【課題】新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）：


［式中、Ｒ^１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１等であり、Ｒ^１１は、アルキル基であり、ｍは、０〜５の整数であり、Ｒ^２は、同一または異なってハロゲン原子であり、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ^３は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^４１等であり、Ｒ^４１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＯまたはＮＲ^５であり、Ｒ^５は、水素原子またはアルキル基である。］で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖降下作用を有する新規なインドリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主たる特徴とする代謝性疾患である。糖尿病の治療には、一般的に、食事療法および運動療法と共に薬物療法が施される。糖尿病治療薬の一種である経口血糖降下剤としては、インスリン抵抗性を改善するビグアナイド剤またはチアゾリジンジオン剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤またはグリニド系薬剤、糖吸収を阻害するα-グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。
【０００３】
しかし、ビグアナイド剤には乳酸アシドーシス、チアゾリジンジオン剤には体重増加と浮腫、スルホニルウレア剤およびグリニド系薬剤には低血糖や長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害剤には下痢などの副作用があることが報告されている。従って、このような問題を解決した経口血糖降下剤の開発が望まれている。
【０００４】
また、近年、新たな構造を有する経口血糖降下剤としてピリミジン化合物、ピペリジン-1-カルボキシラート化合物なども開発されている（例えば、特許文献１〜５などを参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第05/7647号パンフレット
【特許文献２】国際公開第05/121121号パンフレット
【特許文献３】国際公開第06/83491号パンフレット
【特許文献４】国際公開第07/3962号パンフレット
【特許文献５】国際公開第09/51119号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上記特許文献１〜４に記載されている化合物では、充分な血糖降下作用が得られにくい問題があった。一方、上記特許文献５にはインドリン化合物について開示されているが、本願の優先日前に出願され、優先日後に公開された特許文献である。そこで、本発明は、上記特許文献１〜４には記載も示唆もされていない新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）一般式(I)：
【０００８】
【化１】

【０００９】
〔式中、
R¹は、-S(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹¹、-S(NH)(O)-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³であり、
R¹¹は、C1〜C6アルキル基であり、
R¹²またはR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C6アルキル基であるか、あるいは、R¹²とR¹³は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびC1〜C6アルコキシ基からなる群であり、
mは、0〜5の整数であり、
R²は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
nは、0〜4の整数であり、
R³は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
R⁴は、-C(O)-O-R⁴¹、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいピリミジニル基であり、
R⁴¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基およびシアノ基からなる群であり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、OまたはNR⁵であり、
R⁵は、水素原子またはC1〜C6アルキル基である、
ただし、XとYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R⁴が-C(O)-O-R⁴¹である場合、R¹は-S(NH)(O)-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³である〕
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２）R¹が-S(O)-R¹¹である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）R¹が-S(O)₂-R¹¹である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（４）R¹¹がC1〜C3アルキル基である、前記（２）または（３）に記載の医薬組成物、
（５）R¹¹がメチル基である、前記（２）または（３）に記載の医薬組成物、
（６）R¹が-C(O)-NR¹²R¹³である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（７）R¹²またはR¹³が、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C3アルキル基である、前記（６）に記載の医薬組成物、
（８）R¹²またはR¹³が、それぞれ独立して、水素原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはジヒドロキシC1〜C3アルキル基である、前記（６）に記載の医薬組成物、
（９）R¹²またはR¹³が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、-(CH₂)₂OCH₃、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₃OH、-CH₂CH(CH₃)OH、-CH(CH₃)CH₂OHまたは-CH₂CH(OH)CH₂OHである、前記（６）に記載の医薬組成物、
（１０）R¹²とR¹³が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する、前記（６）に記載の医薬組成物、
（１１）mが、0または1である、前記（１）〜（１０）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）mが0である、前記（１）〜（１０）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１３）mが1であり、R²がフッ素原子である、請求項（１）〜（１０）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１４）nが、0または1である、前記（１）〜（１３）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１５）nが0である、前記（１）〜（１３）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１６）nが1であり、R³がフッ素原子である、請求項（１）〜（１３）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）R⁴が、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）R⁴が置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、かかる置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基からなる群より選択される、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）R⁴が置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、かかる置換基が、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択される、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２０）R⁴が置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、かかる置換基が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基からなる群より選択される、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２１）R⁴が置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、かかる置換基が、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群から選択される、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２２）R⁴が、-C(O)-O-R⁴¹である、前記（１）〜（１６）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２３）R⁴¹が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である、前記（２２）に記載の医薬組成物、
（２４）R⁴¹が、フッ素原子で置換されていてもよいエチル基、フッ素原子で置換されていてもよいイソプロピル基である、前記（２２）に記載の医薬組成物、
（２５）XがNであり、かつ、YがNである、前記（１）〜（２４）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２６）ZがOである、前記（１）〜（２５）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（２７）以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物：
1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；および1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド、ならびに、
（２８）1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、前記（１）〜（２７）いずれか１項に記載の医薬組成物、
を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、優れた血糖降下作用を有するインドリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する、血糖上昇を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１２】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００１３】
本明細書において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、一般式(I)で表される化合物と酸とを反応させることにより形成される塩をいう。
【００１５】
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
【００１６】
一般式(I)で表される化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も一般式(I)で表される化合物の塩に包含される。
【００１７】
一般式(I)で表される化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)で表されている。従って、一般式(I)で表される化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００１８】
本発明はまた、一般式(I)で表される化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を含有する医薬組成物を提供する。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（²Hおよび³H）、炭素の同位体（¹¹C、¹³Cおよび¹⁴C）、窒素の同位体（¹³Nおよび¹⁵N）、酸素の同位体（¹⁵O、¹⁷Oおよび¹⁸O）、フッ素の同位体（¹⁸F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、一般式(I)で表される化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物も一般式(I)で表される化合物に包含される。そして、同位体で標識された一般式(I)で表される化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する一般式(I)で表される化合物の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
【００１９】
R¹は、好ましくは、-S(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³である。R¹¹は、好ましくは、C1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。R¹²は、好ましくは、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、C1〜C3アルキル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシ基C1〜C3アルキル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基または2-ヒドロキシプロピル基である。R¹³は、好ましくは、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、C1〜C3アルキル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシ基C1〜C3アルキル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、メチル基、2-ヒドロキシエチル基または2-ヒドロキシプロピル基である。また、R¹²とR¹³は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成することも好ましい。
【００２０】
mは、好ましくは、0または1である。
【００２１】
R²は、好ましくは、フッ素原子である。
【００２２】
nは、好ましくは、0または1である。
【００２３】
R³は、好ましくは、フッ素原子である。
【００２４】
R⁴は、好ましくは、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、さらにより好ましくは、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群から選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である。
【００２５】
R⁴¹は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいエチル基、フッ素原子で置換されていてもよいイソプロピル基である。
【００２６】
Xは好ましくはNである。Yは好ましくはNである。より好ましくは、XがNであり、かつ、YがNである。Zは好ましくはOである。ただし、ZがOであり、かつ、R⁴が-C(O)-O-R⁴¹である場合、R¹は-S(NH)(O)-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³である。
【００２７】
R⁵は、好ましくは、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【００２８】
一般式(I)で表される化合物のうち好ましい置換基の組み合わせは、R¹が-S(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがCHまたはNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせである。
【００２９】
より好ましい置換基の組み合わせは、R¹が-S(O)₂-R¹¹であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、XがCHであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹が-S(O)₂-R¹¹であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹が-S(O)₂-R¹¹であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、および、R¹が-S(O)-R¹¹であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹が-C(O)-NR¹²R¹³であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせである。
【００３０】
さらにより好ましい置換基の組み合わせは、R¹がメチルスルホニル基であり、mが0であり、nが0であり、R⁴がC1〜C6アルキル基を置換基として1個有するピリジル基であり、XがCHであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹がメチルスルホニル基であり、mが0であり、nが0であり、R⁴がハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基を置換基として1個有するピリジル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹がメチルスルフィニル基であり、mが0であり、nが0であり、R⁴がC1〜C6アルキル基を置換基として1個有するピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせ、R¹が-C(O)-NH-(CH₂)₂-OCH₃、-C(O)-NH-(CH₂)₂-OH、-C(O)-NH-CH₂CH₂(CH₃)-OH、であり、mが0であり、nが0であり、R⁴が置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基であり、XがNであり、YがNであり、そして、ZがOである組み合わせである。
一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下のA〜F法により製造することができる。なお、以下の製造方法におけるインドリン系中間体、ベンゼン系中間体、ピリジン系中間体、ピリミジン系中間体およびピペリジン系中間体は、例えば、J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110、Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538、J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052、WO2003/47586、WO2006/76243、WO2009/51119などを参照して製造することができる。また、上記各中間体として、市販されているインドリン誘導体、ベンゼン誘導体、ピリジン誘導体、ピリミジン誘導体およびピペリジン誘導体を使用してもよい。
【００３１】
各工法において後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で生成物を抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥する。次いで、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、有機溶媒、水などで洗浄する。
【００３２】
A法では、一般式(I)において、XおよびYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物、あるいは、一般式(I)において、XおよびYのいずれか一方がNであり、もう一方がCHであり、ZがOであり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物を製造することができる。
【００３３】
B法では、一般式(I)において、XおよびYが共にNであり、ZがNR⁵であり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物、あるいは、一般式(I)において、XおよびYのいずれか一方がNであり、もう一方がCHであり、ZがNR⁵であり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物を製造することができる。
【００３４】
C法では、一般式(I)において、XおよびYが共にCHであり、ZがOであり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物を製造することができる。
【００３５】
D法では、一般式(I)において、XおよびYが共にCHであり、ZがNR⁵であり、かつ、R¹が-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹である化合物を製造することができる。
【００３６】
E法では、一般式(I)において、R¹が-S(O)(NH)-R¹¹である化合物を製造することができる。
【００３７】
F法では、一般式(I)において、R¹が-C(O)-NR¹²R¹³である化合物を製造することができる。
【００３８】
A〜F法における各工程の説明を以下に記載する。
【００３９】
【化２】

【００４０】
（式中、X^aおよびY^aは共にNであるか、または、いずれか一方がNであり、かつ、もう一方がCHであり、R^1aは-S(O)-R¹¹または-S(O)₂-R¹¹であり、m、n、R¹¹、R²、R³およびR⁴は、前記の通りである。）
A-I工程は、化合物(1)を、塩基の存在下にて、化合物(2)と反応させて化合物(3)を製造する工程である。
【００４１】
使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはTHFまたはDMFである。
【００４２】
使用される塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくはtert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４３】
反応温度は0〜150℃であり、好ましくは20〜130℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
【００４４】
A-II工程は、A-I工程で得られる化合物(3)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。
【００４５】
使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常Buchwald-Hartwig反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002年, 219巻, p.131などに記載されている。
【００４６】
好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)またはパラジウム(0)ジベンジリデンアセトンであり、より好ましくは酢酸パラジウム(II)である。
【００４７】
好ましいリガンドは、トリシクロヘキシルホスフィン、1,3-ビス(フェニルホスホノ)プロパン、2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフチル、2-(ジシクロヘキシルホスホノ)ビフェニルまたは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルであり、より好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルである。
【００４８】
好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシナトリウムまたはtert-ブトキシカリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである。
【００４９】
好ましい溶媒は、トルエンまたは1,4-ジオキサンであり、より好ましくは1,4-ジオキサンである。
【００５０】
反応温度は、好ましくは20〜150℃である。反応時間は、好ましくは30分間〜12時間である。
【００５１】
【化３】

【００５２】
（式中、Qはハロゲン原子であり、m、n、R^1a、R²、R³、R⁴、R⁵、X^aおよびY^aは前記の通りである。）

B-I工程は、化合物(1)を、塩基の存在下にて、化合物(5)と反応させて化合物(6)を製造する工程である。
【００５３】
使用される溶媒、使用される塩基、反応温度および反応時間はA-I工程と同様である。
【００５４】
B-II工程は、B-I工程で得られた化合物(6)を、塩基の存在下にて、ハロゲン化アルキル(7)と反応させて化合物(8)を製造する工程である。
【００５５】
使用される溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはDMFである。
【００５６】
使用される塩基としては、例えば、tert-ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。
【００５７】
使用されるハロゲン化C1〜C6アルキルとしては、臭素化メチル、ヨウ化メチル、臭素化エチル、ヨウ化メチルなどが挙げられ、好ましくは、ヨウ化メチルである。
【００５８】
反応温度は0〜150℃であり、好ましくは20〜60℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
【００５９】
B-III工程は、B-II工程で得られた化合物(8)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて化合物(Ib)を製造する工程である。
【００６０】
使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
【００６１】
【化４】

【００６２】
（式中、m、n、Q、R^1a、R²、R³およびR⁴は前記の通りである。）
C-I工程は、化合物(9)を、Tetsuo Tsunoda, Fumie Ozaki, and Sho Ito, Tetrahedron Lett., 1994年, 35巻, p.5081などに記載の方法により、化合物(2)と反応させて化合物(10)を製造する工程である。
【００６３】
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはトルエンである。
【００６４】
使用される試薬としては、例えば、シアノメチレントリn-ブチルホスフィンなどが挙げられる。
【００６５】
反応温度は30〜150℃であり、好ましくは100〜130℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは1〜6時間である。
【００６６】
C-II工程は、C-I工程で得られた化合物(10)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて化合物(Ic)を製造する工程である。
【００６７】
使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
【００６８】
【化５】

【００６９】
（式中、m、n、Q、R^1a、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記の通りである。）
D-I工程は、化合物(11)を、還元剤の存在下にて、化合物(12)と反応させて化合物(13)を製造する工程である。
【００７０】
使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、THF、アセトニトリル（酢酸含有）などが挙げられ、好ましくはTHFである。
【００７１】
使用される還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７２】
反応温度は0〜50℃であり、好ましくは20〜30℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは1〜6時間である。
【００７３】
D-II工程は、D-I工程で得られた化合物(13)を、塩基の存在下にて、ハロゲン化C1〜C6アルキル(7)と反応させて化合物(14)を製造する工程である。
【００７４】
使用される溶媒、塩基、ハロゲン化C1〜C6アルキル、反応温度、および反応時間は工程B-IIと同様である。
【００７５】
D-III工程は、D-II工程で得られた化合物(14)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(4)と反応させて化合物(Id)を製造する工程である。
【００７６】
使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
【００７７】
【化６】

【００７８】
（式中、m、n、R¹¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、YおよびZは、前記のとおりである。）
E法は、一般式(I)におけるR¹が-S(O)-R¹¹である化合物(20)から、Carl R. Johnson, Robert A. Kirchhoff, H. Glenn Corkins, J. Org. Chem., 1974年, p.2458などに記載の方法により、化合物(Ie)を製造する方法である。
【００７９】
使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
【００８０】
使用される試薬としては、例えば、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
【００８１】
反応温度は0〜40℃であり、好ましくは10〜30℃である。反応時間は30分間〜36時間であり、好ましくは2〜24時間である。
【００８２】
【化７】

【００８３】
（式中、m、n、Q、R¹²、R¹³、R²、R³、R⁴、X、YおよびZは、前記の通りである。）
F-I工程は、化合物(22)を、パラジウム触媒を用いたBuchwald-Hartwig反応により、化合物(23)と反応させて化合物(24)を製造する工程である。
【００８４】
使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒および反応条件はA-II工程と同様である。
【００８５】
F-II工程は、F-I工程で得られた化合物(24)を、加水分解することにより化合物(25)を製造する工程である。
【００８６】
使用される溶媒としては、例えば、THF、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、好ましくはメタノールである。
【００８７】
使用される試薬としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。
【００８８】
反応温度は0〜130℃であり、好ましくは50〜70℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜4時間である。
【００８９】
本工程において後処理が必要な場合、次の手順に従って後処理を行えばよい。1N塩酸を用いて溶液を中和した後、有機溶媒で化合物(25)を抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥する。次いで、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、減圧下で溶媒を留去した後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ取し、水、酢酸エチルなどで洗浄する。
【００９０】
F-III工程は、F-IIで得られた化合物(25)を、縮合剤の存在下にて、化合物(26)と反応させて、化合物(If)を製造する工程である。
【００９１】
使用される溶媒としては、例えば、アルコール類、THF、1,4-ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはアルコール類またはDMFであり、より好ましくはDMFである。
【００９２】
使用される縮合剤としては、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.などに記載された縮合剤などが挙げられる。具体例としては、ジエチルホスホリルシアニドなどのリン酸エステル類；1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）などのカルボジイミド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）などのイミダゾール類；塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム（DMT-MM）；O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N', N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N, N', N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）などのホスフェート類などが挙げられ、好ましくは、DMT-MMである。
【００９３】
使用される溶媒としては、例えば、アルコール類、THF、1,4-ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくはアルコール類またはDMFであり、より好ましくはDMFである。
【００９４】
反応温度は0〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は30分間〜96時間であり、好ましくは1〜12時間である。
【００９５】
上記方法で得られる一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れた血糖降下作用を有するため、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、糖尿病関連疾患（例えば、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、浮腫、心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風など）または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、足壊疽、感染症、ケトーシスなど）の治療および／または予防に使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
【００９６】
一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【００９８】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【００９９】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【０１００】
一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1〜2000mg、好ましくは1〜400mgであり、非経口投与の場合には、１日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01〜500mg、好ましくは0.1〜300mgである。
【０１０１】
以下、参考例、製造例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１０２】
（参考例１）tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
4,6-ジクロロピリミジン（1.55g、10.4mmol）、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（2.50g、12.5mmol）のDMF（25.0mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.70mL、15.6mmol）を加え18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製して標記化合物（3.24g、収率：97％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.36 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.25-3.66 (3H, m), 3.01-2.84 (2H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.55-1.33 (2H, m), 1.47 (9H, s).
【０１０３】
（参考例２）tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例１で得られた化合物（887mg、2.84mmol）のDMF（10.0mL）溶液に水素化ナトリウム（鉱物油63％分散物、以下、単に、水素化ナトリウム（63％）という場合がある）（162mg、4.25mmol）を加え、室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル（283μL、4.25mmol）を加え、室温で20分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→2：1、v/v）で精製して標記化合物（867mg、収率：94％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.37 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.79 (1H, br), 4.36-4.15 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.90-2.76 (2H, m), 1.71-1.62 (4H, m), 1.48 (9H, s).
【０１０４】
（参考例３）4-フルオロ-5-イソチオシアナートインドリン
4-フルオロインドリン（1.12g、8.17mmol）およびチオシアン酸カリウム（2.24g、24.4mmol）のメタノール（24.5mL）溶液に、氷水冷下で臭素（437μL、17.1mmol）の飽和臭化ナトリウム-メタノール（5.50mL）溶液を加え、1.5時間攪拌した。氷水冷下で反応液に水を加え、炭酸ナトリウムで中和後、エタノールにて3回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1→4：1、v/v）で精製して、標記化合物（828mg、収率：52％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
7.25-7.20 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 4.15 (1H, br), 3.72 (2H, t, J=9Hz), 3.12 (2H, t, J=9Hz).
【０１０５】
（参考例４）4-フルオロ-5-(メチルチオ)インドリン
硫化ナトリウム九水和物（1.02g、4.26mmol）の水（1.60mL）溶液に、参考例３で得られた化合物（816mg、4.20mmol）のエタノール（7.50mL）溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にヨードメタン（670μL、5.78mmol）のエタノール（1.50mL）溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→11：9、v/v）で精製し、標記化合物（703mg、収率：91％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
7.13-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=8Hz), 3.88 (1H, br), 3.63 (2H, t, J=8Hz), 3.08 (2H, t, J=8Hz), 2.37 (3H, s).
【０１０６】
（参考例５）tert-ブチル 4-フルオロ-5-(メチルチオ)インドリン-1-カルボキシレート
参考例４で得られた化合物（350mg、1.91mmol）のジクロロメタン（5.00mL）溶液に二炭酸ジ(tert-ブチル)（790μL、3.44mmol）およびトリエチルアミン（620μL、4.44mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1、v/v）で精製し、標記化合物（743mg、収率：100％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
7.57 (1H, br), 7.20-7.14 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=9Hz), 3.10 (2H, t, J=9Hz), 2.42 (3H, s), 1.53 (9H, s).
【０１０７】
（参考例６）4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン 塩酸塩
参考例５で得られた化合物（2.08g、7.34mmol）のジクロロメタン（20.0mL）溶液に、m-クロロ過安息香酸（ca.65％、3.38g、12.8mmol）を氷水冷下加え、1時間攪拌した。反応液に10％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製した。この化合物を酢酸エチル（10.0mL）に懸濁し、4N塩酸-酢酸エチル溶液（10.0mL）を加え、室温で1.5時間攪拌し、14時間放置した。反応液を濾過し、得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合溶媒で洗浄して、標記化合物（1.42g、収率：61％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)δppm:
7.59-7.53 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 3.78 (2H, t, J=9Hz), 3.17 (2H, t, J=9Hz), 3.16 (3H, s).
【０１０８】
（参考例７）tert-ブチル 4-[(4-クロロピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（3.40g、16.9mmol）のTHF（50.0mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（2.84g、25.3mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を2,4-ジクロロピリジン（1.82mL、16.9mmol）のTHF（50.0mL）溶液へ70℃にて滴下し、同温度にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→7：3、v/v）で精製して、標記化合物（3.29g、収率：62％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.16 (1H, d, J=5Hz), 7.10 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 6.96 (1H, d, J=2Hz), 5.20-5.15 (1H, m), 3.68 (2H, dt, J=14Hz, 5Hz), 3.16 (2H, br), 1.96-1.91 (2H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.40 (9H, s).
【０１０９】
（参考例８）2-[4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-5-カルボアルデヒド
後述の製造例９で得られた化合物（230mg、0.486mmol）のジクロロメタン（2.30mL）溶液に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（2.30mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた化合物（181mg）の一部（178mg）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（378μL、2.17mmol）、および6-クロロ-ニコチンアルデヒド（61mg、0.434mmol）のエタノール（5.34mL）溶液を80℃で21時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→0：1、v/v）で精製して、標記化合物（140mg、収率：67％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
9.78 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=6Hz), 7.93 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J=9Hz), 7.71 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.46 (1H, d, J=2Hz), 5.42-5.38 (1H, m), 4.15-4.08 (4H, m), 3.70-3.65 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.16-2.10 (2H, m), 1,91-1.85 (2H, m).
【０１１０】
（参考例９）5-(メチルスルホニル)-1-(2-{[1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)インドリン
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（118mg、0.293mmol）のTHF（1.18mL）溶液に、室温にてヘキサメチルジシラザンナトリウム塩の38％THF溶液（154μL）を加え、室温で30分間攪拌した。氷浴で冷却しながら反応液に参考例８で得られた化合物（140mg、0.293mmol）のTHF（1.18mL）溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して、標記化合物（44mg、収率：32％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CD₃OD)δppm:
7.17 (1H, d, J=2Hz), 7.14 (1H, d, J=6Hz), 6.86-6.84 (1H, m), 6.78-6.74 (1H, m), 6.69-6.74 (2H, m), 6.69-6.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.08 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.99 (1H, d, J=9Hz), 5.76-5.71 (1H, m), 5.68 (1H, d, J=2Hz), 4.74 (1H, d, J=18Hz), 4.37-4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=11Hz), 3.24 (2H, t, J=8Hz), 3.12-3.07 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=8Hz), 2.19 (3H, s), 1.25-1.19 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m).
【０１１１】
（参考例１０）1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-(メチルスルホニル)インドリン
5-(メチルスルホニル)インドリン（197mg、1.00mmol）、3-ベンジルオキシブロモベンゼン（263mg、1.00mmol）、酢酸パラジウム（22mg、0.100mmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（95mg、0.200mmol）およびtert-ブトキシナトリウム（241mg、2.50mmol）の1,4-ジオキサン（20.0mL）溶液を、加熱還流下2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製して、標記化合物（307mg、収率：81％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
7.66-7.60 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.47-7.25 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=9Hz), 6.88-6.82 (2H, m), 6.77-6.70 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=9Hz), 3.17 (2H, t, J=9Hz), 3.02 (3H, s).
【０１１２】
（参考例１１）1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
5-ブロモ-2-クロロピリジン（1.50g、7.79mmol）、4-ヒドロキシピペリジン（1.50g、11.7mmol）および炭酸カリウム（3.23g、23.4mmol）のDMF（20.0mL）溶液を窒素雰囲気下100℃で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1、v/v）で精製し、標記化合物（1.32g、収率：66％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.18 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 4.04-3.88 (3H, m), 3.20-3.11 (2H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.46 (1H, d, J=4Hz).
【０１１３】
（参考例１２）1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
参考例１１で得られた化合物（1.54g、5.99mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（2.00mL、12.0mmol）、酢酸パラジウム（130mg、0.599mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（470mg、1.20mmol）および炭酸カリウム（2.48g、18.0mmol）の、1,4-ジオキサン（80.0mL）と水（20.0mL）との懸濁液を窒素雰囲気下1.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）に付すことにより標記化合物の粗生成物（1.30g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.15 (1H, d, J=2Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.60 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 4.11-4.04 (2H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.46 (1H, d, J=4Hz).
【０１１４】
（参考例１３）1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
参考例１２で得られた粗生成物（1.30g）のエタノール（25.0mL）溶液にパラジウム-炭素（10％w/w、wet、200mg）を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、標記化合物（925mg、収率：2工程併せて75％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.04 (1H, d, J=2Hz), 7.34 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 2.52 (2H, q, J=7Hz), 2.03-1.95 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.44 (1H, d, J=5Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
【０１１５】
（参考例１４）1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
参考例１１で得られた化合物（500mg、1.94mmol）、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体（158mg、0.194mmol）および炭酸カリウム（804mg、5.82mmol）の、1,4-ジオキサン（6.00mL）と水（600μL）との混合溶液に、トリメチルボロキシン（271μL、1.94mmol）を加え、窒素雰囲気下2.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→1：3、v/v、(ii)ジクロロメタン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、標記化合物（141mg、収率：38％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.01 (1H, d, J=2Hz), 7.30 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 4.04-3.97 (2H, m), 3.94-3.84 (1H, m), 3.13-3.04 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.47 (1H, d, J=4Hz).
【０１１６】
（参考例１５）1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
4-ヒドロキシピペリジン（247mg、2.44mmol）、2-クロロ-5-(1-メチルエチル)ピリジン（Journal of Medicinal Chemistry., 1980年, 23巻, p.93、80mg、2.44mmol）、酢酸パラジウム（55mg、0.244mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（192mg、0.488mmol）および炭酸カリウム（6.75g、48.8mmol）の1,4-ジオキサン（12.0mL）溶液を窒素雰囲気下9時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→1：1、v/v）で精製し、得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1、v/v）で精製し、標記化合物（140mg、収率：26％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.07-3.99 (2H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J=7Hz), 2.02-1.94 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.44 (1H, d, J=5Hz), 1.21 (6H, d, J=7Hz).
【０１１７】
（参考例１６）2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-エチルピリミジン
1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノール（WO2008/008895、368mg、1.78mmol）のTHF（20.0mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（299mg、2.67mmol）を加え、20分間撹拌した。さらに反応液に氷水冷下で4,6-ジクロロピリミジン（318mg、2.13mmol）を加え、室温まで昇温しながら30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1→4：1、v/v）で精製して、標記化合物（313mg、収率：55％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.57 (1H, s), 8.19 (2H, s), 6.77 (1H, s), 5.45-5.37 (1H, m), 4.31-4.20 (2H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 2.48 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.03 (2H, m), 1.86-1.72 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
【０１１８】
（参考例１７）tert-ブチル 4-({6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（193mg、0.614mmol）を用いて後述の製造例５と同様にして、標記化合物（276mg、収率：91％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.51 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=9Hz), 7.82-7.76 (1H, m), 5.98 (1H, s), 5.35-5.29 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.32-3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.03-1.96 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.48 (9H, s).
【０１１９】
（参考例１８）2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピルピリミジン
1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノールの代わりに1-(5-イソプロピル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノール（WO2008/012277、481mg、2.18mmol）を用い、参考例１６と同様にして、標記化合物（381mg、収率：53％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.57 (1H, s), 8.22 (2H, s), 6.76 (1H, s), 5.46-5.36 (1H, m), 4.32-4.19 (2H, m), 3.64-3.51 (2H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.14-2.01 (2H, m), 1.88-1.73 (2H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz).
【０１２０】
（参考例１９）(±)-ベンジル (3R,4S)-4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
1-(5-エチル-2-ピリミジニル)-4-ピペリジノールの代わりに(±)-ベンジル (3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（WO2006/113471、724μg、2.86mmol）を用い、参考例１６と同様にして、標記化合物（941mg、収率：90％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.70 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 5.45-5.37 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.03 (1H, br), 4.27-4.21 (1H, m), 4.06-3.99 (1H, m), 3.45-3.05 (2H, m), 1.96-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m).
【０１２１】
（参考例２０）(±)-ベンジル (3R,4S)-3-フルオロ-4-({6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例１９で得られた化合物（499mg、1.36mmol）を用いて後述の製造例５と同様にして、標記化合物（531mg、収率：72％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.58 (1H, d, J=1Hz), 8.35 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.40-7.31 (5H, m), 6.37 (1H, s), 5.45-5.36 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.04 (1H, br), 4.30-4.24 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=9Hz), 4.05 (1H, br), 3.44-3.05 (7H, m), 1.97-1.80 (2H, m).
【０１２２】
（参考例２１）ベンジル 1-(5-ブロモピリミジン-4-イル)カーバメート
ベンジル ピペリジン-4-イルカーバメート 二塩酸塩（6.86mg、2.23mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.94mL、11.1mmol）および5-ブロモ-2-クロロピリミジン（647mg、3.34mmol）のエタノール（13.7mL）溶液を80℃で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取し、風乾して、標記化合物（820mg、収率：94％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.27 (2H, s), 7.37-7.30 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.66 (1H, br), 4.60-4.55 (2H, m), 3.79 (1H, br), 3.09-3.04 (2H, m), 2.03 (2H, br), 1.40-1.33 (2H, m).
【０１２３】
（参考例２２）ベンジル [1-(5-イソプロペニルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例２１で得られた化合物（820mg、2.10mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（788μL、4.19mmol）を用いて参考例１２と同様にして、標記化合物（530mg、収率：72％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.42 (2H, s), 7.37-7.31 (5H, m), 5.24 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.96-4.95 (1H, m), 4.67-4.63 (3H, m), 3.81 (1H, br), 3.12-3.07 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.06-2.03 (2H, m), 1.42-1.34 (2H, m).
【０１２４】
（参考例２３）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
参考例２２で得られた化合物（5.00g、14.2mmol）の、エタノール（150mL）とTHF（150mL）との混合溶液に、パラジウム-炭素（10％w/w、wet、2.50g）、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、2.50g）を加え、水素雰囲気下、室温で6.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣、4,6-ジクロロピリミジン（2.54g、17.3mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（4.95mL、28.4mmol）のエタノール（50.8mL）溶液を80℃で7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（2.43g、収率：51％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.26 (2H, s), 7.69 (2H, 2), 6.45 (1H, s), 4.49 (2H, br), 4.11 (1H, br), 3.09-3.02 (3H, m), 2.75 (1H, sept, J=7Hz), 1.90 (2H, br), 1.38-1.28 (2H, s), 1.16 (6H, d, J=7Hz).
【０１２５】
（参考例２４）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２３で得られた化合物（109mg、0.327mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（66mg、収率：58％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.39 (1H, s), 8.22 (2H, s), 6.42 (1H, s), 4.93-4.89 (3H, m), 3.02-2.96 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.79 (1H, sept, J=7Hz), 1.76-1.69 (4H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz).
【０１２６】
（参考例２５）tert-ブチル [1-(5-イソプロペニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
ベンジル 1-(5-ブロモピリミジン-4-イル)カーバメートの代わりに、後述の参考例３０で得られた化合物（475mg、1.33mmol）を用いて参考例２２と同様にして、標記化合物（403mg、収率：95％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.30 (1H, d, J=3Hz), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 5.25 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.43 (1H, br), 4.26-4.17 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.04-2.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.07-1.97 (2H, m), 1.48-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【０１２７】
（参考例２６）tert-ブチル [1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに、参考例２５で得られた化合物（391mg、1.23mmol）を用いて参考例１３と同様にして、標記化合物（322mg、収率：82％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 4.49 (1H, br), 4.18-4.10 (2H, m), 3.68 (1H, br), 2.99-2.89 (2H, m), 2.81 (1H, sept, J=7Hz), 2.07-1.97 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (6H, d, J=7Hz).
【０１２８】
（参考例２７）1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン 塩酸塩
参考例２６で得られた化合物（312mg、0.975mmol）の酢酸エチル（2.00mL）溶液に、4N塩酸-酢酸エチル（5.00mL）を加えて室温で30分間撹拌した。減圧下にて、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)δppm:
8.08 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 4.33-4.24 (2H, m), 3.59-3.47 (1H, m), 3.41-3.27 (2H, m), 2.96 (1H, sept, J=7Hz), 2.27-2.18 (2H, m), 1.76 (2H, dq, J=4Hz, 13Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz).
【０１２９】
（参考例２８）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２７で得られた化合物（理論量0.975mmol）を用いて参考例１と同様にして、標記化合物（98mg、収率25％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.36 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.35 (1H, s), 4.87 (1H, br), 4.24-4.17 (2H, m), 3.90 (1H, br), 3.08-3.00 (2H, m), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 2.15-2.08 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
【０１３０】
（参考例２９）6-クロロ-N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例２８で得られた化合物（90mg、0.272mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（59mg、収率：62％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.39 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, s), 4.85 (1H, br), 4.44-4.35 (2H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 1.88-1.71 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
【０１３１】
（参考例３０）tert-ブチル [1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
4-ヒドロキシピペリジンの代わりにtert-ブチル ピペリジン-4-イル-カルバミネート（1.50g、7.79mmol）を用いて参考例１１と同様にして、標記化合物（1.32g、収率：66％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.17 (1H, d, J=3Hz), 7.51 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 4.49 (1H, br), 4.19-4.11 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.01-2.92 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.49-1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【０１３２】
（参考例３１）tert-ブチル [1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例３０で得られた化合物（852mg、2.39mmol）を用いて参考例１２と同様にして、標記化合物（628mg、収率：86％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.15 (1H, d, J=2Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 5.55 (1H, d, J=18Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 4.48 (1H, br), 4.27-4.17 (2H, m), 3.71 (1H, br), 3.05-2.94 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.48-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【０１３３】
（参考例３２）tert-ブチル [1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメート
1-(5-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オールの代わりに参考例３１で得られた化合物（620mg、2.04mmol）を用いて参考例１３と同様にして、標記化合物（572mg、収率：92％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 4.44 (1H, br), 4.18-4.08 (2H, m), 3.70 (1H, br), 3.00-2.88 (2H, m), 2.51 (2H, q, J=7Hz), 2.08-1.98 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.37 (2H, m), 1.18 (3H, t, J=7Hz).
【０１３４】
（参考例３３）1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-アミン 塩酸塩
tert-ブチル [1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カーバメートの代わりに参考例３２で得られた化合物（565mg、1.85mmol）を用いて参考例２７と同様にして、標記化合物（593mg）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD)δppm:
8.03 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.79 (1H, d, J=2Hz), 7.42 (1H, d, J=9Hz), 4.31-4.24 (2H, m), 3.58-3.47 (1H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 2.65 (2H, q, J=7Hz), 2.26-2.18 (2H, m), 1.75 (dq, 2H, J=4Hz, 13Hz), 1.25 (3H , t, J=7Hz).
【０１３５】
（参考例３４）6-クロロ-N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３３で得られた化合物（593mg、1.85mmol）を用いて参考例１と同様にして、標記化合物（339mg、収率：58％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.36 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.35 (1H, s), 5.00 (1H, br), 4.26-4.16 (2H, m), 4.00 (1H, br), 3.09-2.98 (2H, m), 2.53 (2H, q, J=8Hz), 2.16-2.07 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
【０１３６】
（参考例３５）6-クロロ-N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
tert-ブチル 4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３４で得られた化合物（330mg、1.04mmol）を用いて参考例２と同様にして、標記化合物（339mg、収率：98％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.38 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, s), 4.81 (1H, br), 4.48-4.31 (2H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=7Hz), 1.90-1.71 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
【０１３７】
（参考例３６）tert-ブチル 4-({6-[5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドリン（2.24g、7.13mmol）を用いて後述の製造例３と同様にして、標記化合物（2.24g、収率：83％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.49 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s), 5.96 (1H, s), 5.35-5.26 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.89 (3H, s), 3.87-3.71 (2H, m), 3.33-3.22 (4H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.82-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s).
（参考例３７）メチル 1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン-5-カルボキシレート
tert-ブチル 4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例３６で得られた化合物（289mg、0.635mmol）を用いて後述の製造例１１と同様にして、標記化合物（207mg、収率：71％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.50 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, s), 7.95-7.90 (1H, m), 7.87-7.84 (1H, m), 5.99-5.97 (1H, m), 5.44-5.37 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=9Hz), 3.89 (3H, s), 3.61-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=8Hz), 2.13-2.06 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
【０１３８】
（参考例３８）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン-5-カルボン酸
参考例３７で得られた化合物（94mg、0.203mmol）のメタノール（100mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、加熱還流下2.5時間撹拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下にて溶媒を留去した後、6N水酸化ナトリウム水溶液（2.20mL）を加え、生じた沈殿をろ取した。沈殿を水、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（55mg、収率：61％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm:
12.56 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, s), 7.84-7.78 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 6.21-6.18 (1H, m), 5.39-5.31 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=9Hz), 3.49-3.40 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=9Hz), 2.44 (2H, q, J=7Hz), 2.10-2.00 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7Hz).
【０１３９】
（製造例１）イソプロピル 4-[6-(5-(S-メチルスルホニミドイル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４０】
【化８】

【０１４１】
イソプロピル 4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、100mg、0.225mmol）のジクロロメタン溶液（2.00mL）にO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（150mg、0.697mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0→40：1、v/v）で精製して、標記化合物（60mg、収率：58％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.55 (1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, br), 5.98 (1H, s), 5.36-5.30 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.88-3.78 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.37-3.27 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.06-1.96 (2H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=6Hz).
【０１４２】
（製造例２）2,2,2-トリフルオロエチル 4-[6-(5-(S-メチルスルホニミドイル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４３】
【化９】

【０１４４】
イソプロピル 4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、2,2,2-トリフルオロエチル 4-[6-(5-(メタンスルフィニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、237mg、0.491mmol）を用いて、製造例１と同様にして、標記化合物（35mg、収率：16％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.55 (1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.80 (1H, d, J=2Hz), 5.98 (1H, s), 5.41-5.33 (1H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.87-3.78 (2H, m), 3.49-3.40 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.11 (3H, s), 2.09-1.99 (2H, m), 1.87-1.74 (2H, m).
【０１４５】
（製造例３）tert-ブチル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４６】
【化１０】

【０１４７】
5-(メチルスルホニル)インドリン（736mg、3.73mmol）、参考例２で得られた化合物（1.22g、3.73mmol）、炭酸カリウム（10.3g、74.7mmol）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（300mg、0.747mmol）、および酢酸パラジウム（85mg、0.373mmol）の1,4-ジオキサン（36.8mL）懸濁液を105℃で2時間攪拌した。反応溶液をろ過し、得られたろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して、標記化合物（1.67g、収率：92％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.32 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 5.82 (1H, s), 4.13-4.02 (5H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.91-2.81 (5H, m), 1.66-1.54 (4H, m), 1.42 (9H, s).
【０１４８】
（製造例４）イソプロピル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４９】
【化１１】

【０１５０】
製造例３で得られた化合物（46mg、0.943mmol）の酢酸エチル（230μL）溶液に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（690μL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去した後に、1N水酸化ナトリウム水溶液（20.0mL）を加え、生じた沈殿をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた残渣（26mg）の一部（23mg）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（31μL、0.178mmol）のジクロロメタン（1.15mL）溶液に、0℃にてイソプロピル クロロホルメート（14μL、0.119mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、1回展開）で精製して、標記化合物（25mg、収率：62％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.32 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 5.82 (1H, s), 4.81-4.74 (1H, m), 4.14-4.06 (5H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.89 (2H, br), 2.87 (3H, s), 1.68-1.56 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=6Hz).
【０１５１】
（製造例５）tert-ブチル 4-[{6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５２】
【化１２】

【０１５３】
5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに、参考例６で得られた化合物（500mg、2.20mmol）を用いて製造例３と同様にして、標記化合物（822mg、収率：88％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 7.79-7.72 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.99-4.84 (1H, m), 4.36-4.16 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.19 (3H, s), 2.94-2.80 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.71-1.62 (4H, m), 1.48 (9H, s).
【０１５４】
（製造例６）イソプロピル 4-[{6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５５】
【化１３】

【０１５６】
tert-ブチル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、製造例５で得られた化合物（571mg、1.13mmol）を用いて、製造例４と同様にして、標記化合物（461mg、収率：86％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 7.79-7.73 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.99-4.87 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.39-4.21 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.19 (3H, s), 2.96-2.82 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.73-1.62 (4H, m), 1.27 (6H, d, J=6Hz).
【０１５７】
（製造例７）tert-ブチル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルフィニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５８】
【化１４】

【０１５９】
5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドール（189mg、1.05mmol）を用いて製造例３と同様にして、標記化合物（436mg、収率：88％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.96-4.86 (1H, m), 4.31-4.17 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 2.92-2.80 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.71 (3H, m), 1.69-1.62 (4H, m), 1.49 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 472 [M+H]⁺.
【０１６０】
（製造例８）イソプロピル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルフィニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１６１】
【化１５】

【０１６２】
tert-ブチル 4-(メチル{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、製造例７で得られた化合物（216mg、0.458mmol）を用いて製造例４と同様にして、標記化合物（125mg、収率：60％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.56 (1H, s), 4.98-4.90 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6Hz), 4.38-4.22 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 2.96-2.83 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.69-1.66 (4H, m), 1.27 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 458 [M+H]⁺.
【０１６３】
（製造例９）tert-ブチル 4-({4-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１６４】
【化１６】

【０１６５】
tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例７で得られた化合物（200mg、0.639mmol）を用いて製造例３と同様にして、標記化合物（303mg、収率：100％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.04 (1H, d, J=6Hz), 7.71 (1H, d, J=2Hz), 7.67 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 6.98 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.49 (1H, d, J=2Hz), 5.22-5.17 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 3.71 (2H, dt, J=14Hz, 5Hz), 3.22-3.15 (4H, m), 3.14 (3H, s), 1.99-1.92 (2H, m), 1.58-1.50 (2H, m), 1.41 (9H, s).
【０１６６】
（製造例１０）1-(2-{[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１６７】
【化１７】

【０１６８】
製造例９で得られた化合物（1.85g、3.91mmol）に、室温にて4N塩酸-酢酸エチル溶液（18.5mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応懸濁液より沈殿物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、風乾した。得られた化合物（1.70g）の一部（450mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（956μL、5.49mmol）および2-クロロ-5-フルオロピリミジン（280μL、2.20mmol）のエタノール（11.3mL）溶液を80℃で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（339mg、収率：66％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.20 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=6Hz), 7.74-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, J=2Hz), 5.37-5.33 (1H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=8Hz), 3.59 (2H, ddd, J=13Hz, 9Hz, 3Hz), 3.23 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m).
【０１６９】
（製造例１１）1-(2-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１７０】
【化１８】

【０１７１】
2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-エチルピリミジン（275μL、2.20mmol）を用い、製造例１０と同様にして、標記化合物（250mg、収率：48％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.18 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=6Hz), 7.73-7.71 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.45 (1H, d, J=2Hz), 5.37-5.32 (1H, m), 4.32-4.27 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 3.57 (2H, ddd, J=13Hz, 9Hz, 3Hz), 3.22 (2H, t, J=8Hz), 3.04 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz).
【０１７２】
（製造例１２）1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１７３】
【化１９】

【０１７４】
参考例９で得られた化合物（40mg、83.8μmol）の、エタノール（2.00mL）とTHF（2.00mL）との混合溶液に、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、40mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→0：1、v/v）で精製して、標記化合物（13mg、収率：33％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.06 (1H, d, J=6Hz), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 7.36-7.22 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.44 (1H, d, J=2Hz), 5.33-5.28 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=9Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.37-3.32 (2H, m), 3.22 (2H,t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.52 (2H, q, J=7Hz), 2.16-2.11 (2H, m), 1.88-1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz).
【０１７５】
（製造例１３）tert-ブチル 4-{3-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７６】
【化２０】

【０１７７】
参考例１０で得られた化合物（630mg、1.66mmol）のメタノール（30.0mL）溶液に、水酸化パラジウム-炭素（20％w/w、wet、300mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄後、得られた溶液を減圧下にて、溶媒を留去して得られた残渣とtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（334mg、1.66mmol）とのトルエン（30.0mL）溶液にシアノメチレントリn-ブチルホスフィン（668μL、2.46mmol）を加え、加熱還流下5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3、v/v）で精製して、標記化合物（557mg、収率：71％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
7.67-7.62 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=9Hz), 6.90-6.83 (1H, m), 6.82-6.78 (1H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.76-3.65 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=9Hz), 3.03 (3H, s), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s).
【０１７８】
（製造例１４）1-(3-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１７９】
【化２１】

【０１８０】
製造例１３で得られた化合物（128mg、0.271mmol）のジクロロメタン（8.00mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2.00mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルホルムアミド（5.00mL）に溶解し、2-クロロ-5-エチルピリミジン（66μL、0.543mmol）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（162μL、1.03mmol）を加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：2、v/v）で精製して、標記化合物（83mg、収率：64％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=9Hz), 6.89-6.85 (1H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 6.71-6.67 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=9Hz), 3.70-3.61 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=9Hz), 3.02 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.08-1.99 (2H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 479 [M+H]⁺.
【０１８１】
（製造例１５）5-(メチルスルホニル)-1-{6-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}インドリン
【０１８２】
【化２２】

【０１８３】
4-{6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル]-ピリミジン-4-イルオキシ}ピペリジン（WO2009/51119、166mg、0.444mmol）、ヨードベンゼン（99μL、0.888mmol）、酢酸パラジウム（10mg、44.5μmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（35mg、88.7μmol）およびtert-ブトキシナトリウム（85mg、0.888mmol）の1,4-ジオキサン（5.00mL）溶液を、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（74mg、収率：37％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.32-7.25 (2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.37-5.28 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.60-3.51 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.17-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.23-2.13 (2H, m), 2.01-1.89 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 451 [M+H]⁺.
【０１８４】
（製造例１６）5-(メチルスルホニル)-1-{6-[(1-(2-ピリジニル)ピペリジン-4-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}インドリン
【０１８５】
【化２３】

【０１８６】
氷水冷下、1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジン（115mg、0.646mmol）、1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン（WO2009/51119、200mg、0.646mmol）のTHF（4.00mL）溶液に、水素化ナトリウム（63％、26mg、0.655mmol）を加え、室温で30分間攪拌し、3時間加熱還流した。室温に戻した後、ジクロロメタン、水を加え分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（166mg、収率：57％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.55 (1H, d, J=8Hz), 8.51 (1H, s), 8.18-8.10 (1H, m), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55-7.40 (1H, m), 6.75-6.60 (2H, m), 6.00 (1H, s), 5.45-5.35 (1H, m), 4.15-3.95 (4H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 1.95-1.80 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 452 [M+H]⁺.
【０１８７】
（製造例１７）1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１８８】
【化２４】

【０１８９】
1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１３で得られた化合物（100mg、0.484mmol）を用い、製造例１６と同様にして、標記化合物（109mg、収率：68％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.71 (1H, br), 7.35 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.01-3.92 (2H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=8Hz), 2.18-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
【０１９０】
（製造例１８）1-(6-{[1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１９１】
【化２５】

【０１９２】
1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１４で得られた化合物（130mg、0.676mmol）を用い、製造例１６と同様にして、標記化合物（10mg、収率：5％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.33 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.42-5.33 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.00-3.91 (2H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m).
【０１９３】
（製造例１９）1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１９４】
【化２６】

【０１９５】
1-(2-ピリジニル)-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに、参考例１５で得られた化合物（130mg、0.590mmol）を用い、製造例１６と同様にして、標記化合物（141mg、収率：72％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, d, J=9Hz, 2Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 5.98 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 3.39-3.29 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 2.18-2.09 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
【０１９６】
（製造例２０）1-(6-{[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０１９７】
【化２７】

【０１９８】
5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン 塩酸塩（WO2009/51119、80mg、0.195mmol）、2-ブロモ-5-フルオロピリジン（69mg、0.390mmol）および炭酸カリウム（135mg、0.975mmol）のN-メチルピロリドン（2.00mL）溶液を窒素雰囲気下140℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→2：3、v/v）で精製し、得られた粗生成物をアセトニトリルで洗浄して標記化合物（15mg、収率：16％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=3Hz), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, br), 7.30-7.23 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.99 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.97-3.87 (2H, m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m).
【０１９９】
（製造例２１）1-(6-{[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２００】
【化２８】

【０２０１】
4-[6-(5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボキシレート（WO2009/51119、245mg、0.516mmol）のジクロロメタン（4.00mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.00mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のエタノール（10.0mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（877μL、5.16mmol）、2-クロロ-5-フルオロピリミジン（76μL、0.620mmol）を加え、加熱還流下9.5時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（223mg、収率：92％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.71 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.47-5.38 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.14-2.04 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 471 [M+H]⁺.
【０２０２】
（製造例２２）5-(メチルスルホニル)-1-(6-{[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)インドリン
【０２０３】
【化２９】

【０２０４】
2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-プロピルピリミジン（123mg、0.785mmol）を用い製造例２１と同様にして、標記化合物（217mg、収率：84％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 8.17 (2H, s), 7.81-7.76 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=8Hz), 2.15-2.06 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 495 [M+H]⁺.
【０２０５】
（製造例２３）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２０６】
【化３０】

【０２０７】
2-クロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに2-クロロ-5-エチルピリミジン（66mg、0.463mmol）を用い製造例２１と同様にして、標記化合物（120mg、収率：81％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.70 (1H, m), 6.00-5.98 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=8Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]⁺.
【０２０８】
（製造例２４）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン
【０２０９】
【化３１】

【０２１０】
参考例１６で得られた化合物（56mg、0.310mmol）、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドール（99mg、0.310mmol）、酢酸パラジウム（7mg、0.0310mmol）、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（24mg、0.0620mmol）および炭酸カリウム（856mg、6.20mmol）の1,4-ジオキサン（10.0mL）溶液を、加熱還流下2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（62mg、収率：43％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.52-8.51 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.59-7.56 (1H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.45-5.37 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=9Hz), 2.71 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 465 [M+H]⁺.
【０２１１】
（製造例２５）N-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
【０２１２】
【化３２】

【０２１３】
製造例３で得られた化合物（2.94g、6.04mmol）のジクロロメタン（40.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（10.0mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド（20.0mL）溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン（1.09mL、1.91mmol）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2.72mL、1.91mmol）を加え、100℃で7.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：2→7：3、(ii)メタノール：ジクロロメタン＝1：99→1：49、v/v）で精製して、標記化合物（2.06g、収率：69％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.44-8.41 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.70-7.67 (1H, m), 5.60 (1H, s), 5.10-4.96 (1H, m), 4.94-4.85 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.07-2.97 (5H, m), 2.85 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 1.81-1.67 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz);
MS (ESI) m/z: 494 [M+H]⁺.
【０２１４】
（製造例２６）1-(6-{[1-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２１５】
【化３３】

【０２１６】
5-メチルスルホニル-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩（WO2009/51119、201mg、0.488mmol）、2-クロロ-3-フルオロピリジン（321mg、2.44mmol）および炭酸カリウム（674mg、4.88mmol）のDMF（3.00mL）溶液を100℃で27時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ジクロロメタン：酢酸エチル＝5：1→1：1、v/v、(ii)ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2、v/v）で精製し、標記化合物（31mg、収率：14％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.03-8.00 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=9Hz), 7.72 (1H, s), 7.27-7.19 (1H, m), 6.79-6.73 (1H, m), 6.00 (1H, s), 5.42-5.34 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.91-3.82 (2H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.21-2.12 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m).
【０２１７】
（製造例２７）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２１８】
【化３４】

【０２１９】
参考例１７で得られた化合物（263mg、0.534mmol）のジクロロメタン（1.00mL）溶液に、4N塩酸-酢酸エチル溶液（3.00mL）を加え、室温で25分撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去して粗生成物を得た。この粗生成物のDMF（3.00mL）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（240μL、1.60mmol）および2-クロロ-5-エチルピリミジン（84μL、0.694mmol）を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(i)ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、v/v、(ii)酢酸エチル：ジクロロメタン＝1：2、v/v）で精製して、標記化合物（185mg、収率：70％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.54 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.82-7.76 (1H, m), 5.99 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.20 (3H, s), 2.48 (2H, q, J=8Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=8Hz).
【０２２０】
（製造例２８）1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２２１】
【化３５】

【０２２２】
2-{4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-5-エチルピリミジンの代わりに、参考例１８で得られた化合物（59mg、0.298mmol）、2,3-ジヒドロ-5-(メチルスルフィニル)-(1H)-インドールの代わりに、5-(メチルスルホニル)インドリン（109mg、0.327mmol）を用い製造例２４と同様にして、標記化合物（137mg、収率：93％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.54-8.52 (1H, m), 8.22 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73-7.70 (1H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.46-5.38 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=9Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.83-2.73 (1H, m), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.24 (6H, d, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 495 [M+H]⁺.
【０２２３】
（製造例２９）(±)-1-(6-{[(3R,4S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２２４】
【化３６】

【０２２５】
参考例２０で得られた化合物（528mg、0.970mmol）の、THF（21.2mL）とメタノール（5.28mL）との混合溶液に、パラジウム-炭素（10％w/w、wet、528mg）を加え、水素雰囲気下、室温で5.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（389mg）の一部（98mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（208μL、1.19mmol）および2-クロロ-5-エチルピリミジン（90μL、0.716mmol）のエタノール（3.00mL）溶液を80℃にて15.5時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に、DMF（3.00mL）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（350μL、2.39mmol）を加え、80℃にて13時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（41mg、収率：33％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.59 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, s), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 6.37 (1H, s), 5.54-5.45 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=50Hz), 4.87-4.81 (1H, m), 4.56 (1H, br), 4.18 (2H, t, J=9Hz), 3.47 (1H, dd, J=34Hz, J=14Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.26 (3H, s), 2.44 (2H, q, J=8Hz), 2.02-1.97 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 1.66-1.51 (1H, m), 1.14 (3H, t, J=7Hz).
【０２２６】
（製造例３０）N-[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
【０２２７】
【化３７】

【０２２８】
tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例２４で得られた化合物（63mg、0.182mmol）を用いて製造例３と同様にして、標記化合物（78mg、収率：85％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆)δppm:
8.54 (1H, d, J=10Hz), 8.33 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.69-7.68 (2H, m), 5.84 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.79 (2H, br), 4.12 (2H, t, J=9Hz), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 3.13 (3H, s), 2.98-2.92 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.80-2.75 (1H, m), 1.72-1.61 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=7Hz).
【０２２９】
（製造例３１）N-[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチル-6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-アミン
【０２３０】
【化３８】

【０２３１】
tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例２９で得られた化合物（52mg、0.149mmol）を用いて製造例３と同様にして、標記化合物（42mg、収率56％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.54 (1H, d, J=9Hz), 8.41 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.69 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.68 (1H ,d, J=9Hz), 5.60 (1H, s), 4.91 (1H, br), 4.44-4.36 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=9Hz), 3.28 (2H, t, J=9Hz), 3.03 (3H, s), 3.04-2.93 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.83 (1H, sept, J=7Hz), 1.89-1.74 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz).
【０２３２】
（製造例３２）N-[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-6-[4-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-N-メチルピリミジン-4-アミン
【０２３３】
【化３９】

【０２３４】
tert-ブチル4-[(6-クロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例３５で得られた化合物（155mg、0.468mmol）、5-(メチルスルホニル)インドリンの代わりに参考例６で得られた化合物（147mg、0.586mmol）を用いて製造例５と同様にして、標記化合物（181mg、収率：73％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.41 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=9Hz), 8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.79-7.73 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 5.60 (1H, s), 4.96 (1H, br), 4.44-4.34 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=9Hz), 3.29 (2H, t, J=9Hz), 3.03-2.93 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.54 (2H, q, J=7Hz), 1.90-1.72 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz).
【０２３５】
（製造例３３）1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２３６】
【化４０】

【０２３７】
5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン 塩酸塩（WO2009/51119、300mg、0.730mmol）、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン（265mg、1.46mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（636μL、3.65mmol）のエタノール（9.00mL）溶液を70℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→3：7、v/v）で精製して標記化合物（100mg、収率：26％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.59 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.46-5.42 (1H, m), 4.09-4.04 (4H, m), 3.57-3.52 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.10 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, m).
【０２３８】
（製造例３４）1-(6-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２３９】
【化４１】

【０２４０】
5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン 塩酸塩（WO2009/51119、190mg、0.511mmol）、2-ブロモ-5-シアノピリジン（93mg、0.511mmol）のDMF（5.70mL）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（153μL、1.60mmol）を加え、100℃で3.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→2：3、v/v）で精製して、標記化合物（155mg、収率：76％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=2Hz), 7.80 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.73 (1H, d, J=2Hz), 7.62 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.00 (1H, s), 5.48-5.43 (1H, m), 4.09-4.03 (4H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=9Hz), 3.04 (3H, s), 2.15-2.08 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m).
【０２４１】
（製造例３５）1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン
【０２４２】
【化４２】

【０２４３】
5-(メチルスルホニル)-1-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]インドリン 塩酸塩（WO2009/51119、170mg、0.456mmol）、2-ブロモ5-メトキシピリジン（72mg、0.610mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（6mg、0.006mmol）、(-)-(R)-N,N-ジメチル-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]-エチルアミン（9mg、0.021mmol）およびtert-ブトキシナトリウム（219mg、2.28mmol）のトルエン（8.50mL）溶液を、加熱還流下4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、1回展開）で精製して、標記化合物（7mg，収率：3％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.58 (1H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=3Hz), 7.79 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.72 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, s), 5.39-5.33 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=9Hz), 3.91-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.32-3.28 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.16-2.11 (2H, m), 1.91-1.84 (2H, m).
【０２４４】
（製造例３６）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)インドリン
【０２４５】
【化４３】

【０２４６】
参考例３８で得られた化合物（23mg、0.0507mmol）のジメチルホルムアミド（2.00mL）溶液に、4-{4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル}-4-メチルモルホリン-4-イウム（21mg、0.0761mmol）を加え20分間撹拌した。さらに反応液にモルホリン（9μL、0.101mmol）を加え1時間撹拌した。さらに反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（22mg、収率：83％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.34-7.31 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 5.96-5.94 (1H, m), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=9Hz), 3.76-3.53 (10H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 516 [M+H]⁺.
【０２４７】
（製造例３７）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
【０２４８】
【化４４】

【０２４９】
モルホリンの代わりに2-メトキシエチルアミン（17μL、0.196mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（41mg、収率：85％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.66 (1H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 6.54-6.47 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.68-3.49 (6H, m), 3.40 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２５０】
（製造例３８）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
【０２５１】
【化４５】

【０２５２】
モルホリンの代わりにエタノールアミン（20μL、0.336mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（29mg、収率：53％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.49-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.66-7.62 (1H, m), 7.62-7.57 (1H, m), 6.79-6.72 (1H, m), 5.92 (1H, s), 5.43-5.34 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=9Hz), 3.83 (2H, t, J=5Hz), 3.65-3.52 (4H, m), 3.20 (2H, t, J=9Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.04 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 490 [M+H]⁺.
【０２５３】
（製造例３９）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド
【０２５４】
【化４６】

【０２５５】
モルホリンの代わりにビス(2-メトキシエチル)アミン（87μL、0.589mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（55mg、収率：66％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.32-7.27 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.35 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=9Hz), 3.81-3.16 (18H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 562 [M+H]⁺.
【０２５６】
（製造例４０）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
【０２５７】
【化４７】

【０２５８】
モルホリンの代わりにN-(2-メトキシエチル)メチルアミン（53μL、0.500mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（47mg、収率：73％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.50-8.48 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.34-7.25 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=8Hz), 3.76-3.45 (6H, m), 3.36 (3H, br), 3.24 (2H, t, J=9Hz), 3.10 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.04 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 518 [M+H]⁺.
【０２５９】
（製造例４１）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド
【０２６０】
【化４８】

【０２６１】
モルホリンの代わりに(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール（50μL、0.633mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（72mg、収率：91％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δppm:
8.51-8.49 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.66 (1H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 6.56-6.50 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.43-5.36 (1H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.09-3.98 (3H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.36-3.29 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 2.75-2.71 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.13-2.05 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２６２】
（製造例４２）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]インドリン-5-カルボキサミド
【０２６３】
【化４９】

【０２６４】
モルホリンの代わりに(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール（55μL、0.700mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（68mg、収率：77％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.48 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.68-7.63 (1H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 6.30-6.21 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.45-5.35 (1H, m), 4.35-4.22 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.83-3.75 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.11-3.03 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.03 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２６５】
（製造例４３）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)インドリン-5-カルボキサミド
【０２６６】
【化５０】

【０２６７】
モルホリンの代わりに3-アミノ-1-プロパノール（51μL、0.676mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（54mg、収率：63％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.51-8.49 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.67 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.97-5.95 (1H, m), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.71 (2H, t, J=5Hz), 3.67-3.52 (4H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 2.48 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.86-1.74 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２６８】
（製造例４４）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド
【０２６９】
【化５１】

【０２７０】
モルホリンの代わりに(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール（52μL、0.659mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（51mg、収率：61％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.50 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, s), 7.70-7.67 (1H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 6.56-6.50 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (2H, m), 4.08-3.97 (3H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 3.26 (2H, t, J=9Hz), 2.78-2.72 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２７１】
（製造例４５）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
【０２７２】
【化５２】

【０２７３】
モルホリンの代わりにN-メチルエタノールアミン（56μL、0.692mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（69mg、収率：79％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.37 (1H, s),7.33 (1H, d, J=8Hz), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.96-3.82 (2H, m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.11 (3H, s), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２７４】
（製造例４６）1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]インドリン-5-カルボキサミド
【０２７５】
【化５３】

【０２７６】
モルホリンの代わりに(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール（54μL、0.688mmol）を用いて製造例３６と同様にして、標記化合物（65mg、収率：75％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:
8.52-8.49 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, s), 7.68-7.65 (1H, m), 7.63-7.57 (1H, m), 6.25-6.20 (1H, m), 5.96 (1H, s), 5.44-5.36 (1H, m), 4.33-4.24 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=9Hz), 3.82-3.76 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=9Hz), 3.05-2.92 (1H, m), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 504 [M+H]⁺.
【０２７７】
（製造例４７〜５０）
上記参考例および製造例を参考に以下の化合物を製造することもできる。
【０２７８】
【表１】

【０２７９】
（実施例）
製造例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０２８０】
（試験例１）マウスoGTT（oral glucose tolerance test）試験
2.0〜8.0mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら、0.5％メチルセルロース溶液を加え、1mg/mlの懸濁液を調製した。マウスC57/BL6J（雄、6〜8週齢）を日本チャールスリバーから購入して、ゲージで9〜13週齢になるまで飼育し、試験実施日の前日17から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行った。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製した懸濁液を経口で投与した。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときのプラズマ血清値をpre値とした）後20〜30％グルコース溶液を10ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行った。グルコース負荷後、さらに15、30、60および120分の時点で尾静脈より採血を行った。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離した。pre値、グルコース負荷後15、30、60および120分でのプラズマ血糖値をグルコローダーGXT（株式会社シノテスト）で測定しvehicle投与群に対する血糖値のAUC低下率（％）を算出した。なお、vehicle投与群に対しては、化合物の懸濁液の代わりに0.5％メチルセルロース溶液を投与した。
【０２８１】
【表２】

【０２８２】
（試験例２）ラット血中化合物濃度測定試験
20〜50mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら、0.5％メチルセルロース溶液を加え、2.5mg/mlの懸濁液を調製する。F344ラット（雄、5〜7週齢）を日本チャールスリバーから購入して、試験実施日の前日17から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行う。試験実施日当日にラットの体重を測定した後、被検化合物を10mg/kgの用量で経口投与し、投与後0.5、1、2、4、6および24時間後に尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離する。プラズマを除タンパク処理した後、液体クロマトグラフィー・質量分析機に供してプラズマ中の化合物濃度を算出する。
【０２８３】
（試験例３）ラットoGTT（oral glucose tolerance test）試験
200mgの被検化合物を秤量した後、メノウ乳鉢に入れ、化合物を粉砕しながら0.5％メチルセルロース溶液を加え、7.5mg/mlの懸濁液を調製する。別の用量の懸濁液を調製する場合は、先に調製した懸濁液を順次0.5％メチルセルロース溶液を用いて稀釈し、目的の懸濁液を調製する。Zucker fattyラットおよびZucker Diabetic Fattyラット（雄、8〜12週齢）を日本チャールスリバーから購入し、試験前に投与群間の基礎血糖値および体重が同じ水準になるように群を調整する。試験実施日の前日15から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行う。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製している懸濁液を経口で投与する。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときのプラズマ血清値をpre値とする）後50％グルコース溶液を4ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行う。グルコース負荷後、さらに30分、1、2および4時間の時点で尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離してプラズマを分離する。pre値、グルコース負荷後30分、1、2および4時間でのプラズマ血糖値をグルコローダーGXT（株式会社シノテスト）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値のAUC低下率（％）を算出する。なお、vehicle投与群に対しては、化合物の懸濁液の代わりに0.5％メチルセルロース溶液を投与する。
【産業上の利用可能性】
【０２８４】
一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症などを治療および／または予防するための医薬組成物の有効成分として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】


〔式中、
R¹は、-S(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹¹、-S(NH)(O)-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³であり、
R¹¹は、C1〜C6アルキル基であり、
R¹²またはR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C6アルキル基であるか、あるいは、R¹²とR¹³は、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびC1〜C6アルコキシ基からなる群であり、
mは、0〜5の整数であり、
R²は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
nは、0〜4の整数であり、
R³は、同一または異なって、ハロゲン原子であり、
R⁴は、-C(O)-O-R⁴¹、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1〜3個有していてもよいピリミジニル基であり、
R⁴¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基およびシアノ基からなる群であり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、OまたはNR⁵であり、
R⁵は、水素原子またはC1〜C6アルキル基である、
ただし、XとYが共にNであり、ZがOであり、かつ、R⁴が-C(O)-O-R⁴¹である場合、R¹は-S(NH)(O)-R¹¹または-C(O)-NR¹²R¹³である〕
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
R¹が-S(O)-R¹¹である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
R¹が-S(O)₂-R¹¹である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R¹¹がC1〜C3アルキル基である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
R¹が-C(O)-NR¹²R¹³である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R¹²またはR¹³が、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基群αより選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1〜C3アルキル基である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
R¹²とR¹³が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
mが、0または1である、請求項１〜７いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
nが、0または1である、請求項１〜８いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R⁴が、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいフェニル基、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリジル基、または、置換基群βより選択される置換基を1個有していてもよいピリミジニル基である、請求項１〜９いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
XがNであり、かつ、YがNである、請求項１〜１０いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ZがOである、請求項１〜１１いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物：
1-(2-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルフィニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-5-(メチルスルホニル)インドリン；
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-メトキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-5-カルボキサミド；
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]インドリン-5-カルボキサミド；および
1-(6-{[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド。
【請求項１４】
1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、請求項１〜１３いずれか１項に記載の医薬組成物。

【公開番号】特開２０１２−８２１７５（Ｐ２０１２−８２１７５Ａ）
【公開日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３１０９７（Ｐ２０１０−２３１０９７）
【出願日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】