インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン
【化1】
本発明は、化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、抗腫瘍活性を有しそしてそれ故に人体もしくは動物体の処置の方法において有用なある種のインドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オンに関し、特にそのような化合物は、腫瘍増殖、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、異常な細胞増殖を伴う病的過程の処置において有用である。式(I)、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、ここで、ZはNもしくはCHを表す。
本発明は、化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、抗腫瘍活性を有しそしてそれ故に人体もしくは動物体の処置の方法において有用なある種のインドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オンに関し、特にそのような化合物は、腫瘍増殖、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、異常な細胞増殖を伴う病的過程の処置において有用である。式(I)、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、ここで、ZはNもしくはCHを表す。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式
【化1】
[式中、
ZはNもしくはCHを表し;
Yは−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−C1〜6アルカンジイル−NR24−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−NR25−CO−C1〜6アルカンジイル−NR26−C1〜6アルカンジイル;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;
【化2】
−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;―CO−C1〜6アルカンジイル−NR31−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;もしくは
【化3】
を表し、
ここで、該C1〜6アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはAr11で置換されていてもよく;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜
4アルキル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2;シアノもしくは−NR33−W1−Ar10を表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29およびR31は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14およびR33は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R28、R30およびR32は各々独立して水素もしくはOHを表し;
W1は−CO−NH−、−CO−、−SO2−もしくは−C1〜4アルカンジイル−を表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar10およびAr11は各々独立してフェニルおよびC3〜6シクロアルキルよりな
る群から選択される環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
ZがNもしくはCHを表し;
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−:−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3が水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23が各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arがフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
ZがNを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
【請求項4】
ZがCHを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
【請求項5】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1がHet2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2が水素、ハロもしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10、R12およびR20が各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R12およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR10が水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;さらに特にR10がモルホリニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4、R6、R11およびR13が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素もしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Yが−NR5−CO−C1〜6アルキル−を表し、R5が水素、メチルもしくはイソプロピルから選択され;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR14−を表し、R14が水素もしくはメチルから選択され;
R1が水素、C1〜4アルキル−O−もしくはハロを表し;特にR1が水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表し;そして
R2およびR3が水素を表す
請求項1、2、3、5、6もしくは7に記載の化合物。
【請求項9】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;特にYが−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;特にX1が−O−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2が−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1がHet2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2が水素を表し;なおさらなる態様においてR1およびR2が各々独立して水素、ハロもしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R4が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;特にHet1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
R1が水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシ;特に水素を表し;
R2が水素、ハロもしくはメトキシを表し;特にR2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;さらに特にR9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはメチルを表し;
R4およびR6が各々独立して水素もしくはメチルを表し;
R14が水素もしくはメチルを表し;そして
Het1がピペラジニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
Yが−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;X1が−O−を表し;X2が−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;R5が水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR14が水素もしくはC1〜4アルキルを表す請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。さらに特に、Yが−NR5−CO−(CH2)3〜4−を表し;X1が−O−を表し;X2が−(CH2)3−NR14−を表し;R5が水素、メチルもしくはイソプロピルを表し、そしてR14が水素もしくはメチルを表す式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物。
【請求項12】
X1が2’位で結合しており、R1が3’位にあり、そしてX2が6位にある請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
6,9−エタノ−17,20−エテノ−1H−16−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,19−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,17−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−チア−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−,16,16−ジオキシド;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−15,19−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16−カルボニトリル,2,7,8,10,11,12,13,20−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−17−カルボニトリル,2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−2,3,5,6,9,14,21−ヘプタアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−14−メチル−;
10H−6,9−エタノ−21,17−メテノ−1H−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,18−フルオロ−2,7,8,11,12,13,14,15,16,22−デカヒドロ−15−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,17−クロロ−6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7
,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−9−メチル−16−(4−モルホリニル)−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−18,19−ジメトキシ−10,15−ジメチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−18−(4−モルホリニル)−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項14】
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項15】
【化4】
【化5】
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項16】
薬剤としての使用のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
肺癌(特に非小細胞肺癌)、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌(例えば乳頭状甲状腺癌)よりなる群から選択されるならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
男性用避妊薬としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項1】
式
【化1】
[式中、
ZはNもしくはCHを表し;
Yは−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−C1〜6アルカンジイル−NR24−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−NR25−CO−C1〜6アルカンジイル−NR26−C1〜6アルカンジイル;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;
【化2】
−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;―CO−C1〜6アルカンジイル−NR31−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;もしくは
【化3】
を表し、
ここで、該C1〜6アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはAr11で置換されていてもよく;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜
4アルキル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2;シアノもしくは−NR33−W1−Ar10を表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29およびR31は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14およびR33は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R28、R30およびR32は各々独立して水素もしくはOHを表し;
W1は−CO−NH−、−CO−、−SO2−もしくは−C1〜4アルカンジイル−を表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar10およびAr11は各々独立してフェニルおよびC3〜6シクロアルキルよりな
る群から選択される環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
ZがNもしくはCHを表し;
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−:−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3が水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23が各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arがフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
ZがNを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
【請求項4】
ZがCHを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
【請求項5】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1がHet2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2が水素、ハロもしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10、R12およびR20が各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R12およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR10が水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;さらに特にR10がモルホリニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4、R6、R11およびR13が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素もしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Yが−NR5−CO−C1〜6アルキル−を表し、R5が水素、メチルもしくはイソプロピルから選択され;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR14−を表し、R14が水素もしくはメチルから選択され;
R1が水素、C1〜4アルキル−O−もしくはハロを表し;特にR1が水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表し;そして
R2およびR3が水素を表す
請求項1、2、3、5、6もしくは7に記載の化合物。
【請求項9】
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;特にYが−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;特にX1が−O−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2が−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1がHet2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2が水素を表し;なおさらなる態様においてR1およびR2が各々独立して水素、ハロもしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R4が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;特にHet1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
R1が水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシ;特に水素を表し;
R2が水素、ハロもしくはメトキシを表し;特にR2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;さらに特にR9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはメチルを表し;
R4およびR6が各々独立して水素もしくはメチルを表し;
R14が水素もしくはメチルを表し;そして
Het1がピペラジニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
Yが−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;X1が−O−を表し;X2が−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;R5が水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR14が水素もしくはC1〜4アルキルを表す請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。さらに特に、Yが−NR5−CO−(CH2)3〜4−を表し;X1が−O−を表し;X2が−(CH2)3−NR14−を表し;R5が水素、メチルもしくはイソプロピルを表し、そしてR14が水素もしくはメチルを表す式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物。
【請求項12】
X1が2’位で結合しており、R1が3’位にあり、そしてX2が6位にある請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
6,9−エタノ−17,20−エテノ−1H−16−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,19−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,17−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−チア−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−,16,16−ジオキシド;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−15,19−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16−カルボニトリル,2,7,8,10,11,12,13,20−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−17−カルボニトリル,2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−2,3,5,6,9,14,21−ヘプタアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−14−メチル−;
10H−6,9−エタノ−21,17−メテノ−1H−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,18−フルオロ−2,7,8,11,12,13,14,15,16,22−デカヒドロ−15−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,17−クロロ−6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7
,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−9−メチル−16−(4−モルホリニル)−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−18,19−ジメトキシ−10,15−ジメチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−18−(4−モルホリニル)−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項14】
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項15】
【化4】
【化5】
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式(I)の化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物。
【請求項16】
薬剤としての使用のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
肺癌(特に非小細胞肺癌)、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌(例えば乳頭状甲状腺癌)よりなる群から選択されるならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
男性用避妊薬としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【公表番号】特表2010−530401(P2010−530401A)
【公表日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−512707(P2010−512707)
【出願日】平成20年6月20日(2008.6.20)
【国際出願番号】PCT/EP2008/057909
【国際公開番号】WO2008/155421
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月20日(2008.6.20)
【国際出願番号】PCT/EP2008/057909
【国際公開番号】WO2008/155421
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
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