イソプレニル化合物およびその方法。
特に、本発明は、炎症反応を効果的に調整することができる新規のイソプレニル化合物、ならびにこれらのイソプレニル化合物を含む薬学的組成物、化粧用組成物、薬用化粧品組成物、および局所組成物を提供する。本発明の抗炎症化合物は、炎症に関連する疾患または容態の処置または防止で有用である。本発明の炎症誘発性化合物は、炎症反応の抑制に関連する疾患または容態の処置または防止で有用である。したがって、本発明はまた、炎症に関連する疾患または容態の処置または防止で有用な方法および炎症反応の抑制に関連する疾患または容態の処置または防止で有用な方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I’:
【化162】
(式中、
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC2〜C6炭化水素鎖であり、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、C3〜C6シクロアルキレン、C3〜C6ヘテロシクロアルキレン、もしくは8〜10員二環式複素環部分で独立して置き換えられ、
Lは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−CH2−フェノール、−CH(フェニル)2、−OH、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)NHCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH2CH3、−CH2C(O)OCH2フェニル、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)OH、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式ヘテロシクリル環から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Mは、−C(O)−、−C(S)、または−SO2−であり、
R1は、F、CF3、−OH、−C(O)CH3、−NH(OR)、−NR2、−NHNR2、−SO2R、−NH−フェニル、−SO2−フェニル、−フェニル−NO2、または−ORであり、各Rは、独立して、水素、酸素、またはC1〜6脂肪族またはC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
R2は−C(O)Xであり、Xは、独立して、R、−C(O)NHNH2、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、各Rは、独立して、水素またはC1〜6脂肪族またはC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
R3は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC10〜C25脂肪族であり、
Yは、−O−、−N−、−S−、−Se−、−S(O)−、−S(=N)−、−SO2−、−Se(O)−、または−Se(O)2−である)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
LとR1とでC1〜C3非置換非ハロゲン化アルキルを形成できない、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC2炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、C3〜C6ヘテロシクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−NHC(O)CH3から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Lは、
【化163】
から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC3炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、−フェニル、−CH(フェニル)2、−CH2(フェニル)、−NHC(O)CH3、およびNHC(O)NHCH2CH3から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Lは、
【化164】
から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC4炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
Lは、
【化165】
から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC5炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、および任意選択的に置換されたアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−CH2C(O)OHから選択される1つまたは複数の基に任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Lは、−CH(CH3)CH(CH3)C(O)−、−CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)−、−C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)−、
−C(O)NH(CH2)3−、−(CH2)2NHC(O)CH2−、−(CH2)2C(O)NHNH、−C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]−、および−C(O)NHCH[CH2C(O)OH]−から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC6炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−O−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、−CH2CH2C(O)OH、−(CH2)2C(O)NH2、−C(O)NH2、−NHC(O)CH3、−(CH2)2SCH3、−(CH2)3NHC(O)NH2、−NHC(O)NHCH2CH3、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員単環から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
Lは、
【化166−1】
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R1は、水素、メチル、−OH、または−OCH2CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
R1は−OHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R2は−C(O)Xであり、Xは、R、−OR、ヒドラジン、または水素から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R2は−C(O)Xである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Xは−ORである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Rは水素である、請求項11に記載の化合物。
【請求項19】
R3は置換、分岐C12脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
R3は分岐C12アルケニル基である、請求項15に記載の化合物。
【請求項21】
R3は−CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2である請求項16に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物は、式Ia:
【化166−2】
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
以下:
【化167】
【化168】
【化169】
【化170】
【化171】
【化172】
【化173】
【化174】
【化175】
から選択される化合物。
【請求項24】
構造:
【化176】
の化合物。
【請求項25】
構造:
【化177】
の化合物。
【請求項26】
請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項27】
さらなる治療薬と組み合わせた請求項26に記載の組成物。
【請求項28】
前記さらなる治療薬が、デキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールからなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
炎症性の疾患または障害の処置またはその重症度の低減を必要とする患者における炎症性の疾患または障害を処置するかその重症度を低減する方法であって、請求項1から25までのいずれか1項に記載の化合物または請求項26に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項30】
前記疾患または傷害が、炎症、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、喘息、自己免疫疾患、COPD、免疫系の炎症反応、皮膚疾患、過敏性腸症候群、in vivo遺伝子療法中の免疫系による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害、および神経変性障害から選択され、前記方法が、本発明の組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記炎症が急性または慢性である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記慢性閉塞性肺疾患が、気腫、慢性気管支炎、および末梢気道疾患から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項33】
前記皮膚疾患が急性皮膚刺激を軽減する、請求項30に記載の方法。
【請求項34】
前記皮膚疾患が、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および乾癬から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記過敏性腸症候群が、クローン病(Chron’s disease)、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項36】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋屈曲黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症(DLB)、および多系統萎縮症(MSA)から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項1】
式I’:
【化162】
(式中、
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC2〜C6炭化水素鎖であり、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、C3〜C6シクロアルキレン、C3〜C6ヘテロシクロアルキレン、もしくは8〜10員二環式複素環部分で独立して置き換えられ、
Lは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−CH2−フェノール、−CH(フェニル)2、−OH、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)NHCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH2CH3、−CH2C(O)OCH2フェニル、−(CH2)2SCH3、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)OH、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式ヘテロシクリル環から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Mは、−C(O)−、−C(S)、または−SO2−であり、
R1は、F、CF3、−OH、−C(O)CH3、−NH(OR)、−NR2、−NHNR2、−SO2R、−NH−フェニル、−SO2−フェニル、−フェニル−NO2、または−ORであり、各Rは、独立して、水素、酸素、またはC1〜6脂肪族またはC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
R2は−C(O)Xであり、Xは、独立して、R、−C(O)NHNH2、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、各Rは、独立して、水素またはC1〜6脂肪族またはC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
R3は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC10〜C25脂肪族であり、
Yは、−O−、−N−、−S−、−Se−、−S(O)−、−S(=N)−、−SO2−、−Se(O)−、または−Se(O)2−である)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
LとR1とでC1〜C3非置換非ハロゲン化アルキルを形成できない、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC2炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、C3〜C6ヘテロシクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−NHC(O)CH3から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Lは、
【化163】
から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC3炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、−フェニル、−CH(フェニル)2、−CH2(フェニル)、−NHC(O)CH3、およびNHC(O)NHCH2CH3から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Lは、
【化164】
から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC4炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
Lは、
【化165】
から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC5炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−C(O)−、および任意選択的に置換されたアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、置換または非置換のC1〜C6アルキル、および−CH2C(O)OHから選択される1つまたは複数の基に任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Lは、−CH(CH3)CH(CH3)C(O)−、−CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)−、−C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)−、
−C(O)NH(CH2)3−、−(CH2)2NHC(O)CH2−、−(CH2)2C(O)NHNH、−C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]−、および−C(O)NHCH[CH2C(O)OH]−から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Lは、2価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC6炭化水素鎖から選択され、Lの1つまたは複数のメチレン単位は、−NH−、−O−、−C(O)−、−C(=CH2)−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキレン、8〜10員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Lは、ハロゲン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、−CH2CH2C(O)OH、−(CH2)2C(O)NH2、−C(O)NH2、−NHC(O)CH3、−(CH2)2SCH3、−(CH2)3NHC(O)NH2、−NHC(O)NHCH2CH3、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員単環から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
Lは、
【化166−1】
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R1は、水素、メチル、−OH、または−OCH2CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
R1は−OHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R2は−C(O)Xであり、Xは、R、−OR、ヒドラジン、または水素から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R2は−C(O)Xである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Xは−ORである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Rは水素である、請求項11に記載の化合物。
【請求項19】
R3は置換、分岐C12脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
R3は分岐C12アルケニル基である、請求項15に記載の化合物。
【請求項21】
R3は−CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2である請求項16に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物は、式Ia:
【化166−2】
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
以下:
【化167】
【化168】
【化169】
【化170】
【化171】
【化172】
【化173】
【化174】
【化175】
から選択される化合物。
【請求項24】
構造:
【化176】
の化合物。
【請求項25】
構造:
【化177】
の化合物。
【請求項26】
請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項27】
さらなる治療薬と組み合わせた請求項26に記載の組成物。
【請求項28】
前記さらなる治療薬が、デキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールからなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
炎症性の疾患または障害の処置またはその重症度の低減を必要とする患者における炎症性の疾患または障害を処置するかその重症度を低減する方法であって、請求項1から25までのいずれか1項に記載の化合物または請求項26に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項30】
前記疾患または傷害が、炎症、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、喘息、自己免疫疾患、COPD、免疫系の炎症反応、皮膚疾患、過敏性腸症候群、in vivo遺伝子療法中の免疫系による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害、および神経変性障害から選択され、前記方法が、本発明の組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記炎症が急性または慢性である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記慢性閉塞性肺疾患が、気腫、慢性気管支炎、および末梢気道疾患から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項33】
前記皮膚疾患が急性皮膚刺激を軽減する、請求項30に記載の方法。
【請求項34】
前記皮膚疾患が、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および乾癬から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記過敏性腸症候群が、クローン病(Chron’s disease)、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項36】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋屈曲黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症(DLB)、および多系統萎縮症(MSA)から選択される、請求項30に記載の方法。
【図1−1】
【図1−2】
【図2】
【図3】
【図9】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図1−2】
【図2】
【図3】
【図9】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【公表番号】特表2012−508265(P2012−508265A)
【公表日】平成24年4月5日(2012.4.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−535792(P2011−535792)
【出願日】平成21年11月11日(2009.11.11)
【国際出願番号】PCT/US2009/064077
【国際公開番号】WO2010/056778
【国際公開日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【出願人】(510152998)シグナム バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年4月5日(2012.4.5)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月11日(2009.11.11)
【国際出願番号】PCT/US2009/064077
【国際公開番号】WO2010/056778
【国際公開日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【出願人】(510152998)シグナム バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
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