インダン誘導体
本発明は式Ｉ：
（式中、変項は明細書に記載する通りである）のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は更に前記インダン誘導体の１種以上を含有する医薬組成物と、治療、例えばＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患（統合失調症、鬱病及びアルツハイマー病を含む）の治療又は予防におけるその使用にも関する。
（式中、変項は明細書に記載する通りである）のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は更に前記インダン誘導体の１種以上を含有する医薬組成物と、治療、例えばＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患（統合失調症、鬱病及びアルツハイマー病を含む）の治療又は予防におけるその使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインダン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物及び治療におけるその使用、特にＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）に最も多量に存在する興奮性神経伝達物質である。Ｌ−グルタミン酸は認知、気分及び運動機能の制御に重要な役割を果たし、精神神経障害ではこれらのプロセスがアンバランスになる。グルタミン酸の生理作用は代謝型（Ｇ蛋白質共役）受容体とイオンチャネル型（リガンド依存性イオンチャネル）受容体の２種類の受容体ファミリーに介在される。イオンチャネル型受容体は細胞外Ｌ−グルタミン酸に対する迅速なシナプス応答の誘導に関与している。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は分子上の相違と薬理学的相違に基づいて３種類のサブクラスに分けられ、それらを選択的に活性化させることが最初に確認された小分子アゴニストにちなんで、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）及びカイニン酸（２−カルボキシ−３−カルボキシメチル−４−イソプロペニルピロリジン）と呼ばれている。脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は広く認められており、ＡＭＰＡ受容体はＣＮＳにおいて迅速な興奮性アミノ酸伝達の大部分を制御すると共に、学習や記憶等の各種生理プロセスで役割を果たすシナプス可塑性にも寄与することが分かっている。このため、ＡＭＰＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが統合失調症、鬱病及びアルツハイマー病を含む各種臨床兆候に有用であることは益々認識されつつある。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体サブユニットは各々約９００アミノ酸の蛋白質に相当する４種類の異なる遺伝子（ＧｌｕＲ１〜４と言う）によりコードされる。個々のサブユニットはＳ１及びＳ２と呼ばれるドメインにより形成されるＬ−グルタミン酸の細胞外リガンド結合部位である長い細胞外Ｎ末端ドメインから構成される。膜貫通ドメインは３個の膜貫通領域Ｍ１、Ｍ３及びＭ４と、リエントラントループＭ２から構成される。これに続いて長い細胞内Ｃ末端ドメインが存在する。全４種のＡＭＰＡ受容体サブユニットはＳ２細胞外ドメインにおいて３８アミノ酸をコードするエキソンの交互スプライシングが相違（１０アミノ酸未満の相違）する所謂「フリップ」・「フロップ」スプライス変異体を含む。ＲＮＡエディティングの結果、ＡＭＰＡ受容体には更に変異が生じ、ＧｌｕＲ２サブユニットのポア領域（Ｍ２）に位置するＱ／Ｒ部位が最も顕著である。多数の天然ＧｌｕＲ２サブユニットに含まれると考えられるＲ変異体はカルシウム透過性の著しい低下を特徴とする。ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３及びＧｌｕＲ４のＳ２ドメインには更にＲ／Ｇエディティング部位があり、Ｇ型は脱感作からの回復速度の加速を示す。
【０００４】
脱感作と不活性化の速度はグルタミン酸に対するシナプス応答の強さと持続時間を制御するＡＭＰＡ受容体の重要な機能的特性である。ＡＭＰＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニスト結合部位から遠くで結合するが、アゴニスト結合に影響を与え、あるいは実際には開閉及び／又は脱感作に関係する受容体のアゴニスト介在性構造変化に影響を与え、脱感作と不活性化のプロセスを調節することができる。従って、これらの特性を特に標的とし、グルタミン酸シグナル伝達の低下に伴う多様なＣＮＳ障害の治療に治療可能性のある薬剤を開発する試みが続いている。これらの疾患の例としては、加齢性記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、精神病、精神病に伴う認知欠陥、注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害が挙げられる。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体モジュレーターとして作用する各種構造分類の化合物が知られている（最近の資料については、Ｇ．Ｌｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，６，８２−８８参照）。例えば、アニラセタムに関連する所謂ベンズアミド誘導体（Ａ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０，１０７５−１０８５参照）、Ｓ−１８６８９等のベンゾチアジアジン誘導体（Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，２９４６−２９５９参照）及びビアリールプロピルスルホンアミド誘導体（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３５４−４３５８参照）が挙げられる。国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１１０及びＷＯ２００５／０７０９１６には別の分類のＡＭＰＡ受容体モジュレーターが開示されており、グルタミン酸モジュレーターとして有用な各種複素環式化合物が詳細に記載されている。ＷＯ２００６／０１５８２８及びＷＯ２００６／０１５８２９には、グルタミン酸受容体を増強するとされる別の分類の化合物と、医療におけるその使用が開示されている。これらの各分類の化合物は種々の程度のＡＭＰＡ受容体の増強を示す。
【０００６】
しかし、ＡＭＰＡ受容体活性化の持続は発作や他の痙攣誘発性副作用を併発する（Ｙａｍａｄａ Ｋ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０００，９，７６５−７７７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４０１１０号
【特許文献２】国際公開第２００５／０７０９１６号
【特許文献３】国際公開第２００６／０１５８２８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５８２９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇ．Ｌｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，６，８２−８８
【非特許文献２】Ａ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０，１０７５−１０８５
【非特許文献３】Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，２９４６−２９５９
【非特許文献４】Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３５４−４３５８
【非特許文献５】Ｙａｍａｄａ Ｋ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０００，９，７６５−７７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、有益な治療作用と望ましくない神経毒性作用を最適に考慮した別のＡＭＰＡ受容体モジュレーターが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の側面において、本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｌ１はＯ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、ＯＣＲ７Ｒ８又はＣＲ９Ｒ１０Ｏであり；
Ｌ２はＮＲ１１ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１２であり；
Ｘ１〜Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ１であり、但し、ＮはＸ１〜Ｘ４のうちの１個に限られ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ２０又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており、但し、各Ｒ１が同時にＨとなることはなく；
あるいは２個のＲ１は一緒になり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルキルオキシは独立してＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＮＲ２３Ｒ２４から選択される１個以上の部分で置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５〜Ｒ１３は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１６は独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２７）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２５とＲ２６はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２８）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は独立してＮ又はＣＲ２９であり、但し、ＮはＹ１〜Ｙ３のうちの１個に限られ；
Ｒ２９はＨ又は場合により１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し、Ｌ１が（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、Ｌ２が２位の置換基であるとき、ｎは０以外のものである］のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本願で使用するＣ１−６アルキルなる用語は炭素原子数１〜６の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルである。同様に、本願で使用するＣ１−４アルキルなる用語は炭素原子数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１３】
本願で使用するＣ２−６アルケニルなる用語は少なくとも１個の二重結合をもつ炭素原子数２〜６の分岐又は非分岐アルケニル基を意味する。このような基の例は、エテニル及びイソプロペニルである。
【００１４】
本願で使用するＣ２−６アルキニルなる用語は少なくとも１個の三重結合をもつ炭素原子数２〜６の分岐又は非分岐アルキニル基を意味する。このような基の例は、エチニル及びプロピニルである。
【００１５】
本願で使用するＣ３−８シクロアルキルなる用語は炭素原子数３〜８の分岐又は非分岐環状アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及び２−メチルシクロヘキシルである。
【００１６】
本願で使用するＣ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキルなる用語はＣ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピルメチル及び２−シクロブチルエチルである。
【００１７】
本願で使用するＣ１−６アルキルオキシなる用語は炭素原子数１〜６の分岐又は非分岐アルキルオキシ基を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００１８】
本願で使用するＣ６−１０アリールなる用語は１個の環又は相互に縮合した２個の環を含み、その少なくとも一方が芳香族である炭素原子数６〜１０の芳香族基を意味する。このような基の例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。
【００１９】
本願で使用するＳＣ１−６アルキルなる用語はチオアルキル基（例えばＳＣＨ３又はＳＣＨ２ＣＨ３基）を意味する。同様に、本願で使用するＳＯＣ１−６アルキルなる用語はアルキルスルフィニル基（例えばＳＯＣＨ３又はＳＯＣＨ２ＣＨ３基）を意味し、本願で使用するＳＯ２Ｃ１−６アルキルなる用語はアルキルスルホニル基（例えばＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３基）を意味する。
【００２０】
本願で使用するハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本願で使用する溶媒和物なる用語は溶媒と溶質により形成される変動性の化学量論的組成の複合体（本発明では、式Ｉの化合物）を意味する。このような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないと思われる。適切な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
【００２１】
Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール及びベンゾチオフェンが挙げられる。同様に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系の例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール及びピリジンが挙げられる。
【００２２】
場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ３０）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和もしくは不飽和複素環又は場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ３１）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和もしくは不飽和複素環の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、ピペリジン、チオピペリジン、モルホリン及びピペラジンが挙げられる。
【００２３】
本発明の１態様において、Ｌ１はＯである。
【００２４】
本発明の別の態様において、Ｌ１は（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びｍは独立して選択され、上記と同義である。別の態様において、Ｌ１はＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。別の態様において、Ｌ１はＣＨ（ＣＨ３）である。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｌ１はＣＨ２Ｏである。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｌ１はＯＣＨ２である。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｌ２はＮＨＳＯ２又はＳＯ２ＮＨである。別の態様において、Ｌ２はＮ（ＣＨ３）ＳＯ２又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）である。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｘ１〜Ｘ４はＣＲ１である。別の態様において、Ｘ３及びＸ４の一方はＮである。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、上記式中、Ｒ１３〜Ｒ１６、Ｒ２１及びＲ２２は上記と同義である。別の態様において、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は Ｈ、ＣＦ３又はＣＮである。別の態様において、Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ２はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシはＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して選択され、上記と同義である）で置換されている。別の態様において、Ｒ２はＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して選択され、上記と同義である）で置換されたメチルである。別の態様において、Ｒ２はヒドロキシメチルである。別の態様において、Ｒ２はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換されたＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ２はアミノメチル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシである。別の態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシである。別の態様において、Ｒ３はＨ又はメチルである。別の態様において、Ｒ３はＨである。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキル又はＮＲ２５Ｒ２６であり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。別の態様において、Ｒ４はアミノ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。別の態様において、Ｒ４はピペリジン、ピロリジン、モルホリン又は４−メチルピペラジンである。別の態様において、Ｒ４はエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＣ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は場合によりメチル、メトキシ又はハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、メチル又はメトキシで置換されている。
【００３４】
本発明の別の態様において、フラグメント
【００３５】
【化２】
は
【００３６】
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して選択され、上記と同義である）から選択される。
【００３７】
本発明の別の態様において、フラグメント
【００３８】
【化４】
は
【００３９】
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｌ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）から選択される。
【００４０】
本発明の別の態様には、式ＩＩ
【００４１】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）を有するインダン誘導体が含まれる。
【００４２】
本発明の別の態様には、一般式ＩＩＩ
【００４３】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）を有するインダン誘導体が含まれる。
【００４４】
本発明の別の態様には、
【００４５】
【化８】
から選択されるインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のインダン誘導体は有機化学分野で周知の方法により製造される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ参照。合成シーケンス中には、該当分子のいずれかの分子上の感受性基又は反応性基を保護することが必要な場合及び／又は望ましい場合がある。これはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基等の従来の保護基により行われる。場合により好適な後続段階で当分野で周知の方法を使用して保護基を脱離する。
【００４７】
式（１）のインダン誘導体の合成はスキーム１に概要を示すように実施することができる。即ち、アリールシクロアルキルアミン（２）を例えば水中、臭素でハロゲン化すると、ブロモアリールシクロアルキルアミン（３）が得られる。次に、適切な有機塩基（例えば１，１，１−ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ））の存在下でスルホニル化すると、スルホンアミド（４）が得られる。次に例えば、（４）を例えばメタノール／アセトニトリル中、適切な一酸化炭素源（例えばヘキサカルボニルモリブデン）と、適切な触媒／リガンド組合せ（例えば、触媒としてヘルマン触媒、即ちテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを使用）で処理することにより官能基化すると、Ｌ１−ＬＧがメトキシカルボニル基である（５）が得られる。
【００４８】
例えば、Ｌ１がメチレンである化合物（１）は、Ｌ１−ＬＧがメトキシカルボニル基である前駆体（５）から出発して製造することができ、（５）を例えばテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、中間体アルコール（Ｌ１−ＬＧがヒドロキシメチルである５）が得られる。その後、これを適切な塩素化剤（例えば塩化チオニル）で容易に塩素化することができ、中間体塩化アルキル（Ｌ１−ＬＧがクロロメチルである５）が得られ、適切なパラジウム触媒と塩基の存在下でボロン酸又はエステル誘導体（６）と反応させると、目的の付加物（１）が得られる。
【００４９】
【化９】
各種試薬及び出発材料は市販されており、あるいは当業者に周知の方法を使用して容易に製造される。
【００５０】
当業者に自明の通り、順序を変えて工程を実施する以外はスキーム１と同様の製法を使用して式Ｉのインダン誘導体を製造することもできる。従って、スキーム２に概要を示すような型の化合物（１１〜１３）を製造することが可能である。
【００５１】
【化１０】
（３）等のアリールシクロアルキルアミン誘導体に適切な保護基を付加すると、カルバミン酸塩（７）が得られる。次に、上記スキーム１に示した方法と同様の方法によりこれを官能基化すると、目的のＬ１−ＬＧ基が得られる。同じく上記スキーム１に示したように、適切に官能基化したボロン酸又はエステル（６）と反応させると、付加物（９）が得られる。例えば水素化により保護基を脱離して遊離アミン（１０）を得た後、周知手順を使用して誘導体化すると、付加物（１１〜１３）が得られる。
【００５２】
他の変形も当業者に容易に想到されよう（スキーム３）。例えば、パラジウム触媒の存在下で（４）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させた後に例えばオキソンで酸化させることによりフェノール（１４）を製造することができ、これをボロン酸又はエステル（６）と反応させると、ビアリールエーテル誘導体（１５）が得られる。同様に、（１４）を塩基の存在下でハロゲン化アルキル誘導体（１６）とカップリングさせると、ハロゲン化系（１７）が得られる。
【００５３】
【化１１】
あるいは、上記のように製造したＬ１−ＬＧがクロロメチルである（１９）から出発し、例えばＤＭＦ中、炭酸カリウムを使用して塩基性条件下でフェノール（１８）と反応させると、付加物（２０）が得られる（スキーム４）。
【００５４】
【化１２】
更に別法として、対応する上記カルボン酸エステルの加水分解により製造したカルボン酸（２１）をアリールアミン（２２）と反応させると、アミド（２３）が得られる（スキーム５）。
【００５５】
【化１３】
本発明は、例えば立体配置異性又は幾何異性の結果として得られる本発明のインダン誘導体の全立体異性体もその範囲に含む。このような立体異性体はエナンチオマー、ジアステレオマー、シス及びトランス異性体等である。例えば、Ｒ２が１−ヒドロキシエチルである場合には、化合物は１対のエナンチオマーとして存在する。Ｒ３がメチルである場合には、シス及びトランス両方の幾何異性体が可能である。式Ｉの複素環誘導体又はその塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合には、本発明は他の立体異性体を実質的に含まない（即ち他の立体異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である）上記立体異性体を包含する。任意比率の立体異性体の混合物（例えば実質的に等量の２種類のエナンチオマーを含むラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
キラル化合物については、純立体異性体を得る不斉合成法が当分野で周知であり、例えばキラル誘導による合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体上でクロマトグラフィーを使用する立体異性体の分離が挙げられる。このような方法はＣｈｉｒａｌｉｔｙ Ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ ａｎｄ Ｊ．Ｃｒｏｓｂｙ，１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。幾何異性体の同様の合成方法も当分野で周知である。
【００５７】
遊離塩基としての本発明のインダン誘導体は医薬的に許容可能な塩としての反応混合物から単離される。前記遊離塩基を有機酸又は無機酸（例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸）で処理することによりこれらの塩も得られる。
【００５８】
本発明のインダン誘導体は非晶質体としても存在する。多結晶体も可能である。これらの全物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
溶媒和物の製造は一般に公知である。即ち、例えばＭ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中及び水から抗真菌薬であるフルコナゾールの溶媒和物を製造する方法を記載している。Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１０ ６０３−６０４（２００１）には溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造が記載されている。非限定的であるが、典型的な方法は、周囲温度よりも高温で所望量の所望溶媒（有機溶媒又は水又はその混液）に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却した後に標準方法で結晶を単離する。例えば赤外分光法等の分析法によると、溶媒和物（又は水和物）として結晶中に溶媒（又は水）が存在することが分かる。
【００６０】
本発明は１個以上の原子が天然に通常存在する原子質量ないし質量数とは異なる原子質量ないし質量数をもつ原子で置換されているという点を除き、本願に記載する化合物と同一の化合物として、本明細書及び特許請求の範囲に記載するインダン誘導体の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（例えば夫々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００６１】
式Ｉの所定の同位体標識化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。三重水素化（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体は製造し易く、検出し易いため、特に好ましい。更に、重水素（即ち２Ｈ）等の重い同位体で置換すると、代謝安定性の増加（例えばインビボ半減期の延長又は用量要件低減）により所定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいと思われる。式Ｉの同位体標識化合物は一般に、同位体で標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する以外は、スキーム及び／又は下記実施例に開示する手順と同様の手順に従うことにより製造することができる。
【００６２】
本発明のインダン誘導体のプロドラッグも本発明の範囲に含まれると考えられる。プロドラッグとは対象に投与すると、代謝又は他の化学プロセスにより式Ｉの複素環誘導体又はその溶媒和物もしくは塩に変換される薬剤前駆体として作用する化合物である。例えば、Ｒ２がヒドロキシメチルである場合には、ヒドロキシル基を例えばエステル又はカルバミン酸塩としてキャッピングし、対象に投与すると、遊離ヒドロキシル基に逆変換される。プロドラッグについては、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓと、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。プロドラッグの使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓと、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００６３】
別の側面において、本発明のインダン誘導体とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物は治療に有用である。従って、本発明のインダン誘導体はＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造に有用である。特に、前記インダン誘導体は神経変性疾患、認知もしくは記憶機能障害、記憶及び学習障害、注意障害、外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、精神障害、不安症、自閉症、神経症薬に起因する障害もしくは疾患、物質乱用、アルコール精神障害、パーキンソン病、睡眠障害もしくはナルコレプシー又は睡眠不足に起因する他の病態の治療用医薬の製造に有用である。本発明は更に上記疾患又は障害のいずれかの治療用としてのインダン誘導体を包含する。
【００６４】
本発明は更に、上記疾患又は障害のいずれかに罹患しているか又は罹患し易い哺乳動物（ヒトを含む）の治療方法であって、有効量の本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む方法を包含する。有効量ないし治療有効量とは、上記疾患を抑制するのに有効であり、従って、所望の治療、改善、抑制又は予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を意味する。
【００６５】
治療作用を達成するために必要な本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（本願では活性成分とも言う）の量は当然のことながら特定化合物、投与経路、レシピエントの年齢と状態及び治療する特定障害又は疾患により異なる。
【００６６】
上記障害のいずれにも適切な１日用量は１日にレシピエント（例えばヒト）体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この望ましい用量を１日に適当な間隔で複数回に分けて投与することができる。
【００６７】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特にｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているもの等の１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤との混合物として本発明のインダン誘導体を含有する医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物としては、経口、鼻腔、局所（口腔、舌下及び経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内及び筋肉内を含む）又は直腸投与に適した組成物が挙げられる。
【００６８】
本発明のインダン誘導体と１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤の混合物を錠剤等の固体用量単位に圧縮してもよいし、カプセルや座剤に加工してもよい。医薬的に適切な液体により、化合物を溶液、懸濁液、エマルション形態の注射用製剤又はスプレー（例えば鼻腔又は口腔スプレー）として適用してもよい。用量単位（例えば錠剤）を製造するためには、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤等の慣用添加剤の使用が考えられる。一般に、医薬的に許容可能な任意添加剤を使用することができる。本発明のインダン誘導体はインプラント、パッチ、ゲル又は他の任意の即時及び／もしくは持続放出用製剤で使用するのにも適している。
【００６９】
医薬組成物を製造・投与するのに使用することができる適切な増量剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース及びその誘導体等又はその混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与には、医薬的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコールやブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、等張食塩水及び滅菌注射溶液を使用することができる。
【００７０】
本発明は更に前記組成物に適した同梱物と組合せた上記のような医薬組成物を包含し、前記同梱物は上記のような用途における組成物の使用説明書を含む。
【００７１】
以下、実施例により本発明を更に例証するが、以下の実施例により発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
方法
一般化学手順。全試薬は一般的な業者から購入するか又は文献に記載されている手順に従って市販試薬から合成した。市販試薬は精製せずに使用した。特に指定しない限り、百分率は組成物の総重量に対する成分の重量百分率であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
【００７３】
全ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を使用して記録した。化学シフトはＴＭＳを標準として使用して百万分率で記録した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣＭＳで記録した。分析用逆相ＬＣＭＳ分析はＬＵＮＡ Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で勾配条件下（９０％水／０．１％ギ酸→９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）に流速４ｍＬ／ｍｉｎで実施した。
【００７４】
クロマトグラフィーに関して、溶離液：ｘ→ｙ％溶媒Ａ／溶媒Ｂとは、溶媒Ａが溶媒Ｂに対してｘ→ｙ％（ｖ／ｖ）となる溶離液の勾配を意味する。
【００７５】
略語
ａｑ（水溶液）、ｃｏｎｅ（高濃度）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザ−１，５−ビシクロ［４，３，０］ウンデカン（ＤＢＵ）、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ｒｔ（室温）、ｆｃｃ（フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー）、メタノール（ＭｅＯＨ）、質量分析（ＭＳ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
【実施例１】
【００７６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩
【００７７】
【化１４】
アミノインダン塩酸塩（１５０ｍｍｏｌ，２５．４３ｇ）と水（１２７ｍＬ）の懸濁液をＮ２下に油浴で５８〜６０℃の内部温度まで加熱し、内部温度を約５８〜６０℃に維持しながら、得られた溶液に臭素（１５４ｍｍｏｌ，７．９３ｍＬ，２４．６７ｇ）を約４０分間かけて滴下した。反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌後、４８％ ＨＢｒ（２２．９１ｍＬ）を２分間かけて加え、混合物を１０分間撹拌した。次に反応混合物を１時間かけて室温まで冷却し、室温で一晩放置した。得られた固体を濾過により単離し、２−プロパノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ベージュ色固体を得た。これを濾取し、熱水から再結晶させ、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩をベージュ固体として得た（２０ｇ）。同様にして２回目の反応生成物を得た（４．５ｇ）。（２４．５ｇ，５５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．０３（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
ｂ）（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート
【００７９】
【化１５】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ，３１．２７ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ，１２．３２ｍＬ，１１．３３ｇ）のメタノール（６６．６ｍＬ）懸濁液を５８〜６２℃まで加熱し、内部温度を６０〜６５℃に維持しながら、（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１０７ｍｍｏｌ，２４．７９ｇ）のメタノール（５３．４ｍＬ）溶液を３分間かけて加えた。滴下漏斗をＭｅＯＨ（１３．３ｍＬ）でリンスし、リンス液を反応混合物に加えた。透明溶液が得られるまで混合物を６０〜６５℃で１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、合計４時間撹拌した。固形分を濾取し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール ２：１混液（２×１５ｍＬ）で洗浄後、水洗（２×１５ｍＬ）した。粗生成物を真空炉で５０℃にて一晩乾燥し、綿毛状白色固体１８．０３ｇを得た。これをメタノール（１３０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流後、２時間かけて撹拌下に室温まで冷却し、室温で更に１時間撹拌を続けた。次に固体を濾過により単離し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール溶液（２：１，２×１８ｍＬ）で洗浄した。無色固体（１３．８２ｇ）を真空炉で６０時間乾燥した。目的のエナンチオマー比が得られるまでメタノール還流後に固体を酢酸イソプロピル／メタノールで洗浄する工程を繰返した。（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナートを無色固体として得た（１２．２８ｇ，ｅ．ｅ．１００：０，２５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７４（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，水のピークと重なって積分値を読取れない）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）。
【００８０】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化１６】
（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（３．３８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、ＤＢＵ（１０．１３ｍｍｏｌ，１．５１３ｍＬ，１．５４２ｇ）を加えた。混合物を窒素パージし、氷浴で冷却後、プロパン−２−スルホニルクロリド（６．７５ｍｍｏｌ，０．７５４ｍＬ，０．９６３ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌を続けた後、室温にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混合・分離した。水相を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出後、有機相を合わせてブラインで洗浄した。濃縮し、淡黄色油状物〜１．５ｇを得、７５％ジクロロメタン／ヘプタン→１００％ＤＣＭを溶離液として２０ｇ Ｓｉで精製した。目的フラクションを採取し、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを無色油状物として得た（１．０ｇ，９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
ｄ）２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【００８２】
【化１７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．２５ｍｍｏｌ，０．４ｇ）と、ＤＢＵ（１．８８ｍｍｏｌ，０．２８１ｍＬ，０．２８６ｇ）と、アセトキシ（２−（ジオトリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．１２５ｍｍｏｌ，０．１１８ｇ）と、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２５１ｍｍｏｌ，０．０７２ｇ）と、ヘキサカルボニルモリブデン（１．２５ｍｍｏｌ，０．３３１ｇ）をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波バイアルに加え、１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮後、ジクロロメタンに溶解し、ダイカライトプラグで濾過した。ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製し、２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチルを茶色い油状物として得た（０．３２７ｇ，８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，６Ｈ）２．９５（ｄ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８４】
【化１８】
（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２．５０２ｍｍｏｌ，７４４ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素パージし、氷浴で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（７．５１ｍｍｏｌ，７．５１ｍＬ）を滴下し、０℃で１０分間撹拌を続けた。メタノールの添加後に１：１ ＴＨＦ／水と１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をクエンチした後、濃縮し、有機層を除去した。残渣をジクロロメタン／１Ｎ ＨＣｌに分配し、相を混合・分離した。水層を更にＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮後、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（０．６９２ｇ，１０３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）１．７１（ｂｔ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｄ，２Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８６】
【化１９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．５７ｍｍｏｌ，６９２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５．１４ｍｍｏｌ，０．３７３ｍＬ，６１１ｍｇ）を加え、溶液を室温で撹拌した。４５分後に混合物を濃縮後、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）と共沸し、黄色い油状物を得た。これをステップｆで直接使用した。
【００８７】
ｇ）３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【００８８】
【化２０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１６０ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）に３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１６０ｍｍｏｌ，５０．５ｍｇ）と、ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９９μｍｏｌ，６．４６ｍｇ）と、炭酸ナトリウム（１．０００ｍｍｏｌ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃まで１０分間加熱後、ＤＣＭで希釈し、疎水性フリットで濾過した。溶媒を減圧除去後、ＭｅＣＮ（５００μＬ）に再溶解し、逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチルを得た（２３．２ｍｇ，３１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．０。
【００８９】
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９０】
【化２１】
アルゴン雰囲気下に０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中、３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．０４４ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（０．０４４ｍｍｏｌ，０．０４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを５に調整した。混合物をセライトカートリッジで濾過後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）で洗浄後、ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去後、粗生成物を精製（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，４ｇシリカカートリッジ）し、標記化合物を得た（７．５ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４５０．０。
【実施例２】
【００９１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９２】
【化２２】
３−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．３２０ｍｍｏｌ，６８．５ｍｇ）と、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．３２０ｍｍｏｌ，９２ｍｇ）と、トランスＰｄＢｒ（Ｎ−ｓｕｃｃ）（ＰＰｈ３）２（０．０１６ｍｍｏｌ，１２．９６ｍｇ）の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．５ｍＬを加え、反応混合物を６５℃に５時間加熱後、一晩放置した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、粗製中間体エステル１１７ｍｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー−シリカゲル（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、中間体エステル４６ｍｇを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６３９ｍｍｏｌ，２４．１９ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌後、一晩放置した。ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌後、濃縮乾涸した。水を加えた後、ＤＣＭを加え、その後、全体を疎水性フリットで濾過した。ＤＣＭ層を濃縮乾涸し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１９．１ｍｇ，１５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９２．２。
【実施例３】
【００９３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９４】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９５】
【化２３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．０５３ｍｍｏｌ，４５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．３１６ｍｍｏｌ，０．１６９ｍＬ，２７６ｍｇ）を加え、全体を２時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭに再溶解した。この工程を４回繰返し、過剰の塩化チオニルを除去した。生成物を次の反応で直接使用した。
【００９６】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９７】
【化２４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０９０ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にジメチルアミン（２Ｍ溶液，０．２２４ｍｍｏｌ，０．１１２ｍＬ）を加えた。全体を６０℃まで２時間加熱後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を得た（２１．２ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２。
【実施例４】
【００９８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９９】
【化２５】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにアゼチジンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１７．９ｍｇ，４２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．２。
【実施例５】
【０１００】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０１】
【化２６】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（２１．１ｍｇ，４８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。
【実施例６】
【０１０２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２７】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１２．１ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２。
【実施例７】
【０１０３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２８】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにイミダゾールを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１０．６ｍｇ，２４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２。
【実施例８】
【０１０４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０５】
【化２９】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにメチルアミン（２Ｍ溶液）を使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（５．８ｍｇ，１１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２。
【実施例９】
【０１０６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０７】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０８】
【化３０】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（９．０２ｍｍｏｌ，２．８７ｇ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．５５ｍｍｏｌ，５．７３ｇ）と、酢酸カリウム（３６．１ｍｍｏｌ，３．５４ｇ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２７１ｍｍｏｌ，０．１９６ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素下で６０℃に２日間加熱した。反応混合物を濃縮後、ＥｔＯＡｃ／水に分配し、ダイカライトプラグで濾過した。相を混合・分離し、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。濃縮後、（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として）シリカで精製し、目的化合物を白色固体として得た（２．５４ｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｓ，１２Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１０】
【化３１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６．９５ｍｍｏｌ，２．５４ｇ）のアセトン（２０．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモノ過硫酸塩化合物であるＯｘｏｎｅ（登録商標）（７．６５ｍｍｏｌ，４．７０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。得られた溶液を更に１０分間撹拌後、ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を黄白色油状物として得た（２．４２ｇ）。放置すると、反応混合物は油性残渣中で固化し、黄白色固体となった。固体にヘプタン、次いでエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物をオフホワイト固体として得た（１．６６ｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０１１１】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１２】
【化３２】
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２７４ｍｍｏｌ，５２ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６８５ｍｍｏｌ，９６μＬ）と、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物に（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１３７ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈後、水（０．５ｍＬ）を加え、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を更にＤＣＭ １ｍＬで抽出し、有機層を合わせて濃縮乾涸した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（２１．９ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０。
【実施例１０】
【０１１３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１１４】
【化３３】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１１．５ｍｇ，１９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例１１】
【０１１５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１６】
【化３４】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（５．９ｍｇ，１０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．０。
【実施例１２】
【０１１７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１８】
【化３５】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１１．３ｍｇ，２０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．０。
【実施例１３】
【０１１９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２０】
【化３６】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（４．２ｍｇ，７．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３７．０。
【実施例１４】
【０１２１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２２】
【化３７】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（６．１ｍｇ，１２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３５５．０。
【実施例１５】
【０１２３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンズアミド
【０１２４】
【化３８】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（５．３ｍｇ，１０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３８７．０。
【実施例１６】
【０１２５】
（Ｓ）−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化３９】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−スルファモイルフェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（３．１ｍｇ，５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０９．０。
【実施例１７】
【０１２７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２８】
【化４０】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（２．０ｍｇ，３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０８．０。
【実施例１８】
【０１２９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３０】
【化４１】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１．３ｍｇ，２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例１９】
【０１３１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３２】
【化４２】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりにベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１．３ｍｇ，２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７２．０。
【実施例２０】
【０１３３】
Ｎ−（５−（２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３４】
ａ）（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０１３５】
【化４３】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｇ，１１８ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１２．３５ｇ，１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残った固形分をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を薄茶色固体として得た（２３．６ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．０。
【０１３６】
ｂ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０１３７】
【化４４】
亜鉛末（２８．０ｇ，４２８ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム（１９．４ｇ，８６ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土ゲルで濾過した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせて減圧濃縮し、黄色い油状物を得た。黄色い油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に分配した。酸性層を分離後、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化すると、白色懸濁液が形成された。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、乳状混合物を珪藻土ゲルで濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を透明淡黄色油状物として得た（１０．８ｇ，５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−ＮＨ２］＋１９８．０。
【０１３８】
ｃ）Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３９】
【化４５】
０℃で保護雰囲気下に、２−プロパンスルホニルクロリド（１１．８７ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）溶液を５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１２．８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．８３ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４（１×）と飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、緑色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６．０ｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３１７．０。
【０１４０】
ｄ）Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４１】
【化４６】
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．２０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．０１ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に加えた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土ゲルで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃでリンスした後、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、茶／黄色油状物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，０％→５０％ヘプタン）により精製し、標記化合物を白色泡状物として得た（２．４９ｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３１７．０。
【０１４２】
ｅ）Ｎ−（５−（２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４３】
【化４７】
２−フルオロベンジルブロミド（３３μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を脱気したテトラヒドロフラン（１．３３ｍＬ）と水（０．６６ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ ６ｍＬと水２ｍＬで希釈し、混合物を相分離器で濾過した。有機相を減圧下に蒸発乾涸し、茶色い油状物を得た。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た（６３．１ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４６．０。
【実施例２１】
【０１４４】
Ｎ−（５−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４５】
【化４８】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−メトキシベンジルクロリドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（５０．２ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４７２．０。
【実施例２２】
【０１４６】
Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４７】
【化４９】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメチルベンジルクロリドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（５．０ｍｇ，４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９６．０。
【実施例２３】
【０１４８】
Ｎ−（５−（３−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４９】
【化５０】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−メチルベンジルブロミドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（４１ｍｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４２．２。
【実施例２４】
【０１５０】
Ｎ−（５−（３−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５１】
【化５１】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりにα−ブロモ−ｍ−トルニトリルを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（６５．７ｍｇ，６７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４２．２。
【実施例２５】
【０１５２】
Ｎ−（５−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５３】
ａ）１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル
【０１５４】
【化５２】
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４．８５ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６２２ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３．２３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を脱気したメタノールに加えた混合物を１５０ｍＬスチール製オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブを一酸化炭素雰囲気（１２バール）下に置き、１００℃で２４時間撹拌した。その後、触媒とＮａ２ＣＯ３を濾別し、新しいバッチに交換し、反応混合物を１００℃、１２バールＣＯ下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層にシリカとＮａ２ＳＯ４を加え、２０分間撹拌した。全体を濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、茶色い油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を黄色／茶色い油状物として得た（１ｇ，２２％）。
【０１５５】
ｂ）Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５６】
【化５３】
０℃で１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（無水）（２５ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化アルミニウムリチウム（２．１０２ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、更に水素化アルミニウムリチウム（２．１０２ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３０分間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、暗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（６７０ｍｇ，７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２６８．０。
【０１５７】
ｃ）Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５８】
【化５４】
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６６０ｍｇ，２．４５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３５５ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。全体を１時間撹拌後、反応混合物を蒸発乾涸し、粗生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８６．０。
【０１５９】
ｄ）Ｎ−（５−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６０】
【化５５】
Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）と、３−クロロフェニルボロン酸（５４．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）と、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０４ｍｇ，８．６９μｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３６．８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を脱気したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（４３ｍｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６２．０。
【実施例２６】
【０１６１】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６２】
【化５６】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（４１ｍｇ，５７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０６．０。
【実施例２７】
【０１６３】
Ｎ−メチル−３−（（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６４】
【化５７】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（４５ｍｇ，６１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４４０．０。
【実施例２８】
【０１６５】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６６】
【化５８】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（３５ｍｇ，４７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２１．０。
【実施例２９】
【０１６７】
Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６８】
ａ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６９】
【化５９】
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．５ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に撹拌下でオキソン（２．７８ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を更に１０分間撹拌後、反応混合物をＮａ２Ｏ５Ｓ２溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０１７０】
ｂ）Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７１】
【化６０】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（９０ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）と、酢酸銅（ＩＩ）（３５．６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ，０．９７９ｍｍｏｌ）と、４Åモレキュラーシーブ粉砕物（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加えた混合物を室温で３日間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６．７ｍｇ，９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６１．０。
【実施例３０】
【０１７２】
Ｎ−メチル−３−（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【化６１】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（１．８ｍｇ，１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例３１】
【０１７４】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７５】
【化６２】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（３．７ｍｇ，４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３７．０。
【実施例３２】
【０１７６】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７７】
【化６３】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（９．４ｍｇ，１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例３３】
【０１７８】
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７９】
【化６４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３１３ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）と、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１５７ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５７ｍｍｏｌ，２８．５ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．７８３ｍｍｏｌ，０．１１０ｍＬ，７９ｍｇ）と、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物をダイカライトで濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄後、濾液を濃縮乾涸した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、茶色いフィルムを得た（３２．ｍｇ，５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．０。
【実施例３４】
【０１８０】
Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８１】
【化６５】
標記化合物は５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例３３に詳述した手順を使用して製造した（１２．８ｍｇ，２０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．０。
【実施例３５】
【０１８２】
Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８３】
【化６６】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水）（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５４．１ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９４ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（３４ｍｇ，４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．０。
【実施例３６】
【０１８４】
Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８５】
【化６７】
標記化合物は１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例３５に詳述した手順を使用して製造した（３６ｍｇ，４４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１０．０。
【実施例３７】
【０１８６】
Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８７】
【化６８】
Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、２−（トリフルオロメチル）フェノール（１６．９０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８．８ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）に分配し、相分離器で濾過し、有機相を気流濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ，５５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．０。
【実施例３８】
【０１８８】
Ｎ−（５−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８９】
【化６９】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−クロロフェノールを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（２５ｍｇ，６３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７８．０。
【実施例３９】
【０１９０】
Ｎ−（５−（（２−シアノフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９１】
【化７０】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ヒドロキシベンゾニトリルを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（２５ｍｇ，６４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６９．０。
【実施例４０】
【０１９２】
Ｎ−（５−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９３】
【化７１】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ヒドロキシベンゾニトリルを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（３８ｍｇ，８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例４１】
【０１９４】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０１９５】
【化７２】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（８．５４ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．１ｇ，８０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に激しく撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（７．５６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を採取し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。無色透明有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得た。生成物をジエチルエーテルと１回同時蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションした。白色固体を濾取し、風乾し、標記化合物を白色固体として得た（１１．５ｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．０。
【０１９６】
ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル
【０１９７】
【化７３】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（７．５０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４．６９ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）に加えた混合物を５００ｍＬスチール製オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブを一酸化炭素（１２バール）下に置き、１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土ゲルで濾過した。有機層を単離し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、茶色い油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカ，ＥｔＯａｃ／ヘプタン，０％→５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（３．８７ｇ，５２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．０。
【０１９８】
ｃ）５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０１９９】
【化７４】
０℃で１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ，５．２ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌後、水（４５０μＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４５０μＬ）及び水（９００μＬ）を順次加えることによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。硫酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、不溶性塩を除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を合わせ、減圧下に蒸発乾涸した。オフホワイト残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物をオフホワイト固体として得た（２．５３ｇ，７１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３１５．０。
【０２００】
ｄ）５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０２０１】
【化７５】
５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（２．５３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下に蒸発乾涸し、生成物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）と同時蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（２．６３ｇ，９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３３３．２。
【０２０２】
ｅ）３−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【０２０３】
【化７６】
５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（２．１０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）と、３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．２１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）と、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３．５２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で撹拌した。３時間後に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）でもう１回抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、灰色固体を得た。生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，０％→２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（２．８ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋５０１．２。
【０２０４】
ｆ）５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０２０５】
【化７７】
０℃で３−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ，１．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌後、水（１２０μＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１２０μＬ）及び水（２４０μＬ）を順次加えることによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過し、不溶性塩を除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を合わせ、減圧下に蒸発乾涸した。オフホワイト残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過後に標記化合物をオフホワイト固体として得た（１．０４ｇ，７２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４７３．２。
【０２０６】
ｇ）（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２０７】
【化７８】
５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（１．０４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と１０％炭素担持パラジウム（３８ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に加えた混合物を水素（バルーン）下に置き、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。白色固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た（６６０ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ２］＋３０５．２。
【０２０８】
ｈ）Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０２０９】
【化７９】
（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４μＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に２−チエフェンスルホニルクロリド（２３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、全体を相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た（２０．８ｍｇ，３５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４６６．０。
【実施例４２】
【０２１０】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）フラン−２−スルホンアミド
【０２１１】
【化８０】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにフラン−２−スルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（１９．７ｍｇ，３５．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５０．０。
【実施例４３】
【０２１２】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２１３】
【化８１】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（１７．６ｍｇ，３３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４４３．０。
【実施例４４】
【０２１４】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル尿素
【０２１５】
【化８２】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（８．６ｍｇ，１６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０。
【実施例４５】
【０２１６】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２１７】
【化８３】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（２１．１ｍｇ，３０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．０。
【実施例４６】
【０２１８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
【０２１９】
【化８４】
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６μＬ，０．１８７）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、全体を相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、ＬＥＢＥ２７−０３１−２である標記化合物を得た（１０．３ｍｇ，２７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１６．０。
【実施例４７】
【０２２０】
（３−（トリフルオロメチル）−５−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）フェニル）メタノール
【０２２１】
【化８５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ，０．０９３）と３−トリフルオロメチル−２−ホルミルピリジン（１５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た（１８．９ｍｇ，４２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。
【実施例４８】
【０２２２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２２３】
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２２４】
【化８６】
ＥｔＯＡｃ（９３ｍＬ）／水（９３ｍＬ）中、（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（１３．９５ｍｍｏｌ，６．２ｇ）にベンジルカルボノクロリデート（１５．３５ｍｍｏｌ，２．６２ｇ）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下した。反応混合物を１８時間撹拌した。水層を除去後、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た（４．８ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｍ，７Ｈ）。
【０２２５】
ｂ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【０２２６】
【化８７】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（１．１３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）に加えた混合物を大型ＣＥＭマイクロ波バイアルに仕込み、トランス−ジ−μ−アセタトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（０．３０５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１８９ ｇ．０．６５ｍｍｏｌ）と、ヘキサカルボニルモリブデン（０．８６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．７４ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃まで３０分間加熱した。これを更に３本で繰返した。反応バイアル４本の内容物を合一後、溶媒を減圧除去し、ＤＣＭに再溶解した。ＤＣＭ層を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ，ＤＣＭ）により精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た（２．４ｇ，５６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
ｃ）５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２２８】
【化８８】
アルゴン雰囲気で０℃にてＴＨＦ（３６．９ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（７．３８ｍｍｏｌ，２．４ｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（７．３８ｍｍｏｌ，７．３８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを３に調整した。ＤＣＭを加えた後、水層を分離し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ→２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１００ｇシリカカートリッジ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１．８ｇ，８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０（ｔ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２２９】
ｄ）５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２３０】
【化８９】
５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（５．７２ｍｍｏｌ，１．７ｇ）にＤＣＭ（３４．９ｍＬ）を加えた後、二塩化硫黄（１１．４３ｍｍｏｌ，１．３６０ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧除去し、この手順を更に２回繰返し、黄色い固体を得た（１．８ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２３１】
ｅ）３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２３２】
【化９０】
ＴＨＦ（４４．９ｍＬ）中、５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（７．０９ｍｍｏｌ，２．２４ｇ）に３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０９ｍｍｏｌ，２．２４２ｇ）と、ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５５ｍｍｏｌ，０．２８７ｇ）と、炭酸ナトリウム（４５．０ｍｍｏｌ，２２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱した。ＤＣＭを加えた後、水（×１）、次いでブライン（×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（５：１→２：１，ｈｅｐ ＥｔＯＡｃ）により精製した。溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た（２．６ｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２。
【０２３３】
ｆ）５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２３４】
【化９１】
アルゴン雰囲気下で０℃にてＴＨＦ（２９．０ｍＬ）中、３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（２．９０ｍｍｏｌ，１．４ｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．９０ｍｍｏｌ，２．９０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを３に調整した。反応混合物をＤＣＭで希釈後、水（×１）、次いでブライン（×１）で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去し、生成物を透明ガラス状固体として得た（１．３４ｇ，１０２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１。
【０２３５】
ｇ）（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２３６】
【化９２】
エタノール（３５．４ｍＬ）中、５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（２．９４ｍｍｏｌ，１．３４ｇ）に水酸化パラジウム（２．５１ｍｍｏｌ，０．３５３ｇ）を加えた。反応混合物を２バール水素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をダイカライトカートリッジで濾過後、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を除去後、ＳＣＸ（２０ｇカートリッジ，１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ洗浄，２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶出）により更に精製した。溶媒を除去し、生成物を透明ガムとして得た（８１０ｍｇ，８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２。
【０２３７】
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２３８】
【化９３】
ＤＣＭ中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化スルホニル（１９．３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を一晩（１８時間）振盪した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（水溶液）でクエンチ後、疎水性フリットで分離した。溶媒を減圧除去後、ＤＭＳＯ（５００μＬ）に再溶解し、逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を透明フィルムとして得た（１７．９ｍｇ，４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋５５１．０。
【実施例４９】
【０２３９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル尿素
【０２４０】
【化９４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．０９３ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）にトリエチルアミン（０．１８７ｍｍｏｌ，１８．８９ｍｇ）を加えた後、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０９３ｍｍｏｌ，１３．４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を７日間撹拌後、溶媒を減圧除去し、ＤＭＳＯに再溶解した。ＤＭＳＯ溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明ガムとして得た（１６．４ｍｇ，４１．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０。
【実施例５０】
【０２４１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２４２】
【化９５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５０，ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にペルフルオロフェニルメタンスルホナート（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３４．１ｍｇ ０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧除去した。サンプルをＤＭＳＯ（５００μＬ）に再溶解後、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（１１ｍｇ，１７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１。
【実施例５１】
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４４】
【化９６】
炭酸カリウム（０．１７４ｍｍｏｌ，２４．０１ｍｇ）と、２−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０８７ｍｍｏｌ，１４．０８ｍｇ）と、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０８７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波で１２０℃に９００秒間加熱した。反応混合物を濃縮乾涸後、ＤＣＭ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更にＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄下に疎水性フリットで濾過した。ＤＣＭ層を濃縮乾涸し、分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１０．０ｍｇ，２７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．２。
【実施例５２】
【０２４５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４６】
【化９７】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−クロロピリジン−３−オールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（５．８ｍｇ，１７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７９．０。
【実施例５３】
【０２４７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４８】
【化９８】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ブロモフェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（７．５ｍｇ，２０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２４．０。
【実施例５４】
【０２４９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５０】
【化９９】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（１０．７ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２８．０。
【実施例５５】
【０２５１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５２】
【化１００】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わり２−フルオロフェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（１０．７ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６２．０。
【実施例５６】
【０２５３】
（Ｓ）−４−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２５４】
【化１０１】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに４−ヒドロキシベンズアミドを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（９．５ｍｇ，２８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３８７．３。
【実施例５７】
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−シアノベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５６】
【化１０２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０９８ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とＮａＨ（０．１９６ｍｍｏｌ，４．７０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を室温で１５分間撹拌した。２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．０９８ｍｍｏｌ，１９．２０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を加え、反応混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波で１２０℃に６００秒間加熱した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１７．８ｍｇ，４９．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６９．２。
【実施例５８】
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５８】
【化１０３】
標記化合物は２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例５７に詳述した手順を使用して製造した（２．７ｍｇ，３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１０．０。
【実施例５９】
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２６０】
【化１０４】
標記化合物は２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例５７に詳述した手順を使用して製造した（５．２ｍｇ，６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２８．０。
【実施例６０】
【０２６１】
（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０２６２】
ａ）（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
【０２６３】
【化１０５】
２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２．３２０ｍｍｏｌ，６９０ｍｇ）と水酸化リチウム（５．１０ｍｍｏｌ，１２２ｍｇ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に加えた混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を白色固体として得た（５１４ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８２．２。
【０２６４】
ｂ）（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０２６５】
【化１０６】
（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（０．０８８ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）と塩化オキサリル（０．４４１ｍｍｏｌ，０．０３８ｍＬ，５６．０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた混合物にＤＭＦ １滴を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ＤＣＭを加え、再び反応混合物を減圧濃縮した。これを更に２回繰返し、酸塩化物中間体を得た。
【０２６６】
トリエチルアミン（０．０８３ｍｍｏｌ，０．０１２ｍＬ，８．３８ｍｇ）とＮ−（２−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（０．０８３ｍｍｏｌ，１５．４３ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた混合物を（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニルクロリド（０．０８３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、反応混合物を疎水性フリットで濾過し、ＤＣＭ層を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１０．７ｍｇ，２８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５０．２。
【実施例６１】
【０２６７】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２６８】
ａ）３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２６９】
【化１０７】
３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．２５４ｍｍｏｌ，１２３ｇ）と水酸化パラジウム（０．０６４ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）懸濁液を水素化条件下（２バール水素）で３０分間処理した。反応混合物をセライトで濾過し、パッドをＥｔＯＨとＥｔＯＡｃで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、薄茶色フィルムを得た（８２ｍｇ，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．０。
【０２７０】
ｂ）３−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２７１】
【化１０８】
３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．２３５ｍｍｏｌ，８２ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．４６９ｍｍｏｌ，０．０７８ｍＬ，６０．７ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２３５ｍｍｏｌ，０．０３９ｍＬ，６６．２ｍｇ）を加えた。全体を撹拌下に一晩室温まで昇温した後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、有機層を疎水性フリットで分離した。濃縮乾涸後、残渣をクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、白色固体を得た（６５ｍｇ，５７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．０。
【０２７２】
ｃ）（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２７３】
【化１０９】
３−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．１３５ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．４０５ｍｍｏｌ，１５．３７ｍｇ）を加えた。全体を０℃で４時間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで希釈した。疎水性フリットを使用して有機層を分離／乾燥後、濃縮乾涸し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、透明フィルムを得た（２９ｍｇ，４７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４７１．５。
【実施例６２】
【０２７４】
ａ）（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート
【０２７５】
【化１１０】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ，３１．３８ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ，１２．３６ｍＬ，１１．３７ｇ）のメタノール（６６．９ｍＬ）懸濁液を５８〜６２℃まで加熱し、内部温度を６０〜６５℃に維持しながら、Ｄ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸（１３９ｍｍｏｌ，３２．３ｇ）のメタノール（５３．６ｍＬ）溶液を３分間かけて加えた。滴下漏斗をメタノール（１３．２６ｍＬ）でリンスし、リンス液を反応混合物に加えた。透明溶液が得られるまで混合物を１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、合計４時間撹拌した。固形分を濾取し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール ２：１混液（２×１５ｍＬ）で洗浄後、水洗（２×１５ｍＬ）した。粗生成物を真空炉で５０℃にて一晩乾燥し、綿毛状白色固体を得た（２３．１ｇ）。これをメタノール（１６０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流後、２時間かけて撹拌下に室温まで冷却し、室温で更に１時間撹拌を続けた。次に固体を濾過により単離し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール溶液（２：１，２×１８ｍＬ）で洗浄した。無色固体（１５．５１ｇ）を真空炉で６０時間乾燥した。目的のエナンチオマー比が得られるまでメタノール還流後に固体を酢酸イソプロピル／メタノールで洗浄する工程を繰返した。（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナートを無色固体として得た（１３．８３ｇ，ｅ．ｅ．１００：０，２９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７２（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，水のピークと重なって積分値を読取れない）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７７】
【化１１１】
（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（７．８８ｍｍｏｌ，３．５ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、ＤＢＵ（２３．６３ｍｍｏｌ，３．５３ｍＬ，３．６０ｇ）を加えた。混合物を窒素パージし、氷浴で冷却後、プロパン−２−スルホニルクロリド（１５．７５ｍｍｏｌ，１．７６０ｍＬ，２．２４６ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌を続けた後、室温にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混合・分離した。水相を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出後、有機相を合わせてブラインで洗浄した。濃縮し、淡黄色油状物を得、７５％ ＤＣＭ／ヘプタン→１００％ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製した。目的フラクションを採取し、濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを無色油状物として得た（２．１８ｇ，８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７９】
【化１１２】
【０２８０】
ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２８１】
【化１１３】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６．２１ｍｍｏｌ，２．２７ｇ）のアセトン（２０．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモノ過硫酸塩化合物であるオキソン（６．８４ｍｍｏｌ，４．２０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。得られた溶液を更に１０分間撹拌後、ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を無色油状物として得、放置すると固化し、白色固体となった。固体にヘプタンを加えてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た（１．４６ｇ，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０２８２】
ｅ）（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０２８３】
【化１１４】
３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．２７４ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．６８５ｍｍｏｌ，９６μＬ）と、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物に（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１３７ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈後、水（０．５ｍＬ）を加え、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を更にＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて濃縮乾涸した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（５．９ｍｇ，１０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．２。
【実施例６３】
【０２８４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２８５】
【化１１５】
標記化合物は３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例６２に詳述した手順を使用して製造した（７．５ｍｇ，１３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．２。
【実施例６４】
【０２８６】
生物学的アッセイ
Ａ：Ｃａ２＋流入蛍光アッセイ
本発明の化合物は、限定されないが、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ製品）等の当分野の標準技術を使用してＡＭＰＡ（ＧｌｕＲ１）受容体のポジティブモジュレーションに介在されるＣａ２＋流入を測定する生物学的アッセイを使用して試験することができる。蛍光プローブを使用する光学読取りを利用して細胞内イオン濃度又は膜電位のイオンチャネル依存変化を測定する。アッセイは機能的ホモマーＧｌｕＲ１（ｉ）ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋コンダクタンスを利用してグルタミン酸依存性Ｃａ２＋応答を生じる。限定されないが、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでＦｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）等のカルシウム感受性色素を使用して細胞内Ｃａ２＋値の増加により、イオンチャネルを通るＣａ２＋の流入を間接的に測定する。ポジティブＡＭＰＡ受容体モジュレーターはグルタミン酸の存在下でイオンチャネルを通るＣａ２＋の流入を生じるため、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３を使用して細胞内Ｃａ２＋値の増加により間接的に測定することができる。
【０２８７】
１０％ ｆｅｔａｃｌｏｎｅ ＩＩ、１％非必須アミノ酸及び１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンを添加したＤＭＥＭ中に３７℃／５％ ＣＯ２にてＨＥＫ ＧｌｕＲ１（ｉ）細胞を維持した。アッセイの２４時間前に細胞をトリプシンで回収し、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェル透明底黒色プレートに３．５×１０４個／ウェルの密度で播種した。
ハイグロマイシンの不在下でＤＭＥＭ培地中５μＭ ｆｌｕｏ３−ＡＭを細胞にロードし、３７℃／５％ ＣＯ２下に１時間インキュベートした。色素ロード後、０．６２５ｍＭプロベネシド（アニオン交換蛋白質の阻害剤）を添加した低カルシウム溶液（１０ｍＭ ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭグルコース）２００μＬで細胞を１回洗浄し、色素を除去した。次に低カルシウム溶液２００μＬを各ウェルに加えた。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎで高カルシウム溶液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭグルコース）中、グルタミン酸±試験化合物５０μＬを各ウェルに加え、その後の応答をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでモニターした。
本発明の化合物は０．３μＭ〜３０μＭの範囲のＥＣ５０値をもつＡＭＰＡ受容体のポジティブモジュレーションを示す。例えば、実施例９はＥＣ５０が２．３μＭであった。
【０２８８】
Ｂ：パッチクランプ記録
ホールセル構成のパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．１９８１，３９，８５−１００）を使用して、新生ラット皮質ニューロンからグルタミン酸に誘導される電流を測定した。倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＵＫ）のステージに搭載した記録チャンバー（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）に培養液を含むガラスカバースリップを挿入した。記録チャンバーには細胞外液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．８ｍＭ ＭｇＣｌ２，１．８ ＣａＣｌ２，１０ｍＭグルコース及び３０ｍＭスクロースから成り、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）１〜２ｍＬを加え、絶えず１ｍＬ／ｍｉｎで潅流した。記録はＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温（２０〜２２℃）で実施した。データ獲得・分析はＳｉｇｎａｌソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を使用して実施した。ピペットはモデルＰ−８７電極プラー（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ．，Ｎｏｖａｒｔｏ，ＣＡ）を使用してＧＣ１２０Ｆ−１０ガラス（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｅｄｅｎｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）から作製した。パッチ電極は細胞内液（１４０ｍＭグルコン酸カリウム，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１．１ｍＭ ＥＧＴＡ，５ｍＭホスホクレアチン，３ｍＭ ＡＴＰ，０．３ｍＭ ＧＴＰ，０．１ｍＭ Ｃａｃａ２，５ｍＭ ＭｇＣｌ２から成り、１Ｍ ＫＯＨでｐＨ７．４に調整）を充填した場合の典型的抵抗が３〜５ＭＱであった。
【０２８９】
−６０ｍＶの保持電位で細胞を電圧クランプし、１２チャネル準高速薬剤添加装置（ＤＡＤ−１２．Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ Ｌｔｄ．，Ｗｅｌｗｙｎ Ｇａｒｄｅｎ ｃｉｔｙ，ＵＫ）を使用してグルタミン酸（０．５ｍＭ）を添加した。アゴニストグルタミン酸は３０秒置きに１秒間添加した。ホールセル構成を使用すると、応答は経時的に「ランダウン」しなかった。添加間に食塩水が流れ、システム中の死容積がなくなった。添加毎に基線の差から定常状態電流をプロットし、３００ｍ秒間の定常状態電流を平均した。
【０２９０】
化合物を細胞外液に溶解し、グルタミン酸を添加したものと添加しないものの２種類の溶液を調製した。プロトコールは１０秒間化合物添加、１秒間化合物＋グルタミン酸添加後、１０秒間食塩水で洗浄後、１０秒間遅延とした。化合物が溶けにくい場合には、０．５％ ＤＭＳＯを補助溶媒として使用した。細胞外液中の本発明の化合物の濃度が１０ｐＭのときの定常状態電流の増加率百分率として結果を表Ｉに示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明はインダン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物及び治療におけるその使用、特にＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）に最も多量に存在する興奮性神経伝達物質である。Ｌ−グルタミン酸は認知、気分及び運動機能の制御に重要な役割を果たし、精神神経障害ではこれらのプロセスがアンバランスになる。グルタミン酸の生理作用は代謝型（Ｇ蛋白質共役）受容体とイオンチャネル型（リガンド依存性イオンチャネル）受容体の２種類の受容体ファミリーに介在される。イオンチャネル型受容体は細胞外Ｌ−グルタミン酸に対する迅速なシナプス応答の誘導に関与している。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は分子上の相違と薬理学的相違に基づいて３種類のサブクラスに分けられ、それらを選択的に活性化させることが最初に確認された小分子アゴニストにちなんで、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）及びカイニン酸（２−カルボキシ−３−カルボキシメチル−４−イソプロペニルピロリジン）と呼ばれている。脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は広く認められており、ＡＭＰＡ受容体はＣＮＳにおいて迅速な興奮性アミノ酸伝達の大部分を制御すると共に、学習や記憶等の各種生理プロセスで役割を果たすシナプス可塑性にも寄与することが分かっている。このため、ＡＭＰＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが統合失調症、鬱病及びアルツハイマー病を含む各種臨床兆候に有用であることは益々認識されつつある。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体サブユニットは各々約９００アミノ酸の蛋白質に相当する４種類の異なる遺伝子（ＧｌｕＲ１〜４と言う）によりコードされる。個々のサブユニットはＳ１及びＳ２と呼ばれるドメインにより形成されるＬ−グルタミン酸の細胞外リガンド結合部位である長い細胞外Ｎ末端ドメインから構成される。膜貫通ドメインは３個の膜貫通領域Ｍ１、Ｍ３及びＭ４と、リエントラントループＭ２から構成される。これに続いて長い細胞内Ｃ末端ドメインが存在する。全４種のＡＭＰＡ受容体サブユニットはＳ２細胞外ドメインにおいて３８アミノ酸をコードするエキソンの交互スプライシングが相違（１０アミノ酸未満の相違）する所謂「フリップ」・「フロップ」スプライス変異体を含む。ＲＮＡエディティングの結果、ＡＭＰＡ受容体には更に変異が生じ、ＧｌｕＲ２サブユニットのポア領域（Ｍ２）に位置するＱ／Ｒ部位が最も顕著である。多数の天然ＧｌｕＲ２サブユニットに含まれると考えられるＲ変異体はカルシウム透過性の著しい低下を特徴とする。ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３及びＧｌｕＲ４のＳ２ドメインには更にＲ／Ｇエディティング部位があり、Ｇ型は脱感作からの回復速度の加速を示す。
【０００４】
脱感作と不活性化の速度はグルタミン酸に対するシナプス応答の強さと持続時間を制御するＡＭＰＡ受容体の重要な機能的特性である。ＡＭＰＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニスト結合部位から遠くで結合するが、アゴニスト結合に影響を与え、あるいは実際には開閉及び／又は脱感作に関係する受容体のアゴニスト介在性構造変化に影響を与え、脱感作と不活性化のプロセスを調節することができる。従って、これらの特性を特に標的とし、グルタミン酸シグナル伝達の低下に伴う多様なＣＮＳ障害の治療に治療可能性のある薬剤を開発する試みが続いている。これらの疾患の例としては、加齢性記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、精神病、精神病に伴う認知欠陥、注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害が挙げられる。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体モジュレーターとして作用する各種構造分類の化合物が知られている（最近の資料については、Ｇ．Ｌｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，６，８２−８８参照）。例えば、アニラセタムに関連する所謂ベンズアミド誘導体（Ａ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０，１０７５−１０８５参照）、Ｓ−１８６８９等のベンゾチアジアジン誘導体（Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，２９４６−２９５９参照）及びビアリールプロピルスルホンアミド誘導体（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３５４−４３５８参照）が挙げられる。国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１１０及びＷＯ２００５／０７０９１６には別の分類のＡＭＰＡ受容体モジュレーターが開示されており、グルタミン酸モジュレーターとして有用な各種複素環式化合物が詳細に記載されている。ＷＯ２００６／０１５８２８及びＷＯ２００６／０１５８２９には、グルタミン酸受容体を増強するとされる別の分類の化合物と、医療におけるその使用が開示されている。これらの各分類の化合物は種々の程度のＡＭＰＡ受容体の増強を示す。
【０００６】
しかし、ＡＭＰＡ受容体活性化の持続は発作や他の痙攣誘発性副作用を併発する（Ｙａｍａｄａ Ｋ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０００，９，７６５−７７７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４０１１０号
【特許文献２】国際公開第２００５／０７０９１６号
【特許文献３】国際公開第２００６／０１５８２８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５８２９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇ．Ｌｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，６，８２−８８
【非特許文献２】Ａ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０，１０７５−１０８５
【非特許文献３】Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，２９４６−２９５９
【非特許文献４】Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３５４−４３５８
【非特許文献５】Ｙａｍａｄａ Ｋ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０００，９，７６５−７７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、有益な治療作用と望ましくない神経毒性作用を最適に考慮した別のＡＭＰＡ受容体モジュレーターが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の側面において、本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｌ１はＯ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、ＯＣＲ７Ｒ８又はＣＲ９Ｒ１０Ｏであり；
Ｌ２はＮＲ１１ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１２であり；
Ｘ１〜Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ１であり、但し、ＮはＸ１〜Ｘ４のうちの１個に限られ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ２０又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており、但し、各Ｒ１が同時にＨとなることはなく；
あるいは２個のＲ１は一緒になり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルキルオキシは独立してＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＮＲ２３Ｒ２４から選択される１個以上の部分で置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５〜Ｒ１３は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１６は独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２７）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２５とＲ２６はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２８）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は独立してＮ又はＣＲ２９であり、但し、ＮはＹ１〜Ｙ３のうちの１個に限られ；
Ｒ２９はＨ又は場合により１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し、Ｌ１が（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、Ｌ２が２位の置換基であるとき、ｎは０以外のものである］のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本願で使用するＣ１−６アルキルなる用語は炭素原子数１〜６の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルである。同様に、本願で使用するＣ１−４アルキルなる用語は炭素原子数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１３】
本願で使用するＣ２−６アルケニルなる用語は少なくとも１個の二重結合をもつ炭素原子数２〜６の分岐又は非分岐アルケニル基を意味する。このような基の例は、エテニル及びイソプロペニルである。
【００１４】
本願で使用するＣ２−６アルキニルなる用語は少なくとも１個の三重結合をもつ炭素原子数２〜６の分岐又は非分岐アルキニル基を意味する。このような基の例は、エチニル及びプロピニルである。
【００１５】
本願で使用するＣ３−８シクロアルキルなる用語は炭素原子数３〜８の分岐又は非分岐環状アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及び２−メチルシクロヘキシルである。
【００１６】
本願で使用するＣ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキルなる用語はＣ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピルメチル及び２−シクロブチルエチルである。
【００１７】
本願で使用するＣ１−６アルキルオキシなる用語は炭素原子数１〜６の分岐又は非分岐アルキルオキシ基を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００１８】
本願で使用するＣ６−１０アリールなる用語は１個の環又は相互に縮合した２個の環を含み、その少なくとも一方が芳香族である炭素原子数６〜１０の芳香族基を意味する。このような基の例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。
【００１９】
本願で使用するＳＣ１−６アルキルなる用語はチオアルキル基（例えばＳＣＨ３又はＳＣＨ２ＣＨ３基）を意味する。同様に、本願で使用するＳＯＣ１−６アルキルなる用語はアルキルスルフィニル基（例えばＳＯＣＨ３又はＳＯＣＨ２ＣＨ３基）を意味し、本願で使用するＳＯ２Ｃ１−６アルキルなる用語はアルキルスルホニル基（例えばＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３基）を意味する。
【００２０】
本願で使用するハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本願で使用する溶媒和物なる用語は溶媒と溶質により形成される変動性の化学量論的組成の複合体（本発明では、式Ｉの化合物）を意味する。このような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないと思われる。適切な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
【００２１】
Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール及びベンゾチオフェンが挙げられる。同様に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系の例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール及びピリジンが挙げられる。
【００２２】
場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ３０）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和もしくは不飽和複素環又は場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ３１）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和もしくは不飽和複素環の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、ピペリジン、チオピペリジン、モルホリン及びピペラジンが挙げられる。
【００２３】
本発明の１態様において、Ｌ１はＯである。
【００２４】
本発明の別の態様において、Ｌ１は（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びｍは独立して選択され、上記と同義である。別の態様において、Ｌ１はＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。別の態様において、Ｌ１はＣＨ（ＣＨ３）である。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｌ１はＣＨ２Ｏである。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｌ１はＯＣＨ２である。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｌ２はＮＨＳＯ２又はＳＯ２ＮＨである。別の態様において、Ｌ２はＮ（ＣＨ３）ＳＯ２又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）である。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｘ１〜Ｘ４はＣＲ１である。別の態様において、Ｘ３及びＸ４の一方はＮである。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており、上記式中、Ｒ１３〜Ｒ１６、Ｒ２１及びＲ２２は上記と同義である。別の態様において、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は Ｈ、ＣＦ３又はＣＮである。別の態様において、Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ２はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシはＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して選択され、上記と同義である）で置換されている。別の態様において、Ｒ２はＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して選択され、上記と同義である）で置換されたメチルである。別の態様において、Ｒ２はヒドロキシメチルである。別の態様において、Ｒ２はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換されたＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ２はアミノメチル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシである。別の態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシである。別の態様において、Ｒ３はＨ又はメチルである。別の態様において、Ｒ３はＨである。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキル又はＮＲ２５Ｒ２６であり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−２アルキルＣ３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。別の態様において、Ｒ４はアミノ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。別の態様において、Ｒ４はピペリジン、ピロリジン、モルホリン又は４−メチルピペラジンである。別の態様において、Ｒ４はエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＣ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は場合によりメチル、メトキシ又はハロゲンで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されている。別の態様において、Ｒ４はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、メチル又はメトキシで置換されている。
【００３４】
本発明の別の態様において、フラグメント
【００３５】
【化２】
は
【００３６】
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して選択され、上記と同義である）から選択される。
【００３７】
本発明の別の態様において、フラグメント
【００３８】
【化４】
は
【００３９】
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｌ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）から選択される。
【００４０】
本発明の別の態様には、式ＩＩ
【００４１】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）を有するインダン誘導体が含まれる。
【００４２】
本発明の別の態様には、一般式ＩＩＩ
【００４３】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は独立して選択され、上記と同義である）を有するインダン誘導体が含まれる。
【００４４】
本発明の別の態様には、
【００４５】
【化８】
から選択されるインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のインダン誘導体は有機化学分野で周知の方法により製造される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ参照。合成シーケンス中には、該当分子のいずれかの分子上の感受性基又は反応性基を保護することが必要な場合及び／又は望ましい場合がある。これはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基等の従来の保護基により行われる。場合により好適な後続段階で当分野で周知の方法を使用して保護基を脱離する。
【００４７】
式（１）のインダン誘導体の合成はスキーム１に概要を示すように実施することができる。即ち、アリールシクロアルキルアミン（２）を例えば水中、臭素でハロゲン化すると、ブロモアリールシクロアルキルアミン（３）が得られる。次に、適切な有機塩基（例えば１，１，１−ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ））の存在下でスルホニル化すると、スルホンアミド（４）が得られる。次に例えば、（４）を例えばメタノール／アセトニトリル中、適切な一酸化炭素源（例えばヘキサカルボニルモリブデン）と、適切な触媒／リガンド組合せ（例えば、触媒としてヘルマン触媒、即ちテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを使用）で処理することにより官能基化すると、Ｌ１−ＬＧがメトキシカルボニル基である（５）が得られる。
【００４８】
例えば、Ｌ１がメチレンである化合物（１）は、Ｌ１−ＬＧがメトキシカルボニル基である前駆体（５）から出発して製造することができ、（５）を例えばテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、中間体アルコール（Ｌ１−ＬＧがヒドロキシメチルである５）が得られる。その後、これを適切な塩素化剤（例えば塩化チオニル）で容易に塩素化することができ、中間体塩化アルキル（Ｌ１−ＬＧがクロロメチルである５）が得られ、適切なパラジウム触媒と塩基の存在下でボロン酸又はエステル誘導体（６）と反応させると、目的の付加物（１）が得られる。
【００４９】
【化９】
各種試薬及び出発材料は市販されており、あるいは当業者に周知の方法を使用して容易に製造される。
【００５０】
当業者に自明の通り、順序を変えて工程を実施する以外はスキーム１と同様の製法を使用して式Ｉのインダン誘導体を製造することもできる。従って、スキーム２に概要を示すような型の化合物（１１〜１３）を製造することが可能である。
【００５１】
【化１０】
（３）等のアリールシクロアルキルアミン誘導体に適切な保護基を付加すると、カルバミン酸塩（７）が得られる。次に、上記スキーム１に示した方法と同様の方法によりこれを官能基化すると、目的のＬ１−ＬＧ基が得られる。同じく上記スキーム１に示したように、適切に官能基化したボロン酸又はエステル（６）と反応させると、付加物（９）が得られる。例えば水素化により保護基を脱離して遊離アミン（１０）を得た後、周知手順を使用して誘導体化すると、付加物（１１〜１３）が得られる。
【００５２】
他の変形も当業者に容易に想到されよう（スキーム３）。例えば、パラジウム触媒の存在下で（４）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させた後に例えばオキソンで酸化させることによりフェノール（１４）を製造することができ、これをボロン酸又はエステル（６）と反応させると、ビアリールエーテル誘導体（１５）が得られる。同様に、（１４）を塩基の存在下でハロゲン化アルキル誘導体（１６）とカップリングさせると、ハロゲン化系（１７）が得られる。
【００５３】
【化１１】
あるいは、上記のように製造したＬ１−ＬＧがクロロメチルである（１９）から出発し、例えばＤＭＦ中、炭酸カリウムを使用して塩基性条件下でフェノール（１８）と反応させると、付加物（２０）が得られる（スキーム４）。
【００５４】
【化１２】
更に別法として、対応する上記カルボン酸エステルの加水分解により製造したカルボン酸（２１）をアリールアミン（２２）と反応させると、アミド（２３）が得られる（スキーム５）。
【００５５】
【化１３】
本発明は、例えば立体配置異性又は幾何異性の結果として得られる本発明のインダン誘導体の全立体異性体もその範囲に含む。このような立体異性体はエナンチオマー、ジアステレオマー、シス及びトランス異性体等である。例えば、Ｒ２が１−ヒドロキシエチルである場合には、化合物は１対のエナンチオマーとして存在する。Ｒ３がメチルである場合には、シス及びトランス両方の幾何異性体が可能である。式Ｉの複素環誘導体又はその塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合には、本発明は他の立体異性体を実質的に含まない（即ち他の立体異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である）上記立体異性体を包含する。任意比率の立体異性体の混合物（例えば実質的に等量の２種類のエナンチオマーを含むラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
キラル化合物については、純立体異性体を得る不斉合成法が当分野で周知であり、例えばキラル誘導による合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体上でクロマトグラフィーを使用する立体異性体の分離が挙げられる。このような方法はＣｈｉｒａｌｉｔｙ Ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ ａｎｄ Ｊ．Ｃｒｏｓｂｙ，１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。幾何異性体の同様の合成方法も当分野で周知である。
【００５７】
遊離塩基としての本発明のインダン誘導体は医薬的に許容可能な塩としての反応混合物から単離される。前記遊離塩基を有機酸又は無機酸（例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸）で処理することによりこれらの塩も得られる。
【００５８】
本発明のインダン誘導体は非晶質体としても存在する。多結晶体も可能である。これらの全物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
溶媒和物の製造は一般に公知である。即ち、例えばＭ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中及び水から抗真菌薬であるフルコナゾールの溶媒和物を製造する方法を記載している。Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１０ ６０３−６０４（２００１）には溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造が記載されている。非限定的であるが、典型的な方法は、周囲温度よりも高温で所望量の所望溶媒（有機溶媒又は水又はその混液）に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却した後に標準方法で結晶を単離する。例えば赤外分光法等の分析法によると、溶媒和物（又は水和物）として結晶中に溶媒（又は水）が存在することが分かる。
【００６０】
本発明は１個以上の原子が天然に通常存在する原子質量ないし質量数とは異なる原子質量ないし質量数をもつ原子で置換されているという点を除き、本願に記載する化合物と同一の化合物として、本明細書及び特許請求の範囲に記載するインダン誘導体の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（例えば夫々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００６１】
式Ｉの所定の同位体標識化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。三重水素化（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体は製造し易く、検出し易いため、特に好ましい。更に、重水素（即ち２Ｈ）等の重い同位体で置換すると、代謝安定性の増加（例えばインビボ半減期の延長又は用量要件低減）により所定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいと思われる。式Ｉの同位体標識化合物は一般に、同位体で標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する以外は、スキーム及び／又は下記実施例に開示する手順と同様の手順に従うことにより製造することができる。
【００６２】
本発明のインダン誘導体のプロドラッグも本発明の範囲に含まれると考えられる。プロドラッグとは対象に投与すると、代謝又は他の化学プロセスにより式Ｉの複素環誘導体又はその溶媒和物もしくは塩に変換される薬剤前駆体として作用する化合物である。例えば、Ｒ２がヒドロキシメチルである場合には、ヒドロキシル基を例えばエステル又はカルバミン酸塩としてキャッピングし、対象に投与すると、遊離ヒドロキシル基に逆変換される。プロドラッグについては、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓと、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。プロドラッグの使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓと、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００６３】
別の側面において、本発明のインダン誘導体とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物は治療に有用である。従って、本発明のインダン誘導体はＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造に有用である。特に、前記インダン誘導体は神経変性疾患、認知もしくは記憶機能障害、記憶及び学習障害、注意障害、外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、精神障害、不安症、自閉症、神経症薬に起因する障害もしくは疾患、物質乱用、アルコール精神障害、パーキンソン病、睡眠障害もしくはナルコレプシー又は睡眠不足に起因する他の病態の治療用医薬の製造に有用である。本発明は更に上記疾患又は障害のいずれかの治療用としてのインダン誘導体を包含する。
【００６４】
本発明は更に、上記疾患又は障害のいずれかに罹患しているか又は罹患し易い哺乳動物（ヒトを含む）の治療方法であって、有効量の本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む方法を包含する。有効量ないし治療有効量とは、上記疾患を抑制するのに有効であり、従って、所望の治療、改善、抑制又は予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を意味する。
【００６５】
治療作用を達成するために必要な本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（本願では活性成分とも言う）の量は当然のことながら特定化合物、投与経路、レシピエントの年齢と状態及び治療する特定障害又は疾患により異なる。
【００６６】
上記障害のいずれにも適切な１日用量は１日にレシピエント（例えばヒト）体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この望ましい用量を１日に適当な間隔で複数回に分けて投与することができる。
【００６７】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特にｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているもの等の１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤との混合物として本発明のインダン誘導体を含有する医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物としては、経口、鼻腔、局所（口腔、舌下及び経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内及び筋肉内を含む）又は直腸投与に適した組成物が挙げられる。
【００６８】
本発明のインダン誘導体と１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤の混合物を錠剤等の固体用量単位に圧縮してもよいし、カプセルや座剤に加工してもよい。医薬的に適切な液体により、化合物を溶液、懸濁液、エマルション形態の注射用製剤又はスプレー（例えば鼻腔又は口腔スプレー）として適用してもよい。用量単位（例えば錠剤）を製造するためには、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤等の慣用添加剤の使用が考えられる。一般に、医薬的に許容可能な任意添加剤を使用することができる。本発明のインダン誘導体はインプラント、パッチ、ゲル又は他の任意の即時及び／もしくは持続放出用製剤で使用するのにも適している。
【００６９】
医薬組成物を製造・投与するのに使用することができる適切な増量剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース及びその誘導体等又はその混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与には、医薬的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコールやブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、等張食塩水及び滅菌注射溶液を使用することができる。
【００７０】
本発明は更に前記組成物に適した同梱物と組合せた上記のような医薬組成物を包含し、前記同梱物は上記のような用途における組成物の使用説明書を含む。
【００７１】
以下、実施例により本発明を更に例証するが、以下の実施例により発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
方法
一般化学手順。全試薬は一般的な業者から購入するか又は文献に記載されている手順に従って市販試薬から合成した。市販試薬は精製せずに使用した。特に指定しない限り、百分率は組成物の総重量に対する成分の重量百分率であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
【００７３】
全ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を使用して記録した。化学シフトはＴＭＳを標準として使用して百万分率で記録した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣＭＳで記録した。分析用逆相ＬＣＭＳ分析はＬＵＮＡ Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で勾配条件下（９０％水／０．１％ギ酸→９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）に流速４ｍＬ／ｍｉｎで実施した。
【００７４】
クロマトグラフィーに関して、溶離液：ｘ→ｙ％溶媒Ａ／溶媒Ｂとは、溶媒Ａが溶媒Ｂに対してｘ→ｙ％（ｖ／ｖ）となる溶離液の勾配を意味する。
【００７５】
略語
ａｑ（水溶液）、ｃｏｎｅ（高濃度）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザ−１，５−ビシクロ［４，３，０］ウンデカン（ＤＢＵ）、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ｒｔ（室温）、ｆｃｃ（フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー）、メタノール（ＭｅＯＨ）、質量分析（ＭＳ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
【実施例１】
【００７６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩
【００７７】
【化１４】
アミノインダン塩酸塩（１５０ｍｍｏｌ，２５．４３ｇ）と水（１２７ｍＬ）の懸濁液をＮ２下に油浴で５８〜６０℃の内部温度まで加熱し、内部温度を約５８〜６０℃に維持しながら、得られた溶液に臭素（１５４ｍｍｏｌ，７．９３ｍＬ，２４．６７ｇ）を約４０分間かけて滴下した。反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌後、４８％ ＨＢｒ（２２．９１ｍＬ）を２分間かけて加え、混合物を１０分間撹拌した。次に反応混合物を１時間かけて室温まで冷却し、室温で一晩放置した。得られた固体を濾過により単離し、２−プロパノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ベージュ色固体を得た。これを濾取し、熱水から再結晶させ、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩をベージュ固体として得た（２０ｇ）。同様にして２回目の反応生成物を得た（４．５ｇ）。（２４．５ｇ，５５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．０３（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
ｂ）（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート
【００７９】
【化１５】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ，３１．２７ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ，１２．３２ｍＬ，１１．３３ｇ）のメタノール（６６．６ｍＬ）懸濁液を５８〜６２℃まで加熱し、内部温度を６０〜６５℃に維持しながら、（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１０７ｍｍｏｌ，２４．７９ｇ）のメタノール（５３．４ｍＬ）溶液を３分間かけて加えた。滴下漏斗をＭｅＯＨ（１３．３ｍＬ）でリンスし、リンス液を反応混合物に加えた。透明溶液が得られるまで混合物を６０〜６５℃で１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、合計４時間撹拌した。固形分を濾取し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール ２：１混液（２×１５ｍＬ）で洗浄後、水洗（２×１５ｍＬ）した。粗生成物を真空炉で５０℃にて一晩乾燥し、綿毛状白色固体１８．０３ｇを得た。これをメタノール（１３０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流後、２時間かけて撹拌下に室温まで冷却し、室温で更に１時間撹拌を続けた。次に固体を濾過により単離し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール溶液（２：１，２×１８ｍＬ）で洗浄した。無色固体（１３．８２ｇ）を真空炉で６０時間乾燥した。目的のエナンチオマー比が得られるまでメタノール還流後に固体を酢酸イソプロピル／メタノールで洗浄する工程を繰返した。（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナートを無色固体として得た（１２．２８ｇ，ｅ．ｅ．１００：０，２５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７４（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，水のピークと重なって積分値を読取れない）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）。
【００８０】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化１６】
（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（３．３８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、ＤＢＵ（１０．１３ｍｍｏｌ，１．５１３ｍＬ，１．５４２ｇ）を加えた。混合物を窒素パージし、氷浴で冷却後、プロパン−２−スルホニルクロリド（６．７５ｍｍｏｌ，０．７５４ｍＬ，０．９６３ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌を続けた後、室温にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混合・分離した。水相を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出後、有機相を合わせてブラインで洗浄した。濃縮し、淡黄色油状物〜１．５ｇを得、７５％ジクロロメタン／ヘプタン→１００％ＤＣＭを溶離液として２０ｇ Ｓｉで精製した。目的フラクションを採取し、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを無色油状物として得た（１．０ｇ，９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
ｄ）２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【００８２】
【化１７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．２５ｍｍｏｌ，０．４ｇ）と、ＤＢＵ（１．８８ｍｍｏｌ，０．２８１ｍＬ，０．２８６ｇ）と、アセトキシ（２−（ジオトリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．１２５ｍｍｏｌ，０．１１８ｇ）と、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２５１ｍｍｏｌ，０．０７２ｇ）と、ヘキサカルボニルモリブデン（１．２５ｍｍｏｌ，０．３３１ｇ）をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波バイアルに加え、１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮後、ジクロロメタンに溶解し、ダイカライトプラグで濾過した。ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製し、２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチルを茶色い油状物として得た（０．３２７ｇ，８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，６Ｈ）２．９５（ｄ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８４】
【化１８】
（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２．５０２ｍｍｏｌ，７４４ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素パージし、氷浴で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（７．５１ｍｍｏｌ，７．５１ｍＬ）を滴下し、０℃で１０分間撹拌を続けた。メタノールの添加後に１：１ ＴＨＦ／水と１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をクエンチした後、濃縮し、有機層を除去した。残渣をジクロロメタン／１Ｎ ＨＣｌに分配し、相を混合・分離した。水層を更にＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮後、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た（０．６９２ｇ，１０３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）１．７１（ｂｔ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｄ，２Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００８６】
【化１９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．５７ｍｍｏｌ，６９２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５．１４ｍｍｏｌ，０．３７３ｍＬ，６１１ｍｇ）を加え、溶液を室温で撹拌した。４５分後に混合物を濃縮後、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）と共沸し、黄色い油状物を得た。これをステップｆで直接使用した。
【００８７】
ｇ）３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【００８８】
【化２０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１６０ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）に３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１６０ｍｍｏｌ，５０．５ｍｇ）と、ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９９μｍｏｌ，６．４６ｍｇ）と、炭酸ナトリウム（１．０００ｍｍｏｌ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃まで１０分間加熱後、ＤＣＭで希釈し、疎水性フリットで濾過した。溶媒を減圧除去後、ＭｅＣＮ（５００μＬ）に再溶解し、逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチルを得た（２３．２ｍｇ，３１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．０。
【００８９】
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９０】
【化２１】
アルゴン雰囲気下に０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中、３−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．０４４ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（０．０４４ｍｍｏｌ，０．０４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを５に調整した。混合物をセライトカートリッジで濾過後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（×１）で洗浄後、ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去後、粗生成物を精製（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，４ｇシリカカートリッジ）し、標記化合物を得た（７．５ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４５０．０。
【実施例２】
【００９１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９２】
【化２２】
３−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．３２０ｍｍｏｌ，６８．５ｍｇ）と、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．３２０ｍｍｏｌ，９２ｍｇ）と、トランスＰｄＢｒ（Ｎ−ｓｕｃｃ）（ＰＰｈ３）２（０．０１６ｍｍｏｌ，１２．９６ｍｇ）の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．５ｍＬを加え、反応混合物を６５℃に５時間加熱後、一晩放置した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、粗製中間体エステル１１７ｍｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー−シリカゲル（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、中間体エステル４６ｍｇを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６３９ｍｍｏｌ，２４．１９ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌後、一晩放置した。ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌後、濃縮乾涸した。水を加えた後、ＤＣＭを加え、その後、全体を疎水性フリットで濾過した。ＤＣＭ層を濃縮乾涸し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１９．１ｍｇ，１５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９２．２。
【実施例３】
【００９３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９４】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９５】
【化２３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．０５３ｍｍｏｌ，４５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．３１６ｍｍｏｌ，０．１６９ｍＬ，２７６ｍｇ）を加え、全体を２時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭに再溶解した。この工程を４回繰返し、過剰の塩化チオニルを除去した。生成物を次の反応で直接使用した。
【００９６】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９７】
【化２４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０９０ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にジメチルアミン（２Ｍ溶液，０．２２４ｍｍｏｌ，０．１１２ｍＬ）を加えた。全体を６０℃まで２時間加熱後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を得た（２１．２ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２。
【実施例４】
【００９８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【００９９】
【化２５】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにアゼチジンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１７．９ｍｇ，４２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．２。
【実施例５】
【０１００】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０１】
【化２６】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（２１．１ｍｇ，４８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。
【実施例６】
【０１０２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２７】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１２．１ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２。
【実施例７】
【０１０３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２８】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにイミダゾールを使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（１０．６ｍｇ，２４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２。
【実施例８】
【０１０４】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０５】
【化２９】
標記化合物はジメチルアミンの代わりにメチルアミン（２Ｍ溶液）を使用した以外は実施例３ｂ）と同様の手順を使用して製造した（５．８ｍｇ，１１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２。
【実施例９】
【０１０６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０７】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１０８】
【化３０】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（９．０２ｍｍｏｌ，２．８７ｇ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．５５ｍｍｏｌ，５．７３ｇ）と、酢酸カリウム（３６．１ｍｍｏｌ，３．５４ｇ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２７１ｍｍｏｌ，０．１９６ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素下で６０℃に２日間加熱した。反応混合物を濃縮後、ＥｔＯＡｃ／水に分配し、ダイカライトプラグで濾過した。相を混合・分離し、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。濃縮後、（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として）シリカで精製し、目的化合物を白色固体として得た（２．５４ｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｓ，１２Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１０】
【化３１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６．９５ｍｍｏｌ，２．５４ｇ）のアセトン（２０．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモノ過硫酸塩化合物であるＯｘｏｎｅ（登録商標）（７．６５ｍｍｏｌ，４．７０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。得られた溶液を更に１０分間撹拌後、ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を黄白色油状物として得た（２．４２ｇ）。放置すると、反応混合物は油性残渣中で固化し、黄白色固体となった。固体にヘプタン、次いでエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物をオフホワイト固体として得た（１．６６ｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０１１１】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１２】
【化３２】
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２７４ｍｍｏｌ，５２ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６８５ｍｍｏｌ，９６μＬ）と、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物に（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１３７ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈後、水（０．５ｍＬ）を加え、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を更にＤＣＭ １ｍＬで抽出し、有機層を合わせて濃縮乾涸した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（２１．９ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０。
【実施例１０】
【０１１３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１１４】
【化３３】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１１．５ｍｇ，１９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例１１】
【０１１５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１６】
【化３４】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（５．９ｍｇ，１０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．０。
【実施例１２】
【０１１７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１１８】
【化３５】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１１．３ｍｇ，２０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．０。
【実施例１３】
【０１１９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２０】
【化３６】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（４．２ｍｇ，７．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３７．０。
【実施例１４】
【０１２１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２２】
【化３７】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（６．１ｍｇ，１２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３５５．０。
【実施例１５】
【０１２３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンズアミド
【０１２４】
【化３８】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（５．３ｍｇ，１０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３８７．０。
【実施例１６】
【０１２５】
（Ｓ）−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化３９】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−スルファモイルフェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（３．１ｍｇ，５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０９．０。
【実施例１７】
【０１２７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１２８】
【化４０】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（２．０ｍｇ，３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０８．０。
【実施例１８】
【０１２９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３０】
【化４１】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１．３ｍｇ，２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例１９】
【０１３１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３２】
【化４２】
標記化合物は３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりにベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルボロン酸を使用した以外は実施例９ｃに詳述した手順を使用して製造した（１．３ｍｇ，２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７２．０。
【実施例２０】
【０１３３】
Ｎ−（５−（２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３４】
ａ）（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０１３５】
【化４３】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｇ，１１８ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１２．３５ｇ，１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残った固形分をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を薄茶色固体として得た（２３．６ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．０。
【０１３６】
ｂ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０１３７】
【化４４】
亜鉛末（２８．０ｇ，４２８ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム（１９．４ｇ，８６ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土ゲルで濾過した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせて減圧濃縮し、黄色い油状物を得た。黄色い油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に分配した。酸性層を分離後、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化すると、白色懸濁液が形成された。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、乳状混合物を珪藻土ゲルで濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を透明淡黄色油状物として得た（１０．８ｇ，５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−ＮＨ２］＋１９８．０。
【０１３８】
ｃ）Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１３９】
【化４５】
０℃で保護雰囲気下に、２−プロパンスルホニルクロリド（１１．８７ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）溶液を５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１２．８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．８３ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４（１×）と飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、緑色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６．０ｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３１７．０。
【０１４０】
ｄ）Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４１】
【化４６】
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．２０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．０１ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に加えた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土ゲルで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃでリンスした後、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、茶／黄色油状物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，０％→５０％ヘプタン）により精製し、標記化合物を白色泡状物として得た（２．４９ｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３１７．０。
【０１４２】
ｅ）Ｎ−（５−（２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４３】
【化４７】
２−フルオロベンジルブロミド（３３μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を脱気したテトラヒドロフラン（１．３３ｍＬ）と水（０．６６ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ ６ｍＬと水２ｍＬで希釈し、混合物を相分離器で濾過した。有機相を減圧下に蒸発乾涸し、茶色い油状物を得た。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た（６３．１ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４６．０。
【実施例２１】
【０１４４】
Ｎ−（５−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４５】
【化４８】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−メトキシベンジルクロリドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（５０．２ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４７２．０。
【実施例２２】
【０１４６】
Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４７】
【化４９】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメチルベンジルクロリドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（５．０ｍｇ，４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９６．０。
【実施例２３】
【０１４８】
Ｎ−（５−（３−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１４９】
【化５０】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−メチルベンジルブロミドを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（４１ｍｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４２．２。
【実施例２４】
【０１５０】
Ｎ−（５−（３−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５１】
【化５１】
標記化合物は２−フルオロベンジルブロミドの代わりにα−ブロモ−ｍ−トルニトリルを使用した以外は実施例２０ｅに詳述した手順を使用して製造した（６５．７ｍｇ，６７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３４２．２。
【実施例２５】
【０１５２】
Ｎ−（５−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５３】
ａ）１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル
【０１５４】
【化５２】
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４．８５ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６２２ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３．２３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を脱気したメタノールに加えた混合物を１５０ｍＬスチール製オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブを一酸化炭素雰囲気（１２バール）下に置き、１００℃で２４時間撹拌した。その後、触媒とＮａ２ＣＯ３を濾別し、新しいバッチに交換し、反応混合物を１００℃、１２バールＣＯ下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層にシリカとＮａ２ＳＯ４を加え、２０分間撹拌した。全体を濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、茶色い油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を黄色／茶色い油状物として得た（１ｇ，２２％）。
【０１５５】
ｂ）Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５６】
【化５３】
０℃で１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（無水）（２５ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化アルミニウムリチウム（２．１０２ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、更に水素化アルミニウムリチウム（２．１０２ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３０分間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、暗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（６７０ｍｇ，７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２６８．０。
【０１５７】
ｃ）Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１５８】
【化５４】
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６６０ｍｇ，２．４５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３５５ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。全体を１時間撹拌後、反応混合物を蒸発乾涸し、粗生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８６．０。
【０１５９】
ｄ）Ｎ−（５−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６０】
【化５５】
Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）と、３−クロロフェニルボロン酸（５４．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）と、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０４ｍｇ，８．６９μｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３６．８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を脱気したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（４３ｍｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６２．０。
【実施例２６】
【０１６１】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６２】
【化５６】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（４１ｍｇ，５７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４０６．０。
【実施例２７】
【０１６３】
Ｎ−メチル−３−（（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６４】
【化５７】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（４５ｍｇ，６１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４４０．０。
【実施例２８】
【０１６５】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６６】
【化５８】
標記化合物は３−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２５ｄに詳述した手順を使用して製造した（３５ｍｇ，４７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２１．０。
【実施例２９】
【０１６７】
Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６８】
ａ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１６９】
【化５９】
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．５ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に撹拌下でオキソン（２．７８ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を更に１０分間撹拌後、反応混合物をＮａ２Ｏ５Ｓ２溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０１７０】
ｂ）Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７１】
【化６０】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（９０ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）と、酢酸銅（ＩＩ）（３５．６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ，０．９７９ｍｍｏｌ）と、４Åモレキュラーシーブ粉砕物（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加えた混合物を室温で３日間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６．７ｍｇ，９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６１．０。
【実施例３０】
【０１７２】
Ｎ−メチル−３−（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【化６１】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（１．８ｍｇ，１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例３１】
【０１７４】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７５】
【化６２】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（３．７ｍｇ，４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４３７．０。
【実施例３２】
【０１７６】
Ｎ−（５−（３−（メチルスルホンアミド）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７７】
【化６３】
標記化合物は５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を使用した以外は実施例２９ｂに詳述した手順を使用して製造した（９．４ｍｇ，１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例３３】
【０１７８】
Ｎ−（５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１７９】
【化６４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．３１３ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）と、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１５７ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５７ｍｍｏｌ，２８．５ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．７８３ｍｍｏｌ，０．１１０ｍＬ，７９ｍｇ）と、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物をダイカライトで濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄後、濾液を濃縮乾涸した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、茶色いフィルムを得た（３２．ｍｇ，５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．０。
【実施例３４】
【０１８０】
Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８１】
【化６５】
標記化合物は５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例３３に詳述した手順を使用して製造した（１２．８ｍｇ，２０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．０。
【実施例３５】
【０１８２】
Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８３】
【化６６】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水）（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５４．１ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９４ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（３４ｍｇ，４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．０。
【実施例３６】
【０１８４】
Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８５】
【化６７】
標記化合物は１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例３５に詳述した手順を使用して製造した（３６ｍｇ，４４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１０．０。
【実施例３７】
【０１８６】
Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８７】
【化６８】
Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（３０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、２−（トリフルオロメチル）フェノール（１６．９０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８．８ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）に分配し、相分離器で濾過し、有機相を気流濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０→６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ，５５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．０。
【実施例３８】
【０１８８】
Ｎ−（５−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１８９】
【化６９】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−クロロフェノールを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（２５ｍｇ，６３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７８．０。
【実施例３９】
【０１９０】
Ｎ−（５−（（２−シアノフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９１】
【化７０】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ヒドロキシベンゾニトリルを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（２５ｍｇ，６４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６９．０。
【実施例４０】
【０１９２】
Ｎ−（５−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０１９３】
【化７１】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ヒドロキシベンゾニトリルを使用した以外は実施例３７に詳述した手順を使用して製造した（３８ｍｇ，８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．０。
【実施例４１】
【０１９４】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０１９５】
【化７２】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（８．５４ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．１ｇ，８０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に激しく撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（７．５６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を採取し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。無色透明有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得た。生成物をジエチルエーテルと１回同時蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションした。白色固体を濾取し、風乾し、標記化合物を白色固体として得た（１１．５ｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．０。
【０１９６】
ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル
【０１９７】
【化７３】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（７．５０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４．６９ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）に加えた混合物を５００ｍＬスチール製オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブを一酸化炭素（１２バール）下に置き、１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土ゲルで濾過した。有機層を単離し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、茶色い油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカ，ＥｔＯａｃ／ヘプタン，０％→５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（３．８７ｇ，５２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．０。
【０１９８】
ｃ）５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０１９９】
【化７４】
０℃で１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ，５．２ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌後、水（４５０μＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４５０μＬ）及び水（９００μＬ）を順次加えることによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。硫酸ナトリウムを加え、混合物を濾過し、不溶性塩を除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を合わせ、減圧下に蒸発乾涸した。オフホワイト残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物をオフホワイト固体として得た（２．５３ｇ，７１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３１５．０。
【０２００】
ｄ）５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０２０１】
【化７５】
５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（２．５３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下に蒸発乾涸し、生成物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）と同時蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（２．６３ｇ，９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋３３３．２。
【０２０２】
ｅ）３−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【０２０３】
【化７６】
５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（２．１０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）と、３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．２１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）と、トランス−ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３．５２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で撹拌した。３時間後に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）でもう１回抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、灰色固体を得た。生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，０％→２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（２．８ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋５０１．２。
【０２０４】
ｆ）５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル
【０２０５】
【化７７】
０℃で３−（（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ，１．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌後、水（１２０μＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１２０μＬ）及び水（２４０μＬ）を順次加えることによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過し、不溶性塩を除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を合わせ、減圧下に蒸発乾涸した。オフホワイト残渣にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過後に標記化合物をオフホワイト固体として得た（１．０４ｇ，７２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４７３．２。
【０２０６】
ｇ）（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２０７】
【化７８】
５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバミン酸ベンジル（１．０４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と１０％炭素担持パラジウム（３８ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に加えた混合物を水素（バルーン）下に置き、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。白色固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た（６６０ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ２］＋３０５．２。
【０２０８】
ｈ）Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０２０９】
【化７９】
（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４μＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に２−チエフェンスルホニルクロリド（２３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、全体を相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た（２０．８ｍｇ，３５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４６６．０。
【実施例４２】
【０２１０】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）フラン−２−スルホンアミド
【０２１１】
【化８０】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにフラン−２−スルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（１９．７ｍｇ，３５．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５０．０。
【実施例４３】
【０２１２】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２１３】
【化８１】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（１７．６ｍｇ，３３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４４３．０。
【実施例４４】
【０２１４】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル尿素
【０２１５】
【化８２】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（８．６ｍｇ，１６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０。
【実施例４５】
【０２１６】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２１７】
【化８３】
標記化合物は２−チエフェンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用した以外は実施例４１ｈに詳述した手順を使用して製造した（２１．１ｍｇ，３０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．０。
【実施例４６】
【０２１８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
【０２１９】
【化８４】
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６μＬ，０．１８７）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、全体を相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、ＬＥＢＥ２７−０３１−２である標記化合物を得た（１０．３ｍｇ，２７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１６．０。
【実施例４７】
【０２２０】
（３−（トリフルオロメチル）−５−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）フェニル）メタノール
【０２２１】
【化８５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を（３−（（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ，０．０９３）と３−トリフルオロメチル−２−ホルミルピリジン（１５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、相分離器で濾過した。有機濾液をＧｅｎｅｖａｃで蒸発乾涸した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た（１８．９ｍｇ，４２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。
【実施例４８】
【０２２２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２２３】
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２２４】
【化８６】
ＥｔＯＡｃ（９３ｍＬ）／水（９３ｍＬ）中、（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（１３．９５ｍｍｏｌ，６．２ｇ）にベンジルカルボノクロリデート（１５．３５ｍｍｏｌ，２．６２ｇ）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下した。反応混合物を１８時間撹拌した。水層を除去後、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た（４．８ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｍ，７Ｈ）。
【０２２５】
ｂ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【０２２６】
【化８７】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（１．１３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）に加えた混合物を大型ＣＥＭマイクロ波バイアルに仕込み、トランス−ジ−μ−アセタトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（０．３０５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１８９ ｇ．０．６５ｍｍｏｌ）と、ヘキサカルボニルモリブデン（０．８６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．７４ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃まで３０分間加熱した。これを更に３本で繰返した。反応バイアル４本の内容物を合一後、溶媒を減圧除去し、ＤＣＭに再溶解した。ＤＣＭ層を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ，ＤＣＭ）により精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た（２．４ｇ，５６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
ｃ）５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２２８】
【化８８】
アルゴン雰囲気で０℃にてＴＨＦ（３６．９ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（７．３８ｍｍｏｌ，２．４ｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（７．３８ｍｍｏｌ，７．３８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを３に調整した。ＤＣＭを加えた後、水層を分離し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ→２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン，１００ｇシリカカートリッジ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１．８ｇ，８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０（ｔ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２２９】
ｄ）５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２３０】
【化８９】
５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（５．７２ｍｍｏｌ，１．７ｇ）にＤＣＭ（３４．９ｍＬ）を加えた後、二塩化硫黄（１１．４３ｍｍｏｌ，１．３６０ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧除去し、この手順を更に２回繰返し、黄色い固体を得た（１．８ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２３１】
ｅ）３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２３２】
【化９０】
ＴＨＦ（４４．９ｍＬ）中、５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（７．０９ｍｍｏｌ，２．２４ｇ）に３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０９ｍｍｏｌ，２．２４２ｇ）と、ブロモ（Ｎ−スクシンイミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５５ｍｍｏｌ，０．２８７ｇ）と、炭酸ナトリウム（４５．０ｍｍｏｌ，２２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱した。ＤＣＭを加えた後、水（×１）、次いでブライン（×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（５：１→２：１，ｈｅｐ ＥｔＯＡｃ）により精製した。溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た（２．６ｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２。
【０２３３】
ｆ）５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【０２３４】
【化９１】
アルゴン雰囲気下で０℃にてＴＨＦ（２９．０ｍＬ）中、３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（２．９０ｍｍｏｌ，１．４ｇ）に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．９０ｍｍｏｌ，２．９０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチ後、５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨを３に調整した。反応混合物をＤＣＭで希釈後、水（×１）、次いでブライン（×１）で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧除去し、生成物を透明ガラス状固体として得た（１．３４ｇ，１０２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１。
【０２３５】
ｇ）（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２３６】
【化９２】
エタノール（３５．４ｍＬ）中、５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（２．９４ｍｍｏｌ，１．３４ｇ）に水酸化パラジウム（２．５１ｍｍｏｌ，０．３５３ｇ）を加えた。反応混合物を２バール水素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をダイカライトカートリッジで濾過後、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を除去後、ＳＣＸ（２０ｇカートリッジ，１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ洗浄，２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶出）により更に精製した。溶媒を除去し、生成物を透明ガムとして得た（８１０ｍｇ，８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２。
【０２３７】
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０２３８】
【化９３】
ＤＣＭ中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化スルホニル（１９．３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を一晩（１８時間）振盪した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（水溶液）でクエンチ後、疎水性フリットで分離した。溶媒を減圧除去後、ＤＭＳＯ（５００μＬ）に再溶解し、逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を透明フィルムとして得た（１７．９ｍｇ，４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋５５１．０。
【実施例４９】
【０２３９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル尿素
【０２４０】
【化９４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．０９３ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）にトリエチルアミン（０．１８７ｍｍｏｌ，１８．８９ｍｇ）を加えた後、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０９３ｍｍｏｌ，１３．４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を７日間撹拌後、溶媒を減圧除去し、ＤＭＳＯに再溶解した。ＤＭＳＯ溶液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明ガムとして得た（１６．４ｍｇ，４１．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０。
【実施例５０】
【０２４１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２４２】
【化９５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５０，ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にペルフルオロフェニルメタンスルホナート（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３４．１ｍｇ ０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧除去した。サンプルをＤＭＳＯ（５００μＬ）に再溶解後、逆相分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（１１ｍｇ，１７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１。
【実施例５１】
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４４】
【化９６】
炭酸カリウム（０．１７４ｍｍｏｌ，２４．０１ｍｇ）と、２−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０８７ｍｍｏｌ，１４．０８ｍｇ）と、（Ｓ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０８７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波で１２０℃に９００秒間加熱した。反応混合物を濃縮乾涸後、ＤＣＭ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更にＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄下に疎水性フリットで濾過した。ＤＣＭ層を濃縮乾涸し、分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１０．０ｍｇ，２７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１２．２。
【実施例５２】
【０２４５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４６】
【化９７】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−クロロピリジン−３−オールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（５．８ｍｇ，１７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３７９．０。
【実施例５３】
【０２４７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２４８】
【化９８】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−ブロモフェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（７．５ｍｇ，２０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２４．０。
【実施例５４】
【０２４９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５０】
【化９９】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（１０．７ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２８．０。
【実施例５５】
【０２５１】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５２】
【化１００】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わり２−フルオロフェノールを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（１０．７ｍｇ，２８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６２．０。
【実施例５６】
【０２５３】
（Ｓ）−４−（（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【０２５４】
【化１０１】
標記化合物は２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに４−ヒドロキシベンズアミドを使用した以外は実施例５１に詳述した手順を使用して製造した（９．５ｍｇ，２８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３８７．３。
【実施例５７】
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−シアノベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５６】
【化１０２】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．０９８ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とＮａＨ（０．１９６ｍｍｏｌ，４．７０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を室温で１５分間撹拌した。２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．０９８ｍｍｏｌ，１９．２０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を加え、反応混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波で１２０℃に６００秒間加熱した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１７．８ｍｇ，４９．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３６９．２。
【実施例５８】
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２５８】
【化１０３】
標記化合物は２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例５７に詳述した手順を使用して製造した（２．７ｍｇ，３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４１０．０。
【実施例５９】
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２６０】
【化１０４】
標記化合物は２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例５７に詳述した手順を使用して製造した（５．２ｍｇ，６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２８．０。
【実施例６０】
【０２６１】
（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０２６２】
ａ）（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
【０２６３】
【化１０５】
２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２．３２０ｍｍｏｌ，６９０ｍｇ）と水酸化リチウム（５．１０ｍｍｏｌ，１２２ｍｇ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に加えた混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を白色固体として得た（５１４ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２８２．２。
【０２６４】
ｂ）（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０２６５】
【化１０６】
（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（０．０８８ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）と塩化オキサリル（０．４４１ｍｍｏｌ，０．０３８ｍＬ，５６．０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた混合物にＤＭＦ １滴を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ＤＣＭを加え、再び反応混合物を減圧濃縮した。これを更に２回繰返し、酸塩化物中間体を得た。
【０２６６】
トリエチルアミン（０．０８３ｍｍｏｌ，０．０１２ｍＬ，８．３８ｍｇ）とＮ−（２−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（０．０８３ｍｍｏｌ，１５．４３ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた混合物を（Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニルクロリド（０．０８３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、反応混合物を疎水性フリットで濾過し、ＤＣＭ層を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た（１０．７ｍｇ，２８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４５０．２。
【実施例６１】
【０２６７】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２６８】
ａ）３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２６９】
【化１０７】
３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．２５４ｍｍｏｌ，１２３ｇ）と水酸化パラジウム（０．０６４ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）懸濁液を水素化条件下（２バール水素）で３０分間処理した。反応混合物をセライトで濾過し、パッドをＥｔＯＨとＥｔＯＡｃで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、薄茶色フィルムを得た（８２ｍｇ，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．０。
【０２７０】
ｂ）３−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）安息香酸（Ｓ）−メチル
【０２７１】
【化１０８】
３−（（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．２３５ｍｍｏｌ，８２ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．４６９ｍｍｏｌ，０．０７８ｍＬ，６０．７ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２３５ｍｍｏｌ，０．０３９ｍＬ，６６．２ｍｇ）を加えた。全体を撹拌下に一晩室温まで昇温した後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、有機層を疎水性フリットで分離した。濃縮乾涸後、残渣をクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、白色固体を得た（６５ｍｇ，５７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．０。
【０２７２】
ｃ）（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０２７３】
【化１０９】
３−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（０．１３５ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．４０５ｍｍｏｌ，１５．３７ｍｇ）を加えた。全体を０℃で４時間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで希釈した。疎水性フリットを使用して有機層を分離／乾燥後、濃縮乾涸し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、透明フィルムを得た（２９ｍｇ，４７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋４７１．５。
【実施例６２】
【０２７４】
ａ）（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート
【０２７５】
【化１１０】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン臭化水素酸塩（１０７ｍｍｏｌ，３１．３８ｇ）とＮ−メチルモルホリン（１１２ｍｍｏｌ，１２．３６ｍＬ，１１．３７ｇ）のメタノール（６６．９ｍＬ）懸濁液を５８〜６２℃まで加熱し、内部温度を６０〜６５℃に維持しながら、Ｄ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸（１３９ｍｍｏｌ，３２．３ｇ）のメタノール（５３．６ｍＬ）溶液を３分間かけて加えた。滴下漏斗をメタノール（１３．２６ｍＬ）でリンスし、リンス液を反応混合物に加えた。透明溶液が得られるまで混合物を１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、合計４時間撹拌した。固形分を濾取し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール ２：１混液（２×１５ｍＬ）で洗浄後、水洗（２×１５ｍＬ）した。粗生成物を真空炉で５０℃にて一晩乾燥し、綿毛状白色固体を得た（２３．１ｇ）。これをメタノール（１６０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流後、２時間かけて撹拌下に室温まで冷却し、室温で更に１時間撹拌を続けた。次に固体を濾過により単離し、予め冷却しておいた酢酸イソプロピル／メタノール溶液（２：１，２×１８ｍＬ）で洗浄した。無色固体（１５．５１ｇ）を真空炉で６０時間乾燥した。目的のエナンチオマー比が得られるまでメタノール還流後に固体を酢酸イソプロピル／メタノールで洗浄する工程を繰返した。（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナートを無色固体として得た（１３．８３ｇ，ｅ．ｅ．１００：０，２９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７２（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｍ，水のピークと重なって積分値を読取れない）４．０２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７７】
【化１１１】
（Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホナート（７．８８ｍｍｏｌ，３．５ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、ＤＢＵ（２３．６３ｍｍｏｌ，３．５３ｍＬ，３．６０ｇ）を加えた。混合物を窒素パージし、氷浴で冷却後、プロパン−２−スルホニルクロリド（１５．７５ｍｍｏｌ，１．７６０ｍＬ，２．２４６ｇ）を滴下した。０℃で１時間撹拌を続けた後、室温にした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、相を混合・分離した。水相を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出後、有機相を合わせてブラインで洗浄した。濃縮し、淡黄色油状物を得、７５％ ＤＣＭ／ヘプタン→１００％ＤＣＭを溶離液としてシリカで精製した。目的フラクションを採取し、濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを無色油状物として得た（２．１８ｇ，８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｄ，６Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓｅｐｔ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２７９】
【化１１２】
【０２８０】
ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２８１】
【化１１３】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（６．２１ｍｍｏｌ，２．２７ｇ）のアセトン（２０．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモノ過硫酸塩化合物であるオキソン（６．８４ｍｍｏｌ，４．２０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。得られた溶液を更に１０分間撹拌後、ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を無色油状物として得、放置すると固化し、白色固体となった。固体にヘプタンを加えてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た（１．４６ｇ，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２５４．０。
【０２８２】
ｅ）（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０２８３】
【化１１４】
３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（０．２７４ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）と、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３７ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．６８５ｍｍｏｌ，９６μＬ）と、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物に（Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１３７ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈後、水（０．５ｍＬ）を加え、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を更にＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて濃縮乾涸した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を透明フィルムとして得た（５．９ｍｇ，１０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−４２３．２。
【実施例６３】
【０２８４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【０２８５】
【化１１５】
標記化合物は３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用した以外は実施例６２に詳述した手順を使用して製造した（７．５ｍｇ，１３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−３９９．２。
【実施例６４】
【０２８６】
生物学的アッセイ
Ａ：Ｃａ２＋流入蛍光アッセイ
本発明の化合物は、限定されないが、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ製品）等の当分野の標準技術を使用してＡＭＰＡ（ＧｌｕＲ１）受容体のポジティブモジュレーションに介在されるＣａ２＋流入を測定する生物学的アッセイを使用して試験することができる。蛍光プローブを使用する光学読取りを利用して細胞内イオン濃度又は膜電位のイオンチャネル依存変化を測定する。アッセイは機能的ホモマーＧｌｕＲ１（ｉ）ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋コンダクタンスを利用してグルタミン酸依存性Ｃａ２＋応答を生じる。限定されないが、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでＦｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）等のカルシウム感受性色素を使用して細胞内Ｃａ２＋値の増加により、イオンチャネルを通るＣａ２＋の流入を間接的に測定する。ポジティブＡＭＰＡ受容体モジュレーターはグルタミン酸の存在下でイオンチャネルを通るＣａ２＋の流入を生じるため、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３を使用して細胞内Ｃａ２＋値の増加により間接的に測定することができる。
【０２８７】
１０％ ｆｅｔａｃｌｏｎｅ ＩＩ、１％非必須アミノ酸及び１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンを添加したＤＭＥＭ中に３７℃／５％ ＣＯ２にてＨＥＫ ＧｌｕＲ１（ｉ）細胞を維持した。アッセイの２４時間前に細胞をトリプシンで回収し、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェル透明底黒色プレートに３．５×１０４個／ウェルの密度で播種した。
ハイグロマイシンの不在下でＤＭＥＭ培地中５μＭ ｆｌｕｏ３−ＡＭを細胞にロードし、３７℃／５％ ＣＯ２下に１時間インキュベートした。色素ロード後、０．６２５ｍＭプロベネシド（アニオン交換蛋白質の阻害剤）を添加した低カルシウム溶液（１０ｍＭ ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭグルコース）２００μＬで細胞を１回洗浄し、色素を除去した。次に低カルシウム溶液２００μＬを各ウェルに加えた。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎで高カルシウム溶液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭグルコース）中、グルタミン酸±試験化合物５０μＬを各ウェルに加え、その後の応答をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎでモニターした。
本発明の化合物は０．３μＭ〜３０μＭの範囲のＥＣ５０値をもつＡＭＰＡ受容体のポジティブモジュレーションを示す。例えば、実施例９はＥＣ５０が２．３μＭであった。
【０２８８】
Ｂ：パッチクランプ記録
ホールセル構成のパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．１９８１，３９，８５−１００）を使用して、新生ラット皮質ニューロンからグルタミン酸に誘導される電流を測定した。倒立顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＵＫ）のステージに搭載した記録チャンバー（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）に培養液を含むガラスカバースリップを挿入した。記録チャンバーには細胞外液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．８ｍＭ ＭｇＣｌ２，１．８ ＣａＣｌ２，１０ｍＭグルコース及び３０ｍＭスクロースから成り、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）１〜２ｍＬを加え、絶えず１ｍＬ／ｍｉｎで潅流した。記録はＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温（２０〜２２℃）で実施した。データ獲得・分析はＳｉｇｎａｌソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を使用して実施した。ピペットはモデルＰ−８７電極プラー（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ．，Ｎｏｖａｒｔｏ，ＣＡ）を使用してＧＣ１２０Ｆ−１０ガラス（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｅｄｅｎｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）から作製した。パッチ電極は細胞内液（１４０ｍＭグルコン酸カリウム，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１．１ｍＭ ＥＧＴＡ，５ｍＭホスホクレアチン，３ｍＭ ＡＴＰ，０．３ｍＭ ＧＴＰ，０．１ｍＭ Ｃａｃａ２，５ｍＭ ＭｇＣｌ２から成り、１Ｍ ＫＯＨでｐＨ７．４に調整）を充填した場合の典型的抵抗が３〜５ＭＱであった。
【０２８９】
−６０ｍＶの保持電位で細胞を電圧クランプし、１２チャネル準高速薬剤添加装置（ＤＡＤ−１２．Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ Ｌｔｄ．，Ｗｅｌｗｙｎ Ｇａｒｄｅｎ ｃｉｔｙ，ＵＫ）を使用してグルタミン酸（０．５ｍＭ）を添加した。アゴニストグルタミン酸は３０秒置きに１秒間添加した。ホールセル構成を使用すると、応答は経時的に「ランダウン」しなかった。添加間に食塩水が流れ、システム中の死容積がなくなった。添加毎に基線の差から定常状態電流をプロットし、３００ｍ秒間の定常状態電流を平均した。
【０２９０】
化合物を細胞外液に溶解し、グルタミン酸を添加したものと添加しないものの２種類の溶液を調製した。プロトコールは１０秒間化合物添加、１秒間化合物＋グルタミン酸添加後、１０秒間食塩水で洗浄後、１０秒間遅延とした。化合物が溶けにくい場合には、０．５％ ＤＭＳＯを補助溶媒として使用した。細胞外液中の本発明の化合物の濃度が１０ｐＭのときの定常状態電流の増加率百分率として結果を表Ｉに示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｌ１はＯ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、ＯＣＲ７Ｒ８又はＣＲ９Ｒ１０Ｏであり；
Ｌ２はＮＲ１１ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１２であり；
Ｘ１〜Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ１であり、但し、ＮはＸ１〜Ｘ４のうちの１個に限られ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ２０又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており、但し、各Ｒ１が同時にＨとなることはなく；
あるいは２個のＲ１は一緒になり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルキルオキシは独立してＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＮＲ２３Ｒ２４から選択される１個以上の部分で置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５〜Ｒ１３は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１６は独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２７）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２５とＲ２６はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２８）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は独立してＮ又はＣＲ２９であり、但し、ＮはＹ１〜Ｙ３のうちの１個に限られ；
Ｒ２９はＨ又は場合により１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し、Ｌ１が（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、Ｌ２が２位の置換基であるとき、ｎは０以外のものである］のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である請求項１に記載のインダン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２がヒドロキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上記と同義である）で置換されたメチルである請求項１又は２に記載のインダン誘導体。
【請求項４】
Ｒ３がＨである請求項１から３のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項５】
Ｒ４がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている請求項１から４のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１〜Ｘ４がＣＨである請求項１から５のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項７】
Ｌ１がＣＨ２である請求項１から６のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項８】
Ｌ１がＯである請求項１から６のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２３及びＲ２４が独立してＨ又はＣ１−４アルキルである請求項１から８のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１０】
Ｙ１〜Ｙ３がＣＨである請求項１から９のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１１】
Ｌ２がＮＨＳＯ２である請求項１から１０のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１２】
【化２】
から構成される群から選択される請求項１に記載のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
治療用としての請求項１から１２のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１４】
ＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用としての請求項１から１１のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１５】
１種以上の医薬的に許容可能な助剤との混合物として請求項１から１２のいずれか一項に記載のインダン誘導体を含有する医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｌ１はＯ、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、ＯＣＲ７Ｒ８又はＣＲ９Ｒ１０Ｏであり；
Ｌ２はＮＲ１１ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１２であり；
Ｘ１〜Ｘ４は独立してＮ又はＣＲ１であり、但し、ＮはＸ１〜Ｘ４のうちの１個に限られ；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ２０又はＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており、但し、各Ｒ１が同時にＨとなることはなく；
あるいは２個のＲ１は一緒になり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルキルオキシは独立してＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＮＲ２３Ｒ２４から選択される１個以上の部分で置換されており；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン又はＣＮであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−２アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ６−１０アリール又は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリール環系であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及び５〜９員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上の部分で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５〜Ｒ１３は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１６は独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２７）ｐから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２５及びＲ２６は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、あるいはＲ２５とＲ２６はそれらが結合しているＮと一緒になり、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ２８）ｑから選択される別のヘテロ原子部分を含む４〜６員飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は独立してＮ又はＣＲ２９であり、但し、ＮはＹ１〜Ｙ３のうちの１個に限られ；
Ｒ２９はＨ又は場合により１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し、Ｌ１が（ＣＲ５Ｒ６）ｍであり、Ｌ２が２位の置換基であるとき、ｎは０以外のものである］のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である請求項１に記載のインダン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２がヒドロキシ又はＮＲ２３Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上記と同義である）で置換されたメチルである請求項１又は２に記載のインダン誘導体。
【請求項４】
Ｒ３がＨである請求項１から３のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項５】
Ｒ４がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている請求項１から４のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１〜Ｘ４がＣＨである請求項１から５のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項７】
Ｌ１がＣＨ２である請求項１から６のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項８】
Ｌ１がＯである請求項１から６のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２３及びＲ２４が独立してＨ又はＣ１−４アルキルである請求項１から８のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１０】
Ｙ１〜Ｙ３がＣＨである請求項１から９のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１１】
Ｌ２がＮＨＳＯ２である請求項１から１０のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１２】
【化２】
から構成される群から選択される請求項１に記載のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
治療用としての請求項１から１２のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１４】
ＡＭＰＡ受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用としての請求項１から１１のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
【請求項１５】
１種以上の医薬的に許容可能な助剤との混合物として請求項１から１２のいずれか一項に記載のインダン誘導体を含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２３３９３（Ｐ２０１２−５２３３９３Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４０１７（Ｐ２０１２−５０４０１７）
【出願日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４６３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５９５２
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１２０５９９３６）エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４６３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５９５２
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１２０５９９３６）エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー (24)
【Ｆターム（参考）】
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