インダゾール化合物の調製方法
本発明は、タンパク質キナーゼの修飾因子および／または阻害剤として有用な式Ｉのインダゾール化合物の調製方法に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の調製に有用な中間化合物に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、出願日２００４年１１月２日の米国特許仮出願第６０／６２４，６３５号、および作成日２００５年９月１４日、出願日２００５年９月１４日の「インダゾール化合物の調製方法」と題する米国特許仮出願に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼの修飾因子および／または阻害剤として有用なインダゾール化合物およびその中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なインダゾール化合物およびその中間化合物の調製方法に関する。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号および第６，５３１，４９１号は、ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内皮細胞増殖因子受容体）、ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）複合体、ＣＨＫ１、ＬＣＫ（リンパ球特異的チロシンキナーゼとしても知られる）、ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）および／またはホスホリラーゼキナーゼなどの、ある種のタンパク質キナーゼの活性を修飾および／または阻害するインダゾール化合物を対象とする。そのような化合物は、タンパク質キナーゼにより媒介される血管新生または細胞増殖に関連する癌および他の疾患の治療に有用である。米国特許第６，５３４，５２４号で論じられているインダゾール化合物の一群は下記式で表すことができる。
【０００４】
【化１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そのような化合物の調製方法は米国特許第６，５３４，５２４号および第６，５３１，４９１号で既に言及されているが、効率的で費用対効果の高い新規の合成経路が当技術分野で依然として求められている。
【０００６】
本明細書には、本発明の背景の考察が、本発明の文脈を説明するために含まれる。このことは、言及される資料のいずれかが、特許請求の範囲のいずれかの優先日現在で任意の国において刊行され、公知であり、または共通の一般的知識となっていたことを承認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ１は０〜４個のＲ５基で置換されており、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルコキシ、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、ＮＨ−（５〜１２員ヘテロアリール）、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨ２であり、Ｒ２は０〜４個のＲ５基で置換されており、各Ｒ３は独立に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは０〜４個のＲ５基で置換されており、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、Ｒ４は０〜４個のＲ５基で置換されており、各Ｒ５は独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである）、式２の化合物と式Ｒ１Ｈの化合物を反応させて式１の化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【０００９】
【化３】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）一実施形態では、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−（５〜１２員）ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１中の（５〜１２員）ヘテロアリール基はピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２はメチルである。別の実施形態では、各Ｒ３は水素である。一実施形態では、上記反応は触媒を含む条件下で行われる。一実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。一実施形態では、配位子はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３である。さらなる実施形態では、反応条件はジメチルアセトアミドを溶媒として、プロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤としてさらに含み、反応は１１０℃で行われる。
【００１０】
本発明の別の態様は、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００１１】
【化４】
式２−ａの化合物と式６の化合物を反応させて式１−ａの化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【００１２】
【化５】
特定の一実施形態では、この反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。一実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はプロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は１００〜１２０℃の温度で行われる。一実施形態では、反応は１１０℃で行われる。
【００１３】
本発明はまた、式２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである。）本発明の一実施形態では、式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００１５】
【化７】
【００１６】
本発明はまた、式２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３の化合物と式４の化合物を反応させるステップを含む方法に関する。
【００１７】
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである。）特定の一実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。別の特定の実施形態では、各Ｒ３は水素である。別の特定の実施形態では、各Ｘはヨウ素である。さらなる実施形態では、反応は触媒を含む条件下で行われる。特定の一実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。さらなる実施形態では、配位子はＸａｎｔｐｈｏｓである。さらなる実施形態では、反応条件はジメチルホルムアミドを溶媒として、ＣｓＯＨを塩基としてさらに含み、反応は７０℃で行われる。
【００１８】
本発明の別の態様は、式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３−ａの化合物と式４−ａの化合物を反応させるステップを含む方法に関する。
【００１９】
【化９】
【００２０】
さらなる実施形態では、反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は６０〜８０℃の温度で行われる。例えば、反応は７０℃で行うことができる。
【００２１】
本発明はさらに、式５−ａの化合物とＩ２を反応させることにより、式４−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関する。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
本発明の別の態様は、式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
【化１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りであり、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の実施形態では、式７−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
【化１２】
（式中、ＲｐはＴＨＰまたはＢｏｃである。）さらなる実施形態では、ＲｐがＴＨＰである式７ａの化合物である。さらなる実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。
【００２６】
本発明はさらに、式８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２７】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲｐは上記定義の通りである。）特定の実施形態では、本発明は、式８−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２８】
【化１４】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。
【００２９】
本発明の別の態様では、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３０】
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである）、式８の化合物を脱保護するステップを含む方法である。
【００３１】
【化１６】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の一実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３２】
【化１７】
式８−ａの化合物を脱保護するステップを含む方法である。
【００３３】
【化１８】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）一実施形態では、ＲｐはＴＨＰである。別の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる実施形態では、脱保護はＴｓＯＨおよびＭｅＯＨを含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、脱保護はトリフルオロ酢酸を含む条件下で行われる。
【００３４】
本発明の別の態様では、式８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３５】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲｐは既に定義の通りである）、式７の化合物と式Ｒ１Ｈの化合物を反応させて式８の化合物を形成するステップを含む方法である。
【００３６】
【化２０】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）特定の一実施形態では、式８−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３７】
【化２１】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である）、式７−ａの化合物と式６の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００３８】
【化２２】
【００３９】
特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる特定の実施形態では、反応は触媒を含む条件下で行われる。さらなる特定の実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる特定の実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。さらなる特定の実施形態では、配位子はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３である。さらなる特定の実施形態では、反応条件はジメチルホルムアミドを溶媒として、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを塩基としてさらに含み、反応は１００℃で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件は、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子として、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒として、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを塩基としてさらに含み、反応は９０〜１１０℃の温度で行われる。
【００４０】
本発明の別の態様では、式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００４１】
【化２３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲｐおよびＸは上記定義の通りである）、好適な保護基Ｒｐを式２の化合物に加えるステップを含む方法である。
【００４２】
【化２４】
【００４３】
特定の一実施形態では、式７−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００４４】
【化２５】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である）、式２−ａの化合物を好適な保護基で保護するステップを含む方法である。
【００４５】
【化２６】
【００４６】
特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、保護ステップは、ジヒドロピラン、ＴｓＯＨおよびＥｔＯＡｃを含む条件下で行われる。別の特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる特定の実施形態では、Ｂｏｃ保護基はＤＭＡＰおよびＤＭＦを含む条件下で加える。
【００４７】
本発明の別の態様は、式１０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４８】
【化２７】
（式中、Ｒ６はＣ≡Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ６は０〜４個のＲ５基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は既に定義の通りである。）特定の一実施形態では、式１０−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００４９】
【化２８】
【００５０】
本発明の別の態様は、式１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５１】
【化２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｒ１置換基中の二重結合における立体化学はＺ配置とされる。）特定の一実施形態では、式１１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００５２】
【化３０】
【００５３】
本発明の別の態様は、式１０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００５４】
【化３１】
（式中、Ｒ６、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りである）、式２の化合物と式Ｒ６Ｈの化合物を反応させて式１０の化合物を形成するステップを含む方法である。
【００５５】
【化３２】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）特定の一実施形態では、式１０−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００５６】
【化３３】
式２−ａの化合物と式９の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００５７】
【化３４】
【００５８】
さらなる特定の実施形態では、反応はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕｌおよびＤＭＦを含む条件下で行われる。
【００５９】
本発明の別の態様では、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６０】
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りである）、水素化試薬と式１０の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００６１】
【化３６】
（式中、Ｒ６は既に定義の通りである。）特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。さらなる特定の実施形態では、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＥ配置にある。さらなる特定の実施形態では、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＺ配置にある。さらなる特定の実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６２】
【化３７】
水素化試薬と式１０−ａの化合物を反応させて式１−ａの化合物を製造するステップを含む方法である。
【００６３】
【化３８】
特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。
【００６４】
本発明の別の態様は、式１１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６５】
【化３９】
水素化試薬と式１０−ａの化合物を反応させて式１１−ａの化合物を製造するステップを含む方法である。
【００６６】
【化４０】
特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。
【００６７】
本発明の別の態様は、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６８】
【化４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りであり、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＥとされる）、Ｒ１置換基中の二重結合における立体化学がＺとされる式１の化合物を紫外光または熱に曝露するステップを含む方法に関する。特定の一実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６９】
【化４２】
式１１−ａの化合物を紫外光または熱に曝露するステップを含む方法である。
【００７０】
【化４３】
【００７１】
本発明の別の態様は、式２−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００７２】
【化４４】
式１２の化合物とＩ２を反応させて式２−ａの化合物を製造するステップを含む方法に関する。
【００７３】
【化４５】
一実施形態では、反応は塩基および溶媒を含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、塩基はＫＯＨであり、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００７５】
【化４６】
【００７６】
本発明の別の態様は、式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３−ａの化合物と式５−ａの化合物を反応させて式１２の化合物を製造するステップを含む方法に関する。
【００７７】
【化４７】
一実施形態では、反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は７０〜９０℃の温度で行われる。特定の一実施形態では、反応は８０℃の温度で行われる。
【００７８】
本発明の別の態様は、有機相中のパラジウムの量を減少させる方法であって、有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させて、パラジウムの量が前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触前の有機相よりも少ない有機相を得るステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触後の有機相中のパラジウムの量は１０００ｐｐｍ未満である。より特定的には、パラジウムの量は５００ｐｐｍ未満、３００ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満または１０ｐｐｍ未満である。特定の実施形態では、有機相は式１−ａの化合物およびパラジウムを含む。別の実施形態では、この方法は、有機相を前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させた後、ａ）有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させることで得られる溶液を、メタノールおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒と接触させるステップと、ｂ）有機相から固体物質を分離するステップとをさらに含む。
【００７９】
特記なき限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、下記で論じる意味を有する。典型的な置換基の定義セクションでの列挙は例示的であり、本明細書および特許請求の範囲内の他の個所で定義される置換基を限定するものではない。
【００８０】
本明細書では、「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は開かれた非限定的意味で使用される。
【００８１】
本明細書で使用する「反応させる」という用語は、２種以上の反応物を互いに接触させて化学変化または変換を行う化学プロセスを意味する。例えば、反応物Ａと反応物Ｂを互いに接触させて新規化合物Ｃを得る場合、ＡとＢを「反応させて」Ｃを製造したといわれる。
【００８２】
本明細書で使用する「保護する」という用語は、化合物中の官能基を非反応性官能基で選択的に隠蔽することにより選択的反応が前記化合物の他の個所で行われるようにするプロセスを意味する。そのような非反応性官能基を本明細書では「保護基」と呼ぶ。例えば、本明細書で使用する「水酸保護基」という用語は、水酸（−ＯＨ）基の反応性を選択的に隠蔽することが可能な基を意味する。本明細書で使用する「好適な保護基」という用語は、本発明の化合物の調製に有用な保護基を意味する。そのような基は一般に、対象化合物の他の部分に干渉しない穏和な反応条件を用いて選択的に導入および除去することができる。本発明のプロセスおよび方法での使用に適している保護基は当業者に公知である。そのような保護基の化学特性、それらの導入および除去方法は、例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見ることができる。本明細書で使用する「脱保護する」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ”）、「脱保護された」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ”）または「脱保護する」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ”）という用語は、化合物から保護基を除去するプロセスを意味する。適切な条件および試薬を含む脱保護方法は当技術分野で公知である。
【００８３】
本明細書で使用する「活性化した置換基」という用語は、それが結合した原子で置換反応が行われることを一般に可能にする化学官能基を意味する。例えば、アリールヨウ化物では、−Ｉ基が活性化した置換基と一般に呼ばれるが、これは−Ｉ基によりアリール炭素で置換反応が行われるためである。好適な活性化した置換基は公知であり、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、活性化した水酸基（例えばトリフレート、メシレートおよびトシレート）ならびにジアゾニウム塩を挙げることができる。
【００８４】
「プロトンスポンジ」という用語は、下記の構造を有するＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミンを意味する。
【００８５】
【化４８】
【００８６】
「溶媒和物」とは、特定の化合物の生物学的有効性を保持する、そのような化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味するものとする。溶媒和物としては例えば、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物との組合せが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００８７】
本発明で使用する下記の頭字語は下記のように定義される。「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｃｙ」はシクロヘキシルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはリン酸クロロジフェニルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ３ＰＯ４」はリン酸を意味し、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３」はトリ−ｏ−トリルホスフィンを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピランを意味し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ」はジ−イソプロピルエチルアミンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸を意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテンを意味し、「ＤＩＰＨＯＳ」は１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
【００８８】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を表す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。同様に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルという用語は、１個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を意味する。
【００８９】
本明細書で使用する「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物が得られるような、２〜８個の炭素の鎖に沿ったどの位置にあってもよい。そのような基は、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方を含む。そのような基としては例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書で使用する「アリル」という用語は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用する「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜８個の炭素原子を含むアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物が得られるような、２〜８個の炭素の鎖に沿ったどの位置にあってもよい。そのような基としては例えば、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９１】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３〜１２員全炭素単環、全炭素５員／６員もしくは６員／６員縮合二環、または多環縮合環基（「縮合」環系とは、系内の各環が系内の互いの環と炭素原子の隣接する対を共有していることを意味する）であって、環のうち１個または複数が１個または複数の二重結合を含むことができるが非芳香族である基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基の具体例は下記から誘導されるが、それだけに限定されない。
【００９２】
【化４９】
【００９３】
本明細書で使用する「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」という用語は、６〜１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。そのような基としては例えば、フェニルまたはナフチルが挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書で使用する「Ｐｈ」または「フェニル」という用語は−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用する「ベンジル」という用語は−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「５〜１２員ヘテロアリール」という用語は、その環内に合計５〜１２個の原子を有し、２〜１１個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であって、前記基の環が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含まないことを条件とする基を意味する。複素環基としてはベンゾ縮合環系が挙げられる。芳香族複素環基としては例えば、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、それが可能である場合はＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ結合）であってもイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。
【００９５】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９６】
【化５０】
【００９７】
好適な縮合環ヘテロアリール基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９８】
【化５１】
【００９９】
【化５２】
【０１００】
本明細書で使用される「５〜１２員ヘテロシクロアルキル」という用語は、その環系内に合計５〜１２個の原子を有し、２〜１１個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式、二環式、三環式または四環式基であって、前記基の環が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含まないことを条件とする基を意味する。さらに、そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基は、安定な化合物が得られるような任意の利用可能な原子においてオキソ置換基を含むことができる。例えば、そのような基は利用可能な炭素または窒素原子においてオキソ原子を含むことができる。そのような基は化学的に可能であれば２個以上のオキソ置換基を含むことができる。また、そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基が硫黄原子を含む場合、前記硫黄原子を１個または２個の酸素原子で酸化してスルホキシドまたはスルホンを得ることができると理解されたい。４員複素環基の一例は（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルである。５員複素環基の一例はチアゾリルであり、１０員複素環基の一例はキノリニルである。そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基のさらなる例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０１】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」が上記定義の通りである−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）基を意味する。代表例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０２】
「Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ」という用語は、「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」が本明細書で定義の通りである−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）基を意味する。代表例としてはフェノキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０３】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ」という用語は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルが本明細書で定義の通りである−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）基を意味する。そのような基としては例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０４】
「ハロ」および／または「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１０５】
「３〜１２員複素環」という用語は、合計３〜１２個の環原子を有する非芳香族単環式または縮合環基であって、１〜４個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、そのような環系が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含むことができないことを条件とする基を意味する。環は１個または複数の二重結合を有していてもよい。さらに、そのような基は、本発明の化合物の残りと、可能であれば炭素原子またはヘテロ原子により結合することができる。好適な飽和複素環基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０６】
【化５３】
【０１０７】
複素環基は１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
下記のプロセスは、タンパク質キナーゼ阻害剤であるインダゾール化合物の、本発明の方法による調製を例示する。本発明はまた、本明細書に記載のプロセスで生じる新規中間体を含む。本発明の方法により調製された化合物は、ある種のタンパク質キナーゼの活性を調節および／または阻害する。そのような化合物は、タンパク質キナーゼにより媒介される血管新生または細胞増殖に関連する癌または他の疾患の治療に有用である。
【０１０９】
特記なき限り、下記のプロセスによる化合物の置換基の変更は本明細書で定義の通りである。その合成が本明細書に具体的に記載されていないか、刊行された参考文献を参照することで規定されない出発原料は、市販されているか、当業者に公知の方法で調製することができる。合成に関するある種の変更は当業者に公知の方法により行うことができる。
【０１１０】
本発明の薬学的に許容できる塩は、（ジ塩を含む）酸付加および塩基塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１１１】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【０１１２】
好適な塩に関する考察は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれるＳｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。
【０１１３】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と所望の酸または塩基を適切に混合することで容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾取してもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１１４】
固体である物質の場合、本発明の化合物、物質および塩が異なる結晶形または多形として存在することができ、これらの形態がいずれも本発明および特定の式の範囲内にあるものとされることが当業者には理解される。
【０１１５】
１個または複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（‘ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ’）が生じ得る。単一の化合物は２種以上の異性を示すことができる。２種以上の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにその１種または複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１１６】
本発明の一態様は、下記スキームＡで示される式１のインダゾール化合物の調製プロセスである。
【０１１７】
【化５４】
【０１１８】
スキームＡの化合物中の上記で示す各種置換基は下記のように定義される。Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ１は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、ＮＨ（５〜１２員ヘテロアリール）、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはＮＨ２であり、Ｒ２は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。各Ｒ３は独立に水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。各Ｒ４は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ４は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。各Ｒ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員複素環、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ５中の各水素はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化していてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−ＣＯ、−ＳＯおよび−ＳＯ２から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。ｎは０、１、２、３または４である。各Ｘは独立に活性化した置換基である。
【０１１９】
上記スキームＡの第１ステップでは、式５の化合物と活性化した置換基を、塩基および好適な溶媒の存在下で反応させることにより、式４で表される化合物を製造することができる。使用可能な塩基としてはｐＫａが７を超える塩基が挙げられる。好適な溶媒としては極性非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、塩基はＫＯＨであることができ、溶媒はＤＭＦであることができる。活性化した置換基としては例えばＩ２などのハロゲンが挙げられる。この反応は−２０℃〜３０℃で行うことができる。例えば、この反応は０℃で反応フラスコを氷／水中に浸漬することで行うことができる。式５の化合物は、市販の出発原料から、ザンドマイヤー反応などの当技術分野で公知の標準的な反応により調製することができる。例えば、ＸがＩである式５の化合物を調製するには、（市販の）６−アミノインダゾールを、ヨウ素源としてヨウ化カリウムを使用するザンドマイヤー反応で使用することができる。
【０１２０】
次に、式４の化合物と式３の化合物を反応させて式２の化合物を調製することができる。式３の化合物は市販されている。式３の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は水素であることができ、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２アルキルであることができる。例えばＲ２はメチルであることができる。式２の化合物を与える式４の化合物と式３の化合物のカップリング反応は、触媒、塩基および好適な溶媒の存在下で行う。ＣｕまたはＰｄ触媒などの各種の市販の触媒をこのステップで使用できることが当業者には認識されよう。パラジウムまたは銅触媒を使用してアリール硫化物と活性化した置換基Ｘを含むアリール化合物とをカップリングする方法は公知である。例えば、上記カップリング反応で有用なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐ（ＯＰｈ−２，４−ｔ−Ｂｕ））２Ｃｌ］２、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００７（ＰＣｙ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１０２６（ＰＣｙ２−繊維／ＰｄＣｌ２／ＣＨ３ＣＮ）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００１（ＰＰｈ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などが挙げられるが、それだけに限定されない。上記変換用の他の有用な触媒としては、１個または複数の配位子、特にホスフィン配位子がパラジウム触媒とさらに錯体を形成している触媒、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブチル２−ホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３と錯体を形成しているＰｄ（ｄｂａ）２、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２と錯体を形成しているＰｄ（ＯＡｃ）２、および（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｃｙ）２と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。上記カップリング反応で有用な銅触媒としては、ＣｕＩ／エチレングリコール錯体、ＣｕＢｒ／ＤＢＵ錯体、Ｃｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ、ならびに１，１０−フェナントロリンまたはネオクプロインとさらに錯体を形成しているＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ（例えばそれぞれＣｕ（ｐｈｅｎ）（ＰＰｈ３）ＢｒおよびＣｕ（ｎｅｏｃｕｐ）（ＰＰｈ３）Ｂｒ）などを含むがそれだけに限定されない、銅が１種または複数の配位子と錯体を形成している触媒が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１２１】
上記カップリング反応で有用な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド、トリエチルアミンなど、またはその混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。トルエン、キシレン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、ＤＭＦなど、またはその混合物を含むがそれだけに限定されない溶媒を、そのようなカップリング反応で使用することができる。この反応は５０℃〜９０℃の温度で行うことができる。例えば、この反応は７０℃の温度で行うことができる。
【０１２２】
一般に、式４の化合物中の活性化した置換基Ｘは、式３の化合物と反応して式２の化合物を得るのに十分な比反応性を与えるようなものでなければならない。例えば、ＸがＩの場合、インダゾールの６位のヨード基は３位のヨード基に比べて酸化的付加に対する反応性が高いことが観察される。そのような活性化した置換基を含む式４の化合物は、調製、単離および／または精製し、続いて式３の化合物と反応させることができる。あるいは、好適な活性化した置換基を有する式４の化合物を調製し、単離またはさらなる精製なしに式３の化合物とさらに反応させて式２の化合物を得ることができる。Ｘの好適な活性化した置換基としては、ハロゲン（例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ）、誘導体化した水酸基（例えばトリフレート、メシレートおよびトシレート）ならびにジアゾニウム塩が挙げられる。他の好適な活性化した置換基は公知であり、例えば米国特許第５，５７６，４６０号ならびにＨｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９７，２２４３（１９９７）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１）；Ｖｏｌ．６，ｐｐ３０１−４３４；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．；ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９），Ｃｈａｐｔｅｒ ９に見ることができる。
【０１２３】
式２で表されるこのカップリングステップで製造される化合物は、式１の化合物の合成における新規中間体である。本発明はそのような中間体、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を含む。特定の一実施形態では、このカップリングステップは下記のように行うことができる。
【０１２４】
【化５５】
【０１２５】
スキームＡの最終ステップはヘック反応を含み、式２のハロゲン化合物を式Ｒ１Ｈのアルケンと反応させて式１の化合物を製造することにより行う。上記の通り、アルケンＲ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４である。例えば、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−（５〜１２員ヘテロアリール）であることができる。さらに、Ｒ１の５〜１２員ヘテロアリールはピリジニルであることができる。特定の一実施形態では、Ｒ１は２−ビニルピリジンである。
【０１２６】
ヘック反応はＣ−Ｃ結合の触媒カップリングを含み、ビニル水素はビニル、アリールまたはベンジル基で置換され、後者はハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物として導入される。
【０１２７】
【化５６】
【０１２８】
モル濃度１〜５％のＰｄ（ＩＩ）塩または錯体およびＰｄ（０）の形態のパラジウムが、これらの種類の反応に最も広く使用される金属触媒である。無機塩基または有機塩基（例えば有機アミン）などの適切な強度の塩基も遊離酸の中性化に必要である。ＬｉＢｒなどの有益な添加剤を使用してもよい。ヘック反応で使用される典型的な触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］３、トランス−ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ（Ｃ１７Ｈ１４Ｏ）ｘならびにＰｄ（ＰＰｈ３）４およびトランス−ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのＰｄ（０）−ホスフィン錯体、またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３などのｉｎ ｓｉｔｕ触媒などが挙げられるが、それだけに限定されない。Ｃｐ２Ｆｅ（ＰＰｈ２）２およびＰｈ２Ｐ（ＣＨ２）２−４ＰＰｈ２などの配位挟角がより大きいキレートホスフィンは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｐｉ−アリル）Ｐｄ錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄＣｌ２などの触媒と併用することで有用となる。ホスフィンの存在はこれらの触媒を「安定化させる」。一般に、これらの種類の反応は極性非プロトン性媒体（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドなどのシグマ供与型溶媒）中で行う。反応時間および温度は、活性化されるべき有機ハロゲン化物の性質に依存する。ヨード誘導体はより反応性が高いため、補助的な配位子（ホスフィン）が必要でない場合がある。これらの場合では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジンなどの極性溶媒と塩基としての酢酸ナトリウムの併用が特に有益である。
【０１２９】
したがって、上記スキームＡに示すように、式１の化合物は、ビニル水素を含む式Ｒ１Ｈの化合物、およびハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物で置換されているビニル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジル基を含む式２の化合物が関与するヘック反応により調製することができる。
【０１３０】
特定の一実施形態では、２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２−ａ）と２−ビニルピリジンのヘック反応を、下記の通りこれらの反応物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどの配位子、プロトンスポンジ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン）などの好適な塩基、ＬｉＢｒなどの好適な添加剤、およびＤＭＡまたはＮＭＰなどの溶媒の存在下で加熱することにより行ってＮ−メチル−２−［３−（２−ピリジン−２イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６イルスルファニル］−ベンズアミド（１−ａ）を得る。
【０１３１】
【化５７】
【０１３２】
パラジウム触媒を上記の反応ステップいずれかで使用する場合、残ったパラジウムの除去が重要な目標である。そのようなパラジウム除去は、「重金属の除去方法」と題し、２００４年１１月２日に出願された、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／６２４，７１９号で論じられたように、１０％システイン−シリカを用いて行うことができる。このパラジウム除去の最終ステップは、合成化合物を様々な多形に結晶化させる条件と組み合わせることもできる。例えば、Ｒ１が２−ビニルピリジンであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がそれぞれ水素である式１の化合物を調製する場合、ＩＶ形とされる多形は、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＭｅＯＨを用いて還流させた後、ＨＯＡｃおよびキシレンを加えることで製造することができる。ＩＶ形および他の多形の形成および特徴づけは、「６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形」と題し、２００４年１１月２日に出願された、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／６２４，６６５号でさらに詳論されている。このパラジウム除去プロセスおよび多形制御ステップは下記の実施例１１でもさらに詳述されている。
【０１３３】
パラジウム除去を、単独使用または併用することができる１，２−ジアミノプロパンまたはＤＩＰＨＯＳをパラジウムスカベンジャーとして使用して行い、有機相中のパラジウムの量を減少させることができる。１，２−ジアミノプロパンおよび／またはＤＩＰＨＯＳなどのパラジウムスカベンジャーを加えた後、パラジウム濃度を、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒で洗浄後、濾過することでさらに減少させることができる。パラジウムの量を減少させるための１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳのそのような使用は下記の実施例１４でさらに詳述されている。
【０１３４】
本発明の別の態様では、下記スキームＢで示される式１の化合物の調製プロセスである。
【０１３５】
【化５８】
【０１３６】
上記スキームＢで示されるプロセスのステップは、スキームＡで既に記載のステップと同様であるが、ただし、保護ステップを行った後、式２の化合物にＲ１置換基を加え、続いて保護基を除去して式１の化合物を得る。上記スキームＢに示す化合物では、置換基はスキームＡで既に定義の通りである。スキームＢによれば、好適な保護基（Ｒｐ）を式２の化合物中のインダゾール環のＮ−１位に加えることで式７の中間化合物を調製する。次に、スキームＡで既に論じたヘック反応でＲ１置換基を加えた後、Ｒｐ保護基を除去することができる。
【０１３７】
好適な窒素保護基Ｒｐは、式７の化合物を式Ｒ１Ｈの化合物と反応させて式８の化合物を得る反応条件に対して安定な保護基である。さらに、そのような保護基は、続いてそれを除去することで式１の化合物を得ることができるように選択しなければならない。
【０１３８】
好適な窒素保護基は公知であり、本発明の化合物の調製方法において有用であるか有用である可能性がある任意の窒素保護基を使用することができる。窒素保護基としては例えば、シリル、置換シリル、アルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、置換シクロアルキルエーテル、アルキル、置換アルキル、カルバメート、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、酸化物、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸およびボロン酸基が挙げられる。これらの基、これらの基を用いた窒素部分の保護方法、および窒素部分からこれらの基を除去する方法のそれぞれの例はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に開示されている。
【０１３９】
したがって、Ｒｐとして有用である好適な窒素保護基としては、シリル保護基（例えばＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、シクロアルキルエーテルなどのアルキルエーテル保護基（例えばＴＨＰ：テトラヒドロピラン）、アルキルオキシカルボニルなどのカルバメート保護基（例えばＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えばＣｂｚ：ベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）、アルキルオキシカルボニル（例えばメチルオキシカルボニル）、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル、置換アルキル、特にアリールアルキル（例えばトリチル（トリフェニルメチル）、ベンジルおよび置換ベンジル）などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４０】
Ｒｐがシリル保護基（例えばＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、そのような基は公知の条件下で適用し、続いて除去することができる。例えば、そのようなシリル保護基は、窒素部分および水酸基に、それらのシリル塩化物（例えばＳＥＭＣｌ：塩化トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を経由して、好適な塩基（例えば炭酸カリウム）、触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））および溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で結合させることができる。そのようなシリル保護基は、フッ化テトラアルキルアンモニウム塩などの有機フッ化物塩、または無機フッ化物塩の使用などの、フッ化物イオン源への対象化合物の曝露により開裂させることができる。好適なフッ化物イオン源としてはフッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラプロピルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。あるいは、そのようなシラン保護基は、有機酸または鉱酸を用いた酸性条件下で、緩衝剤を使用して、または使用せずに開裂させることもできる。好適な酸としては例えば、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸およびメタンスルホン酸が挙げられるが、それだけに限定されない。そのようなシラン保護基は適切なルイス酸により開裂させることもできる。好適なルイス酸としては例えば、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチルおよびある種のＰｄ（ＩＩ）塩が挙げられるが、それだけに限定されない。そのようなシラン保護基は、適切な有機または無機塩基性化合物を用いた塩基性条件下で開裂させることもできる。そのような塩基性化合物としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４１】
シラン保護基の開裂は、選択された特定の反応条件に適合し、所望の変換に干渉しない適切な溶媒中で行うことができる。そのような好適な溶媒としては例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエーテル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトンまたは非プロトン性複素環化合物が挙げられる。好適な溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレンおよびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、必要であればこの変換において水を共溶媒として使用してもよい。最後に、そのような反応は、使用する特定の反応物に応じて−２０℃〜１００℃の適温で行うことができる。さらなる好適な反応条件はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に見ることができる。
【０１４２】
Ｒｐが環状エーテル保護基（例えばテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基）である場合、そのような基は公知の条件下で適用し、続いて除去することができる。例えば、そのような環状エーテルは、窒素部分および水酸基に、それらのエノールエーテル（例えばジヒドロピラン（ＤＨＰ））を経由して、好適な酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）および溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で結合させることができる。そのような環状エーテル基は、対象化合物を有機もしくは無機酸またはルイス酸で処理することにより開裂させることができる。特定の試薬の選択は、存在するエーテルの種類および他の反応条件に依存する。好適な試薬としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられるが、それだけに限定されない。Ｒｐがアルキルオキシカルボニル（例えばＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）またはアリールオキシカルボニル（例えばＣｂｚ：ベンジルオキシカルボニル）などのカルバメート保護基である場合、保護基の開裂は、カルバミン酸が生成され、続いてＣＯ２を失ってアミノ基が再生される、水が不在の酸性条件下で行うことができる。そのようなカルバメート基を脱保護するのに好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素、ＴｓＯＨおよびＭｓＯＨが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４３】
これらの反応は、選択された特定の反応条件に適合し、所望の変換に干渉しない溶媒中で行うことができる。そのような好適な溶媒としては例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエステル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトンまたは非プロトン性複素環化合物が挙げられる。好適な溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレンおよびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、必要であればこの変換において水を共溶媒として使用してもよい。最後に、そのような反応は、使用する特定の反応物に応じて−２０℃〜１００℃の適温で行うことができる。さらなる好適な反応条件はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に見ることができる。
【０１４４】
特定の一実施形態では、下記のように式２−ａの化合物をインダゾール環のＮ−１位でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）により保護して式７−ａの窒素保護化合物を得る。
【０１４５】
【化５９】
【０１４６】
さらなる特定の実施形態では、スキームＡで既に論じたヘック反応によって次に式Ｒ１Ｈの化合物を式７−ａの化合物に加えることができる。例えば、Ｒ１Ｈが２−ビニルピリジンの場合、式７−ａのＮ−１保護インダゾールを用いたヘック反応は下記のように進行させることができる。
【０１４７】
【化６０】
【０１４８】
さらなる特定の実施形態では、得られた式８−ａの化合物を下記の条件でＮ−１位で脱保護して式１−ａの化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化６１】
【０１５０】
特定の一実施形態では、下記のように式２−ａの化合物をインダゾール環のＮ−１位でＢｏｃ基により保護して式７−ｂの窒素保護化合物を得る。
【０１５１】
【化６２】
【０１５２】
さらなる特定の実施形態では、スキームＡで既に論じたヘック反応によって式Ｒ１Ｈの化合物を式７−ｂの化合物に加えた後、脱保護することができる。例えば、Ｒ１Ｈが２−ビニルピリジンの場合、式７−ｂのＮ−１保護インダゾールを用いたヘック反応、後続のトリフルオロ酢酸による脱保護は下記のように進行させることができる。
【０１５３】
【化６３】
【０１５４】
本発明の別の態様では、下記スキームＣで示される式１の化合物の調製プロセスである。
【０１５５】
【化６４】
【０１５６】
上記にスキームＣとして示すスキームでは、置換基はスキームＡで既に定義の通りであり、Ｒ６はＣ≡Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ６は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。式２の化合物を与えるスキームＣの最初の２つのステップは、スキームＡで既に示したステップと同様である。次に式Ｒ６Ｈの化合物を式２の化合物と反応させて式１０の化合物を得た後、Ｒ６の三重結合を二重結合に還元して式１の化合物を得る。式１の化合物の得られた二重結合はＺ配置でもＥ配置でもよい。
【０１５７】
当業者に公知の園頭カップリングによりＲ６Ｈを式２の化合物に加えることができる（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，４４６７（１９７５）；Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ，２７，１２９−１６０（１９９５）を参照）。このカップリングはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの好適な触媒、ＣｕＩなどの添加剤、およびＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの好適な溶媒の存在下で行うことができる。
【０１５８】
特定の一実施形態では、下記のように２−エチニルピリジンを式２−ａの化合物に加えて式１０−ａの化合物を得る。
【０１５９】
【化６５】
【０１６０】
次に、Ｒ６置換基中に三重結合を含む式１０の化合物を当業者に公知の標準的な水素化還元条件で還元することができる。例えば、三重結合の二重結合への還元をリンドラー触媒などのＰｄ触媒を用いた水素化反応により行ってＺ−オレフィンを得るか、またはＬｉ／ＮＨ３により行ってＥ−オレフィンを得ることができる。Ｚ−オレフィンのＥ−オレフィンへの変換およびその逆は当業者に公知の手順で行うことができる（例えばＯｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７，１０３４−１０４１（１９８５）を参照）。
【０１６１】
特定の一実施形態では、下記のように式１０−ａの化合物の三重結合をＺ−オレフィンに還元して式１１−ａの化合物を得ることができる。
【０１６２】
【化６６】
【０１６３】
さらなる実施形態では、下記のように式１０−ａの化合物の三重結合をＥ−オレフィンに還元して式１−ａの化合物を得ることができる。
【０１６４】
【化６７】
【０１６５】
Ｚ−オレフィンである式１の化合物は上記で論じたようにＥ−オレフィンに変換することができる。例えば、特定の一実施形態では、下記のように式１１−ａの化合物を式１−ａの化合物に変換することができる。そのような異性体変換反応は当業者に公知である。
【０１６６】
【化６８】
【０１６７】
本発明の別の態様では、式２−ａの化合物を下記スキームＤにより調製することができる。
【０１６８】
【化６９】
【０１６９】
式１２の化合物を与える式５の化合物と式３−ａの化合物のカップリング反応は、触媒、塩基および好適な溶媒の存在下で行うことができる。ＣｕまたはＰｄ触媒などの各種の市販の触媒をこのステップで使用できることが当業者には認識されよう。パラジウムまたは銅触媒を使用してアリール硫化物と活性化した置換基Ｘを含むアリール化合物とをカップリングする方法は公知である。例えば、上記カップリング反応で有用なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐ（ＯＰｈ−２，４−ｔ−Ｂｕ））２Ｃｌ］２、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００７（ＰＣｙ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１０２６（ＰＣｙ２−繊維／ＰｄＣｌ２／ＣＨ３ＣＮ）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００１（ＰＰｈ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などが挙げられるが、それだけに限定されない。上記変換用の他の有用な触媒としては、１個または複数の配位子、特にホスフィン配位子がパラジウム触媒とさらに錯体を形成している触媒、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブチル２−ホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３と錯体を形成しているＰｄ（ｄｂａ）２、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２と錯体を形成しているＰｄ（ＯＡｃ）２、および（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｃｙ）２と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。上記カップリング反応で有用な銅触媒としては、ＣｕＩ／エチレングリコール錯体、ＣｕＢｒ／ＤＢＵ錯体、Ｃｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ、ならびに１，１０−フェナントロリンまたはネオクプロインとさらに錯体を形成しているＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ（例えばそれぞれＣｕ（ｐｈｅｎ）（ＰＰｈ３）ＢｒおよびＣｕ（ｎｅｏｃｕｐ）（ＰＰｈ３）Ｂｒ）などを含むがそれだけに限定されない、銅が１種または複数の配位子と錯体を形成している触媒が含まれる。
【０１７０】
上記カップリング反応で有用な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド、トリエチルアミンなど、またはその混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。トルエン、キシレン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、ＤＭＦ、ＮＭＰなど、またはその混合物を含むがそれだけに限定されない溶媒を、そのようなカップリング反応で使用することができる。この反応は５０℃〜９０℃の温度で行うことができる。上記スキームＤでは、特に好ましい反応条件はＩであるＸ、触媒としてＸａｎｔｐｈｏｓと錯体を形成したＰｄ２（ｄｂａ）３、塩基としてＣｓＯＨ、溶媒としてＮＭＰを含み、８０℃で行う。
【０１７１】
上記スキームＤの最終反応ステップは、式１２の化合物を活性化した置換基Ｘと反応させることで行う。この反応は好適な塩基および好適な溶媒を使用して室温で行うことができる。例えば、ＫＯＨを塩基として使用することができ、ＮＭＰを溶媒として使用することができる。好ましくは、活性化した置換基ＸはＩである。
【実施例】
【０１７２】
下記の実施例では、特記なき限り、下記の記載での温度はすべて摂氏（℃）であり、特記なき限り、部およびパーセントはすべて重量部および重量パーセントである。
【０１７３】
各種出発原料および他の試薬は、特記なき限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＡＩ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅなどの供給業者から購入し、さらに精製せず使用した。
【０１７４】
下記に開示した反応は、陽圧の窒素、アルゴン下または乾燥管で、（特記なき限り）周囲温度で、無水溶媒中で行った。分析薄層クロマトグラフィーは、ガラスで裏打ちされたシリカゲル６０°Ｆ ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、溶出は適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で行った。反応は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で試験し、出発原料が消失したと判断された時点で終了とした。ＴＬＣプレートはＵＶ、リンモリブデン酸染色またはヨウ素染色で可視化した。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ社の装置上で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得る。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合には下記の略語を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット。結合定数を与える場合はヘルツで報告する。
【０１７６】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＦＴ−ＩＲ分光計上で、ニートオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として記録した。報告する場合は波数（ｃｍ−１）とする。質量スペクトルはＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩにより得た。すべての融点は未補正である。
【０１７７】
すべての最終生成物の（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）純度は９５％を超えていた。
【０１７８】
下記で与える実施例および調製例により本発明の方法をさらに説明および例証する。本発明の範囲は決して下記の実施例の範囲により限定されないものと理解されたい。
【０１７９】
（実施例１）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１８０】
【化７０】
【０１８１】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３９．１９ｇ）、２−ビニルピリジン（７５．７ｍＬ、７０２Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２３．１２ｇ）、プロトンスポンジ（１８７．８２ｇ）、ＬｉＢｒ（３１４．５９ｇ）およびＤＭＡ（３．１Ｌ、３．５ｍＬ／ｇ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ三つ口フラスコに加えた。室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。次に混合物を１時間で１１０℃に加熱し、温度を１１０℃に２４時間維持し、その時点ですべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失した（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を２２Ｌ抽出器に移し、その後ＣＨ２Ｃｌ２５．５Ｌ、水５．５Ｌおよび３７％ＨＣｌ水溶液２７５ｍＬを加えた。撹拌および分配後、有機相を水２．０Ｌおよび３７％ＨＣｌ１００ｍＬで２回抽出した。この段階で、有機相（ＨＰＬＣ）は著しい量の最終生成物（ＨＰＬＣ）を含んでおらず、それを廃棄した。合わせた水層をトルエン２．２Ｌで処理後、２８％ＮＨ４ＯＨ１．０５Ｌを（添加漏斗を経由して）４５分間かけて加えた。濃縮析出物がこの段階で形成された。得られた混合物を約４８時間撹拌した。次に混合物を濾過し、吸引乾燥させた。ケーキをトルエン３．５Ｌで研和し、終夜撹拌し、濾過し、吸引乾燥させた。次にケーキをガラス皿に移し、室内減圧下５０℃で終夜乾燥させて最終生成物１６０．２０ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、ｐｐｍ；１３．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８５〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３６〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０１８２】
（実施例２）
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１８３】
【化７１】
【０１８４】
３，６−ジヨードインダゾール（２５０．００ｇ）、２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１１８．４８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２８ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１．７３ｇ）、ＤＭＦ（２．５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）、次にＣｓＯＨを、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ四つ口フラスコに順次加えた。次に反応混合物を撹拌した。室内減圧、次に窒素に交互に接続することで濃色混合物を３回脱気した。混合物を３０分間かけて７０℃に加熱し、同温で４時間維持し、その時点で一定分量のＨＰＬＣは３，６−ジヨードインダゾールが３％未満であることを示した。冷却後、混合物を２２Ｌ抽出器中の水７．５Ｌ、トルエン１．２５ＬおよびＣＨ２Ｃｌ２１．２５Ｌの混合物に注いだ。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。濃縮析出物が終夜に形成された。混合物を濾過し、ケーキを吸引乾燥させた。ケーキを室内減圧下３５℃で６時間さらに乾燥させて最終生成物２１６ｇを得た。次に母液をＥｔＯＡｃ１．５Ｌで抽出した。分配後水層を廃棄した。有機層をそれぞれ水２Ｌで２回洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬで処理し、終夜保存した。濃縮析出物が終夜に形成された。混合物を濾過し、ケーキを吸引乾燥させた。ケーキを室内減圧下３５℃で終夜乾燥させて最終生成物２４．７１ｇを得た。合わせた収量は最終生成物２４１ｇであった。材料は十分な純度を示し、さらに精製せず次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｐｐｍ：１３．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
（実施例３）
３，６−ジヨードインダゾールの調製
【０１８６】
【化７２】
【０１８７】
固体ＮａＨＳＯ３１３．６ｇを脱イオン水２５０ｍＬに激しく撹拌しながら加えることでＮａＨＳＯ３水溶液を調製した。６−ヨードインダゾール（３０．０ｇ）、次にＤＭＦ（６０ｍＬ）をメカニカルスターラー、温度プローブおよび１００ｍＬ滴下漏斗を装着した５００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。撹拌を開始した後、フラスコを氷／水浴中に浸漬させた。３０分後、ＫＯＨを１回で加え、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。Ｉ２５４．３ｇのＤＭＦ５５ｍＬ溶液（全量７１ｍＬ）を滴下漏斗に加え、ランインを開始した。３０分後、溶液４２ｍＬを反応混合物に加えた。添加を停止し、一定分量サンプルを取り出してＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）で分析したところ、依然として６−ヨードインダゾールが存在していることが示された。ヨウ素／ＤＭＦ溶液をさらに１０ｍＬ加えた後、第２の一定分量サンプルは、すべての出発原料６−ヨードインダゾールが消失したことを示した。ＮａＨＳＯ３１３．６ｇの脱イオン水溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。この段階で濃色溶液は黄色懸濁液になった。１時間撹拌後、混合物を濾過し、ケーキを水２００ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬで洗浄した。ケーキを吸引乾燥させ、真空オーブン（２５インチ真空／６０℃）でさらに１８時間乾燥させて最終生成物３８．６０ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
（実施例４）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを製造する最終脱保護ステップ
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】
Ｎ−１ ＴＨＰ ６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（３５５ｇ）をメタノール２，４８５ｍＬに懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１８ｇ）を加えた。次に、反応をＨＰＬＣ（ｇｌｕｃｏ法）で監視しながら、混合物をアルゴン下４時間かけて６５℃に加熱した（ハード還流）。残存するＮ−１ ＴＨＰ保護出発原料が１％未満になるまで加熱を続けた。次にヒーティングを除去し、反応液を室温に冷却した。固体を濾過し、湿潤ケーキをメタノール（２体積、７１０ｍＬ）で洗浄した後、固体を酢酸エチル（２体積、７１０ｍＬ）ですすいだ。炭酸水素ナトリウム（１２６．８４ｇ）、脱イオン水（１８００ｍＬ）および酢酸エチル（９７５ｍＬ）を含む反応器に湿潤ケーキを移した後、２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、５体積の脱イオン水（１８００ｍＬ）、次に２体積の酢酸エチル（７６０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥させた。反応液の単離収率は９２．５％（２７４ｇ）であった。単離した材料は結晶ＩＩＩ形遊離塩基（０．５酢酸エチル溶媒和物）と同定された。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、ｐｐｍ；１３．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ）、７．３５〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ，７５ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１６８．２３、１５５．１８、１４９．８１、１４２．３５、１４２．２２、１３７．３１、１３６．００、１３２．８９、１３０．６４、１３０．３６、１２９．５１、１２８．１４、１２６．５０、１２５．９３、１２４．０８、１２３．０１、１２２．８５、１２２．１２、１２０．６４２、１１５．０８、２６．４５。
【０１９１】
（実施例５）
テトラヒドロピラニル保護基を使用した６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１９２】
【化７４】
【０１９３】
Ｎ−１ ＴＨＰ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２１．７７ｇ）、２−ビニルピリジン（５．９２ｍＬ、５４．９Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３．４２ｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（１１．３ｍＬ、６４．９Ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌ三つ口フラスコに加えた。次に、室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を１００℃に加熱し、温度を１００℃に終夜維持し、その時点ですべての出発原料が消失した（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３８００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ４００ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時点で濃縮析出物が形成された。固体を濾去し、濾液を分配した。分配後、水層をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。室温で静置することで残渣を結晶化させた。固体をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで処理し、濾過した。ケーキを終夜風乾させて最終生成物１７．６６ｇを得た。
【０１９４】
（実施例６）
Ｎ−１ ＴＨＰ保護２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１９５】
【化７５】
【０１９６】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４．６５ｇ）、ジヒドロピラン（５．５０ｍＬ、６０．３Ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４６ｇ）のＥｔＯＡｃ６００ｍＬ中混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、１：１、１：２、１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて最終生成物２１．７７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ δ８．３５（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ １．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を使用した６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１９８】
【化７６】
【０１９９】
Ｎ−１ Ｂｏｃ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５１０ｍｇ）および２−ビニルピリジン（０．１４ｍＬ、１．３Ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび温度プローブを備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。次に、室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を２時間撹拌後、一定分量は出発原料のみが存在することを示した（ＨＰＬＣ）。最初にＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２を触媒（９．２８ｇ）としてＤＭＦ２０ｍＬおよびＣｙ２ＮＭｅ１２４ｍＬ（７１１Ｍｍｏｌ）と共に室温で２時間使用したが、反応は生じなかった。続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を触媒としてＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３と共に使用したところ、反応が生じたことがわかった。しかし、反応全体におけるＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２触媒の役割は排除できなかった。したがって、次にＰｄ（ＯＡｃ）２２２ｍｇおよびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３９１ｍｇをフラスコに加え、混合物を室内減圧および窒素に３回交互に接続することで再度脱気した。混合物を１００℃に加熱し、温度を１００℃に終夜維持し、その時点ですべての出発原料が消失した（ＨＰＬＣ）。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０Ｍｍｏｌ）を加えてＢｏｃ保護基を除去した。冷却後、混合物を水１００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカに予め吸着させ、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３、１：４、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：１、５０／１）にかけて最終生成物１５５ｍｇを得た。
【０２００】
（実施例８）
Ｎ−１ Ｂｏｃ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０２０１】
【化７７】
【０２０２】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ）を細かく分けて２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．２０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）の溶液に加え、氷水浴中で冷却した。添加完了時に、一定分量のＨＰＬＣは、すべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬと水１００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬでさらに２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１：２、１：４、０：１）を用いてクロマトグラフィーにかけて最終生成物１．３５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
（実施例９）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの調製
【０２０４】
【化７８】
【０２０５】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．３０ｇ）、２−エチニルピリジン（０．２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２８ｍｇ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、撹拌バーおよび温度プローブを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに加えた。混合物を室内真空および窒素に３回交互に接続することで脱気し、６６℃で１時間加熱した。温かい混合物に２−エチニルピリジン０．１６ｍＬおよび（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ０．３０ｍＬを加えた。得られた混合物を６６℃で終夜撹拌し、その時点でＨＰＬＣはすべての出発原料が消失したことを示した。冷却後、混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水洗した。有機層にシリカ１０ｇを加え、激しく撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を廃棄した。次にシリカをテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（廃棄）、次に純テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を減圧濃縮して最終生成物０．９５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，ｊ＋７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１０）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０２０７】
【化７９】
【０２０８】
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾール０．９５ｇの溶液を含む１００ｍＬ三つ口フラスコにヨウ化フェニル二酢酸塩２．５ｇ、次にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ１．０ｍＬを加えた。バブリングが落ち着いた後、さらにヨウ化フェニル二酢酸塩およびＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを小さく分けて加え、これをＬＣ／ＭＳが６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの消失および６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの形成を示すまで行った。
１Ｈ ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２ δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１１）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールのパラジウム除去および多形制御
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
メカニカルスターラーを備えた１２Ｌ三つ口フラスコに６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール１６０．２０ｇ、ＤＭＡ１．６ＬおよびＴＨＦ１．６Ｌを加えた。２０分間撹拌後、混合物は均一になった。透明溶液に１０％システイン−シリカ８００．９９ｇを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２１２】
混合物を中程度焼結ガラスフリット漏斗で濾過し、ケーキをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶液で洗浄した。ケーキをＴＨＦ２．０Ｌでさらに洗浄し、濾液を別のフラスコに収集した。後者の濾液の揮発性部分を減圧除去し、残渣を主な濾液と組み合わせた。合わせた濾液を１２Ｌフラスコに戻した後、１０％システイン−シリカ８００ｇを加えた。フラスコはメカニカルスターラーを備えており、週末にかけて室温で撹拌した。
【０２１３】
次に、混合物を中程度焼結ガラスフリット漏斗で濾過し、シリカをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶媒の混合物、次にＴＨＦ３．０Ｌで洗浄した。濾液の揮発性部分を減圧除去し、残りの溶液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、（２０分間かけて加えた）水１２Ｌで処理し、濃厚析出物がこの段階で形成された。終夜撹拌後、混合物を濾過し、ケーキを水２．０Ｌで洗浄し、吸引乾燥させた。
【０２１４】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに加えた後、ＴＨＦ１．６ＬおよびＤＭＦ１６０ｍＬを加えた。フラスコはメカニカルスターラー、還流冷却器を備えており、混合物を還流温度で８時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。
【０２１５】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに加え、ＭｅＯＨ１．６Ｌを加えた。フラスコはメカニカルスターラー、水冷却器を備えており、内容物を還流温度で６時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。
【０２１６】
ロータリーエバポレーターの水浴中で緩やかに加熱しながらケーキをＨＯＡｃ１．６Ｌに溶解させた。溶液を＃３濾紙で濾過し、濾液の全量をロータリーエバポレーター上、６０℃／６０ｍｍＨｇで体積約５００ｍＬに減少させた。この段階で混合物の大部分は黄色溶液にとどまり、少量の析出物が形成された。フラスコにキシレン５００ｍＬを加え（析出物が形成された）、全量をロータリーエバポレーター上、６０℃／６０ｍｍＨｇで体積約５００ｍＬに減少させた。このプロセスをさらに２回繰り返した。冷却後、混合物を濾過し、ケーキをキシレン５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。ケーキをガラス皿に移し、８０℃／２７インチ真空で終夜乾燥させた。
【０２１７】
ケーキは色がオフホワイトであり、重さが１０８．３８ｇであった。Ｘ線粉末回折解析は、近似回折角（２θ）８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２および２７．５でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによりＩＶ形と特徴づけられる結晶形が存在することを示した。
【０２１８】
（実施例１２）
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０２１９】
【化８１】
【０２２０】
５Ｌ三つ口フラスコはメカニカルスターラー、温度プローブおよびＮ２入口を備えていた。フラスコに６−ヨードインダゾール（２００ｇ）、次に２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１４４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７５ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７４ｇ）、ＮＭＰ（１．２Ｌ）および５０％ＣｓＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）をその順序で加えた。次に撹拌を開始した。室内減圧および窒素に交互に接続することで濃色反応混合物を３回脱気した。混合物を３０分間かけて８０℃に加熱し、同温に１８時間維持した。反応はＨＰＬＣで監視した。６−ジヨードインダゾールの量が３％未満になれば加熱を中断できることに留意した。反応混合物を室温に冷却した。
【０２２１】
固体ＮａＨＳＯ３９０ｇを脱イオン水１．５Ｌに激しく撹拌しながら加えることでＮａＨＳＯ３水溶液を調製した。次に下記の反応クエンチステップまでこの溶液を保存した。５Ｌフラスコ中の反応混合物を、内部温度が０．９℃に到達するまで氷水浴中で冷却した。次にＫＯＨ（１８３ｇ）を１回で加え、得られた混合物を氷水浴（わずかな発熱、最高点４．０℃）中で３０分間撹拌した。ヨウ素（４１７ｇ）を別のフラスコ中のＮＭＰ（４２０ｍＬ）に撹拌しながら溶解させた。ヨウ素の完全溶解を確認した時点で、濃色混合物を１Ｌ添加漏斗に加えた。
【０２２２】
次にヨウ素／ＮＭＰ溶液を反応混合物に１時間かけて滴下した。（注：添加は発熱性であり、したがって内部反応温度は添加速度の制御に加えて外部冷却により制御しなければならない。内部温度は０℃〜１６．８℃に保たなければならない。）添加完了時の最終温度は１４．５℃であった。
【０２２３】
次にフラスコを浴から取り出し、内部温度は７０分間で２１．１℃に達した。混合物を室温で３時間撹拌し、その時点で一定分量サンプルの分析は反応が完了した（３％未満残存）ことを示した。反応完了の確認（ＨＰＬＣ）後、フラスコを氷水浴に再浸漬した。既に記載のように調製したＮａＨＳＯ３水溶液を添加漏斗から４０分間かけてゆっくり加えた。（注：この添加は発熱性であり、したがって内部反応温度は添加速度の制御に加えて外部冷却により制御しなければならない。内部温度は１５．７℃未満に保たなければならない。）添加完了時には反応液は淡黄色固体のスラリーであった。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。
【０２２４】
固体生成物を濾取した。湿潤ケーキを５Ｌフラスコに戻し、漏斗を水１．５Ｌですすぎ、リンスも５Ｌフラスコに加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを５Ｌフラスコに戻し、漏斗をメタノール１．５Ｌですすぎ、リンスも５Ｌフラスコに加えた。混合物を４５℃で２時間加熱後、冷却した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。生成物（ケーキ）を６０℃の真空オーブン中に１８時間置いて２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド３１７ｇを得た。
【０２２５】
（実施例１３）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０２２６】
【化８２】
【０２２７】
３Ｌ三つ口フラスコはメカニカルスターラー、温度プローブおよび窒素入口を備えていた。実施例１２で調製した２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２００ｇ）をフラスコに加えた後で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４８ｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１９．３ｇ）、プロトンスポンジ（１０４．７ｇ）およびＮＭＰ（１．０Ｌ）を加えた。ただし、最初の混合はわずかに発熱性であり、温度は２２．８℃から２０．９℃に低下した。
【０２２８】
撹拌を開始した後、ＬｉＢｒ（２６２ｇ）を加えた。この添加は発熱性であり、温度は１５分間で２０．９℃から６８℃に上昇した後低下を始めた。次に２−ビニルピリジン（６９ｍＬ）を加えた。室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を１時間かけて１１０℃に加熱し、温度を１１０℃に１８時間維持した。すべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失するまで反応をＨＰＬＣで監視した。次に加熱を中断し、反応液を室温に冷却した。
【０２２９】
別の操作で濃ＨＣｌ（０．２５Ｌ）２５０ｍＬを注意深く脱イオン水２７５０ｍＬに加えて、次のステップで使用するのに必要な１．０Ｎ塩酸溶液３．０Ｌを調製した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）を反応混合物に撹拌を続けながら加えた。ただし、ＨＣｌ添加はわずかに発熱性である。
【０２３０】
次にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、２Ｌ）を加え、混合物を激しく（３００〜４００ＲＰＭ）２時間撹拌した。この分配ステップ時にある種の固体が形成された。セライトの１”パッドでの濾過により固体を除去した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）とＭＩＢＫ（２００ｍＬ）の両方で洗浄した。ただし、この濾過はスケールアップにより遅くなる可能性がある。今回のスケールでは約２．５＋Ｌが２Ｌ焼結ガラス漏斗を４分未満で通過した。収集した固体は大部分がプロトンスポンジおよびＨＰＬＣによる二量体不純物であった。標準的な用心として、廃棄する前に固体の同一性をＨＰＬＣで確認しなければならない。
【０２３１】
濾液を激しい機械撹拌により撹拌した後、有機層（上層）および水層（下層）に分離した。下層の水層を排出し（約３．６Ｌ）、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ、次に３００ｍＬ）で２回抽出した。酸性の水性抽出物を貯蔵し、ＭＩＢＫ（１Ｌ）で１回洗浄した。下層の水層の最終体積は約４．３Ｌであり、上層のＭＩＢＫ層の体積は約１．１Ｌであった。相混合が既に記載の通りに行われるため、後続の実験に基づいて、さらに撹拌を行わないことが推奨される。相の再分離のためのさらなる撹拌にはさらに時間が必要であり、それは不要である。最初のＭＩＢＫ抽出物は色が水相に非常に近似しており、識別が困難である可能性がある。測定体積は上記の通りである。
【０２３２】
合わせた水層にトルエン（１Ｌ）を加え、混合物をオーバーヘッドスターラーおよびｐＨメーター付きの反応フラスコに移した。混合物を迅速に撹拌しながら（４００ｒｐｍ）、２８％ ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）を添加漏斗を経由して２０〜３０分間かけてゆっくり加えた。標的ｐＨは９であるため、追加の試薬を手元に置いておかなければならないが、これはわずかに多かれ少なかれ塩基を加えて所望のｐＨ終点に到達させる必要がある可能性があるためである。ゴム状の（濾過できない）固体の形成を防止するにはＮＨ４ＯＨをゆっくり加えることが必要であった。トルエンは、塩基性化時に析出したプロトンスポンジを溶解させることでこのゴム状生成物の形成の防止に役立った。
【０２３３】
次に固体を濾取した。フィルターケーキを水（１Ｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）で洗浄した。ただし、２Ｌ焼結ガラスＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で最初の濾過および洗浄（全量約７．５Ｌ）を９分以内に完了した。次にケーキをガラス皿に移し、室内減圧下６０℃で２４時間乾燥させて粗６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール１４８．２ｇ（収率７８％）を淡橙色固体として得た。
【０２３４】
ただし、反応はＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法、詳細は本明細書に含まれる）により監視した。サンプル調製は下記の通りであった。反応混合物１滴をメタノール１ｍＬおよび８０／２０ ０．１Ｎ ＨＣｌ／ＡＣＮ１ｍＬで希釈し、サンプルを振とうした。サンプル０．５ｍｇを用いて生成物試験を上記のように行った。典型的な純度は８３〜８７％であった。生成物は１Ｈ ＮＭＲにより可視化したＮＭＰを含んでいた。
【０２３５】
（実施例１４）
パラジウム除去
【０２３６】
【化８３】
【０２３７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下で、実施例１３で調製した粗６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（３５ｇ）、ＤＩＰＨＯＳ、ＮＭＰ（１７５ｍＬ）、次に１，２−ジアミノプロパンを機械撹拌をしながら加えた。混合物は約１０分後に橙色溶液になった。次に溶液を室温で２．５時間撹拌した。
【０２３８】
次にメタノール（１４００ｍＬ）を混合物に５〜１０分かけて加えた。添加中に溶液は混濁した。数分後、析出物が形成された。撹拌（２５０ＲＰＭ未満、中程度の撹拌速度）を１８時間続けた。ただし、ＭｅＯＨを加えた後、造粒を１８時間行った。より短い造粒時間の使用により収率が低下することがわかった。より長い造粒時間の使用は、収率を増大させないが、悪影響なしに行うことができる。
【０２３９】
次に粒状固体を濾取した。固体をＭｅＯＨ１０５ｍＬ（３体積）で洗浄した。固体をフィルター上での吸引により引張乾燥させた。ケーキをガラス皿に移し、室内減圧下６５℃で１８時間乾燥させて２６ｇの６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールをオフホワイト粒状固体（収率７４重量％、純度補正収率は８９％）として得た。生成物のＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９７＋％であったが、ＮＭＲにより可視化したＤＩＰＨＯＳを含んでおり、これを次のステップで除去した。したがって生成物は残存パラジウム金属１６ｐｐｍを含んでいた（処理前の当初のＰｄ含有量は１１８９ｐｐｍであった）。
【０２４０】
生成物の一部（２１．２ｇ）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を〜２５０ｒｐｍ撹拌下で１５時間かけて６５℃に加熱した。再スラリー化を通じて混合物は固体の懸濁液のままであった。混合物を室温に冷却し、３時間撹拌した。固体を濾取し、ＴＨＦ４２ｍＬ（２体積）で洗浄した後、フィルター上で吸引により引張乾燥させた。ただし、ＴＨＦは濾液にある種の生成物を洗い流すようであるため、少ない洗浄量のＴＨＦを使用した。材料の洗浄またはすすぎ用には２体積を超えて使用しないことが推奨される。
【０２４１】
次に固体を真空オーブン中６５℃で１８時間乾燥させた。得られた白色固体の重量は１６ｇ（収率７６重量％、純度補正収率は７７％）であり、ＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９８＋％であった。Ｐｄ含有量は７ｐｐｍであった。
【０２４２】
生成物の一部（１３ｇ）をフラスコに加え、メタノール（１３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。混合物を６５℃に加熱し、１０時間機械撹拌した。再スラリー化を通じて混合物は固体の懸濁液のままであった。ただし、ＭｅＯＨを加えた約５〜１０分後、見かけの物理的形態の変化が生じた結果、希薄スラリーが、室温ではよく撹拌されない高濃縮スラリーに急速に変化した（スラリー自体は実際には濃縮ではなかったが、新しい形態の固体は針状結晶のようであり、したがってその体積は著しく膨張した）。撹拌は加熱を迅速に改善し、混合物は高温時と２５℃に再冷却時の両方で容易に撹拌可能なスラリーにとどまった。
【０２４３】
次に混合物を室温に冷却し、３時間撹拌した。固体を濾取し、フィルター上で吸引により引張乾燥させた。フィルターケーキは洗浄しなかった。固体を真空オーブン中６５℃で１８時間乾燥させた。得られた白色固体の重量は１２．１ｇ（収率９４重量％、純度補正収率は８５％）であり、ＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９９＋％であった。Ｐｄ含有量は７ｐｐｍであった。
【０２４４】
本発明を特定のおよび好ましい実施形態を参照して説明したが、本発明の日常的な実験および実践を通じて変形および変更を行うことが可能であることが当業者には認識されよう。したがって、本発明は、上記記載に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲およびその等価物により定義されるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、出願日２００４年１１月２日の米国特許仮出願第６０／６２４，６３５号、および作成日２００５年９月１４日、出願日２００５年９月１４日の「インダゾール化合物の調製方法」と題する米国特許仮出願に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼの修飾因子および／または阻害剤として有用なインダゾール化合物およびその中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なインダゾール化合物およびその中間化合物の調製方法に関する。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号および第６，５３１，４９１号は、ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内皮細胞増殖因子受容体）、ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）複合体、ＣＨＫ１、ＬＣＫ（リンパ球特異的チロシンキナーゼとしても知られる）、ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）および／またはホスホリラーゼキナーゼなどの、ある種のタンパク質キナーゼの活性を修飾および／または阻害するインダゾール化合物を対象とする。そのような化合物は、タンパク質キナーゼにより媒介される血管新生または細胞増殖に関連する癌および他の疾患の治療に有用である。米国特許第６，５３４，５２４号で論じられているインダゾール化合物の一群は下記式で表すことができる。
【０００４】
【化１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そのような化合物の調製方法は米国特許第６，５３４，５２４号および第６，５３１，４９１号で既に言及されているが、効率的で費用対効果の高い新規の合成経路が当技術分野で依然として求められている。
【０００６】
本明細書には、本発明の背景の考察が、本発明の文脈を説明するために含まれる。このことは、言及される資料のいずれかが、特許請求の範囲のいずれかの優先日現在で任意の国において刊行され、公知であり、または共通の一般的知識となっていたことを承認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ１は０〜４個のＲ５基で置換されており、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルコキシ、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ＮＨ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、ＮＨ−（５〜１２員ヘテロアリール）、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨ２であり、Ｒ２は０〜４個のＲ５基で置換されており、各Ｒ３は独立に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは０〜４個のＲ５基で置換されており、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、Ｒ４は０〜４個のＲ５基で置換されており、各Ｒ５は独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルまたは−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである）、式２の化合物と式Ｒ１Ｈの化合物を反応させて式１の化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【０００９】
【化３】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）一実施形態では、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−（５〜１２員）ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１中の（５〜１２員）ヘテロアリール基はピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２はメチルである。別の実施形態では、各Ｒ３は水素である。一実施形態では、上記反応は触媒を含む条件下で行われる。一実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。一実施形態では、配位子はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３である。さらなる実施形態では、反応条件はジメチルアセトアミドを溶媒として、プロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤としてさらに含み、反応は１１０℃で行われる。
【００１０】
本発明の別の態様は、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００１１】
【化４】
式２−ａの化合物と式６の化合物を反応させて式１−ａの化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【００１２】
【化５】
特定の一実施形態では、この反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。一実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はプロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は１００〜１２０℃の温度で行われる。一実施形態では、反応は１１０℃で行われる。
【００１３】
本発明はまた、式２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである。）本発明の一実施形態では、式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００１５】
【化７】
【００１６】
本発明はまた、式２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３の化合物と式４の化合物を反応させるステップを含む方法に関する。
【００１７】
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである。）特定の一実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。別の特定の実施形態では、各Ｒ３は水素である。別の特定の実施形態では、各Ｘはヨウ素である。さらなる実施形態では、反応は触媒を含む条件下で行われる。特定の一実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。さらなる実施形態では、配位子はＸａｎｔｐｈｏｓである。さらなる実施形態では、反応条件はジメチルホルムアミドを溶媒として、ＣｓＯＨを塩基としてさらに含み、反応は７０℃で行われる。
【００１８】
本発明の別の態様は、式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３−ａの化合物と式４−ａの化合物を反応させるステップを含む方法に関する。
【００１９】
【化９】
【００２０】
さらなる実施形態では、反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は６０〜８０℃の温度で行われる。例えば、反応は７０℃で行うことができる。
【００２１】
本発明はさらに、式５−ａの化合物とＩ２を反応させることにより、式４−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関する。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
本発明の別の態様は、式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
【化１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りであり、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の実施形態では、式７−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
【化１２】
（式中、ＲｐはＴＨＰまたはＢｏｃである。）さらなる実施形態では、ＲｐがＴＨＰである式７ａの化合物である。さらなる実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。
【００２６】
本発明はさらに、式８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２７】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲｐは上記定義の通りである。）特定の実施形態では、本発明は、式８−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２８】
【化１４】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。
【００２９】
本発明の別の態様では、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３０】
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである）、式８の化合物を脱保護するステップを含む方法である。
【００３１】
【化１６】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）特定の一実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３２】
【化１７】
式８−ａの化合物を脱保護するステップを含む方法である。
【００３３】
【化１８】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である。）一実施形態では、ＲｐはＴＨＰである。別の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる実施形態では、脱保護はＴｓＯＨおよびＭｅＯＨを含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、脱保護はトリフルオロ酢酸を含む条件下で行われる。
【００３４】
本発明の別の態様では、式８の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３５】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲｐは既に定義の通りである）、式７の化合物と式Ｒ１Ｈの化合物を反応させて式８の化合物を形成するステップを含む方法である。
【００３６】
【化２０】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）特定の一実施形態では、式８−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００３７】
【化２１】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である）、式７−ａの化合物と式６の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００３８】
【化２２】
【００３９】
特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる特定の実施形態では、反応は触媒を含む条件下で行われる。さらなる特定の実施形態では、触媒はＰｄまたはＣｕである。さらなる特定の実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件はＰｄ触媒と錯体を形成する配位子をさらに含む。さらなる特定の実施形態では、配位子はＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３である。さらなる特定の実施形態では、反応条件はジメチルホルムアミドを溶媒として、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを塩基としてさらに含み、反応は１００℃で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件は、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子として、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒として、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを塩基としてさらに含み、反応は９０〜１１０℃の温度で行われる。
【００４０】
本発明の別の態様では、式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００４１】
【化２３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲｐおよびＸは上記定義の通りである）、好適な保護基Ｒｐを式２の化合物に加えるステップを含む方法である。
【００４２】
【化２４】
【００４３】
特定の一実施形態では、式７−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００４４】
【化２５】
（式中、Ｒｐは好適な保護基である）、式２−ａの化合物を好適な保護基で保護するステップを含む方法である。
【００４５】
【化２６】
【００４６】
特定の一実施形態では、Ｒｐはテトラヒドロピランである。さらなる特定の実施形態では、保護ステップは、ジヒドロピラン、ＴｓＯＨおよびＥｔＯＡｃを含む条件下で行われる。別の特定の実施形態では、ＲｐはＢｏｃである。さらなる特定の実施形態では、Ｂｏｃ保護基はＤＭＡＰおよびＤＭＦを含む条件下で加える。
【００４７】
本発明の別の態様は、式１０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４８】
【化２７】
（式中、Ｒ６はＣ≡Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ６は０〜４個のＲ５基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は既に定義の通りである。）特定の一実施形態では、式１０−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００４９】
【化２８】
【００５０】
本発明の別の態様は、式１１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５１】
【化２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｒ１置換基中の二重結合における立体化学はＺ配置とされる。）特定の一実施形態では、式１１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００５２】
【化３０】
【００５３】
本発明の別の態様は、式１０の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００５４】
【化３１】
（式中、Ｒ６、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りである）、式２の化合物と式Ｒ６Ｈの化合物を反応させて式１０の化合物を形成するステップを含む方法である。
【００５５】
【化３２】
（式中、Ｘは活性化した置換基である。）特定の一実施形態では、式１０−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００５６】
【化３３】
式２−ａの化合物と式９の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００５７】
【化３４】
【００５８】
さらなる特定の実施形態では、反応はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕｌおよびＤＭＦを含む条件下で行われる。
【００５９】
本発明の別の態様では、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６０】
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りである）、水素化試薬と式１０の化合物を反応させるステップを含む方法である。
【００６１】
【化３６】
（式中、Ｒ６は既に定義の通りである。）特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。さらなる特定の実施形態では、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＥ配置にある。さらなる特定の実施形態では、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＺ配置にある。さらなる特定の実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６２】
【化３７】
水素化試薬と式１０−ａの化合物を反応させて式１−ａの化合物を製造するステップを含む方法である。
【００６３】
【化３８】
特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。
【００６４】
本発明の別の態様は、式１１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６５】
【化３９】
水素化試薬と式１０−ａの化合物を反応させて式１１−ａの化合物を製造するステップを含む方法である。
【００６６】
【化４０】
特定の一実施形態では、水素化試薬はＨ２ＮＮＨ２である。
【００６７】
本発明の別の態様は、式１の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６８】
【化４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は既に定義の通りであり、式１のＲ１置換基中の二重結合における立体化学はＥとされる）、Ｒ１置換基中の二重結合における立体化学がＺとされる式１の化合物を紫外光または熱に曝露するステップを含む方法に関する。特定の一実施形態では、式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００６９】
【化４２】
式１１−ａの化合物を紫外光または熱に曝露するステップを含む方法である。
【００７０】
【化４３】
【００７１】
本発明の別の態様は、式２−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【００７２】
【化４４】
式１２の化合物とＩ２を反応させて式２−ａの化合物を製造するステップを含む方法に関する。
【００７３】
【化４５】
一実施形態では、反応は塩基および溶媒を含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、塩基はＫＯＨであり、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【００７５】
【化４６】
【００７６】
本発明の別の態様は、式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、式３−ａの化合物と式５−ａの化合物を反応させて式１２の化合物を製造するステップを含む方法に関する。
【００７７】
【化４７】
一実施形態では、反応はＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる。さらなる実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件はＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む。さらなる実施形態では、反応条件はＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応は７０〜９０℃の温度で行われる。特定の一実施形態では、反応は８０℃の温度で行われる。
【００７８】
本発明の別の態様は、有機相中のパラジウムの量を減少させる方法であって、有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させて、パラジウムの量が前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触前の有機相よりも少ない有機相を得るステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触後の有機相中のパラジウムの量は１０００ｐｐｍ未満である。より特定的には、パラジウムの量は５００ｐｐｍ未満、３００ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満または１０ｐｐｍ未満である。特定の実施形態では、有機相は式１−ａの化合物およびパラジウムを含む。別の実施形態では、この方法は、有機相を前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させた後、ａ）有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させることで得られる溶液を、メタノールおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒と接触させるステップと、ｂ）有機相から固体物質を分離するステップとをさらに含む。
【００７９】
特記なき限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、下記で論じる意味を有する。典型的な置換基の定義セクションでの列挙は例示的であり、本明細書および特許請求の範囲内の他の個所で定義される置換基を限定するものではない。
【００８０】
本明細書では、「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は開かれた非限定的意味で使用される。
【００８１】
本明細書で使用する「反応させる」という用語は、２種以上の反応物を互いに接触させて化学変化または変換を行う化学プロセスを意味する。例えば、反応物Ａと反応物Ｂを互いに接触させて新規化合物Ｃを得る場合、ＡとＢを「反応させて」Ｃを製造したといわれる。
【００８２】
本明細書で使用する「保護する」という用語は、化合物中の官能基を非反応性官能基で選択的に隠蔽することにより選択的反応が前記化合物の他の個所で行われるようにするプロセスを意味する。そのような非反応性官能基を本明細書では「保護基」と呼ぶ。例えば、本明細書で使用する「水酸保護基」という用語は、水酸（−ＯＨ）基の反応性を選択的に隠蔽することが可能な基を意味する。本明細書で使用する「好適な保護基」という用語は、本発明の化合物の調製に有用な保護基を意味する。そのような基は一般に、対象化合物の他の部分に干渉しない穏和な反応条件を用いて選択的に導入および除去することができる。本発明のプロセスおよび方法での使用に適している保護基は当業者に公知である。そのような保護基の化学特性、それらの導入および除去方法は、例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見ることができる。本明細書で使用する「脱保護する」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ”）、「脱保護された」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ”）または「脱保護する」（“ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ”）という用語は、化合物から保護基を除去するプロセスを意味する。適切な条件および試薬を含む脱保護方法は当技術分野で公知である。
【００８３】
本明細書で使用する「活性化した置換基」という用語は、それが結合した原子で置換反応が行われることを一般に可能にする化学官能基を意味する。例えば、アリールヨウ化物では、−Ｉ基が活性化した置換基と一般に呼ばれるが、これは−Ｉ基によりアリール炭素で置換反応が行われるためである。好適な活性化した置換基は公知であり、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、活性化した水酸基（例えばトリフレート、メシレートおよびトシレート）ならびにジアゾニウム塩を挙げることができる。
【００８４】
「プロトンスポンジ」という用語は、下記の構造を有するＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミンを意味する。
【００８５】
【化４８】
【００８６】
「溶媒和物」とは、特定の化合物の生物学的有効性を保持する、そのような化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味するものとする。溶媒和物としては例えば、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物との組合せが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００８７】
本発明で使用する下記の頭字語は下記のように定義される。「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｃｙ」はシクロヘキシルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはリン酸クロロジフェニルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ３ＰＯ４」はリン酸を意味し、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３」はトリ−ｏ−トリルホスフィンを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピランを意味し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ」はジ−イソプロピルエチルアミンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸を意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテンを意味し、「ＤＩＰＨＯＳ」は１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
【００８８】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を表す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。同様に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルという用語は、１個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を意味する。
【００８９】
本明細書で使用する「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物が得られるような、２〜８個の炭素の鎖に沿ったどの位置にあってもよい。そのような基は、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方を含む。そのような基としては例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書で使用する「アリル」という用語は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用する「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜８個の炭素原子を含むアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物が得られるような、２〜８個の炭素の鎖に沿ったどの位置にあってもよい。そのような基としては例えば、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９１】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３〜１２員全炭素単環、全炭素５員／６員もしくは６員／６員縮合二環、または多環縮合環基（「縮合」環系とは、系内の各環が系内の互いの環と炭素原子の隣接する対を共有していることを意味する）であって、環のうち１個または複数が１個または複数の二重結合を含むことができるが非芳香族である基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基の具体例は下記から誘導されるが、それだけに限定されない。
【００９２】
【化４９】
【００９３】
本明細書で使用する「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」という用語は、６〜１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。そのような基としては例えば、フェニルまたはナフチルが挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書で使用する「Ｐｈ」または「フェニル」という用語は−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用する「ベンジル」という用語は−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「５〜１２員ヘテロアリール」という用語は、その環内に合計５〜１２個の原子を有し、２〜１１個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基であって、前記基の環が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含まないことを条件とする基を意味する。複素環基としてはベンゾ縮合環系が挙げられる。芳香族複素環基としては例えば、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、それが可能である場合はＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ結合）であってもイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。
【００９５】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９６】
【化５０】
【００９７】
好適な縮合環ヘテロアリール基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９８】
【化５１】
【００９９】
【化５２】
【０１００】
本明細書で使用される「５〜１２員ヘテロシクロアルキル」という用語は、その環系内に合計５〜１２個の原子を有し、２〜１１個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式、二環式、三環式または四環式基であって、前記基の環が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含まないことを条件とする基を意味する。さらに、そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基は、安定な化合物が得られるような任意の利用可能な原子においてオキソ置換基を含むことができる。例えば、そのような基は利用可能な炭素または窒素原子においてオキソ原子を含むことができる。そのような基は化学的に可能であれば２個以上のオキソ置換基を含むことができる。また、そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基が硫黄原子を含む場合、前記硫黄原子を１個または２個の酸素原子で酸化してスルホキシドまたはスルホンを得ることができると理解されたい。４員複素環基の一例は（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルである。５員複素環基の一例はチアゾリルであり、１０員複素環基の一例はキノリニルである。そのような５〜１２員ヘテロシクロアルキル基のさらなる例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０１】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」が上記定義の通りである−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）基を意味する。代表例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０２】
「Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ」という用語は、「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」が本明細書で定義の通りである−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）基を意味する。代表例としてはフェノキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０３】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ」という用語は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルが本明細書で定義の通りである−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）基を意味する。そのような基としては例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０４】
「ハロ」および／または「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１０５】
「３〜１２員複素環」という用語は、合計３〜１２個の環原子を有する非芳香族単環式または縮合環基であって、１〜４個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、そのような環系が２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含むことができないことを条件とする基を意味する。環は１個または複数の二重結合を有していてもよい。さらに、そのような基は、本発明の化合物の残りと、可能であれば炭素原子またはヘテロ原子により結合することができる。好適な飽和複素環基としては例えば下記が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０６】
【化５３】
【０１０７】
複素環基は１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
下記のプロセスは、タンパク質キナーゼ阻害剤であるインダゾール化合物の、本発明の方法による調製を例示する。本発明はまた、本明細書に記載のプロセスで生じる新規中間体を含む。本発明の方法により調製された化合物は、ある種のタンパク質キナーゼの活性を調節および／または阻害する。そのような化合物は、タンパク質キナーゼにより媒介される血管新生または細胞増殖に関連する癌または他の疾患の治療に有用である。
【０１０９】
特記なき限り、下記のプロセスによる化合物の置換基の変更は本明細書で定義の通りである。その合成が本明細書に具体的に記載されていないか、刊行された参考文献を参照することで規定されない出発原料は、市販されているか、当業者に公知の方法で調製することができる。合成に関するある種の変更は当業者に公知の方法により行うことができる。
【０１１０】
本発明の薬学的に許容できる塩は、（ジ塩を含む）酸付加および塩基塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１１１】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【０１１２】
好適な塩に関する考察は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれるＳｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。
【０１１３】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と所望の酸または塩基を適切に混合することで容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾取してもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１１４】
固体である物質の場合、本発明の化合物、物質および塩が異なる結晶形または多形として存在することができ、これらの形態がいずれも本発明および特定の式の範囲内にあるものとされることが当業者には理解される。
【０１１５】
１個または複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（‘ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ’）が生じ得る。単一の化合物は２種以上の異性を示すことができる。２種以上の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにその１種または複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１１６】
本発明の一態様は、下記スキームＡで示される式１のインダゾール化合物の調製プロセスである。
【０１１７】
【化５４】
【０１１８】
スキームＡの化合物中の上記で示す各種置換基は下記のように定義される。Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ１は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、ＮＨ（５〜１２員ヘテロアリール）、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはＮＨ２であり、Ｒ２は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。各Ｒ３は独立に水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。各Ｒ４は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ４は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。各Ｒ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、３〜１２員複素環、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ５中の各水素はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化していてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−ＣＯ、−ＳＯおよび−ＳＯ２から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。ｎは０、１、２、３または４である。各Ｘは独立に活性化した置換基である。
【０１１９】
上記スキームＡの第１ステップでは、式５の化合物と活性化した置換基を、塩基および好適な溶媒の存在下で反応させることにより、式４で表される化合物を製造することができる。使用可能な塩基としてはｐＫａが７を超える塩基が挙げられる。好適な溶媒としては極性非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、塩基はＫＯＨであることができ、溶媒はＤＭＦであることができる。活性化した置換基としては例えばＩ２などのハロゲンが挙げられる。この反応は−２０℃〜３０℃で行うことができる。例えば、この反応は０℃で反応フラスコを氷／水中に浸漬することで行うことができる。式５の化合物は、市販の出発原料から、ザンドマイヤー反応などの当技術分野で公知の標準的な反応により調製することができる。例えば、ＸがＩである式５の化合物を調製するには、（市販の）６−アミノインダゾールを、ヨウ素源としてヨウ化カリウムを使用するザンドマイヤー反応で使用することができる。
【０１２０】
次に、式４の化合物と式３の化合物を反応させて式２の化合物を調製することができる。式３の化合物は市販されている。式３の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は水素であることができ、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２アルキルであることができる。例えばＲ２はメチルであることができる。式２の化合物を与える式４の化合物と式３の化合物のカップリング反応は、触媒、塩基および好適な溶媒の存在下で行う。ＣｕまたはＰｄ触媒などの各種の市販の触媒をこのステップで使用できることが当業者には認識されよう。パラジウムまたは銅触媒を使用してアリール硫化物と活性化した置換基Ｘを含むアリール化合物とをカップリングする方法は公知である。例えば、上記カップリング反応で有用なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐ（ＯＰｈ−２，４−ｔ−Ｂｕ））２Ｃｌ］２、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００７（ＰＣｙ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１０２６（ＰＣｙ２−繊維／ＰｄＣｌ２／ＣＨ３ＣＮ）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００１（ＰＰｈ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などが挙げられるが、それだけに限定されない。上記変換用の他の有用な触媒としては、１個または複数の配位子、特にホスフィン配位子がパラジウム触媒とさらに錯体を形成している触媒、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブチル２−ホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３と錯体を形成しているＰｄ（ｄｂａ）２、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２と錯体を形成しているＰｄ（ＯＡｃ）２、および（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｃｙ）２と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。上記カップリング反応で有用な銅触媒としては、ＣｕＩ／エチレングリコール錯体、ＣｕＢｒ／ＤＢＵ錯体、Ｃｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ、ならびに１，１０−フェナントロリンまたはネオクプロインとさらに錯体を形成しているＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ（例えばそれぞれＣｕ（ｐｈｅｎ）（ＰＰｈ３）ＢｒおよびＣｕ（ｎｅｏｃｕｐ）（ＰＰｈ３）Ｂｒ）などを含むがそれだけに限定されない、銅が１種または複数の配位子と錯体を形成している触媒が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１２１】
上記カップリング反応で有用な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド、トリエチルアミンなど、またはその混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。トルエン、キシレン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、ＤＭＦなど、またはその混合物を含むがそれだけに限定されない溶媒を、そのようなカップリング反応で使用することができる。この反応は５０℃〜９０℃の温度で行うことができる。例えば、この反応は７０℃の温度で行うことができる。
【０１２２】
一般に、式４の化合物中の活性化した置換基Ｘは、式３の化合物と反応して式２の化合物を得るのに十分な比反応性を与えるようなものでなければならない。例えば、ＸがＩの場合、インダゾールの６位のヨード基は３位のヨード基に比べて酸化的付加に対する反応性が高いことが観察される。そのような活性化した置換基を含む式４の化合物は、調製、単離および／または精製し、続いて式３の化合物と反応させることができる。あるいは、好適な活性化した置換基を有する式４の化合物を調製し、単離またはさらなる精製なしに式３の化合物とさらに反応させて式２の化合物を得ることができる。Ｘの好適な活性化した置換基としては、ハロゲン（例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ）、誘導体化した水酸基（例えばトリフレート、メシレートおよびトシレート）ならびにジアゾニウム塩が挙げられる。他の好適な活性化した置換基は公知であり、例えば米国特許第５，５７６，４６０号ならびにＨｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９７，２２４３（１９９７）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１）；Ｖｏｌ．６，ｐｐ３０１−４３４；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．；ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９），Ｃｈａｐｔｅｒ ９に見ることができる。
【０１２３】
式２で表されるこのカップリングステップで製造される化合物は、式１の化合物の合成における新規中間体である。本発明はそのような中間体、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を含む。特定の一実施形態では、このカップリングステップは下記のように行うことができる。
【０１２４】
【化５５】
【０１２５】
スキームＡの最終ステップはヘック反応を含み、式２のハロゲン化合物を式Ｒ１Ｈのアルケンと反応させて式１の化合物を製造することにより行う。上記の通り、アルケンＲ１はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ４である。例えば、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ−（５〜１２員ヘテロアリール）であることができる。さらに、Ｒ１の５〜１２員ヘテロアリールはピリジニルであることができる。特定の一実施形態では、Ｒ１は２−ビニルピリジンである。
【０１２６】
ヘック反応はＣ−Ｃ結合の触媒カップリングを含み、ビニル水素はビニル、アリールまたはベンジル基で置換され、後者はハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物として導入される。
【０１２７】
【化５６】
【０１２８】
モル濃度１〜５％のＰｄ（ＩＩ）塩または錯体およびＰｄ（０）の形態のパラジウムが、これらの種類の反応に最も広く使用される金属触媒である。無機塩基または有機塩基（例えば有機アミン）などの適切な強度の塩基も遊離酸の中性化に必要である。ＬｉＢｒなどの有益な添加剤を使用してもよい。ヘック反応で使用される典型的な触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］３、トランス−ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ（Ｃ１７Ｈ１４Ｏ）ｘならびにＰｄ（ＰＰｈ３）４およびトランス−ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのＰｄ（０）−ホスフィン錯体、またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３などのｉｎ ｓｉｔｕ触媒などが挙げられるが、それだけに限定されない。Ｃｐ２Ｆｅ（ＰＰｈ２）２およびＰｈ２Ｐ（ＣＨ２）２−４ＰＰｈ２などの配位挟角がより大きいキレートホスフィンは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｐｉ−アリル）Ｐｄ錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄＣｌ２などの触媒と併用することで有用となる。ホスフィンの存在はこれらの触媒を「安定化させる」。一般に、これらの種類の反応は極性非プロトン性媒体（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドなどのシグマ供与型溶媒）中で行う。反応時間および温度は、活性化されるべき有機ハロゲン化物の性質に依存する。ヨード誘導体はより反応性が高いため、補助的な配位子（ホスフィン）が必要でない場合がある。これらの場合では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジンなどの極性溶媒と塩基としての酢酸ナトリウムの併用が特に有益である。
【０１２９】
したがって、上記スキームＡに示すように、式１の化合物は、ビニル水素を含む式Ｒ１Ｈの化合物、およびハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物で置換されているビニル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジル基を含む式２の化合物が関与するヘック反応により調製することができる。
【０１３０】
特定の一実施形態では、２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２−ａ）と２−ビニルピリジンのヘック反応を、下記の通りこれらの反応物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどの配位子、プロトンスポンジ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン）などの好適な塩基、ＬｉＢｒなどの好適な添加剤、およびＤＭＡまたはＮＭＰなどの溶媒の存在下で加熱することにより行ってＮ−メチル−２−［３−（２−ピリジン−２イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６イルスルファニル］−ベンズアミド（１−ａ）を得る。
【０１３１】
【化５７】
【０１３２】
パラジウム触媒を上記の反応ステップいずれかで使用する場合、残ったパラジウムの除去が重要な目標である。そのようなパラジウム除去は、「重金属の除去方法」と題し、２００４年１１月２日に出願された、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／６２４，７１９号で論じられたように、１０％システイン−シリカを用いて行うことができる。このパラジウム除去の最終ステップは、合成化合物を様々な多形に結晶化させる条件と組み合わせることもできる。例えば、Ｒ１が２−ビニルピリジンであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がそれぞれ水素である式１の化合物を調製する場合、ＩＶ形とされる多形は、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＭｅＯＨを用いて還流させた後、ＨＯＡｃおよびキシレンを加えることで製造することができる。ＩＶ形および他の多形の形成および特徴づけは、「６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形」と題し、２００４年１１月２日に出願された、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／６２４，６６５号でさらに詳論されている。このパラジウム除去プロセスおよび多形制御ステップは下記の実施例１１でもさらに詳述されている。
【０１３３】
パラジウム除去を、単独使用または併用することができる１，２−ジアミノプロパンまたはＤＩＰＨＯＳをパラジウムスカベンジャーとして使用して行い、有機相中のパラジウムの量を減少させることができる。１，２−ジアミノプロパンおよび／またはＤＩＰＨＯＳなどのパラジウムスカベンジャーを加えた後、パラジウム濃度を、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒で洗浄後、濾過することでさらに減少させることができる。パラジウムの量を減少させるための１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳのそのような使用は下記の実施例１４でさらに詳述されている。
【０１３４】
本発明の別の態様では、下記スキームＢで示される式１の化合物の調製プロセスである。
【０１３５】
【化５８】
【０１３６】
上記スキームＢで示されるプロセスのステップは、スキームＡで既に記載のステップと同様であるが、ただし、保護ステップを行った後、式２の化合物にＲ１置換基を加え、続いて保護基を除去して式１の化合物を得る。上記スキームＢに示す化合物では、置換基はスキームＡで既に定義の通りである。スキームＢによれば、好適な保護基（Ｒｐ）を式２の化合物中のインダゾール環のＮ−１位に加えることで式７の中間化合物を調製する。次に、スキームＡで既に論じたヘック反応でＲ１置換基を加えた後、Ｒｐ保護基を除去することができる。
【０１３７】
好適な窒素保護基Ｒｐは、式７の化合物を式Ｒ１Ｈの化合物と反応させて式８の化合物を得る反応条件に対して安定な保護基である。さらに、そのような保護基は、続いてそれを除去することで式１の化合物を得ることができるように選択しなければならない。
【０１３８】
好適な窒素保護基は公知であり、本発明の化合物の調製方法において有用であるか有用である可能性がある任意の窒素保護基を使用することができる。窒素保護基としては例えば、シリル、置換シリル、アルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、置換シクロアルキルエーテル、アルキル、置換アルキル、カルバメート、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、酸化物、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸およびボロン酸基が挙げられる。これらの基、これらの基を用いた窒素部分の保護方法、および窒素部分からこれらの基を除去する方法のそれぞれの例はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に開示されている。
【０１３９】
したがって、Ｒｐとして有用である好適な窒素保護基としては、シリル保護基（例えばＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、シクロアルキルエーテルなどのアルキルエーテル保護基（例えばＴＨＰ：テトラヒドロピラン）、アルキルオキシカルボニルなどのカルバメート保護基（例えばＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えばＣｂｚ：ベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）、アルキルオキシカルボニル（例えばメチルオキシカルボニル）、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル、置換アルキル、特にアリールアルキル（例えばトリチル（トリフェニルメチル）、ベンジルおよび置換ベンジル）などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４０】
Ｒｐがシリル保護基（例えばＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、そのような基は公知の条件下で適用し、続いて除去することができる。例えば、そのようなシリル保護基は、窒素部分および水酸基に、それらのシリル塩化物（例えばＳＥＭＣｌ：塩化トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を経由して、好適な塩基（例えば炭酸カリウム）、触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））および溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で結合させることができる。そのようなシリル保護基は、フッ化テトラアルキルアンモニウム塩などの有機フッ化物塩、または無機フッ化物塩の使用などの、フッ化物イオン源への対象化合物の曝露により開裂させることができる。好適なフッ化物イオン源としてはフッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラプロピルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。あるいは、そのようなシラン保護基は、有機酸または鉱酸を用いた酸性条件下で、緩衝剤を使用して、または使用せずに開裂させることもできる。好適な酸としては例えば、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸およびメタンスルホン酸が挙げられるが、それだけに限定されない。そのようなシラン保護基は適切なルイス酸により開裂させることもできる。好適なルイス酸としては例えば、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチルおよびある種のＰｄ（ＩＩ）塩が挙げられるが、それだけに限定されない。そのようなシラン保護基は、適切な有機または無機塩基性化合物を用いた塩基性条件下で開裂させることもできる。そのような塩基性化合物としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４１】
シラン保護基の開裂は、選択された特定の反応条件に適合し、所望の変換に干渉しない適切な溶媒中で行うことができる。そのような好適な溶媒としては例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエーテル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトンまたは非プロトン性複素環化合物が挙げられる。好適な溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレンおよびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、必要であればこの変換において水を共溶媒として使用してもよい。最後に、そのような反応は、使用する特定の反応物に応じて−２０℃〜１００℃の適温で行うことができる。さらなる好適な反応条件はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に見ることができる。
【０１４２】
Ｒｐが環状エーテル保護基（例えばテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基）である場合、そのような基は公知の条件下で適用し、続いて除去することができる。例えば、そのような環状エーテルは、窒素部分および水酸基に、それらのエノールエーテル（例えばジヒドロピラン（ＤＨＰ））を経由して、好適な酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）および溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で結合させることができる。そのような環状エーテル基は、対象化合物を有機もしくは無機酸またはルイス酸で処理することにより開裂させることができる。特定の試薬の選択は、存在するエーテルの種類および他の反応条件に依存する。好適な試薬としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられるが、それだけに限定されない。Ｒｐがアルキルオキシカルボニル（例えばＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）またはアリールオキシカルボニル（例えばＣｂｚ：ベンジルオキシカルボニル）などのカルバメート保護基である場合、保護基の開裂は、カルバミン酸が生成され、続いてＣＯ２を失ってアミノ基が再生される、水が不在の酸性条件下で行うことができる。そのようなカルバメート基を脱保護するのに好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素、ＴｓＯＨおよびＭｓＯＨが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１４３】
これらの反応は、選択された特定の反応条件に適合し、所望の変換に干渉しない溶媒中で行うことができる。そのような好適な溶媒としては例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエステル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトンまたは非プロトン性複素環化合物が挙げられる。好適な溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレンおよびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、必要であればこの変換において水を共溶媒として使用してもよい。最後に、そのような反応は、使用する特定の反応物に応じて−２０℃〜１００℃の適温で行うことができる。さらなる好適な反応条件はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ前掲書に見ることができる。
【０１４４】
特定の一実施形態では、下記のように式２−ａの化合物をインダゾール環のＮ−１位でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）により保護して式７−ａの窒素保護化合物を得る。
【０１４５】
【化５９】
【０１４６】
さらなる特定の実施形態では、スキームＡで既に論じたヘック反応によって次に式Ｒ１Ｈの化合物を式７−ａの化合物に加えることができる。例えば、Ｒ１Ｈが２−ビニルピリジンの場合、式７−ａのＮ−１保護インダゾールを用いたヘック反応は下記のように進行させることができる。
【０１４７】
【化６０】
【０１４８】
さらなる特定の実施形態では、得られた式８−ａの化合物を下記の条件でＮ−１位で脱保護して式１−ａの化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化６１】
【０１５０】
特定の一実施形態では、下記のように式２−ａの化合物をインダゾール環のＮ−１位でＢｏｃ基により保護して式７−ｂの窒素保護化合物を得る。
【０１５１】
【化６２】
【０１５２】
さらなる特定の実施形態では、スキームＡで既に論じたヘック反応によって式Ｒ１Ｈの化合物を式７−ｂの化合物に加えた後、脱保護することができる。例えば、Ｒ１Ｈが２−ビニルピリジンの場合、式７−ｂのＮ−１保護インダゾールを用いたヘック反応、後続のトリフルオロ酢酸による脱保護は下記のように進行させることができる。
【０１５３】
【化６３】
【０１５４】
本発明の別の態様では、下記スキームＣで示される式１の化合物の調製プロセスである。
【０１５５】
【化６４】
【０１５６】
上記にスキームＣとして示すスキームでは、置換基はスキームＡで既に定義の通りであり、Ｒ６はＣ≡Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ６は１〜４個のＲ５基で置換されていてもよい。式２の化合物を与えるスキームＣの最初の２つのステップは、スキームＡで既に示したステップと同様である。次に式Ｒ６Ｈの化合物を式２の化合物と反応させて式１０の化合物を得た後、Ｒ６の三重結合を二重結合に還元して式１の化合物を得る。式１の化合物の得られた二重結合はＺ配置でもＥ配置でもよい。
【０１５７】
当業者に公知の園頭カップリングによりＲ６Ｈを式２の化合物に加えることができる（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，４４６７（１９７５）；Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ，２７，１２９−１６０（１９９５）を参照）。このカップリングはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの好適な触媒、ＣｕＩなどの添加剤、およびＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの好適な溶媒の存在下で行うことができる。
【０１５８】
特定の一実施形態では、下記のように２−エチニルピリジンを式２−ａの化合物に加えて式１０−ａの化合物を得る。
【０１５９】
【化６５】
【０１６０】
次に、Ｒ６置換基中に三重結合を含む式１０の化合物を当業者に公知の標準的な水素化還元条件で還元することができる。例えば、三重結合の二重結合への還元をリンドラー触媒などのＰｄ触媒を用いた水素化反応により行ってＺ−オレフィンを得るか、またはＬｉ／ＮＨ３により行ってＥ−オレフィンを得ることができる。Ｚ−オレフィンのＥ−オレフィンへの変換およびその逆は当業者に公知の手順で行うことができる（例えばＯｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７，１０３４−１０４１（１９８５）を参照）。
【０１６１】
特定の一実施形態では、下記のように式１０−ａの化合物の三重結合をＺ−オレフィンに還元して式１１−ａの化合物を得ることができる。
【０１６２】
【化６６】
【０１６３】
さらなる実施形態では、下記のように式１０−ａの化合物の三重結合をＥ−オレフィンに還元して式１−ａの化合物を得ることができる。
【０１６４】
【化６７】
【０１６５】
Ｚ−オレフィンである式１の化合物は上記で論じたようにＥ−オレフィンに変換することができる。例えば、特定の一実施形態では、下記のように式１１−ａの化合物を式１−ａの化合物に変換することができる。そのような異性体変換反応は当業者に公知である。
【０１６６】
【化６８】
【０１６７】
本発明の別の態様では、式２−ａの化合物を下記スキームＤにより調製することができる。
【０１６８】
【化６９】
【０１６９】
式１２の化合物を与える式５の化合物と式３−ａの化合物のカップリング反応は、触媒、塩基および好適な溶媒の存在下で行うことができる。ＣｕまたはＰｄ触媒などの各種の市販の触媒をこのステップで使用できることが当業者には認識されよう。パラジウムまたは銅触媒を使用してアリール硫化物と活性化した置換基Ｘを含むアリール化合物とをカップリングする方法は公知である。例えば、上記カップリング反応で有用なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐ（ＯＰｈ−２，４−ｔ−Ｂｕ））２Ｃｌ］２、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００７（ＰＣｙ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１０２６（ＰＣｙ２−繊維／ＰｄＣｌ２／ＣＨ３ＣＮ）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１００１（ＰＰｈ２−繊維／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などが挙げられるが、それだけに限定されない。上記変換用の他の有用な触媒としては、１個または複数の配位子、特にホスフィン配位子がパラジウム触媒とさらに錯体を形成している触媒、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブチル２−ホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３と錯体を形成しているＰｄ（ｄｂａ）２、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２と錯体を形成しているＰｄ（ＯＡｃ）２、および（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｃｙ）２と錯体を形成しているＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。上記カップリング反応で有用な銅触媒としては、ＣｕＩ／エチレングリコール錯体、ＣｕＢｒ／ＤＢＵ錯体、Ｃｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ、ならびに１，１０−フェナントロリンまたはネオクプロインとさらに錯体を形成しているＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ（例えばそれぞれＣｕ（ｐｈｅｎ）（ＰＰｈ３）ＢｒおよびＣｕ（ｎｅｏｃｕｐ）（ＰＰｈ３）Ｂｒ）などを含むがそれだけに限定されない、銅が１種または複数の配位子と錯体を形成している触媒が含まれる。
【０１７０】
上記カップリング反応で有用な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド、トリエチルアミンなど、またはその混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。トルエン、キシレン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、ＤＭＦ、ＮＭＰなど、またはその混合物を含むがそれだけに限定されない溶媒を、そのようなカップリング反応で使用することができる。この反応は５０℃〜９０℃の温度で行うことができる。上記スキームＤでは、特に好ましい反応条件はＩであるＸ、触媒としてＸａｎｔｐｈｏｓと錯体を形成したＰｄ２（ｄｂａ）３、塩基としてＣｓＯＨ、溶媒としてＮＭＰを含み、８０℃で行う。
【０１７１】
上記スキームＤの最終反応ステップは、式１２の化合物を活性化した置換基Ｘと反応させることで行う。この反応は好適な塩基および好適な溶媒を使用して室温で行うことができる。例えば、ＫＯＨを塩基として使用することができ、ＮＭＰを溶媒として使用することができる。好ましくは、活性化した置換基ＸはＩである。
【実施例】
【０１７２】
下記の実施例では、特記なき限り、下記の記載での温度はすべて摂氏（℃）であり、特記なき限り、部およびパーセントはすべて重量部および重量パーセントである。
【０１７３】
各種出発原料および他の試薬は、特記なき限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＡＩ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅなどの供給業者から購入し、さらに精製せず使用した。
【０１７４】
下記に開示した反応は、陽圧の窒素、アルゴン下または乾燥管で、（特記なき限り）周囲温度で、無水溶媒中で行った。分析薄層クロマトグラフィーは、ガラスで裏打ちされたシリカゲル６０°Ｆ ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、溶出は適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で行った。反応は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で試験し、出発原料が消失したと判断された時点で終了とした。ＴＬＣプレートはＵＶ、リンモリブデン酸染色またはヨウ素染色で可視化した。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ社の装置上で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得る。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合には下記の略語を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット。結合定数を与える場合はヘルツで報告する。
【０１７６】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＦＴ−ＩＲ分光計上で、ニートオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として記録した。報告する場合は波数（ｃｍ−１）とする。質量スペクトルはＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩにより得た。すべての融点は未補正である。
【０１７７】
すべての最終生成物の（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）純度は９５％を超えていた。
【０１７８】
下記で与える実施例および調製例により本発明の方法をさらに説明および例証する。本発明の範囲は決して下記の実施例の範囲により限定されないものと理解されたい。
【０１７９】
（実施例１）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１８０】
【化７０】
【０１８１】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３９．１９ｇ）、２−ビニルピリジン（７５．７ｍＬ、７０２Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２３．１２ｇ）、プロトンスポンジ（１８７．８２ｇ）、ＬｉＢｒ（３１４．５９ｇ）およびＤＭＡ（３．１Ｌ、３．５ｍＬ／ｇ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ三つ口フラスコに加えた。室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。次に混合物を１時間で１１０℃に加熱し、温度を１１０℃に２４時間維持し、その時点ですべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失した（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を２２Ｌ抽出器に移し、その後ＣＨ２Ｃｌ２５．５Ｌ、水５．５Ｌおよび３７％ＨＣｌ水溶液２７５ｍＬを加えた。撹拌および分配後、有機相を水２．０Ｌおよび３７％ＨＣｌ１００ｍＬで２回抽出した。この段階で、有機相（ＨＰＬＣ）は著しい量の最終生成物（ＨＰＬＣ）を含んでおらず、それを廃棄した。合わせた水層をトルエン２．２Ｌで処理後、２８％ＮＨ４ＯＨ１．０５Ｌを（添加漏斗を経由して）４５分間かけて加えた。濃縮析出物がこの段階で形成された。得られた混合物を約４８時間撹拌した。次に混合物を濾過し、吸引乾燥させた。ケーキをトルエン３．５Ｌで研和し、終夜撹拌し、濾過し、吸引乾燥させた。次にケーキをガラス皿に移し、室内減圧下５０℃で終夜乾燥させて最終生成物１６０．２０ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、ｐｐｍ；１３．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８５〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３６〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０１８２】
（実施例２）
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１８３】
【化７１】
【０１８４】
３，６−ジヨードインダゾール（２５０．００ｇ）、２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１１８．４８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２８ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１．７３ｇ）、ＤＭＦ（２．５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）、次にＣｓＯＨを、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ四つ口フラスコに順次加えた。次に反応混合物を撹拌した。室内減圧、次に窒素に交互に接続することで濃色混合物を３回脱気した。混合物を３０分間かけて７０℃に加熱し、同温で４時間維持し、その時点で一定分量のＨＰＬＣは３，６−ジヨードインダゾールが３％未満であることを示した。冷却後、混合物を２２Ｌ抽出器中の水７．５Ｌ、トルエン１．２５ＬおよびＣＨ２Ｃｌ２１．２５Ｌの混合物に注いだ。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。濃縮析出物が終夜に形成された。混合物を濾過し、ケーキを吸引乾燥させた。ケーキを室内減圧下３５℃で６時間さらに乾燥させて最終生成物２１６ｇを得た。次に母液をＥｔＯＡｃ１．５Ｌで抽出した。分配後水層を廃棄した。有機層をそれぞれ水２Ｌで２回洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬで処理し、終夜保存した。濃縮析出物が終夜に形成された。混合物を濾過し、ケーキを吸引乾燥させた。ケーキを室内減圧下３５℃で終夜乾燥させて最終生成物２４．７１ｇを得た。合わせた収量は最終生成物２４１ｇであった。材料は十分な純度を示し、さらに精製せず次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｐｐｍ：１３．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
（実施例３）
３，６−ジヨードインダゾールの調製
【０１８６】
【化７２】
【０１８７】
固体ＮａＨＳＯ３１３．６ｇを脱イオン水２５０ｍＬに激しく撹拌しながら加えることでＮａＨＳＯ３水溶液を調製した。６−ヨードインダゾール（３０．０ｇ）、次にＤＭＦ（６０ｍＬ）をメカニカルスターラー、温度プローブおよび１００ｍＬ滴下漏斗を装着した５００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。撹拌を開始した後、フラスコを氷／水浴中に浸漬させた。３０分後、ＫＯＨを１回で加え、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。Ｉ２５４．３ｇのＤＭＦ５５ｍＬ溶液（全量７１ｍＬ）を滴下漏斗に加え、ランインを開始した。３０分後、溶液４２ｍＬを反応混合物に加えた。添加を停止し、一定分量サンプルを取り出してＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）で分析したところ、依然として６−ヨードインダゾールが存在していることが示された。ヨウ素／ＤＭＦ溶液をさらに１０ｍＬ加えた後、第２の一定分量サンプルは、すべての出発原料６−ヨードインダゾールが消失したことを示した。ＮａＨＳＯ３１３．６ｇの脱イオン水溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。この段階で濃色溶液は黄色懸濁液になった。１時間撹拌後、混合物を濾過し、ケーキを水２００ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬで洗浄した。ケーキを吸引乾燥させ、真空オーブン（２５インチ真空／６０℃）でさらに１８時間乾燥させて最終生成物３８．６０ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
（実施例４）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを製造する最終脱保護ステップ
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】
Ｎ−１ ＴＨＰ ６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（３５５ｇ）をメタノール２，４８５ｍＬに懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１８ｇ）を加えた。次に、反応をＨＰＬＣ（ｇｌｕｃｏ法）で監視しながら、混合物をアルゴン下４時間かけて６５℃に加熱した（ハード還流）。残存するＮ−１ ＴＨＰ保護出発原料が１％未満になるまで加熱を続けた。次にヒーティングを除去し、反応液を室温に冷却した。固体を濾過し、湿潤ケーキをメタノール（２体積、７１０ｍＬ）で洗浄した後、固体を酢酸エチル（２体積、７１０ｍＬ）ですすいだ。炭酸水素ナトリウム（１２６．８４ｇ）、脱イオン水（１８００ｍＬ）および酢酸エチル（９７５ｍＬ）を含む反応器に湿潤ケーキを移した後、２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、５体積の脱イオン水（１８００ｍＬ）、次に２体積の酢酸エチル（７６０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥させた。反応液の単離収率は９２．５％（２７４ｇ）であった。単離した材料は結晶ＩＩＩ形遊離塩基（０．５酢酸エチル溶媒和物）と同定された。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、ｐｐｍ；１３．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ）、７．３５〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ，７５ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１６８．２３、１５５．１８、１４９．８１、１４２．３５、１４２．２２、１３７．３１、１３６．００、１３２．８９、１３０．６４、１３０．３６、１２９．５１、１２８．１４、１２６．５０、１２５．９３、１２４．０８、１２３．０１、１２２．８５、１２２．１２、１２０．６４２、１１５．０８、２６．４５。
【０１９１】
（実施例５）
テトラヒドロピラニル保護基を使用した６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１９２】
【化７４】
【０１９３】
Ｎ−１ ＴＨＰ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２１．７７ｇ）、２−ビニルピリジン（５．９２ｍＬ、５４．９Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３．４２ｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（１１．３ｍＬ、６４．９Ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌ三つ口フラスコに加えた。次に、室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を１００℃に加熱し、温度を１００℃に終夜維持し、その時点ですべての出発原料が消失した（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３８００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ４００ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時点で濃縮析出物が形成された。固体を濾去し、濾液を分配した。分配後、水層をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。室温で静置することで残渣を結晶化させた。固体をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで処理し、濾過した。ケーキを終夜風乾させて最終生成物１７．６６ｇを得た。
【０１９４】
（実施例６）
Ｎ−１ ＴＨＰ保護２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１９５】
【化７５】
【０１９６】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４．６５ｇ）、ジヒドロピラン（５．５０ｍＬ、６０．３Ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４６ｇ）のＥｔＯＡｃ６００ｍＬ中混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、１：１、１：２、１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて最終生成物２１．７７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ δ８．３５（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ １．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を使用した６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１９８】
【化７６】
【０１９９】
Ｎ−１ Ｂｏｃ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５１０ｍｇ）および２−ビニルピリジン（０．１４ｍＬ、１．３Ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび温度プローブを備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。次に、室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を２時間撹拌後、一定分量は出発原料のみが存在することを示した（ＨＰＬＣ）。最初にＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２を触媒（９．２８ｇ）としてＤＭＦ２０ｍＬおよびＣｙ２ＮＭｅ１２４ｍＬ（７１１Ｍｍｏｌ）と共に室温で２時間使用したが、反応は生じなかった。続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を触媒としてＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３と共に使用したところ、反応が生じたことがわかった。しかし、反応全体におけるＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２触媒の役割は排除できなかった。したがって、次にＰｄ（ＯＡｃ）２２２ｍｇおよびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３９１ｍｇをフラスコに加え、混合物を室内減圧および窒素に３回交互に接続することで再度脱気した。混合物を１００℃に加熱し、温度を１００℃に終夜維持し、その時点ですべての出発原料が消失した（ＨＰＬＣ）。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０Ｍｍｏｌ）を加えてＢｏｃ保護基を除去した。冷却後、混合物を水１００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカに予め吸着させ、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３、１：４、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：１、５０／１）にかけて最終生成物１５５ｍｇを得た。
【０２００】
（実施例８）
Ｎ−１ Ｂｏｃ ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０２０１】
【化７７】
【０２０２】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ）を細かく分けて２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．２０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）の溶液に加え、氷水浴中で冷却した。添加完了時に、一定分量のＨＰＬＣは、すべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬと水１００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬでさらに２回抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１：２、１：４、０：１）を用いてクロマトグラフィーにかけて最終生成物１．３５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
（実施例９）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの調製
【０２０４】
【化７８】
【０２０５】
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．３０ｇ）、２−エチニルピリジン（０．２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２８ｍｇ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、撹拌バーおよび温度プローブを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに加えた。混合物を室内真空および窒素に３回交互に接続することで脱気し、６６℃で１時間加熱した。温かい混合物に２−エチニルピリジン０．１６ｍＬおよび（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ０．３０ｍＬを加えた。得られた混合物を６６℃で終夜撹拌し、その時点でＨＰＬＣはすべての出発原料が消失したことを示した。冷却後、混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水洗した。有機層にシリカ１０ｇを加え、激しく撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を廃棄した。次にシリカをテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（廃棄）、次に純テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を減圧濃縮して最終生成物０．９５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，ｊ＋７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１０）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０２０７】
【化７９】
【０２０８】
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾール０．９５ｇの溶液を含む１００ｍＬ三つ口フラスコにヨウ化フェニル二酢酸塩２．５ｇ、次にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ１．０ｍＬを加えた。バブリングが落ち着いた後、さらにヨウ化フェニル二酢酸塩およびＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを小さく分けて加え、これをＬＣ／ＭＳが６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの消失および６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの形成を示すまで行った。
１Ｈ ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２ δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１１）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールのパラジウム除去および多形制御
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
メカニカルスターラーを備えた１２Ｌ三つ口フラスコに６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール１６０．２０ｇ、ＤＭＡ１．６ＬおよびＴＨＦ１．６Ｌを加えた。２０分間撹拌後、混合物は均一になった。透明溶液に１０％システイン−シリカ８００．９９ｇを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。
【０２１２】
混合物を中程度焼結ガラスフリット漏斗で濾過し、ケーキをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶液で洗浄した。ケーキをＴＨＦ２．０Ｌでさらに洗浄し、濾液を別のフラスコに収集した。後者の濾液の揮発性部分を減圧除去し、残渣を主な濾液と組み合わせた。合わせた濾液を１２Ｌフラスコに戻した後、１０％システイン−シリカ８００ｇを加えた。フラスコはメカニカルスターラーを備えており、週末にかけて室温で撹拌した。
【０２１３】
次に、混合物を中程度焼結ガラスフリット漏斗で濾過し、シリカをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶媒の混合物、次にＴＨＦ３．０Ｌで洗浄した。濾液の揮発性部分を減圧除去し、残りの溶液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、（２０分間かけて加えた）水１２Ｌで処理し、濃厚析出物がこの段階で形成された。終夜撹拌後、混合物を濾過し、ケーキを水２．０Ｌで洗浄し、吸引乾燥させた。
【０２１４】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに加えた後、ＴＨＦ１．６ＬおよびＤＭＦ１６０ｍＬを加えた。フラスコはメカニカルスターラー、還流冷却器を備えており、混合物を還流温度で８時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。
【０２１５】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに加え、ＭｅＯＨ１．６Ｌを加えた。フラスコはメカニカルスターラー、水冷却器を備えており、内容物を還流温度で６時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。
【０２１６】
ロータリーエバポレーターの水浴中で緩やかに加熱しながらケーキをＨＯＡｃ１．６Ｌに溶解させた。溶液を＃３濾紙で濾過し、濾液の全量をロータリーエバポレーター上、６０℃／６０ｍｍＨｇで体積約５００ｍＬに減少させた。この段階で混合物の大部分は黄色溶液にとどまり、少量の析出物が形成された。フラスコにキシレン５００ｍＬを加え（析出物が形成された）、全量をロータリーエバポレーター上、６０℃／６０ｍｍＨｇで体積約５００ｍＬに減少させた。このプロセスをさらに２回繰り返した。冷却後、混合物を濾過し、ケーキをキシレン５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。ケーキをガラス皿に移し、８０℃／２７インチ真空で終夜乾燥させた。
【０２１７】
ケーキは色がオフホワイトであり、重さが１０８．３８ｇであった。Ｘ線粉末回折解析は、近似回折角（２θ）８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２および２７．５でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによりＩＶ形と特徴づけられる結晶形が存在することを示した。
【０２１８】
（実施例１２）
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０２１９】
【化８１】
【０２２０】
５Ｌ三つ口フラスコはメカニカルスターラー、温度プローブおよびＮ２入口を備えていた。フラスコに６−ヨードインダゾール（２００ｇ）、次に２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１４４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７５ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７４ｇ）、ＮＭＰ（１．２Ｌ）および５０％ＣｓＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）をその順序で加えた。次に撹拌を開始した。室内減圧および窒素に交互に接続することで濃色反応混合物を３回脱気した。混合物を３０分間かけて８０℃に加熱し、同温に１８時間維持した。反応はＨＰＬＣで監視した。６−ジヨードインダゾールの量が３％未満になれば加熱を中断できることに留意した。反応混合物を室温に冷却した。
【０２２１】
固体ＮａＨＳＯ３９０ｇを脱イオン水１．５Ｌに激しく撹拌しながら加えることでＮａＨＳＯ３水溶液を調製した。次に下記の反応クエンチステップまでこの溶液を保存した。５Ｌフラスコ中の反応混合物を、内部温度が０．９℃に到達するまで氷水浴中で冷却した。次にＫＯＨ（１８３ｇ）を１回で加え、得られた混合物を氷水浴（わずかな発熱、最高点４．０℃）中で３０分間撹拌した。ヨウ素（４１７ｇ）を別のフラスコ中のＮＭＰ（４２０ｍＬ）に撹拌しながら溶解させた。ヨウ素の完全溶解を確認した時点で、濃色混合物を１Ｌ添加漏斗に加えた。
【０２２２】
次にヨウ素／ＮＭＰ溶液を反応混合物に１時間かけて滴下した。（注：添加は発熱性であり、したがって内部反応温度は添加速度の制御に加えて外部冷却により制御しなければならない。内部温度は０℃〜１６．８℃に保たなければならない。）添加完了時の最終温度は１４．５℃であった。
【０２２３】
次にフラスコを浴から取り出し、内部温度は７０分間で２１．１℃に達した。混合物を室温で３時間撹拌し、その時点で一定分量サンプルの分析は反応が完了した（３％未満残存）ことを示した。反応完了の確認（ＨＰＬＣ）後、フラスコを氷水浴に再浸漬した。既に記載のように調製したＮａＨＳＯ３水溶液を添加漏斗から４０分間かけてゆっくり加えた。（注：この添加は発熱性であり、したがって内部反応温度は添加速度の制御に加えて外部冷却により制御しなければならない。内部温度は１５．７℃未満に保たなければならない。）添加完了時には反応液は淡黄色固体のスラリーであった。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。
【０２２４】
固体生成物を濾取した。湿潤ケーキを５Ｌフラスコに戻し、漏斗を水１．５Ｌですすぎ、リンスも５Ｌフラスコに加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを５Ｌフラスコに戻し、漏斗をメタノール１．５Ｌですすぎ、リンスも５Ｌフラスコに加えた。混合物を４５℃で２時間加熱後、冷却した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。生成物（ケーキ）を６０℃の真空オーブン中に１８時間置いて２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド３１７ｇを得た。
【０２２５】
（実施例１３）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０２２６】
【化８２】
【０２２７】
３Ｌ三つ口フラスコはメカニカルスターラー、温度プローブおよび窒素入口を備えていた。実施例１２で調製した２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２００ｇ）をフラスコに加えた後で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４８ｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１９．３ｇ）、プロトンスポンジ（１０４．７ｇ）およびＮＭＰ（１．０Ｌ）を加えた。ただし、最初の混合はわずかに発熱性であり、温度は２２．８℃から２０．９℃に低下した。
【０２２８】
撹拌を開始した後、ＬｉＢｒ（２６２ｇ）を加えた。この添加は発熱性であり、温度は１５分間で２０．９℃から６８℃に上昇した後低下を始めた。次に２−ビニルピリジン（６９ｍＬ）を加えた。室内減圧および窒素に交互に接続することで混合物を３回脱気した。混合物を１時間かけて１１０℃に加熱し、温度を１１０℃に１８時間維持した。すべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消失するまで反応をＨＰＬＣで監視した。次に加熱を中断し、反応液を室温に冷却した。
【０２２９】
別の操作で濃ＨＣｌ（０．２５Ｌ）２５０ｍＬを注意深く脱イオン水２７５０ｍＬに加えて、次のステップで使用するのに必要な１．０Ｎ塩酸溶液３．０Ｌを調製した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）を反応混合物に撹拌を続けながら加えた。ただし、ＨＣｌ添加はわずかに発熱性である。
【０２３０】
次にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、２Ｌ）を加え、混合物を激しく（３００〜４００ＲＰＭ）２時間撹拌した。この分配ステップ時にある種の固体が形成された。セライトの１”パッドでの濾過により固体を除去した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）とＭＩＢＫ（２００ｍＬ）の両方で洗浄した。ただし、この濾過はスケールアップにより遅くなる可能性がある。今回のスケールでは約２．５＋Ｌが２Ｌ焼結ガラス漏斗を４分未満で通過した。収集した固体は大部分がプロトンスポンジおよびＨＰＬＣによる二量体不純物であった。標準的な用心として、廃棄する前に固体の同一性をＨＰＬＣで確認しなければならない。
【０２３１】
濾液を激しい機械撹拌により撹拌した後、有機層（上層）および水層（下層）に分離した。下層の水層を排出し（約３．６Ｌ）、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ、次に３００ｍＬ）で２回抽出した。酸性の水性抽出物を貯蔵し、ＭＩＢＫ（１Ｌ）で１回洗浄した。下層の水層の最終体積は約４．３Ｌであり、上層のＭＩＢＫ層の体積は約１．１Ｌであった。相混合が既に記載の通りに行われるため、後続の実験に基づいて、さらに撹拌を行わないことが推奨される。相の再分離のためのさらなる撹拌にはさらに時間が必要であり、それは不要である。最初のＭＩＢＫ抽出物は色が水相に非常に近似しており、識別が困難である可能性がある。測定体積は上記の通りである。
【０２３２】
合わせた水層にトルエン（１Ｌ）を加え、混合物をオーバーヘッドスターラーおよびｐＨメーター付きの反応フラスコに移した。混合物を迅速に撹拌しながら（４００ｒｐｍ）、２８％ ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）を添加漏斗を経由して２０〜３０分間かけてゆっくり加えた。標的ｐＨは９であるため、追加の試薬を手元に置いておかなければならないが、これはわずかに多かれ少なかれ塩基を加えて所望のｐＨ終点に到達させる必要がある可能性があるためである。ゴム状の（濾過できない）固体の形成を防止するにはＮＨ４ＯＨをゆっくり加えることが必要であった。トルエンは、塩基性化時に析出したプロトンスポンジを溶解させることでこのゴム状生成物の形成の防止に役立った。
【０２３３】
次に固体を濾取した。フィルターケーキを水（１Ｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）で洗浄した。ただし、２Ｌ焼結ガラスＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で最初の濾過および洗浄（全量約７．５Ｌ）を９分以内に完了した。次にケーキをガラス皿に移し、室内減圧下６０℃で２４時間乾燥させて粗６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール１４８．２ｇ（収率７８％）を淡橙色固体として得た。
【０２３４】
ただし、反応はＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法、詳細は本明細書に含まれる）により監視した。サンプル調製は下記の通りであった。反応混合物１滴をメタノール１ｍＬおよび８０／２０ ０．１Ｎ ＨＣｌ／ＡＣＮ１ｍＬで希釈し、サンプルを振とうした。サンプル０．５ｍｇを用いて生成物試験を上記のように行った。典型的な純度は８３〜８７％であった。生成物は１Ｈ ＮＭＲにより可視化したＮＭＰを含んでいた。
【０２３５】
（実施例１４）
パラジウム除去
【０２３６】
【化８３】
【０２３７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下で、実施例１３で調製した粗６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（３５ｇ）、ＤＩＰＨＯＳ、ＮＭＰ（１７５ｍＬ）、次に１，２−ジアミノプロパンを機械撹拌をしながら加えた。混合物は約１０分後に橙色溶液になった。次に溶液を室温で２．５時間撹拌した。
【０２３８】
次にメタノール（１４００ｍＬ）を混合物に５〜１０分かけて加えた。添加中に溶液は混濁した。数分後、析出物が形成された。撹拌（２５０ＲＰＭ未満、中程度の撹拌速度）を１８時間続けた。ただし、ＭｅＯＨを加えた後、造粒を１８時間行った。より短い造粒時間の使用により収率が低下することがわかった。より長い造粒時間の使用は、収率を増大させないが、悪影響なしに行うことができる。
【０２３９】
次に粒状固体を濾取した。固体をＭｅＯＨ１０５ｍＬ（３体積）で洗浄した。固体をフィルター上での吸引により引張乾燥させた。ケーキをガラス皿に移し、室内減圧下６５℃で１８時間乾燥させて２６ｇの６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールをオフホワイト粒状固体（収率７４重量％、純度補正収率は８９％）として得た。生成物のＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９７＋％であったが、ＮＭＲにより可視化したＤＩＰＨＯＳを含んでおり、これを次のステップで除去した。したがって生成物は残存パラジウム金属１６ｐｐｍを含んでいた（処理前の当初のＰｄ含有量は１１８９ｐｐｍであった）。
【０２４０】
生成物の一部（２１．２ｇ）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を〜２５０ｒｐｍ撹拌下で１５時間かけて６５℃に加熱した。再スラリー化を通じて混合物は固体の懸濁液のままであった。混合物を室温に冷却し、３時間撹拌した。固体を濾取し、ＴＨＦ４２ｍＬ（２体積）で洗浄した後、フィルター上で吸引により引張乾燥させた。ただし、ＴＨＦは濾液にある種の生成物を洗い流すようであるため、少ない洗浄量のＴＨＦを使用した。材料の洗浄またはすすぎ用には２体積を超えて使用しないことが推奨される。
【０２４１】
次に固体を真空オーブン中６５℃で１８時間乾燥させた。得られた白色固体の重量は１６ｇ（収率７６重量％、純度補正収率は７７％）であり、ＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９８＋％であった。Ｐｄ含有量は７ｐｐｍであった。
【０２４２】
生成物の一部（１３ｇ）をフラスコに加え、メタノール（１３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。混合物を６５℃に加熱し、１０時間機械撹拌した。再スラリー化を通じて混合物は固体の懸濁液のままであった。ただし、ＭｅＯＨを加えた約５〜１０分後、見かけの物理的形態の変化が生じた結果、希薄スラリーが、室温ではよく撹拌されない高濃縮スラリーに急速に変化した（スラリー自体は実際には濃縮ではなかったが、新しい形態の固体は針状結晶のようであり、したがってその体積は著しく膨張した）。撹拌は加熱を迅速に改善し、混合物は高温時と２５℃に再冷却時の両方で容易に撹拌可能なスラリーにとどまった。
【０２４３】
次に混合物を室温に冷却し、３時間撹拌した。固体を濾取し、フィルター上で吸引により引張乾燥させた。フィルターケーキは洗浄しなかった。固体を真空オーブン中６５℃で１８時間乾燥させた。得られた白色固体の重量は１２．１ｇ（収率９４重量％、純度補正収率は８５％）であり、ＨＰＬＣ（ＴＦＡＳＨ法）による純度は９９＋％であった。Ｐｄ含有量は７ｐｐｍであった。
【０２４４】
本発明を特定のおよび好ましい実施形態を参照して説明したが、本発明の日常的な実験および実践を通じて変形および変更を行うことが可能であることが当業者には認識されよう。したがって、本発明は、上記記載に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲およびその等価物により定義されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化１】
式２−ａの化合物と式６の化合物を反応させて式１−ａの化合物を形成するステップを含む方法。
【化２】
【請求項２】
反応がＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件がＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応条件がプロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応が１００〜１２０℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化３】
【請求項６】
式２−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化４】
式１２の化合物とＩ２を反応させて式２−ａの化合物を製造するステップを含む方法。
【化５】
【請求項７】
反応が塩基および溶媒を含む条件下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩基がＫＯＨであり、溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化６】
【請求項１０】
式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化７】
式３−ａの化合物と式５−ａの化合物を反応させて式１２の化合物を製造するステップを含む方法。
【化８】
【請求項１１】
反応がＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件がＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応条件がＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応が７０〜９０℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有機相中のパラジウムの量を減少させる方法であって、有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させて、パラジウムの量が前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触前の有機相よりも少ない有機相を得るステップを含む方法。
【請求項１５】
有機相が式１−ａの化合物およびパラジウムを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有機相を前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させた後、
ａ）得られた溶液をメタノールおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒と接触させるステップと、
ｂ）有機相から固体物質を分離するステップとをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
式１−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化１】
式２−ａの化合物と式６の化合物を反応させて式１−ａの化合物を形成するステップを含む方法。
【化２】
【請求項２】
反応がＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、反応条件がＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３をＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応条件がプロトンスポンジを塩基として、ＬｉＢｒを添加剤として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応が１００〜１２０℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式２ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化３】
【請求項６】
式２−ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化４】
式１２の化合物とＩ２を反応させて式２−ａの化合物を製造するステップを含む方法。
【化５】
【請求項７】
反応が塩基および溶媒を含む条件下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩基がＫＯＨであり、溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化６】
【請求項１０】
式１２の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、
【化７】
式３−ａの化合物と式５−ａの化合物を反応させて式１２の化合物を製造するステップを含む方法。
【化８】
【請求項１１】
反応がＰｄまたはＣｕを触媒として含む条件下で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３であり、反応条件がＸａｎｔｐｈｏｓをＰｄ触媒と錯体を形成する配位子としてさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応条件がＣｓＯＨを塩基として、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを溶媒としてさらに含み、反応が７０〜９０℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有機相中のパラジウムの量を減少させる方法であって、有機相を１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させて、パラジウムの量が前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳとの接触前の有機相よりも少ない有機相を得るステップを含む方法。
【請求項１５】
有機相が式１−ａの化合物およびパラジウムを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有機相を前記１，２−ジアミノプロパンおよびＤＩＰＨＯＳと接触させた後、
ａ）得られた溶液をメタノールおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒と接触させるステップと、
ｂ）有機相から固体物質を分離するステップとをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５１８９００（Ｐ２００８−５１８９００Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８５３７（Ｐ２００７−５３８５３７）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３２９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７４４
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３２９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７４４
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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