米国特許に記載されており、その各々は本明細書に引用される：米国特許番号5,547,471；5,385,547；5,279,557；5,200,090；5,032,112；4,456,105；4,258,712；4,256,104；4,252,116；4,250,879；4,237,880；4,237,879；4,236,515；4,223,695；4,219,022；4,094,318；4,034,754；および3,886,937。
【００３２】
第一供給源におけるイクサベピロンは、医薬的に許容される溶媒系中、好ましくは非イオン性界面活性剤を含まない溶媒系中に溶解されうる。出願人は、該非イオン性界面活性剤が、代わりの溶媒系、すなわち粘性減少剤と組み合わせた水混和性可溶化剤または水混和性共溶媒を用いる溶媒系と交換されうることを見出しており、その中でイクサベピロンは、水（典型的には高粘性共溶媒）と比較してより優れた溶解性を有している。本発明の方法を用いて、イクサベピロンが、イクサベピロンを可溶化するのに用いられる共溶媒のみからなる溶液中で構成される場合、シリンジアビリティ（および静脈内による投与）は不可能であり、および／または非常に非現実的である。したがって、医薬的に許容され、共溶媒およびイクサベピロンと適合し、共溶媒のシリンジアビリティの改善並びに凍結乾燥イクサベピロンの溶解および再構成にも効果的な、いずれの非水溶媒または薬剤も含まれうる粘性減少剤が用いられる。デュアルソース投与のための好ましい溶媒系には、典型的には無水アルコール、例えばエタノールが含まれうる粘性減少剤と、一つ以上の共溶媒との組合せが含まれる。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、プロピレングリコールまたはグリセロールを用いた溶媒系と比較して、ポリエチレングリコール／無水アルコールの溶媒系の場合に、イクサベピロンが高い安定性を維持していることを本出願人は発見した。無水アルコールと、共溶媒 プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００との５０／５０混合物（容積比）で、凍結乾燥イクサベピロンを２ｍｇ／ｍＬまで構成した。該溶液を、室温で明るくして６〜８時間保管した。各製剤についての安定性データを表１に示す。
表１
表１の結果によって、溶液中のイクサベピロンの安定性を維持することについては、ポリエチレングリコール／無水アルコール混合物を用いた場合がより好ましいという、これらの溶媒系の結果が表わされる。
【００３４】
しかしながら、ポリエチレングリコール３００／無水アルコールの溶媒系とポリエチレングリコール４００／無水アルコールの溶媒系の間では、溶解性の理由で、後者がより好ましいことが決定された。特に、ポリエチレングリコール３００／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）と、ポリエチレングリコール４００／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）を、５％ ブドウ糖と０．９％ 標準生理食塩水の両方で各々１：５に希釈し、過剰量のイクサベピロンを加えた。これらの溶液（２０容積％ 希釈剤を含む）を、３時間室温で攪拌し、濾過し、ＨＰＬＣで分析した。溶解度データを表２に示す。
表２
【００３５】
表に示すように、ＰＥＧ３００を用いた場合と比較して、ＰＥＧ４００を用いた場合に、５％ ブドウ糖と０．９％ 生理食塩水の両方での希釈においてより多くのイクサベピロンが溶解した。（本明細書で用いられる略号「ＰＥＧ」は、「ポリエチレングリコール」を示す。）
【００３６】
上記の溶媒系において、ＰＥＧ／無水アルコールの５０／５０混合物（容積比）が例示されているが、出願人は、より広範囲の共溶媒およびＶＲＡが効果的に用いられうることを決定した。ある態様において、３０容積％から７０容積％の共溶媒（または可溶化剤）の各々についての、約３０容積％から７０容積％の無水アルコールの混合物を用いて溶媒系を調製した場合に有利であることが認められる。例えば、この図１は、生理食塩水またはブドウ糖の注入液で１：５に希釈した場合に、異なった割合のＰＥＧ４００と無水アルコールを含む溶媒系におけるイクサベピロンの溶解度を分析するために行われた研究結果を表す。混合の３時間後に、イクサベピロンの溶解度を、過剰のイクサベピロンを含む濾過された一定分量の溶液のＨＰＬＣ分析によって決定した。図に示すように、この図は、この範囲内（３０：７０対７０：３０のＰＥＧ４００：ＥｔＯＨ）で、無水アルコールの量が増加するにつれ、溶解度に小さな増加が現れることを表す。しかしながら、注入の間に患者に投与されるエタノールの量が最小化されて、エタノール投与に不随する副作用を回避することが好ましい。したがって、無水アルコールの増加は溶解度をわずかに増加させるが、それによって不利益も生じる。したがって、ＰＥＧ４００：エタノールの溶媒系が用いられた場合、本発明者は、無水アルコールに対する共溶媒の好ましい範囲が４０：６０から６０：４０であり、さらに好ましい比が各々約５０：５０（容積比）の混合であることを決定した。
【００３７】
好ましくは、イクサベピロンについての本発明の溶媒系（それは、より好ましくはクレモフォール（登録商標）を含まない溶媒系か、または実質的にクレモフォール（登録商標）を含まない溶媒系）は、ｐＨが調整されている。「ｐＨ調整溶媒系」によって、選択された範囲のｐＨ（イクサベピロンについての目的の範囲内にあるｐＨ）を示す傾向があり、また、イクサベピロン製剤を規定する希釈剤と混合した場合に、最終的な製剤のｐＨが目的の範囲内に入るように調製されている溶媒系が意図される。例えば、イクサベピロン溶液および／またはイクサベピロン製剤についての最適安定なｐＨは約７〜９であることが決定されている。有利なことに、イクサベピロンを構成するのに用いられる溶液のｐＨは、６．０から９．５の範囲内、より好ましくは約６．５から９．０の範囲内、最も好ましくは約７から９の範囲内にある。また、製剤（例えば、混合されたイクサベピロン溶液と希釈剤）のｐＨは、約６．０から９．５の範囲内、より好ましくは約６．５から９．０の範囲内、最も好ましくは約７から９の範囲内にある。生理食塩水またはブドウ糖が希釈剤として用いられる場合に、これらの範囲にある製剤ｐＨを達成するために、溶媒系のｐＨは、約６．５から１０、より好ましくは約７から９．５の範囲内、最も好ましくは約７〜９の範囲内に入りうることが決定されている。例えば、溶媒系が８．３±１．０の範囲にあるｐＨを有する場合であれば、０．２から０．６ｍｇ／ｍＬでのイクサベピロンの濃度で、医薬製剤のｐＨは６．１から９．３の範囲にある。
【００３８】
溶媒系のｐＨは、様々な方法で調整されうる。例えば、これは溶媒の選択および／または一つ以上のｐＨ調整成分（例えば一つ以上の緩衝液、酸および／または塩基）の使用によって達成されうる。本発明のある態様は、緩衝液を用いて溶媒系のｐＨを調整し、次いで少量の酸および／または塩基（その量は目的の範囲のｐＨに達するように必要に応じて選択される）を用いて、できるだけ目的の範囲まで近づいたｐＨをさらに調整することを特徴とする。ある態様において、希釈剤は生理食塩水またはブドウ糖注入液であって、該溶媒系にはＰＥＧ４００および無水アルコールが含まれ、トロメタミンの緩衝液を微量の１Ｎ ＨＣｌおよび／または１Ｎ ＮａＯＨとともに用いて、溶媒系のｐＨを８．３±１．０の範囲にあるｐＨまで調整する。好ましいｐＨ調整成分は、用いられる共溶媒（もしくは可溶化剤）および粘性減少剤の型および量に依存しうる。例えば、ＰＥＧ４００：無水アルコールの５０：５０混合物が用いられる場合、トロメタミンはこの溶媒系における安定度の点から見て好ましい緩衝液であると考えられる。
【００３９】
緩衝液および溶媒系の選択によっては、溶媒系に少量の水を加えるのが有利でありうる。少量の水によって、例えば、溶媒系における濁りを回避し、緩衝液を溶解し、ｐＨ調整を可能にし、注入液との適合性を増大し、および／または溶媒系の粘性を減少するという利点が提供される。例えば、ＰＥＧ４００：無水アルコールの溶媒系が用いられる場合、有利なことには約３０容積％までの水、より好ましくは約２５容積％までの水、より一層好ましくは約２０容積％までの水が加えられて、緩衝液を溶解してもよく、この量の水によっては、長時間続く注入の間、イクサベピロンに許容されない量の分解が引き起こされないことを出願人は発見した。例えば、本発明のある態様において、おおよそ等量のＰＥＧ４００：ＥｔＯＨを含む緩衝化溶媒系、およびイクサベピロン溶液の全容量の約２０容積％までを含む量の水によっては、２４時間の注入時間をかけても５％超のイクサベピロンの分解は引き起こされえない。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、凍結乾燥イクサベピロン（例えば、本明細書に組み込まれた米国特許番号6,670,384を参照）は、少量の水を有するｐＨ調整溶媒系で再構成されて、イクサベピロン溶液を提供する。最初にイクサベピロン溶液を調製し、次いで投与セットの第一容器内に入れてもよいし、または投与セットの中で直接的に調製してもよい。第一容器は、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じている。イクサベピロンの投与に用いられる希釈剤を、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から分離された状態を維持している第二容器内に入れる。「分離した状態を維持」または「物理的に分離」していることによって、希釈剤（例えば、実質的に水性条件および／または酸性条件）の分解因子がイクサベピロンの分解を引き起こしうる希釈剤に、イクサベピロンが露出されないことが意図される。イクサベピロン溶液および希釈剤を中央注入ライン中で混合して、該製剤を該患者に送達するための医薬製剤を形成する。投与のこの方法を用いて、イクサベピロン溶液は、該患者に送達する前の比較的短い時間だけ、該希釈剤（それは生理食塩水もしくはブドウ糖または他の主な水性ベヒクルでありうる）に露出されうる。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、上記のイクサベピロン溶液を提供するのに有利な溶媒系が、以下の表３に示される。
表３
【００４２】
本明細書の発明者はまた、イクサベピロンの過飽和溶液の形成を回避するためには、イクサベピロン溶液（溶媒系による構成後の溶液）中のイクサベピロンの好ましい濃度が、約２ｍｇ／ｍＬまで、またはより好ましくは約１．５±０．１ｍｇ／ｍＬまでであることも発見した。例えば、図２は、ブドウ糖注入液と生理食塩水注入液の両方について、ベヒクルの容積パーセントの関数としてのイクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す。図２は、イクサベピロンの過飽和溶液を回避するためには、約２ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１．５ｍｇ／ｍＬ以下の濃度まで凍結乾燥イクサベピロンを構成するのが好ましいことを示す。
【００４３】
図３は、イクサベピロン溶液およびイクサベピロン製剤の改善された安定性およびより長い使用時間を可能にする、本発明の驚くべき利点を図示する。特に、図３は、以前の方法と比較して、本発明のイクサベピロンの投与の２つのデュアルソース法についての分解率（および安定時間）を示す。図３のイクサベピロン溶液の各々について、約５０：５０ ＰＥＧ４００：ＥｔＯＨ（それぞれ該溶媒系の約４０容積％の量で存在している）、約２０％の水、および１％未満の緩衝液を含む緩衝化溶媒系に、イクサベピロンを約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解した。イクサベピロンのこの緩衝化溶媒系を、２５ｍＬ／時で３時間、０．９％ 標準生理食塩水の流れている中に注入し、０．５ｍＬ／時で２４時間、生理食塩水の流れている中に注入し、および（以前の方法に従って）生理食塩水注入液を含む注入バッグ(infusion bag)に入れた。図に示すように、後者の以前の方法では、全不純物は、約４時間の使用時間（または混合時間）内に約５％のレベルに達しうるが、本発明の方法では、同じ溶媒系における同一または同程度のレベルの不純物は、約２４時間の使用時間まで観察されえない。
【００４４】
本発明のある態様によって、癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、その中で該イクサベピロンを第一供給源から静脈ラインへ提供し、希釈剤を第二供給源から静脈ラインへ提供し、それによって該イクサベピロンおよび該希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持し、それぞれ第一供給源および第二供給源から静脈ラインへ送達した後に混合して、医薬製剤を形成し、次いで該患者に送達する使用が提供される。該医薬製剤は、長時間患者に送達されうる。好ましくは、該医薬製剤を、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間、より好ましくは連続して約２０から２４時間持続する注入時間に患者に送達する。第一供給源におけるイクサベピロンは、約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含む溶媒系の構成要素となる凍結乾燥イクサベピロンであってもよく、その中で該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれる。該溶媒系には、さらにｐＨ調整成分および少量の水溶媒が含まれる。好ましくは、共溶媒にポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００、より好ましくはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましくは、粘性減少剤に無水アルコール、より好ましくはエタノールが含まれる。溶媒系には、３０容積％まで、例えば、２０％±５％の水が含まれうる。好ましいのは、ポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれないか、または実質的にポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれない溶媒系、例えば、５重量％未満、より好ましくは、１重量％未満、より一層好ましくは０．１重量％未満を含む溶媒系、最も好ましくはポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれない溶媒系である。
【００４５】
本発明のさらなる態様によって、癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、イクサベピロンが、イクサベピロン溶液を規定している少量の水を有するｐＨ調整溶媒系中の第一容器内に提供され、第一容器が、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じており；
希釈剤が、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器内に提供され；並びに、
該イクサベピロン溶液および該希釈剤が中央注入ラインに送達され、それによって該イクサベピロン溶液および該希釈剤が混合され、中央注入ラインの中に該患者に送達するための該医薬製剤を形成することを特徴とする使用が提供される。ｐＨ調整溶媒系には、共溶媒もしくは可溶化剤、粘性減少剤、ｐＨ調整成分、および水の混合物が含まれる。好ましい共溶媒には、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましい粘性減少剤は無水アルコールである。好ましくは、ｐＨ調整溶媒系には非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系は実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない。
【００４６】
別の態様によって、少なくとも第一バイアルおよび第二バイアルを含む、イクサベピロンを患者に投与するための医薬キット(pharmaceutical kit)であって、その中で第一バイアルには多量の凍結乾燥イクサベピロンが含まれ、第二バイアルには約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含むｐＨ調整溶媒系が含まれ、該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらに１重量％未満の緩衝液、および１０容積％から３０容積％の水が含まれる医薬キットが提供される。該医薬キットは、イクサベピロンの静脈内注入を長時間、例えば、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間、あるいは連続して、または実質的に連続して２０から２４時間持続する注入時間をかけて患者に投与する使用に適合していてもよい。ｐＨ調整溶媒系には、ｐＨ調整成分および／または水がさらに含まれうる。好ましい共溶媒には、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００が含まれる。好ましい粘性減少剤は無水アルコールである。好ましくは、ｐＨ調整溶媒系には非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系は実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない。
【００４７】
有用性
イクサベピロンは微小管安定化剤であり、そのため様々な癌および他の増殖性疾患の治療に有用である。イクサベピロンは、癌腫、例えば乳房、結腸、肺、および膵臓の癌の治療に特に有用であり、難治性の癌の治療にも特に有用である。しかしながら、該薬物は、多くの他の癌、増殖性疾患、神経結合性欠損（neuronal connectivity defect）、中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病）、および他の疾患の治療に有用でありうる。米国特許番号6,686,380および米国特許番号6,605,599は引例として引用され、それら各々は本明細書で十分に説明されているように引用され、他の具体的な適応に関してイクサベピロンは治療に有用でありうる。
【００４８】
さらに、イクサベピロンは、他の抗癌剤および細胞傷害性薬剤並びに癌または他の増殖性疾患の治療に有益な処置と組み合わせて投与されうる。このような他の薬剤は、本譲受人に譲渡された米国特許公報2003/0073677 A1（本明細書に引用されている）に対応する、２００２年３月５日に出願された米国特許出願番号10/091,061において確認される。このような他の薬剤は、３つの部分に分かれたソース法(triparte source method)を用いて、例えば、本発明の概念を用いるが、イクサベピロンと組み合わせた別の化学療法剤も送達し、他の薬剤のための第三の供給源またはさらなる供給源を用いて投与されうる。イクサベピロンの有効量は、当業者によって決定されうる。投与量の例は、２００２年１月２３日に出願され、本明細書に引用されている米国特許出願番号10/055,653に見られうる。あるいは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の人について、本発明のイクサベピロンは、単一用量で、１回の連続した静脈内注入によって、個々に分割した用量の形で、例えば、１日あたり１回を超えて、または一週間もしくは数週間かけて投与されうる。注入液中で希釈される場合、イクサベピロンの好ましい濃度は、おおよそ約０．０１から約２．０ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは約０．０５から約１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内、最も好ましくは約０．２から約０．８ｍｇ／ｍＬの範囲内である。本発明は、特に長時間持続する注入時間に有利であるが、イクサベピロンは、１０時間まで、６時間まで、または１から４時間の注入時間でも投与されてもよく、例えば、薬物投与の計算理論(logistic)の観点から利点が提供される。しかしながら、ある態様において、転移性乳癌は、イクサベピロンの１００ｍｇ／ｍ２までの用量、より好ましくは約４０±２０ｍｇ／ｍ２の用量を、２１日毎に１回、２４時間までの注入時間で投与することによって治療されうる。しかしながら、投与量は２１日毎よりも頻繁に分割投与されてもよく、および／または必要に応じて１回以上繰り返してもよい。
【００４９】
いずれの特定の患者についても、特定の服用量および服用の頻度は変化しうるし、それは様々な要因、例えば用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、生物種、年齢、体重、除脂肪量（もしくは脂肪組織の割合）、全般の健康状態、患者の性別および食事、投与の方法および時間、排泄速度、混合薬、並びに特定の症状の重症度に依存することが理解される。治療対象には、哺乳類、最も好ましくはヒトが含まれるが、イクサベピロン処置に応答する障害を受けている他の哺乳類種は、同様に対象となる可能性がありうる。
実施例１
【００５０】
最初に、最終的なバッチ容積の１５容積％に等しい量の水をバッチ容器(batching vessel)に加える。混合しながら、トロメタミンを水に加え、該溶液を最低１０分間混合して、トロメタミンを溶解する。最終的なバッチ重量の１．２％に等しい量の１Ｎ ＨＣｌをバッチ容器に加える。定常的に混合しながら、おおよそ等量のポリエチレングリコール４００およびエタノール（各々最終的なバッチ容積の約４０容積％）をバッチ容器に加える。必要であれば、温度が１５〜２５℃の範囲に維持されるようにバッチ温度を調整し、該溶液を最低１５分間混合する。バッチ溶液のｐＨを、次いで１Ｎ ＨＣｌおよび／または１Ｎ ＮａＯＨによって８．３±０．１まで調整する。次いで追加の水を加えて、目的の最終的なバッチ容積に達し、該溶液を最低１５分間混合する。生じた溶液を、適当な０．２２ミクロンフィルターを通した濾過によって無菌化する。一定分量の該無菌溶液をＩ型 ガラスバイアルに無菌的に入れ、それを次いで栓をして密封する。完成した溶媒系は、おおよそ以下の表４に示される組成を有し、それを２〜２５℃で保管した。
表４
実施例２
【００５１】
実施例１の溶媒系（１０．７ｍＬ）を各バイアルにゆっくり注入することによって、該溶媒系を用いて２つのバイアルの凍結乾燥イクサベピロン（各々のバイアルは１６ｍｇのイクサベピロンを含む）を構成する。該凍結乾燥物が完全に溶解するまで、該バイアルを穏やかにかき混ぜる。完全に溶解した場合、イクサベピロンの溶液濃度は１．５ｍｇ／ｍＬである。
【００５２】
構成されたイクサベピロン溶液（１５ｍＬ）をシリンジの中に吸引し、２ｍＬ以下のプライミング容積を備えた拡張セットを用いて、シリンジの出口を静脈ライン上の最も低いＹサイトに接続する。Ｙサイトを投与セットの遠位末端から１２インチ以内に置く。静脈ラインには、０．９％ 塩化ナトリウム注入液,ＵＳＰ（標準生理食塩水）が流れている。該標準生理食塩水の速度を少なくとも５０ｍＬ／時に設定し、流し始める。構成されたイクサベピロンを含むシリンジをシリンジポンプの中に置き、イクサベピロンの０．５ｍＬ／時の流速を開始する。シリンジ、シリンジポンプ、およびＹサイトを用いて、構成されたイクサベピロン溶液を、このように生理食塩水が流れている中に注入する。
【００５３】
イクサベピロンの有効性および全不純物を、２４時間の注入時間をかけてＨＰＬＣ分析を用いてモニターする。その結果、２４時間の注入時間をかけて、イクサベピロンについては約３．２％の分解率があり、すなわち、イクサベピロン溶液中で検出される全不純物には、イクサベピロンの始めの量の約３．２％が含まれることが示される。
実施例３
【００５４】
実施例１の溶媒系を用いて、１．５ｍｇ／ｍＬのイクサベピロン濃度まで凍結乾燥イクサベピロンの量を構成する。構成されたイクサベピロン溶液をシリンジの中に吸引し、１．２ミクロンおよび０．２ミクロンのインラインフィルター、並びにそれぞれ４．３ｍＬおよび１．１５ｍＬのプライミング容積を備えたブラウン拡張セット(Braun extension set)を用いて、シリンジの出口を静脈ライン上のＹサイトに接続する。静脈ラインには、０．９％ 塩化ナトリウム注入液、ＵＳＰ（標準生理食塩水）が流れている。構成されたイクサベピロンを含むシリンジをシリンジポンプの中に置き、イクサベピロンの流速を開始する。構成されたイクサベピロンの速度を２．２２ｍＬ／時の一定速度に設定する。該生理食塩水の流速を６から９６ｍＬ／時に変える。あるいは、注入したイクサベピロン溶液を５ｍＬ／時および１７．８ｍＬ／時の速度に設定し、該生理食塩水の注入速度を約１５から９５ｍＬ／時に変える。製剤中のイクサベピロン濃度を約０．４ｍｇ／ｍＬ未満に維持するため、１０ｍＬ／時までのイクサベピロンの流速については、該生理食塩水の流速を約３０ｍＬ／時に設定する。１０ｍＬ／時を超えるイクサベピロンの流速については、該生理食塩水の流速をイクサベピロンの流速の約３倍に設定する。より速い流速（通常６０ｍＬ／時を超える流速）については、小さなフィルターよりも１．２ミクロンフィルター／拡張セットを投与セット中で用いる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
添付図面を考慮すると、本発明の利点、性質および様々な特徴が十分に理解されうる。図中：
【図１】図１は、溶媒系中のエタノールのパーセントの関数として、ＰＥＧ４００：ＥｔＯＨの溶媒系（生理食塩水またはブドウ糖で１：５に希釈）におけるイクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す図である。
【図２】図２は、生理食塩水またはブドウ糖でさらに希釈した場合に、ベヒクルの容積パーセントの関数として、イクサベピロンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を示す図である。
【図３】図３は、２５ｍＬ／時で３時間と０．５ｍＬ／時で２４時間の両方で、０．９％ 生理食塩水が流れている中に注入したイクサベピロン溶液（１．５ｍｇ／ｍＬ）についての時間の関数としての全不純物を示す図である。注入バッグに入れた場合に、イクサベピロン溶液（０．４ｍｇ／ｍＬ）についての時間の関数としての全不純物も示す。
【００５６】
これらの図が、本発明の概念を説明するためのものであって、実際はそれらに限らないことは理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、その中で該イクサベピロンを第一供給源から静脈ラインへ提供し、希釈剤を第二供給源から静脈ラインへ提供し、それによって該イクサベピロンおよび該希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持し、それぞれ第一供給源および第二供給源から静脈ラインへ送達した後に混合して、医薬製剤を形成し、次いで該患者に送達する使用。
【請求項２】
医薬製剤を長時間患者に送達する、請求項１の使用。
【請求項３】
医薬製剤を、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間に患者に送達する、請求項２の使用。
【請求項４】
第一供給源におけるイクサベピロンが、約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含む溶媒系の構成要素となる凍結乾燥イクサベピロンであって、その中で該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらにｐＨ調整成分および少量の水溶媒が含まれる、請求項１の使用。
【請求項５】
共溶媒にポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００が含まれ、粘性減少剤に無水アルコールが含まれる、請求項４の使用。
【請求項６】
溶媒系にポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれないか、または溶媒系が実質的にポリオキシエチル化ヒマシ油を含んでいない、請求項４の使用。
【請求項７】
癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、イクサベピロンが、イクサベピロン溶液を規定している少量の水を有するｐＨ調整溶媒系中の第一容器内に提供され、第一容器が、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じており；
希釈剤が、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器内に提供され；並びに、
該イクサベピロン溶液および該希釈剤が中央注入ラインに送達され、それによって該イクサベピロン溶液および該希釈剤が混合され、中央注入ラインの中に該患者に送達するための該医薬製剤を形成することを特徴とする使用。
【請求項８】
ｐＨ調整溶媒系に、共溶媒もしくは可溶化剤、粘性減少剤、ｐＨ調整成分、および少量の水の混合物が含まれる、請求項７の使用。
【請求項９】
共溶媒が、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００から選択され；並びに
粘性減少剤に、無水アルコールが含まれる、請求項８の使用。
【請求項１０】
ｐＨ調整溶媒系に非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系が実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない、請求項８の使用。
【請求項１１】
少なくとも第一バイアルおよび第二バイアルを含む、イクサベピロンを患者に投与するための医薬キットであって、その中で第一バイアルには多量の凍結乾燥イクサベピロンが含まれ、第二バイアルには約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含むｐＨ調整溶媒系が含まれ、該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらに１重量％未満の緩衝液、および１０容積％から３０容積％の水が含まれる医薬キット。
【請求項１２】
ｐＨ調整溶媒系に非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系が実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない、イクサベピロンの静脈内注入を長時間かけて患者に投与する使用に適合した、請求項１１のキット。
【請求項１】
癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、その中で該イクサベピロンを第一供給源から静脈ラインへ提供し、希釈剤を第二供給源から静脈ラインへ提供し、それによって該イクサベピロンおよび該希釈剤を、それぞれ第一供給源および第二供給源で物理的に分離した状態を維持し、それぞれ第一供給源および第二供給源から静脈ラインへ送達した後に混合して、医薬製剤を形成し、次いで該患者に送達する使用。
【請求項２】
医薬製剤を長時間患者に送達する、請求項１の使用。
【請求項３】
医薬製剤を、連続して、または実質的に連続して１０時間を超えて持続する注入時間に患者に送達する、請求項２の使用。
【請求項４】
第一供給源におけるイクサベピロンが、約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含む溶媒系の構成要素となる凍結乾燥イクサベピロンであって、その中で該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらにｐＨ調整成分および少量の水溶媒が含まれる、請求項１の使用。
【請求項５】
共溶媒にポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００が含まれ、粘性減少剤に無水アルコールが含まれる、請求項４の使用。
【請求項６】
溶媒系にポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれないか、または溶媒系が実質的にポリオキシエチル化ヒマシ油を含んでいない、請求項４の使用。
【請求項７】
癌患者の治療用医薬製剤の製造のためのイクサベピロンの使用であって、イクサベピロンが、イクサベピロン溶液を規定している少量の水を有するｐＨ調整溶媒系中の第一容器内に提供され、第一容器が、注入ラインの内容物を患者に送達するために、中央注入ラインと液体が通じており；
希釈剤が、中央注入ラインと液体が通じており、該イクサベピロン溶液を含む第一容器から物理的に分離された状態を維持している第二容器内に提供され；並びに、
該イクサベピロン溶液および該希釈剤が中央注入ラインに送達され、それによって該イクサベピロン溶液および該希釈剤が混合され、中央注入ラインの中に該患者に送達するための該医薬製剤を形成することを特徴とする使用。
【請求項８】
ｐＨ調整溶媒系に、共溶媒もしくは可溶化剤、粘性減少剤、ｐＨ調整成分、および少量の水の混合物が含まれる、請求項７の使用。
【請求項９】
共溶媒が、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００、および／またはポリエチレングリコール４００から選択され；並びに
粘性減少剤に、無水アルコールが含まれる、請求項８の使用。
【請求項１０】
ｐＨ調整溶媒系に非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系が実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない、請求項８の使用。
【請求項１１】
少なくとも第一バイアルおよび第二バイアルを含む、イクサベピロンを患者に投与するための医薬キットであって、その中で第一バイアルには多量の凍結乾燥イクサベピロンが含まれ、第二バイアルには約６５容積％〜約９０容積％の共溶媒と粘性減少剤（ＶＲＡ）の混合物を含むｐＨ調整溶媒系が含まれ、該混合物には、約７０：３０から約３０：７０（容積比）の共溶媒：ＶＲＡが含まれ、該溶媒系には、さらに１重量％未満の緩衝液、および１０容積％から３０容積％の水が含まれる医薬キット。
【請求項１２】
ｐＨ調整溶媒系に非イオン性界面活性剤が含まれないか、またはｐＨ調整溶媒系が実質的に非イオン性界面活性剤を含んでいない、イクサベピロンの静脈内注入を長時間かけて患者に投与する使用に適合した、請求項１１のキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５３４６１０（Ｐ２００８−５３４６１０Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４４２０（Ｐ２００８−５０４４２０）
【出願日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５３９９
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５３９９
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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