インダン
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｑが請求項１に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物は特に、腫瘍を治療するために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、貴重な特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見することである。
【０００２】
本発明は、化合物に、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の化合物の使用に、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明の目的は、貴重な特性を有する新規化合物、特に医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見することである。
【０００４】
本発明は、化合物に、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／または変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）が役割を果たす疾患の治療および予防のためのその使用と、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物とに関する。
【０００５】
本発明は詳細には、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質を有利に阻害、調節および／または変調する式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜新生血管および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および病訴の治療にそれらを使用するための方法とに関する。本発明の化合物は、特に癌疾患の療法または予防に適する。
【０００６】
有糸分裂の際に、多様なキネシンが、染色体が正しく調和して配列および分離することを担う紡錘体の形成および動力学を調節する。有糸分裂モータータンパク質であるＥｇ５の特異的阻害は、紡錘糸の崩壊をもたらすことが観察されている。この結果、染色体はもはや娘細胞に正しく分配されない。これは、有糸分裂停止をもたらし、よって細胞死を引き起こしうる。モータータンパク質Ｅｇ５の上方調節が、例えば乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織で記載されていた。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を担うことから、Ｅｇ５の阻害により影響されるのは主として急速に分裂する細胞であり、完全に分化した細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は細胞骨格の移動ではなく有糸分裂微小管（紡錘体）の移動を専ら調節する。このことは本発明の化合物の副作用プロファイルに決定的である。なぜなら、タキソールの場合にみられるように、例えばニューロパシーが起こらないか、または弱い程度でのみ起こるからである。したがって、本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療のための関連した療法概念である。
【０００７】
一般に、例えば単球性白血病、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌ならびに、肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、のような全ての固形腫瘍および非固形腫瘍を一般に式Ｉの化合物で治療できる。さらなる例には前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。
【０００８】
本発明の化合物が有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の特異的阻害をもたらすことが驚くことに見出された。本発明の化合物は、例えば本明細書に記載したアッセイで容易に検出できる有利な生物学的活性を好ましくは示す。本発明の化合物は、そのようなアッセイでは適切な範囲、好ましくはマイクロモルのモル濃度の範囲、さらに好ましくはナノモルのモル濃度の範囲、でのＩＣ50値によって通常は記録される阻害作用を好ましくは示し、引き起こす。
【０００９】
本明細書に論じるように、本発明の化合物の作用は多様な疾患に適している。したがって本発明の化合物は、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療に有用である。
本発明は、したがって前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明の化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬調製物に関する本発明の化合物の使用と、本発明の１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法とにも関する。
【００１０】
異種移植腫瘍モデルで、本発明の化合物が有利な作用を有することを示すことができる。
【００１１】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって重要である。
【００１２】
本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性をｉｎ ｖｉｔｒｏで検査することによって決定できる。細胞培養物は、概して有効成分が細胞死を誘導または遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間から１週間の間で、多様な濃度で本発明の化合物と組み合わされる。生検試料から培養した細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ検査のために使用できる。次に、治療後に残存する生存細胞を計数する。
【００１３】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は、概して標的組織中の好ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに十分である一方で、患者の生存能力は維持される。大幅な減少、例えば細胞負荷（ｃｅｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）の少なくとも約５０％の減少が起こるまで治療を一般に続け、本質的に好まれない細胞が体内から検出されなくなるまで続けることができる
従来技術
同様の化合物が、米国特許第３３２８４１１号明細書に記載されているが、癌治療との関連では述べられてなく、かつ／または本発明による形態を含まない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性
体、塩および立体異性体（あらゆる比でこれらの混合物を含む）に関する：
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ4）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ4、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ，ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2を意味し、
Ｒ2、Ｒ3は相互に独立に、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル‐、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒを意味し、好ましくは基Ｒ2またはＲ3の一方は、Ｈではなく、
Ｒ4は、Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2または
【００１７】
【化２】
【００１８】
を意味し、
Ｒ5は、ＨまたはＡを意味し、
Ｙは，Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ，Ｈｅｔ、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗまたは‐ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗを意味し、
Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルを意味し、ここで、後者の２個の基は、非置換であってよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、これらは、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ａｒは、アリールまたはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ，ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ここで、１個または複数のＨ原子は、Ｈａｌ、特にＦまたはＡｒで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｏは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｋ、ｐは、１、２、３、４または５を意味し、
ここで、ｋ＋ｐは、２、３、４または５を意味し、
ｑは、１、２、３または４を意味する］。
【００１９】
さらに本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、互変異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互の引力のために形成した、化合物への不活性溶媒分子の付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味している。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２０】
薬学的に利用可能な誘導体という用語は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００２１】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物において速やかに開裂され本発明の有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。
【００２２】
これらにはさらに、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されたような本発明の化合物の生分解性高分子誘導体も含まれる。
【００２３】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて例えば研究者または医師によって探求または望まれている生物学的または医学的応答を引き起こす薬剤または医薬有効成分の量を表す。
【００２４】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を与えられなかった対象に比べて下記のような結果をもたらす量を意味している：
疾患、症候群、状態、病訴、障害もしくは副作用の治癒治療、治癒、予防もしくは除去の改善、また同様に疾患、状態もしくは障害の進行の減少。
【００２５】
「治療有効量」という表現はさらに、正常な生理機能の増大または強化に有効な量も包含する。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合の混合物の使用にも関する。これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに特許請求の範囲に関する式Ｉの化合物、それらの薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、の調製方法に関し、その方法は、式ＩＩの化合物：
【００２８】
【化３】
【００２９】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびAは、前記と同様に定義される］を、タイプＩＶの化合物：
【００３０】
【化４】
【００３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される］と反応させることを特徴とする。
【００３２】
生じた式Ｖの化合物：
【００３３】
【化５】
【００３４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｑは、前記の意味を有する］を好ましくは、けん化により遊離酸Ｖａ：
【００３５】
【化６】
【００３６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｑは、前記と同様に定義される］に変換する。
【００３７】
式Ｖａの化合物を続いて、例えば、フリーデルクラフツ触媒、特にＡｌＣｌ3などの適切な触媒の存在下に、Ｒ4がＯ意味する式Ｉ、下記ではＩａと称される化合物
【００３８】
【化７】
【００３９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｑは、前記と同様に定義される］に変換する。
【００４０】
例えばオルガノリチウムまたはグリニャール化合物などの対応する有機金属試薬と反応させ、続いて脱離することにより、式Ｉａの化合物を、式中のＲ4が前記の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することもできる。
【００４１】
式Ｉａの化合物は、好ましくは、式中のＸがＬｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＭｇＣｌであり、Ｚが‐ＣＨ2‐（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2を意味する式Ｘ−Ｚの化合物または、
【００４２】
【化８】
【００４３】
と反応させることにより変換すると、式ＶＩａの化合物
【００４４】
【化９】
【００４５】
が得られる。
【００４６】
式ＶＩａの化合物から、例えば酸により触媒される脱離などの知られている方法により水を脱離することにより、化合物Ｉを調製することができる。
【００４７】
例えば水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキル化試薬と例えば反応させることにより、式中のＲ2および／またはＲ3がＨを意味する式Ｉの化合物を、式中のＲ2および／またはＲ3がＨ以外の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００４８】
この目的のために、例えば、ヨードアルカン、アルキル硫酸エステル、ベンジルハロゲン化物、硫酸エステル、メシル酸エステルまたはトシル酸エステル、特にヨードメタン、硫酸メチルまたは塩化ベンジルなどのアルキル化剤が、特に好ましい。
【００４９】
次式のＩＩＩ１〜１６を、式ＩＩＩのために好ましく使用する：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
ここで、Ｆを除いて、Ｃ−５、Ｃ−７またはＣ−８に置換基を有さない化合物が好ましい（式Ｉをもとに）。
【００５２】
Ｒ2および／またはＲ3には、次の基が特に好ましい。
【００５３】
【化１１】
【００５４】
［式中、Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＡ、特にエチルまたはメチルを表す］
【００５５】
【化１２】
【００５６】
［式中、ＱおよびＷは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、特にメチルおよびエチルまたはＳＡ、特にＳメチルおよびＳエチルを表し、Ｒ3は好ましくは、Ｈまたはアルキルを表す。Ｒ2は好ましくは、ｐ−またはｍ−ヒドロキシフェニルである］。
【００５７】
前記および後記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、ｍ、ｎ、ｙ、ｔ、ｋ、ｐおよびｑは、特に記載のない限り、式Ｉに関して示された意味を有する。個々の基が、１種の化合物内で１回を超えて生じる場合は、基は相互に独立に、示されている意味を採る。
【００５８】
アルキルは好ましくは、非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。アルキルは、特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはさらに、シクロアルキルを表す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、を表す。
【００５９】
Ｒ1は、好ましくはＡ、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を意味する。特に、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ，Ｃｌ、ＣＮまたはＯＨを意味する。
【００６０】
Ｒ2は好ましくは、Ｈ、例えばエチルなどのＡ，フェニル、メチル、アリールまたはＨｅｔを意味する。特にＲ2は、ＡまたはＡｒを意味する。
【００６１】
Ｒ3は好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは−Ｃ（Ｒ5）2）OＡｒを意味する。特にＲ3は、Ｈを意味する。
【００６２】
Ｒ4は、好ましくは、シクロ［‐Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ）−（ＣＨ2）p‐］、特に
【００６３】
【化１３】
【００６４】
［式中、Ｑは、Ｈ、Ａ；−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）。−Ｗまたは−ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗであり、ここで、Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、後者の２個の基は、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O‐Ａｒ‐、‐（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−、（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい］を意味する。
【００６５】
Ａｒは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６６】
Ｈｅｔは好ましくは、１つまたは複数のＮ、ＯおよびＳ原子を有する単環式または二環式芳香族または飽和複素環であり、これは非置換であってもよいし、Ｈａｌ、メチル、ＮＯ2、ＮＨＡ，ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮでモノ、ジもしくはトリ置換さていてもよい。芳香族基Ｈｅｔが好ましい。
【００６７】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは非置換ヘテロアリールを意味する。これは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００６８】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒのみならずＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００６９】
本発明を通じて１回を超えて出現する全ての基は同一でも異なってもよく、すなわち相互に独立している。
【００７０】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、よって多様な立体異性形態で存在する。式Ｉはこれら全ての形態を包含する。
【００７１】
したがって、本発明は前記基の少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に特に関する。一部の好ましい化合物の群は、下記の下位式Ｉ１からＩ４１によって表現されうる。
【００７２】
【化１４−１】
【００７３】
【化１４−２】
【００７４】
【化１４−３】
【００７５】
【化１４−４】
【００７６】
【化１４−５】
【００７７】
【化１４−６】
【００７８】
【化１４−７】
【００７９】
【化１４−８】
【００８０】
【化１４−９】
【００８１】
【化１４−１０】
【００８２】
【化１４−１１】
【００８３】
【化１４−１２】
【００８４】
【化１４−１３】
【００８５】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発物質もさらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルトのような標準的な著作）に記載されているようにそれ自体公知な方法によって、公知であり前記反応に適している反応条件で正確に調製される。本明細書ではあまり詳細には言及しないが、それ自体公知である変法も本明細書で使用してもよい。
【００８６】
所望により、出発物質をｉｎ ｓｉｔｕで形成させて、反応混合物から出発物質を単離せず、代わりにさらに式Ｉの化合物に直ちに変換してもよい。
【００８７】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、または前記溶媒の混合物である。
【００８８】
所望により、式Ｉの化合物における機能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を従来の方法による加溶媒分解または水素化分解により遊離させることができる。例えば０から１００℃の間の温度で水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンに溶かしたＮａＯＨまたはＫＯＨを使用してこれを実施できる。
【００８９】
エステルからアルデヒドもしくはアルコールへの還元またはニトリルからアルデヒドもしくはアミンへの還元を、当業者に公知であり有機化学の標準的な著作に記載されている方法により実施する。
【００９０】
前記の本発明の化合物を最終的な非塩形態で使用できる。本発明は、他方で当分野で公知の手順により多様な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の形態は、従来方法により大部分が調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有するならば、その化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって、その適切な塩の１つを形成させることができる。そのような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンのような多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同じく含まれる。式Ｉのある化合物の場合、薬学的に許容可能な有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のようなハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などのようなそれに対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩のようなアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などのようなそれに対応する塩と、これらの化合物を処理することにより酸付加塩を形成させることができる。
【００９１】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸由来）ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩があるが、これは限定を意味しない。
【００９２】
さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。上に言及した塩のうちアンモニウム、アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から得られる式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９３】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）硫酸アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドのような薬を使用して、塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を第四級化できる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方をそのような塩を使用して調製できる。
【００９４】
上に言及した好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン塩、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミン塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９５】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて従来の方式で遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離塩基形態に対応する。
【００９６】
言及したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属もしくは有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９７】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させることおよび従来の方式で遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離酸形態に対応する。
【００９８】
本発明の化合物がこの種の薬学的に許容可能な塩を形成可能な１つを超える基を含むならば、本発明は複塩も包含する。典型的な複塩形態には例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９９】
上に述べたことに関して、本関連における「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に式Ｉの化合物の塩形態の１つが、遊離形態の有効成分または以前に使用された他の任意の塩形態の有効成分に比べて有効成分に薬物動態の性質の向上を与えるならば、式Ｉの化合物をその塩のうちの１つの形態で有する有効成分を意味すると解釈されることが分かる。有効成分の薬学的に許容可能な塩形態は、この有効成分に、これまで有さなかった所望の薬物動態の性質も提供でき、体内での治療効力に関してこの有効成分の薬物動態に正の影響さえ有しうる。
【０１００】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを有する薬剤にさらに関する。
【０１０１】
単位用量あたり既定量の有効成分を有する単位用量形態で医薬製剤を投与できる。そのような単位は、治療する状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物の例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、また単位用量あたり規定量の有効成分を含む単位用量形態で医薬製剤を投与できる。
【０１０２】
好ましい単位用量製剤は、上に示すような１日量もしくは部分量を、またはそれに対応する有効成分の一部分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤を薬学の分野で一般的に公知の方法を使用して調製できる。
【０１０３】
任意の所望の適切な方法、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に医薬製剤を適合できる。例えば有効成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わすことによって薬学の分野で公知である全ての方法を使用してそのような製剤を調製できる。
【０１０４】
例えばカプセル剤または錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性または非水性液体を用いた水剤もしくは懸濁剤、可食性フォームもしくはフォーム食品、または水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤のような別々の単位として経口投与に適合した医薬製剤を投与できる。
【０１０５】
このように、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合に、有効成分構成要素を、例えばエタノール、グリセロール、水などのような経口無毒性で薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わすことができる。その化合物を適切な微細なサイズに粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールのような例えば可食性糖質のような同様に粉砕した医薬賦形剤とそれを混合することによって散剤を調製する。着香料、保存料、分散剤および着色料が同様に存在してもよい。
【０１０６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製することおよび成形したゼラチンシェルにそれを充填することによって製造される。例えば高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加してから充填作業を行える。カプセルが服用された後の薬剤の利用性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を同様に添加できる。
【０１０７】
なお、所望または必要ならば適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに着色料を同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投薬形態に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、それらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製すること、その混合物を造粒または乾式圧縮すること、滑沢剤および崩壊剤を添加すること、ならびに全混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤される。粉末混合物は、適切な方式で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または塩基ならびに場合によっては例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばパラフィンのような溶解遅延剤、例えば第四級塩のような吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリン（ｋａｏｌｉｎ）もしくはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘質物、またはセルロース溶液もしくは重合体材料の溶液のような結合剤で湿潤させることおよびそれを圧縮して篩過することによって粉末混合物を造粒できる。造粒の代わりとして粉末混合物を打錠機に通して、不均一な形態の塊を得て、それを破砕して顆粒を形成させることができる。錠剤成形用の鋳型への付着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することによって顆粒をなめらかにすることができる。次に、なめらかにした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物を高流動性不活性賦形剤と混和してから、直接圧縮して、造粒または乾式圧縮段階を実施せずに錠剤を得ることもできる。シェラックシーリング層からなる透明または不透明な保護層、糖または重合体物質の層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる単位用量の間で区別できるようにこれらのコーティング剤に着色料を添加できる。
【０１０８】
所定量が予め指定された量の化合物を含むように、例えば水剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤を単位用量の形態で調製できる。適切な香味を有する水溶液にその化合物を溶解させることによってシロップ剤を調製できるが、一方、無毒性アルコール性ビヒクルを使用してエリキシル剤を調製する。無毒性ビヒクルにその化合物を分散させることによって懸濁剤を製剤できる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばはっか油または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などのような着香添加剤なども同様に添加できる。
【０１０９】
経口投与用の単位用量製剤は、所望であればマイクロカプセルに封入できる。例えば重合体、ワックスなどの特定の材料で粒子状物質を被覆または包埋することによるように、放出が延長または遅延するようなやり方でもその製剤を調製できる。
【０１１０】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、例えば小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポソームおよび多重膜リポソームのようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質からリポソームを形成できる。
【０１１１】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、その化合物の分子がカップリングする個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。その化合物を標的薬剤の担体として可溶性重合体にカップリングすることもできる。そのような重合体は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。その化合物を、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体の、薬剤の制御された放出を達成するのに適した生分解性高分子のクラスとさらにカップリングしてもよい。
【０１１２】
経皮投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮に持続的に密接に接触するための別個の貼付剤として投与できる。このように、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般論として記載されているようにイオン導入により例えば有効成分を貼付剤から送達できる。
【０１１３】
局所投与に適合した医薬製剤を、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または油剤として製剤できる。
【０１１４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤は好ましくは適用される。軟膏として供される製剤の場合は、パラフィン基剤または水に混和可能なクリーム基剤のいずれかと共に有効成分を採用できる。あるいは、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤を供するように有効成分を処方することができる。
【０１１５】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、適切な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
【０１１６】
口への局所適用に適合した医薬製剤は、トローチ剤、パステル剤および洗口剤を包含する。
【０１１７】
直腸投与に適合した医薬製剤を坐剤または浣腸剤の形態で投与できる。
【０１１８】
担体物が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、その製剤は吹入する方式で、すなわち鼻近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を通過する迅速な吸入によって投与される。担体物として液体を用いて経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するために適した製剤は、水または油に溶かした有効成分の溶液を包含する。
【０１１９】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、エアゾールを有する多様な種類の加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吹入器によって発生させられる微粒子状ダストまたはミストを包含する。
【０１２０】
経膣投与に適合した医薬製剤を、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与できる。
【０１２１】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質、を含む水性および非水性滅菌注射用溶液、ならびに懸濁媒質および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。単回容器または多回容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入った製剤を投与でき、使用直前に滅菌担体液、例えば注射用水を添加することだけが必要なようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。
【０１２２】
処方に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１２３】
上に特に言及した構成要素に追加して、その製剤は特別な種類の製剤に関して当技術分野でありふれた他の薬も含むことができ、よって例えば経口投与に適した製剤は着香料を含みうることは、言うまでもない。
【０１２４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の齢および体重、治療が必要な厳密な状態およびその重症度、その製剤の性質ならびに投与方法を含めた多数の要因に依存し、治療にあたる医者または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に１日あたりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲である。このように体重７０ｋｇの成体の哺乳動物について１日あたりの実際の量は、普通は７０から７００ｍｇの間であり、この量を１日に単回量として、または合計１日量が同じになるように普通は１日に一連の（例えば２、３、４、５または６回のような）部分用量で投与することができる。本発明の化合物の塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の一部分として決定できる。同じ用量が上に言及した他の状態の治療に適していると推定できる。
【０１２５】
本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤にさらに関する。
【０１２６】
さらに本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量と、
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１２７】
セットは、箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を有する。そのセットは、例えばそれぞれ溶解または凍結乾燥した形態で、式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、さらなる薬剤有効成分の有効量とを含有する別々のアンプルを有してもよい。
【０１２８】
表１の薬剤は、好ましくは式Ｉの化合物と組み合わされるが、必ずしもそうである必要はない。式Ｉと表１の薬剤との組み合わせを式Ｖの化合物とも組み合わすことができる。
【０１２９】
【表１−１】
【０１３０】
【表１−２】
【０１３１】
【表１−３】
【０１３２】
【表１−４】
【０１３３】
【表１−５】
【０１３４】
【表１−６】
【０１３５】
【表１−７】
【０１３６】
【表１−８】
【０１３７】
【表１−９】
【０１３８】
【表１−１０】
【０１３９】
【表１−１１】
【０１４０】
【表１−１２】
【０１４１】
【表１−１３】
【０１４２】
式Ｉの化合物は、好ましくは既知の抗癌剤と組み合わされる：
本化合物はさらに既知の抗癌剤と組み合わすためにも適している。これらの既知の抗癌剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、増殖抑制剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤が含まれる。本化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗的作用が専門家によって記載されている（国際公開第００／６１１８６号パンフレット参照）。
【０１４３】
「エストロゲン受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４４】
「アンドロゲン受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤であるニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）が含まれる。
【０１４５】
「レチノイド受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１４６】
「細胞毒性薬」は、細胞機能への直接作用を主に介して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物のことを呼び、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４７】
細胞毒性薬の例には、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）があるが、それに限定されない。
【０１４８】
マイクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７がある。
【０１４９】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートルシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソ−ヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１５０】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレクセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質が含まれる。「増殖抑制剤」には、トラスツズマブのような「血管新生阻害剤」に挙げた以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス介在性遺伝子導入により送達できるｐ５３のような癌抑制遺伝子も含まれる（例えば米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１５１】
本発明による化合物を腫瘍性疾患の治療および予防のために使用することが特に好ましい。
【０１５２】
腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から好ましくは選択される。
【０１５３】
腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群からさらに好ましくは選択される。
【０１５４】
血液および免疫系の腫瘍の治療のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。
【０１５５】
この方法は、
ａ）１種または複数の式Ｉの化合物：
【０１５６】
【化１５】
【０１５７】
ｂ）および少なくとも１種の式ＶＩの化合物
【０１５８】
【化１６】
【０１５９】
［式中、ＹおよびＺは、それぞれ相互に独立してＯまたはＮを表し、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ相互に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは、２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ相互に独立して好ましくはメタ−またはパラ−位にあり、基：
【０１６０】
【化１７】
【０１６１】
から選択される］を投与することにより、ここで、第１および第２の化合物を同時に、または相互に１４日以内に、新生物の増殖を阻害するために十分な量で投与する。
【０１６２】
他の適切なペンタミジン類似体には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）ならびにそれらのインドール類似体が含まれる（例えばＧ−３）：
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
アミジン単位を相互に独立してＤ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、Ｄ−５またはＤ−６として上に定義された単位の１個と置換されていてもよい。ベンゾイミダゾールおよびペンタミジンの場合と同様に、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそれらのインドール誘導体の塩も本発明の方法に適している。好ましい塩には、例えば二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩がある。
【０１６５】
なお他の類似体は、それぞれが全体として参照により組み込まれている米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願の１つに提供される式に該当するものである。例示的な類似体には、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］オクタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ）フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フ
ェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが含まれる。上記化合物の１つを調製するための方法は、米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願に記載されている。
【０１６６】
ペンタミジンの代謝産物は、本発明の増殖抑制性の組み合わせに同じく適する。ペンタミジンは、体内で速やかに代謝されて少なくとも７種の一次代謝産物になる。これらの代謝産物の数種は、ペンタミジンと共通する１つまたは複数の作用を有する。ベンゾイミダゾールまたはその類似体と組み合わせたとき、数種のペンタミジンの代謝産物は抗増殖作用を示すようである。
【０１６７】
７種のペンタミジン類似体を以下に示す。
【０１６８】
【化１９】
【０１６９】
式Ｉの化合物と、式ＶＩの化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物との本発明の組み合わせは、新生物の治療に適する。併用療法を単独で、または別の療法（例えば手術、照射、化学療法、生物学的療法）と組み合わせて実施できる。なお、新生物を発現するリスクがより大きい人（例えば遺伝的素因のある誰かまたは以前に新生物を有した人）は、新生物の形成を阻害または遅延させるために予防的治療を受けることができる。
【０１７０】
その組み合わせの中の各化合物の投与用量および回数を独立して制御できる。例えば一種の化合物を１日３回経口投与する一方で、第二の化合物を１日１回筋肉内投与することができる。さらに化合物を、両方の化合物が投与されるように、いっしょに製剤することができる。
【０１７１】
さらに本発明の増殖抑制性の組み合わせを、医薬パッケージの構成要素としても提供できる。２種の医薬品を一緒にまたは別々に個別の用量で製剤できる。
【０１７２】
別の態様では本発明は、式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物を、増殖抑制剤と組み合わせて投与することによる癌のような新生物を有する患者の治療のための方法を包含する。適切な増殖抑制剤は、表１に与えられたものを包含する。
【０１７３】
上記および下記に全ての温度を℃で示す。下記の実施例では「慣用の後処理」は、必要ならば水を添加し、必要ならば、最終生成物の構成に応じてｐＨを２から１０の間の値に合わせ、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値は、展開溶媒が酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】
下記で使用されるマンデル酸誘導体は、文献に記載されている合成により、例えば、芳香族アルデヒドから得ることができる。
【０１７５】
次の実施例は、本発明を詳述することを意図したものであって、請求項に定義されている保護範囲の制限を示すものではない。実施例から明らかな本発明の利点、本発明によるパラメーターの示されている範囲および本発明による示されている手順は、一般的な形態で、本発明の一部と解釈されることを意図されているので、本発明の記載（本発明の開示）を研究する場合と、請求項に定義されている保護範囲を解釈する場合との両方で、特に当業者の理解に関して、本発明の目的のための一般的な有効性を有しうる。
【０１７６】
実施例１
１）２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル１の合成
２）
【０１７７】
【化２０】
【０１７８】
ＴＨＦ２０ｍｌの２−ｍ−トリル酢酸エチル１０ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を−６５℃で、ＴＨＦ８０ｍｌ中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液６７．２ｍｌ（６７．２ｍｌ）に滴加する。ヨードメタン４．２ｍｌ（６７．２ｍｍｏｌ；１当量）をゆっくりと加えた後に、混合物を冷却しながら３０分間攪拌し、引き続き、室温まで加温する。３時間攪拌すると、反応は完了する。
【０１７９】
２ＮのＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相ＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、続いて、溶媒を蒸留により除去する。
３）２−メチル−３−フェニル−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル２の合成
４）
【０１８０】
【化２１】
【０１８１】
１０ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）の１を初めに、ＤＭＦ２００ｍｌに加え、水素化ナトリウム１．９ｇ（４６．８ｍｍｏｌ；１当量）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後に、臭化ベンジル５．５６ｍｌ（４６．８ｍｍoｌ；１当量）を加える。混合物を一晩攪拌した後に、水を加え、溶媒を蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに入れる。混合物を水で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸留により溶媒を除去すると、生成物が得られる。
【０１８２】
３）２−メチル−３−フェニル−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル３の合成
【０１８３】
【化２２】
【０１８４】
１３．５ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の２を１，４−ジオキサン２００ｍｌに溶かし、２ＭのＮａＯＨ溶液３５．８ｍｌを加え、混合物を還流下に一晩攪拌する。蒸留によりジオキサンを除去した後に、１ＮのＨＣｌ溶液を使用して、水性相をｐＨ５〜６に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸留により溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを、順相クロマトグラフィー（溶離剤 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製する。
【０１８５】
４）２−メチル−２−ｍ−トリルインダン−１−オン４の合成
【０１８６】
【化２３】
【０１８７】
２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の３を還流下に、塩化ホスホリル２０ｍｌ中で加熱する。３０分後に、反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出する。ガスの形成がもはや観察されなくなるまで、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒で蒸留により除去する。得られる粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１への勾配）により精製する。
【０１８８】
５）２−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ｍ−トリルインダン−１−オール５の合成
【０１８９】
【化２４】
【０１９０】
ＴＨＦ２ｍｌのＮ−メチル−４−クロロ−ピペリジン１ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を使用し、元素ヨウ素およびブロモエタンを使用して、グリニャール溶液を調製する。ＴＨＦ３ｍｌ中の２５０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の４の溶液を、このグリニャール溶液に滴加し、混合物を還流下に一晩加温する。室温に冷却した後に、２ＮのＨＣｌを使用して、混合物を酸性にし、ジエチルエーテルで３回洗浄する。次いで、ＮａＯＨを使用して、水性相をｐＨ１２に調整し、ジエチルエーテルで３回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留により溶媒を除去した後に、粗製生成物が得られ、これを、さらにそのままで反応させる。
【０１９１】
６）１−メチル‐４−（２−メチル−２−ｍ−トリルインダン−１−イルインデン）ピペリジンの合成
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
ジオキサン溶液中５ＭのＨＣｌ３ｍｌ中で、４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５を６０℃で１時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去することにより、粗製生成物が得られ、これを、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【０１９４】
実施例２〜４１
【０１９５】
【化２６−１】
【０１９６】
【化２６−２】
【０１９７】
【化２６−３】
【０１９８】
実施例４２〜８１
【０１９９】
【化２７−１】
【０２００】
【化２７−２】
【０２０１】
【化２７−３】
【０２０２】
実施例８２〜１２１
【０２０３】
【化２８−１】
【０２０４】
【化２８−２】
【０２０５】
【化２８−３】
【０２０６】
実施例１２２〜１６１
【０２０７】
【化２９−１】
【０２０８】
【化２９−２】
【０２０９】
【化２９−３】
【０２１０】
実施例Ａ：アッセイＩ
本発明の式Ｉの化合物の有効性を、例えばＥｇ５ ＡＴＰアーゼ活性によって決定でき、その活性はピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）およびそれに続くＮＡＤＨ依存性乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）反応とのカップリングによる産物ＡＤＰからＡＴＰへの酵素的再生によって測定される。ＮＡＤＨ依存性ＬＤＨとのカップリングによる３４０ｎｍでの吸光度の変化によって反応を測定できる。ＡＴＰの再生は同時に基質濃度が一定のままであることを確実にする。単位時間あたりの吸光度の変化をグラフから分析して、目で見て反応が直線である領域に直線回帰を実施する。
【０２１１】
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
式ＶＩの化合物および／または表Ｉの薬剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の有効性の決定を、下記のような組み合わせアッセイで実証できる：
確立された細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１など）の細胞１０3〜１０4個を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに蒔き、標準条件で一晩培養する。試験する組み合わせの物質についてＤＭＳＯで１０〜５０ｍＭ保存溶液を調製する。個々の物質の希釈系列（一般に３倍希釈ステップ）をピペット操作スキームの形式で相互に組み合わせ（下記のスキーム参照）、その一方でＤＭＳＯの終濃度を０．５ｖ／ｖ％に維持した。翌朝に物質混合物を細胞に添加し、それをさらに培養条件で４８時間インキュベートした。培養の終わりに、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定した細胞からクリスタルバイオレットを抽出してから５５０ｎｍでの吸光度を分光光度分析で測定した。それを存在する接着細胞の定量測定値として使用できる。
【０２１２】
【数１】
【０２１３】
下記の実施例は医薬品に関する。
実施例Ｃ：注射用バイアル
再蒸留水３ｌに溶かした式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸一水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に合わせ、ろ過滅菌し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各注射用バイアルは有効成分５ｍｇを含有する。
実施例Ｄ：坐剤
式Ｉの有効成分２０ｇと、ダイズレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解させ、型に注いで冷ます。各坐剤は有効成分２０ｍｇを含有する。
実施例Ｅ：溶剤
再蒸留水９４０ｍｌに式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを溶かした溶液を調製する。ｐＨを６．８に合わせ、溶液を１ｌに合わせ、照射滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用できる。
実施例Ｆ：軟膏剤
無菌条件で式Ｉの有効成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、バレイショデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来法で圧縮して、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するように錠剤を得る。
実施例Ｈ：糖衣錠
実施例Ｅと同様に錠剤を圧縮してから、スクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび色素のコーティングを従来法で被覆する。
実施例Ｉ：カプセル剤
式Ｉの有効成分２ｋｇを従来法でゼラチン硬カプセルに導入し、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するようにする。
実施例Ｊ：アンプル
再蒸留水６０ｌに溶かした式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、貴重な特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見することである。
【０００２】
本発明は、化合物に、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の化合物の使用に、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明の目的は、貴重な特性を有する新規化合物、特に医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見することである。
【０００４】
本発明は、化合物に、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／または変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）が役割を果たす疾患の治療および予防のためのその使用と、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物とに関する。
【０００５】
本発明は詳細には、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質を有利に阻害、調節および／または変調する式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜新生血管および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および病訴の治療にそれらを使用するための方法とに関する。本発明の化合物は、特に癌疾患の療法または予防に適する。
【０００６】
有糸分裂の際に、多様なキネシンが、染色体が正しく調和して配列および分離することを担う紡錘体の形成および動力学を調節する。有糸分裂モータータンパク質であるＥｇ５の特異的阻害は、紡錘糸の崩壊をもたらすことが観察されている。この結果、染色体はもはや娘細胞に正しく分配されない。これは、有糸分裂停止をもたらし、よって細胞死を引き起こしうる。モータータンパク質Ｅｇ５の上方調節が、例えば乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織で記載されていた。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を担うことから、Ｅｇ５の阻害により影響されるのは主として急速に分裂する細胞であり、完全に分化した細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は細胞骨格の移動ではなく有糸分裂微小管（紡錘体）の移動を専ら調節する。このことは本発明の化合物の副作用プロファイルに決定的である。なぜなら、タキソールの場合にみられるように、例えばニューロパシーが起こらないか、または弱い程度でのみ起こるからである。したがって、本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療のための関連した療法概念である。
【０００７】
一般に、例えば単球性白血病、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌ならびに、肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、のような全ての固形腫瘍および非固形腫瘍を一般に式Ｉの化合物で治療できる。さらなる例には前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。
【０００８】
本発明の化合物が有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の特異的阻害をもたらすことが驚くことに見出された。本発明の化合物は、例えば本明細書に記載したアッセイで容易に検出できる有利な生物学的活性を好ましくは示す。本発明の化合物は、そのようなアッセイでは適切な範囲、好ましくはマイクロモルのモル濃度の範囲、さらに好ましくはナノモルのモル濃度の範囲、でのＩＣ50値によって通常は記録される阻害作用を好ましくは示し、引き起こす。
【０００９】
本明細書に論じるように、本発明の化合物の作用は多様な疾患に適している。したがって本発明の化合物は、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療に有用である。
本発明は、したがって前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明の化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬調製物に関する本発明の化合物の使用と、本発明の１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法とにも関する。
【００１０】
異種移植腫瘍モデルで、本発明の化合物が有利な作用を有することを示すことができる。
【００１１】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって重要である。
【００１２】
本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性をｉｎ ｖｉｔｒｏで検査することによって決定できる。細胞培養物は、概して有効成分が細胞死を誘導または遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間から１週間の間で、多様な濃度で本発明の化合物と組み合わされる。生検試料から培養した細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ検査のために使用できる。次に、治療後に残存する生存細胞を計数する。
【００１３】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は、概して標的組織中の好ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに十分である一方で、患者の生存能力は維持される。大幅な減少、例えば細胞負荷（ｃｅｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）の少なくとも約５０％の減少が起こるまで治療を一般に続け、本質的に好まれない細胞が体内から検出されなくなるまで続けることができる
従来技術
同様の化合物が、米国特許第３３２８４１１号明細書に記載されているが、癌治療との関連では述べられてなく、かつ／または本発明による形態を含まない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性
体、塩および立体異性体（あらゆる比でこれらの混合物を含む）に関する：
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ4）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ4、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ，ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2を意味し、
Ｒ2、Ｒ3は相互に独立に、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル‐、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒを意味し、好ましくは基Ｒ2またはＲ3の一方は、Ｈではなく、
Ｒ4は、Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2または
【００１７】
【化２】
【００１８】
を意味し、
Ｒ5は、ＨまたはＡを意味し、
Ｙは，Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ，Ｈｅｔ、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗまたは‐ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗを意味し、
Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルを意味し、ここで、後者の２個の基は、非置換であってよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、これらは、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ａｒは、アリールまたはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ，ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ここで、１個または複数のＨ原子は、Ｈａｌ、特にＦまたはＡｒで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｏは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｋ、ｐは、１、２、３、４または５を意味し、
ここで、ｋ＋ｐは、２、３、４または５を意味し、
ｑは、１、２、３または４を意味する］。
【００１９】
さらに本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、互変異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互の引力のために形成した、化合物への不活性溶媒分子の付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味している。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２０】
薬学的に利用可能な誘導体という用語は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００２１】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物において速やかに開裂され本発明の有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。
【００２２】
これらにはさらに、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されたような本発明の化合物の生分解性高分子誘導体も含まれる。
【００２３】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて例えば研究者または医師によって探求または望まれている生物学的または医学的応答を引き起こす薬剤または医薬有効成分の量を表す。
【００２４】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を与えられなかった対象に比べて下記のような結果をもたらす量を意味している：
疾患、症候群、状態、病訴、障害もしくは副作用の治癒治療、治癒、予防もしくは除去の改善、また同様に疾患、状態もしくは障害の進行の減少。
【００２５】
「治療有効量」という表現はさらに、正常な生理機能の増大または強化に有効な量も包含する。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合の混合物の使用にも関する。これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに特許請求の範囲に関する式Ｉの化合物、それらの薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、の調製方法に関し、その方法は、式ＩＩの化合物：
【００２８】
【化３】
【００２９】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびAは、前記と同様に定義される］を、タイプＩＶの化合物：
【００３０】
【化４】
【００３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される］と反応させることを特徴とする。
【００３２】
生じた式Ｖの化合物：
【００３３】
【化５】
【００３４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｑは、前記の意味を有する］を好ましくは、けん化により遊離酸Ｖａ：
【００３５】
【化６】
【００３６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｑは、前記と同様に定義される］に変換する。
【００３７】
式Ｖａの化合物を続いて、例えば、フリーデルクラフツ触媒、特にＡｌＣｌ3などの適切な触媒の存在下に、Ｒ4がＯ意味する式Ｉ、下記ではＩａと称される化合物
【００３８】
【化７】
【００３９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｑは、前記と同様に定義される］に変換する。
【００４０】
例えばオルガノリチウムまたはグリニャール化合物などの対応する有機金属試薬と反応させ、続いて脱離することにより、式Ｉａの化合物を、式中のＲ4が前記の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することもできる。
【００４１】
式Ｉａの化合物は、好ましくは、式中のＸがＬｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＭｇＣｌであり、Ｚが‐ＣＨ2‐（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2を意味する式Ｘ−Ｚの化合物または、
【００４２】
【化８】
【００４３】
と反応させることにより変換すると、式ＶＩａの化合物
【００４４】
【化９】
【００４５】
が得られる。
【００４６】
式ＶＩａの化合物から、例えば酸により触媒される脱離などの知られている方法により水を脱離することにより、化合物Ｉを調製することができる。
【００４７】
例えば水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキル化試薬と例えば反応させることにより、式中のＲ2および／またはＲ3がＨを意味する式Ｉの化合物を、式中のＲ2および／またはＲ3がＨ以外の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００４８】
この目的のために、例えば、ヨードアルカン、アルキル硫酸エステル、ベンジルハロゲン化物、硫酸エステル、メシル酸エステルまたはトシル酸エステル、特にヨードメタン、硫酸メチルまたは塩化ベンジルなどのアルキル化剤が、特に好ましい。
【００４９】
次式のＩＩＩ１〜１６を、式ＩＩＩのために好ましく使用する：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
ここで、Ｆを除いて、Ｃ−５、Ｃ−７またはＣ−８に置換基を有さない化合物が好ましい（式Ｉをもとに）。
【００５２】
Ｒ2および／またはＲ3には、次の基が特に好ましい。
【００５３】
【化１１】
【００５４】
［式中、Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＡ、特にエチルまたはメチルを表す］
【００５５】
【化１２】
【００５６】
［式中、ＱおよびＷは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、特にメチルおよびエチルまたはＳＡ、特にＳメチルおよびＳエチルを表し、Ｒ3は好ましくは、Ｈまたはアルキルを表す。Ｒ2は好ましくは、ｐ−またはｍ−ヒドロキシフェニルである］。
【００５７】
前記および後記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、ｍ、ｎ、ｙ、ｔ、ｋ、ｐおよびｑは、特に記載のない限り、式Ｉに関して示された意味を有する。個々の基が、１種の化合物内で１回を超えて生じる場合は、基は相互に独立に、示されている意味を採る。
【００５８】
アルキルは好ましくは、非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。アルキルは、特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはさらに、シクロアルキルを表す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、を表す。
【００５９】
Ｒ1は、好ましくはＡ、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を意味する。特に、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ，Ｃｌ、ＣＮまたはＯＨを意味する。
【００６０】
Ｒ2は好ましくは、Ｈ、例えばエチルなどのＡ，フェニル、メチル、アリールまたはＨｅｔを意味する。特にＲ2は、ＡまたはＡｒを意味する。
【００６１】
Ｒ3は好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは−Ｃ（Ｒ5）2）OＡｒを意味する。特にＲ3は、Ｈを意味する。
【００６２】
Ｒ4は、好ましくは、シクロ［‐Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ）−（ＣＨ2）p‐］、特に
【００６３】
【化１３】
【００６４】
［式中、Ｑは、Ｈ、Ａ；−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）。−Ｗまたは−ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗであり、ここで、Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、後者の２個の基は、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O‐Ａｒ‐、‐（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−、（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい］を意味する。
【００６５】
Ａｒは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６６】
Ｈｅｔは好ましくは、１つまたは複数のＮ、ＯおよびＳ原子を有する単環式または二環式芳香族または飽和複素環であり、これは非置換であってもよいし、Ｈａｌ、メチル、ＮＯ2、ＮＨＡ，ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮでモノ、ジもしくはトリ置換さていてもよい。芳香族基Ｈｅｔが好ましい。
【００６７】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは非置換ヘテロアリールを意味する。これは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００６８】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒのみならずＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００６９】
本発明を通じて１回を超えて出現する全ての基は同一でも異なってもよく、すなわち相互に独立している。
【００７０】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、よって多様な立体異性形態で存在する。式Ｉはこれら全ての形態を包含する。
【００７１】
したがって、本発明は前記基の少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に特に関する。一部の好ましい化合物の群は、下記の下位式Ｉ１からＩ４１によって表現されうる。
【００７２】
【化１４−１】
【００７３】
【化１４−２】
【００７４】
【化１４−３】
【００７５】
【化１４−４】
【００７６】
【化１４−５】
【００７７】
【化１４−６】
【００７８】
【化１４−７】
【００７９】
【化１４−８】
【００８０】
【化１４−９】
【００８１】
【化１４−１０】
【００８２】
【化１４−１１】
【００８３】
【化１４−１２】
【００８４】
【化１４−１３】
【００８５】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発物質もさらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルトのような標準的な著作）に記載されているようにそれ自体公知な方法によって、公知であり前記反応に適している反応条件で正確に調製される。本明細書ではあまり詳細には言及しないが、それ自体公知である変法も本明細書で使用してもよい。
【００８６】
所望により、出発物質をｉｎ ｓｉｔｕで形成させて、反応混合物から出発物質を単離せず、代わりにさらに式Ｉの化合物に直ちに変換してもよい。
【００８７】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、または前記溶媒の混合物である。
【００８８】
所望により、式Ｉの化合物における機能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を従来の方法による加溶媒分解または水素化分解により遊離させることができる。例えば０から１００℃の間の温度で水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンに溶かしたＮａＯＨまたはＫＯＨを使用してこれを実施できる。
【００８９】
エステルからアルデヒドもしくはアルコールへの還元またはニトリルからアルデヒドもしくはアミンへの還元を、当業者に公知であり有機化学の標準的な著作に記載されている方法により実施する。
【００９０】
前記の本発明の化合物を最終的な非塩形態で使用できる。本発明は、他方で当分野で公知の手順により多様な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の形態は、従来方法により大部分が調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有するならば、その化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって、その適切な塩の１つを形成させることができる。そのような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンのような多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同じく含まれる。式Ｉのある化合物の場合、薬学的に許容可能な有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のようなハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などのようなそれに対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩のようなアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などのようなそれに対応する塩と、これらの化合物を処理することにより酸付加塩を形成させることができる。
【００９１】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸由来）ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩があるが、これは限定を意味しない。
【００９２】
さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。上に言及した塩のうちアンモニウム、アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から得られる式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９３】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）硫酸アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドのような薬を使用して、塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を第四級化できる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方をそのような塩を使用して調製できる。
【００９４】
上に言及した好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン塩、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミン塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９５】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて従来の方式で遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離塩基形態に対応する。
【００９６】
言及したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属もしくは有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９７】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させることおよび従来の方式で遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離酸形態に対応する。
【００９８】
本発明の化合物がこの種の薬学的に許容可能な塩を形成可能な１つを超える基を含むならば、本発明は複塩も包含する。典型的な複塩形態には例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。
【００９９】
上に述べたことに関して、本関連における「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に式Ｉの化合物の塩形態の１つが、遊離形態の有効成分または以前に使用された他の任意の塩形態の有効成分に比べて有効成分に薬物動態の性質の向上を与えるならば、式Ｉの化合物をその塩のうちの１つの形態で有する有効成分を意味すると解釈されることが分かる。有効成分の薬学的に許容可能な塩形態は、この有効成分に、これまで有さなかった所望の薬物動態の性質も提供でき、体内での治療効力に関してこの有効成分の薬物動態に正の影響さえ有しうる。
【０１００】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを有する薬剤にさらに関する。
【０１０１】
単位用量あたり既定量の有効成分を有する単位用量形態で医薬製剤を投与できる。そのような単位は、治療する状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物の例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、また単位用量あたり規定量の有効成分を含む単位用量形態で医薬製剤を投与できる。
【０１０２】
好ましい単位用量製剤は、上に示すような１日量もしくは部分量を、またはそれに対応する有効成分の一部分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤を薬学の分野で一般的に公知の方法を使用して調製できる。
【０１０３】
任意の所望の適切な方法、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に医薬製剤を適合できる。例えば有効成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わすことによって薬学の分野で公知である全ての方法を使用してそのような製剤を調製できる。
【０１０４】
例えばカプセル剤または錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性または非水性液体を用いた水剤もしくは懸濁剤、可食性フォームもしくはフォーム食品、または水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤のような別々の単位として経口投与に適合した医薬製剤を投与できる。
【０１０５】
このように、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合に、有効成分構成要素を、例えばエタノール、グリセロール、水などのような経口無毒性で薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わすことができる。その化合物を適切な微細なサイズに粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールのような例えば可食性糖質のような同様に粉砕した医薬賦形剤とそれを混合することによって散剤を調製する。着香料、保存料、分散剤および着色料が同様に存在してもよい。
【０１０６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製することおよび成形したゼラチンシェルにそれを充填することによって製造される。例えば高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加してから充填作業を行える。カプセルが服用された後の薬剤の利用性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を同様に添加できる。
【０１０７】
なお、所望または必要ならば適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに着色料を同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投薬形態に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、それらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製すること、その混合物を造粒または乾式圧縮すること、滑沢剤および崩壊剤を添加すること、ならびに全混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤される。粉末混合物は、適切な方式で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または塩基ならびに場合によっては例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばパラフィンのような溶解遅延剤、例えば第四級塩のような吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリン（ｋａｏｌｉｎ）もしくはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘質物、またはセルロース溶液もしくは重合体材料の溶液のような結合剤で湿潤させることおよびそれを圧縮して篩過することによって粉末混合物を造粒できる。造粒の代わりとして粉末混合物を打錠機に通して、不均一な形態の塊を得て、それを破砕して顆粒を形成させることができる。錠剤成形用の鋳型への付着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することによって顆粒をなめらかにすることができる。次に、なめらかにした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物を高流動性不活性賦形剤と混和してから、直接圧縮して、造粒または乾式圧縮段階を実施せずに錠剤を得ることもできる。シェラックシーリング層からなる透明または不透明な保護層、糖または重合体物質の層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる単位用量の間で区別できるようにこれらのコーティング剤に着色料を添加できる。
【０１０８】
所定量が予め指定された量の化合物を含むように、例えば水剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤を単位用量の形態で調製できる。適切な香味を有する水溶液にその化合物を溶解させることによってシロップ剤を調製できるが、一方、無毒性アルコール性ビヒクルを使用してエリキシル剤を調製する。無毒性ビヒクルにその化合物を分散させることによって懸濁剤を製剤できる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばはっか油または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などのような着香添加剤なども同様に添加できる。
【０１０９】
経口投与用の単位用量製剤は、所望であればマイクロカプセルに封入できる。例えば重合体、ワックスなどの特定の材料で粒子状物質を被覆または包埋することによるように、放出が延長または遅延するようなやり方でもその製剤を調製できる。
【０１１０】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、例えば小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポソームおよび多重膜リポソームのようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質からリポソームを形成できる。
【０１１１】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、その化合物の分子がカップリングする個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。その化合物を標的薬剤の担体として可溶性重合体にカップリングすることもできる。そのような重合体は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。その化合物を、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体の、薬剤の制御された放出を達成するのに適した生分解性高分子のクラスとさらにカップリングしてもよい。
【０１１２】
経皮投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮に持続的に密接に接触するための別個の貼付剤として投与できる。このように、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般論として記載されているようにイオン導入により例えば有効成分を貼付剤から送達できる。
【０１１３】
局所投与に適合した医薬製剤を、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または油剤として製剤できる。
【０１１４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤は好ましくは適用される。軟膏として供される製剤の場合は、パラフィン基剤または水に混和可能なクリーム基剤のいずれかと共に有効成分を採用できる。あるいは、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤を供するように有効成分を処方することができる。
【０１１５】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、適切な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
【０１１６】
口への局所適用に適合した医薬製剤は、トローチ剤、パステル剤および洗口剤を包含する。
【０１１７】
直腸投与に適合した医薬製剤を坐剤または浣腸剤の形態で投与できる。
【０１１８】
担体物が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、その製剤は吹入する方式で、すなわち鼻近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を通過する迅速な吸入によって投与される。担体物として液体を用いて経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するために適した製剤は、水または油に溶かした有効成分の溶液を包含する。
【０１１９】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、エアゾールを有する多様な種類の加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吹入器によって発生させられる微粒子状ダストまたはミストを包含する。
【０１２０】
経膣投与に適合した医薬製剤を、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与できる。
【０１２１】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質、を含む水性および非水性滅菌注射用溶液、ならびに懸濁媒質および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。単回容器または多回容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入った製剤を投与でき、使用直前に滅菌担体液、例えば注射用水を添加することだけが必要なようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。
【０１２２】
処方に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１２３】
上に特に言及した構成要素に追加して、その製剤は特別な種類の製剤に関して当技術分野でありふれた他の薬も含むことができ、よって例えば経口投与に適した製剤は着香料を含みうることは、言うまでもない。
【０１２４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の齢および体重、治療が必要な厳密な状態およびその重症度、その製剤の性質ならびに投与方法を含めた多数の要因に依存し、治療にあたる医者または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に１日あたりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲である。このように体重７０ｋｇの成体の哺乳動物について１日あたりの実際の量は、普通は７０から７００ｍｇの間であり、この量を１日に単回量として、または合計１日量が同じになるように普通は１日に一連の（例えば２、３、４、５または６回のような）部分用量で投与することができる。本発明の化合物の塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の一部分として決定できる。同じ用量が上に言及した他の状態の治療に適していると推定できる。
【０１２５】
本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤にさらに関する。
【０１２６】
さらに本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量と、
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１２７】
セットは、箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を有する。そのセットは、例えばそれぞれ溶解または凍結乾燥した形態で、式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、さらなる薬剤有効成分の有効量とを含有する別々のアンプルを有してもよい。
【０１２８】
表１の薬剤は、好ましくは式Ｉの化合物と組み合わされるが、必ずしもそうである必要はない。式Ｉと表１の薬剤との組み合わせを式Ｖの化合物とも組み合わすことができる。
【０１２９】
【表１−１】
【０１３０】
【表１−２】
【０１３１】
【表１−３】
【０１３２】
【表１−４】
【０１３３】
【表１−５】
【０１３４】
【表１−６】
【０１３５】
【表１−７】
【０１３６】
【表１−８】
【０１３７】
【表１−９】
【０１３８】
【表１−１０】
【０１３９】
【表１−１１】
【０１４０】
【表１−１２】
【０１４１】
【表１−１３】
【０１４２】
式Ｉの化合物は、好ましくは既知の抗癌剤と組み合わされる：
本化合物はさらに既知の抗癌剤と組み合わすためにも適している。これらの既知の抗癌剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、増殖抑制剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤が含まれる。本化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗的作用が専門家によって記載されている（国際公開第００／６１１８６号パンフレット参照）。
【０１４３】
「エストロゲン受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４４】
「アンドロゲン受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤であるニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）が含まれる。
【０１４５】
「レチノイド受容体モジュレーター（調節剤）」は、メカニズムに関係なく受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１４６】
「細胞毒性薬」は、細胞機能への直接作用を主に介して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物のことを呼び、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４７】
細胞毒性薬の例には、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）があるが、それに限定されない。
【０１４８】
マイクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７がある。
【０１４９】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートルシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソ−ヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１５０】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレクセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質が含まれる。「増殖抑制剤」には、トラスツズマブのような「血管新生阻害剤」に挙げた以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス介在性遺伝子導入により送達できるｐ５３のような癌抑制遺伝子も含まれる（例えば米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１５１】
本発明による化合物を腫瘍性疾患の治療および予防のために使用することが特に好ましい。
【０１５２】
腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から好ましくは選択される。
【０１５３】
腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群からさらに好ましくは選択される。
【０１５４】
血液および免疫系の腫瘍の治療のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。
【０１５５】
この方法は、
ａ）１種または複数の式Ｉの化合物：
【０１５６】
【化１５】
【０１５７】
ｂ）および少なくとも１種の式ＶＩの化合物
【０１５８】
【化１６】
【０１５９】
［式中、ＹおよびＺは、それぞれ相互に独立してＯまたはＮを表し、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ相互に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは、２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ相互に独立して好ましくはメタ−またはパラ−位にあり、基：
【０１６０】
【化１７】
【０１６１】
から選択される］を投与することにより、ここで、第１および第２の化合物を同時に、または相互に１４日以内に、新生物の増殖を阻害するために十分な量で投与する。
【０１６２】
他の適切なペンタミジン類似体には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）ならびにそれらのインドール類似体が含まれる（例えばＧ−３）：
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
アミジン単位を相互に独立してＤ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、Ｄ−５またはＤ−６として上に定義された単位の１個と置換されていてもよい。ベンゾイミダゾールおよびペンタミジンの場合と同様に、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそれらのインドール誘導体の塩も本発明の方法に適している。好ましい塩には、例えば二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩がある。
【０１６５】
なお他の類似体は、それぞれが全体として参照により組み込まれている米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願の１つに提供される式に該当するものである。例示的な類似体には、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］オクタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ）フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フ
ェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが含まれる。上記化合物の１つを調製するための方法は、米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願に記載されている。
【０１６６】
ペンタミジンの代謝産物は、本発明の増殖抑制性の組み合わせに同じく適する。ペンタミジンは、体内で速やかに代謝されて少なくとも７種の一次代謝産物になる。これらの代謝産物の数種は、ペンタミジンと共通する１つまたは複数の作用を有する。ベンゾイミダゾールまたはその類似体と組み合わせたとき、数種のペンタミジンの代謝産物は抗増殖作用を示すようである。
【０１６７】
７種のペンタミジン類似体を以下に示す。
【０１６８】
【化１９】
【０１６９】
式Ｉの化合物と、式ＶＩの化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物との本発明の組み合わせは、新生物の治療に適する。併用療法を単独で、または別の療法（例えば手術、照射、化学療法、生物学的療法）と組み合わせて実施できる。なお、新生物を発現するリスクがより大きい人（例えば遺伝的素因のある誰かまたは以前に新生物を有した人）は、新生物の形成を阻害または遅延させるために予防的治療を受けることができる。
【０１７０】
その組み合わせの中の各化合物の投与用量および回数を独立して制御できる。例えば一種の化合物を１日３回経口投与する一方で、第二の化合物を１日１回筋肉内投与することができる。さらに化合物を、両方の化合物が投与されるように、いっしょに製剤することができる。
【０１７１】
さらに本発明の増殖抑制性の組み合わせを、医薬パッケージの構成要素としても提供できる。２種の医薬品を一緒にまたは別々に個別の用量で製剤できる。
【０１７２】
別の態様では本発明は、式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物を、増殖抑制剤と組み合わせて投与することによる癌のような新生物を有する患者の治療のための方法を包含する。適切な増殖抑制剤は、表１に与えられたものを包含する。
【０１７３】
上記および下記に全ての温度を℃で示す。下記の実施例では「慣用の後処理」は、必要ならば水を添加し、必要ならば、最終生成物の構成に応じてｐＨを２から１０の間の値に合わせ、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値は、展開溶媒が酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】
下記で使用されるマンデル酸誘導体は、文献に記載されている合成により、例えば、芳香族アルデヒドから得ることができる。
【０１７５】
次の実施例は、本発明を詳述することを意図したものであって、請求項に定義されている保護範囲の制限を示すものではない。実施例から明らかな本発明の利点、本発明によるパラメーターの示されている範囲および本発明による示されている手順は、一般的な形態で、本発明の一部と解釈されることを意図されているので、本発明の記載（本発明の開示）を研究する場合と、請求項に定義されている保護範囲を解釈する場合との両方で、特に当業者の理解に関して、本発明の目的のための一般的な有効性を有しうる。
【０１７６】
実施例１
１）２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル１の合成
２）
【０１７７】
【化２０】
【０１７８】
ＴＨＦ２０ｍｌの２−ｍ−トリル酢酸エチル１０ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を−６５℃で、ＴＨＦ８０ｍｌ中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液６７．２ｍｌ（６７．２ｍｌ）に滴加する。ヨードメタン４．２ｍｌ（６７．２ｍｍｏｌ；１当量）をゆっくりと加えた後に、混合物を冷却しながら３０分間攪拌し、引き続き、室温まで加温する。３時間攪拌すると、反応は完了する。
【０１７９】
２ＮのＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相ＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、続いて、溶媒を蒸留により除去する。
３）２−メチル−３−フェニル−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル２の合成
４）
【０１８０】
【化２１】
【０１８１】
１０ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）の１を初めに、ＤＭＦ２００ｍｌに加え、水素化ナトリウム１．９ｇ（４６．８ｍｍｏｌ；１当量）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後に、臭化ベンジル５．５６ｍｌ（４６．８ｍｍoｌ；１当量）を加える。混合物を一晩攪拌した後に、水を加え、溶媒を蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに入れる。混合物を水で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸留により溶媒を除去すると、生成物が得られる。
【０１８２】
３）２−メチル−３−フェニル−２−ｍ−トリルプロピオン酸エチル３の合成
【０１８３】
【化２２】
【０１８４】
１３．５ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の２を１，４−ジオキサン２００ｍｌに溶かし、２ＭのＮａＯＨ溶液３５．８ｍｌを加え、混合物を還流下に一晩攪拌する。蒸留によりジオキサンを除去した後に、１ＮのＨＣｌ溶液を使用して、水性相をｐＨ５〜６に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸留により溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを、順相クロマトグラフィー（溶離剤 トルエン：酢酸エチル＝１０：１）により精製する。
【０１８５】
４）２−メチル−２−ｍ−トリルインダン−１−オン４の合成
【０１８６】
【化２３】
【０１８７】
２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の３を還流下に、塩化ホスホリル２０ｍｌ中で加熱する。３０分後に、反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出する。ガスの形成がもはや観察されなくなるまで、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒で蒸留により除去する。得られる粗製生成物を、順相クロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１への勾配）により精製する。
【０１８８】
５）２−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ｍ−トリルインダン−１−オール５の合成
【０１８９】
【化２４】
【０１９０】
ＴＨＦ２ｍｌのＮ−メチル−４−クロロ−ピペリジン１ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を使用し、元素ヨウ素およびブロモエタンを使用して、グリニャール溶液を調製する。ＴＨＦ３ｍｌ中の２５０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の４の溶液を、このグリニャール溶液に滴加し、混合物を還流下に一晩加温する。室温に冷却した後に、２ＮのＨＣｌを使用して、混合物を酸性にし、ジエチルエーテルで３回洗浄する。次いで、ＮａＯＨを使用して、水性相をｐＨ１２に調整し、ジエチルエーテルで３回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留により溶媒を除去した後に、粗製生成物が得られ、これを、さらにそのままで反応させる。
【０１９１】
６）１−メチル‐４−（２−メチル−２−ｍ−トリルインダン−１−イルインデン）ピペリジンの合成
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
ジオキサン溶液中５ＭのＨＣｌ３ｍｌ中で、４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５を６０℃で１時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去することにより、粗製生成物が得られ、これを、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【０１９４】
実施例２〜４１
【０１９５】
【化２６−１】
【０１９６】
【化２６−２】
【０１９７】
【化２６−３】
【０１９８】
実施例４２〜８１
【０１９９】
【化２７−１】
【０２００】
【化２７−２】
【０２０１】
【化２７−３】
【０２０２】
実施例８２〜１２１
【０２０３】
【化２８−１】
【０２０４】
【化２８−２】
【０２０５】
【化２８−３】
【０２０６】
実施例１２２〜１６１
【０２０７】
【化２９−１】
【０２０８】
【化２９−２】
【０２０９】
【化２９−３】
【０２１０】
実施例Ａ：アッセイＩ
本発明の式Ｉの化合物の有効性を、例えばＥｇ５ ＡＴＰアーゼ活性によって決定でき、その活性はピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）およびそれに続くＮＡＤＨ依存性乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）反応とのカップリングによる産物ＡＤＰからＡＴＰへの酵素的再生によって測定される。ＮＡＤＨ依存性ＬＤＨとのカップリングによる３４０ｎｍでの吸光度の変化によって反応を測定できる。ＡＴＰの再生は同時に基質濃度が一定のままであることを確実にする。単位時間あたりの吸光度の変化をグラフから分析して、目で見て反応が直線である領域に直線回帰を実施する。
【０２１１】
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
式ＶＩの化合物および／または表Ｉの薬剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の有効性の決定を、下記のような組み合わせアッセイで実証できる：
確立された細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１など）の細胞１０3〜１０4個を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに蒔き、標準条件で一晩培養する。試験する組み合わせの物質についてＤＭＳＯで１０〜５０ｍＭ保存溶液を調製する。個々の物質の希釈系列（一般に３倍希釈ステップ）をピペット操作スキームの形式で相互に組み合わせ（下記のスキーム参照）、その一方でＤＭＳＯの終濃度を０．５ｖ／ｖ％に維持した。翌朝に物質混合物を細胞に添加し、それをさらに培養条件で４８時間インキュベートした。培養の終わりに、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定した細胞からクリスタルバイオレットを抽出してから５５０ｎｍでの吸光度を分光光度分析で測定した。それを存在する接着細胞の定量測定値として使用できる。
【０２１２】
【数１】
【０２１３】
下記の実施例は医薬品に関する。
実施例Ｃ：注射用バイアル
再蒸留水３ｌに溶かした式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸一水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に合わせ、ろ過滅菌し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各注射用バイアルは有効成分５ｍｇを含有する。
実施例Ｄ：坐剤
式Ｉの有効成分２０ｇと、ダイズレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解させ、型に注いで冷ます。各坐剤は有効成分２０ｍｇを含有する。
実施例Ｅ：溶剤
再蒸留水９４０ｍｌに式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを溶かした溶液を調製する。ｐＨを６．８に合わせ、溶液を１ｌに合わせ、照射滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用できる。
実施例Ｆ：軟膏剤
無菌条件で式Ｉの有効成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、バレイショデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来法で圧縮して、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するように錠剤を得る。
実施例Ｈ：糖衣錠
実施例Ｅと同様に錠剤を圧縮してから、スクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび色素のコーティングを従来法で被覆する。
実施例Ｉ：カプセル剤
式Ｉの有効成分２ｋｇを従来法でゼラチン硬カプセルに導入し、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するようにする。
実施例Ｊ：アンプル
再蒸留水６０ｌに溶かした式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ4）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ4、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ，ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2を意味し、
Ｒ2、Ｒ3は相互に独立に、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル‐、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒを意味し、好ましくは基Ｒ2またはＲ3の一方は、Ｈではなく、
Ｒ4は、Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2または
【化２】
を意味し、
Ｒ5は、ＨまたはＡを意味し、
Ｙは，Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ，Ｈｅｔ、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗまたは‐ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗを意味し、
Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルを意味し、ここで、後者の２個の基は、非置換であってよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、これらは、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ａｒは、アリールまたはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ，ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ここで、１個または複数のＨ原子は、Ｈａｌ、特にＦまたはＡｒで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｏは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｋ、ｐは、１、２、３、４または５を意味し、
ここで、ｋ＋ｐは、２、３、４または５を意味し、
ｑは、１、２、３または４を意味する］。
【請求項２】
Ｒ1がＡ，ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を意味し、Ｒ5が請求項１に記載の意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＨ、Ａ，ＡｒまたはＭｅｔｈを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨ、Ａｒまたは‐（Ｃ（Ｒ5）2）ｏＡｒを意味する、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がシクロ［−Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ）−（ＣＨ2）p−］を意味する、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項６】
亜式Ｉ１からＩ４１の化合物：
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
【化３−４】
【化３−５】
【化３−６】
【化３−７】
【化３−８】
【化３−９】
【化３−１０】
【化３−１１】
【化３−１２】
【化３−１３】
【請求項７】
請求項１から６に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物：
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、前記と同様に定義せれる］を、タイプＩＩＩの化合物：
【化５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される］と、式中のＲ1およびＸが前記と同様に定義される式ＩＶ：
【化６】
と反応させ、生じた式Ｖの化合物：
【化７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、前記の意味を有する］を好ましくは、けん化により遊離酸Ｖａ：
【化８】
［式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ，Ａおよびｎは前記と同様に定義され］に変換し、ここで、式Ｖａの化合物を続いて、例えばフリーデルクラフツ触媒、特にＡｌＣｌ3などの適切な触媒の存在下に、Ｒ4がＯを意味する式Ｉａの化合物：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは前記の意味を有する］に変換し、式Ｉａの化合物を有機金属試薬、好ましくはＸ−Ｚ（式中、Ｘは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＭｇＣｌであり、Ｚは、−ＣＨ2−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2である）または好ましくは：
【化１０】
［式中、Ｘは前記の意味を有し、Ｙ、ｋおよびｐは請求項１に記載の意味を有する］と反応させて変換し、化合物ＶＩａ：
【化１１】
を得て、これを、知られている方法により水を脱離することにより式Ｉ：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１に記載の意味を有する］に変換し、Ｒ2および／またはＲ3がＨを意味する式Ｉの化合物を場合によって、塩基およびアルキル化試薬と反応させることにより、Ｒ2および／またはＲ3がＨ以外の意味を有するほかの式Ｉの化合物に変換し、式中のＲ4がＯを意味する式Ｉの化合物を場合によって、対応する有機金属試薬と反応させ、続いて脱離することにより、式中のＲ4が請求項１に記載の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
使用される前記触媒が、フリーデルクラフツ触媒であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含有する医薬品。
【請求項１０】
有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から６に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）の使用。
【請求項１１】
癌疾患を治療および予防するための医薬品を調製するための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群からの腫瘍に随判する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌および結腸癌の群から原発している、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療されるべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から原発している、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体調節剤、２）アンドロゲン受容体調節剤、３）レチノイド受容体調節剤、４）細胞毒剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項１７】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の、治療的有効量の１種または複数の式ＶＩの化合物：
【化１３】
［式中、ＹおよびＺはそれぞれ相互に独立に、ＯまたはＮを意味し、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ相互に独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を意味し、ｎは、いずれの場合も両端を含む２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ相互に独立に、メタ位またはパラ位にあり、基：
【化１４】
から選択される］と組み合わせての使用であて、第１および第２の化合物を同時に、または相互に１４日以内に、腫瘍の増殖を阻害するために十分な量で投与する使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、フェニル、メチル、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒ4）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲ4、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ，ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2を意味し、
Ｒ2、Ｒ3は相互に独立に、Ａ、Ｈｅｔ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡ、−ＯＡｒ、Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−ＯＳＯ3Ｒ5、−ＯＳＯ2Ｒ5、−ＯＡｒ2Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル‐、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒを意味し、好ましくは基Ｒ2またはＲ3の一方は、Ｈではなく、
Ｒ4は、Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2または
【化２】
を意味し、
Ｒ5は、ＨまたはＡを意味し、
Ｙは，Ｒ5、Ａｒ、−（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ａｒ，Ｈｅｔ、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗまたは‐ＳＯ2（Ｃ（Ｒ5）2）O−Ｗを意味し、
Ｗは、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｒ5）2、ピペリジニルまたはピペラジニルを意味し、ここで、後者の２個の基は、非置換であってよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、これらは、非置換であってもよいし、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）O−Ａｒ、−（ＣＨ2）O−シクロアルキル、−（ＣＨ2）O−ＯＨ、−（ＣＨ2）O−ＮＲ5、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）O−ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）O−ＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ5、−（ＣＨ2）O−ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ2ＮＨ2および／またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、
Ａｒは、アリールまたはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ5）2、ＮＨＳＯ2Ａ，ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2またはＳ（Ｏ）OＡによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ここで、１個または複数のＨ原子は、Ｈａｌ、特にＦまたはＡｒで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｏは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を意味し、
ｋ、ｐは、１、２、３、４または５を意味し、
ここで、ｋ＋ｐは、２、３、４または５を意味し、
ｑは、１、２、３または４を意味する］。
【請求項２】
Ｒ1がＡ，ＳＲ5、ＯＲ5、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ5）2を意味し、Ｒ5が請求項１に記載の意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＨ、Ａ，ＡｒまたはＭｅｔｈを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨ、Ａｒまたは‐（Ｃ（Ｒ5）2）ｏＡｒを意味する、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がシクロ［−Ｃ（ＣＨ2）k（ＮＹ）−（ＣＨ2）p−］を意味する、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項６】
亜式Ｉ１からＩ４１の化合物：
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
【化３−４】
【化３−５】
【化３−６】
【化３−７】
【化３−８】
【化３−９】
【化３−１０】
【化３−１１】
【化３−１２】
【化３−１３】
【請求項７】
請求項１から６に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物：
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、前記と同様に定義せれる］を、タイプＩＩＩの化合物：
【化５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは、前記と同様に定義される］と、式中のＲ1およびＸが前記と同様に定義される式ＩＶ：
【化６】
と反応させ、生じた式Ｖの化合物：
【化７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、前記の意味を有する］を好ましくは、けん化により遊離酸Ｖａ：
【化８】
［式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ，Ａおよびｎは前記と同様に定義され］に変換し、ここで、式Ｖａの化合物を続いて、例えばフリーデルクラフツ触媒、特にＡｌＣｌ3などの適切な触媒の存在下に、Ｒ4がＯを意味する式Ｉａの化合物：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ａおよびｎは前記の意味を有する］に変換し、式Ｉａの化合物を有機金属試薬、好ましくはＸ−Ｚ（式中、Ｘは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩまたはＭｇＣｌであり、Ｚは、−ＣＨ2−（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ5）2である）または好ましくは：
【化１０】
［式中、Ｘは前記の意味を有し、Ｙ、ｋおよびｐは請求項１に記載の意味を有する］と反応させて変換し、化合物ＶＩａ：
【化１１】
を得て、これを、知られている方法により水を脱離することにより式Ｉ：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｑは請求項１に記載の意味を有する］に変換し、Ｒ2および／またはＲ3がＨを意味する式Ｉの化合物を場合によって、塩基およびアルキル化試薬と反応させることにより、Ｒ2および／またはＲ3がＨ以外の意味を有するほかの式Ｉの化合物に変換し、式中のＲ4がＯを意味する式Ｉの化合物を場合によって、対応する有機金属試薬と反応させ、続いて脱離することにより、式中のＲ4が請求項１に記載の意味を有する他の式Ｉの化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
使用される前記触媒が、フリーデルクラフツ触媒であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含有する医薬品。
【請求項１０】
有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から６に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）の使用。
【請求項１１】
癌疾患を治療および予防するための医薬品を調製するための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群からの腫瘍に随判する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌および結腸癌の群から原発している、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療されるべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から原発している、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体調節剤、２）アンドロゲン受容体調節剤、３）レチノイド受容体調節剤、４）細胞毒剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項１７】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から６に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の、治療的有効量の１種または複数の式ＶＩの化合物：
【化１３】
［式中、ＹおよびＺはそれぞれ相互に独立に、ＯまたはＮを意味し、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ相互に独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を意味し、ｎは、いずれの場合も両端を含む２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ相互に独立に、メタ位またはパラ位にあり、基：
【化１４】
から選択される］と組み合わせての使用であて、第１および第２の化合物を同時に、または相互に１４日以内に、腫瘍の増殖を阻害するために十分な量で投与する使用。
【公表番号】特表２００８−５３１６１２（Ｐ２００８−５３１６１２Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７３５６（Ｐ２００７−５５７３５６）
【出願日】平成１８年２月１３日（２００６．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４６０２
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１３日（２００６．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４６０２
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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