説明

インドリン抗癌剤

癌および他の増殖性障害の治療に有用な、抗有糸分裂活性を有するインドリン化合物を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化137】

(式中、
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C12アリール、C7〜C14アリールアルキル、C5〜C12ヘテロアリール、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C7〜C14アリールアルキル、C6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または、
およびRは、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている5〜7員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
は、H、またはC1〜C4アルキルであり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C12アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C2〜C12アルキニル、C6〜C12アリール、C7〜C14アリールアルキル、C5〜C12ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;あるいはRは、−C(=O)Rであり、ここでのRは、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、またはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;あるいは、
およびRは、窒素と一緒になって、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C7〜C14アリールアルキル、C6〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C6アシル、C6〜C12アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、H、ハロ、場合によっては置換されているC6〜C12アリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロアリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロシクリル、−CN、−COR、−COOR、または−C(O)NRであり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;および、
それぞれのRは、独立して、Hであるか、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または同じN上の2つのRが環化して、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
mは、0〜4であり;
m’は、0〜3であり;ならびに
YおよびY’それぞれが、独立して、ハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、あるいはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項2】
式:
【化138】

(式中、
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C12アリール、C7〜C14アリールアルキル、C5〜C12ヘテロアリール、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C7〜C14アリールアルキル、C6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または、
およびRは、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている5〜7員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
は、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、またはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C7〜C14アリールアルキル、C6〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C6アシル、C6〜C12アロイル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、H、ハロ、場合によっては置換されているC6〜C12アリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロアリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロシクリル、−CN、−COR、−COOR、または−C(O)NRであり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;および、
それぞれのRは、独立して、Hであるか、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または同じN上の2つのRが環化して、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
mは、0〜4であり;ならびに
それぞれのYは、独立して、ハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、あるいはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)である)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項3】
が、場合によっては置換されているC6〜C12アリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロアリール、または場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロシクリル環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式(V)または式(VI):
【化139】

(式中、
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C12アリール、C7〜C14アリールアルキル、C5〜C12ヘテロアリール、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C7〜C14アリールアルキル、C6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または、
およびRは、それらが付いている原子と一緒になって、場合によっては置換されている5〜7員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
は、H、ハロ、場合によっては置換されているC6〜C12アリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロアリール、場合によっては置換されているC5〜C12ヘテロシクリル、−CN、−COR、−COOR、または−C(O)NRであり;
は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;および、
それぞれのRは、独立して、Hであるか、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または同じN上の2つのRが環化して、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
mは、0〜4であり;ならびに、
それぞれのYは、独立して、ハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、あるいはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
Zは、OH、OR、CHOR、SR、およびNRであり、ここでのそれぞれのRは、独立して、H、場合によってはフッ素化されているC1〜C4アルキル、または場合によってはフッ素化されているC1〜C4アシルであり;ならびに、
10、R10aおよびR10bのそれぞれは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、C6〜C12アリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはこれらのうちの1つについてのヘテロ形であり、それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり;または
10aおよびR10bは、それらが付いている炭素と一緒になって、場合によっては置換されていることがあるC3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C8ヘテロシクリル環を形成することがある)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項5】
が、場合によっては置換されているオキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、もしくはテトラゾール環;または場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル環である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
が、式:
【化140】

(式中、
Qは、O、SまたはNR13であり、ここでのR13は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
それぞれのR14は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているC1〜C4アルキル、場合によってはフッ素化されているC1〜C4アルコキシ、COOR8’、CONR9’、C6〜C12アリールまたはC5〜C12ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがあり;
ここでのR8’は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;および、
それぞれのR9’は、独立して、Hであるか、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または同じN上の2つのR9’が環化して、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有し;
pは、0〜3であり;ならびに
qは、0〜4である)
の場合によっては置換されている複素環式またはヘテロ芳香族環である、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
式:
【化141】

(式中、
11およびR12のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、または場合によってはフッ素化されているC1〜C4アルキル、場合によってはフッ素化されているC1〜C4アルコキシ、COOR8’、CONR9’、C6〜C12アリールもしくはC5〜C12ヘテロアリール(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;
ここでのR8’は、Hであるか、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C6〜C12アリール、もしくはC7〜C14アリールアルキル、またはこれらのうちの1つについてのヘテロ形(それらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;ならびに
それぞれのR9’は、独立して、Hであるか、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヘテロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクリル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、C4〜C12ヘテロシクリルアルキル、C6〜C12アリール、C5〜C12ヘテロアリール、C7〜C14アリールアルキル、もしくはC6〜C14ヘテロアリールアルキル(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)であり;または同じN上の2つのR9’が環化して、場合によっては置換されている3〜8員アザ環式の環を形成することがあり、この環は、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として場合によっては含有する)
を有する、請求項4に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。
【請求項8】
12が、Hである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
11が、COOR8’もしくはCONR9’であり;またはC6〜C12アリールもしくはC5〜C12ヘテロアリール(これらのそれぞれが、場合によっては置換されていることがある)である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
医薬的に許容される塩の形態の請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
コンジュゲートの形態の請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
抗体もしくはその免疫活性フラグメント、またはポリエチレングリコール部分にコンジュゲートしている、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物と少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物の治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療、または改善するための方法。
【請求項15】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
少なくとも1つの抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
【化142】




から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはコンジュゲート。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2011−524855(P2011−524855A)
【公表日】平成23年9月8日(2011.9.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−507624(P2011−507624)
【出願日】平成21年4月29日(2009.4.29)
【国際出願番号】PCT/US2009/042181
【国際公開番号】WO2009/134938
【国際公開日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【出願人】(508285536)ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク. (4)
【Fターム(参考)】