本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素は、疾患又は状態（増殖性疾患、ＦＬＴ−３媒介性疾患及び癌を含むが、これらに限定されない）を治療、予防及び／又は管理するのに有用である。Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素は、以下の構造により表される：

【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）：
【化１】

（式中、Ｒ^２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程を含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法。
【請求項２】
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）に変換する工程；及び
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルコール溶媒中、少なくとも１つの炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
【化２】

（式中、Ｘ^１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程を含む、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールの調製方法。
【請求項４】
（Ａ）６−置換２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（ＩＩ）：
【化３】

（式中、Ｒ^１はフェノール性ヒドロキシル保護基である）を脱保護して、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｂ）２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
【化４】

（式中、Ｘ^１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程；
（Ｃ）２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
【化５】

（式中、Ｘ^２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｄ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）に変換する工程；及び
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
（Ｇ）遊離塩基のＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の酸付加塩に変換する工程
をさらに含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ^１が置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｒ^１がメチルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｘ^１がブロモである、請求項４記載の方法。
【請求項９】
Ｘ^２がクロロである、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ^２がアリール又はヘテロアリールであり、それぞれが、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ^２がフェニルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程Ａの反応が水性臭化水素酸の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
工程Ａの反応が約１０５℃と約１１０℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項１４】
工程Ｂの反応が炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項１５】
炭酸塩又は炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程Ｂの反応がアルコール溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項１７】
工程Ｂの反応がｎ−ブタノール中で実施される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程Ｂの反応が約１１０℃と約１１５℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項１９】
工程Ｃの反応が炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２０】
炭酸塩又は炭酸水素塩が炭酸カリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
工程Ｃの反応が相間移動試薬の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２２】
相間移動試薬がテトラブチルアンモニウムヨージドである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程Ｃの反応が炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２４】
工程Ｃの反応がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２５】
工程Ｃの反応が約９０℃と約１１０℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２６】
工程Ｄの反応が還元剤又は触媒の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２７】
還元剤又は触媒がラネーニッケルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
工程Ｄの反応が水素雰囲気下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２９】
水素が約２００ｐｓｉと約３００ｐｓｉの間の圧力である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
水素圧が約１５０ｐｓｉである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
工程Ｄの反応が極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項３２】
極性溶媒がメタノールとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
工程Ｄの反応が約５０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項３４】
工程Ｅの反応がハロホルメート試薬の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項３５】
ハロホルメート試薬がフェニルクロロホルメートである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
工程Ｅの反応が塩基の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項３７】
塩基が炭酸塩又は炭酸水素塩である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
塩基が炭酸カリウムである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
工程Ｅの反応が極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４０】
極性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
工程Ｅの反応が約２０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４２】
工程Ｆの反応が塩基の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４３】
塩基がトリエチルアミンである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
工程Ｆの反応が触媒の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４５】
触媒が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
工程Ｆの反応が非極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４７】
非極性溶媒がジクロロメタンである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
工程Ｆの反応が約４０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項４９】
工程Ｆの反応で使用される、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールに対する５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体のモル比率が、約１．０と約１．５の間である、請求項４記載の方法。
【請求項５０】
工程Ｇの反応が塩酸の存在下で実施され、工程Ｇの酸付加塩が塩酸塩である、請求項４記載の方法。
【請求項５１】
工程Ｇの酸付加塩が二塩酸塩である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の生成物が濾過又は遠心分離により単離される、請求項４記載の方法。
【請求項５３】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の単離生成物の収率が約８０％超である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の単離生成物の純度が約９７％超である、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
【化６】

（式中、Ｘ^２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５６】
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項５５記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２０１３−５１０１６２（Ｐ２０１３−５１０１６２Ａ）
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７９８４（Ｐ２０１２−５３７９８４）
【出願日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５５３９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５６９３９
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０８２７８２３９）
【Ｆターム（参考）】