説明

インドール−7−スルホンアミド誘導体、それらの調製、および5−HT−6調節剤としてのそれらの使用

本発明は、一般式(Ia、Ib、Ic)で示される新規スルホンアミド誘導体であって、任意に、それらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、それらのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、またはそれらの塩、好ましくは対応する生理学的に許容される塩、または対応する溶媒和物に関するとともに、それらの調製方法、ヒトおよび/または獣医学的治療用の薬剤へのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式(Ia、Ib、Ic)
【化1】

の新規なスルホンアミド誘導体であって、任意に、それらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、それらのラセミ化合物の形態であるか、または、任意の混合比率のそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、またはそれらの塩、好ましくは対応する生理学的に許容される塩、または対応する溶媒和物に関するとともに、それらの調製法、ヒトおよび/または獣医学的治療用の薬剤へのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
本発明の新規化合物は、薬品工業において、中間体としておよび薬剤調製用に使用し得る。
【背景技術】
【0003】
セロトニン受容体(5−HT)のスーパーファミリーは7種類(5−HT1−5−HT7)を含み、これは14のヒトサブクラスを含む[D.Hoyer,et al.,Neuropharmacology,1997,36,419]。5−HT6受容体は、ラット[F.J.Monsma,et al.,Mol.Pharmacol.,1993,43,320;M.Ruat,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1993,193,268]ならびにヒト[R.Kohen,et al.,J.Neurochem.,1996,66,47]における分子クローニングによって同定された最新のセロトニン受容体である。5−HT6受容体に親和性を有する化合物は、中枢神経系および胃腸系の異なる疾患ならびに過敏性腸症候群を治療するのに有効である。5−HT6受容体に親和性を有する化合物は、不安症、鬱病および認知記憶障害の治療に有効である。[M.Yoshioka,et al.,Ann.NY Acad.Sci.,1998,861,244;A.Bourson,et al.,Br.J.Pharmacol.,1998,125,1562;D.C.Rogers,et al.,Br.J.Pharmacol.Suppl.,1999,127,22P;A.Bourson,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995,274,173;A.J.Sleight,et al.,Behav.Brain Res.,1996,73,245;T.A.Branchek,et al.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2000,40,319;C.Routledge,et al.,Br.J.Pharmacol.,2000,130,1606]。統合失調症の治療用の定型および非定型抗精神病薬は、5−HT6受容体に高親和性を有することが示されている[B.L.Roth,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403;C.E.Glatt,et al.,Mol.Med.,1995,1,398;F.J.Mosma,et al.,Mol.Pharmacol.,1993,43,320;T.Shinkai,et al,Am.J.Med.Genet.,1999,88,120]。5−HT6受容体に高親和性を有する化合物は、小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の治療に有効である[W.D.Hirst,et al.,Br.J.Pharmacol.,2000,130,1597;C.Gerard,et al.,Brain Research,1997,746,207;M.R.Pranzatelli,Drugs of Today,1997,33,379]。
【0004】
国際公開第01/32646号パンフレットは、各環が6員の芳香族または複素芳香族環である二環式化合物から誘導され、5−HT6受容体拮抗活性を有するスルホンアミドを開示している。
【0005】
欧州特許出願公開第0733628号明細書は、インドールから誘導され、5−HT1F受容体拮抗活性を有する、片頭痛の治療に有効なスルホンアミドを開示している。
【0006】
さらに、5−HT6受容体は、食物摂取において役割を担っていることも示されている[Neuropharmacology,41,2001,210−219]。
【0007】
摂食障害、特に肥満症は、重大かつ致死的疾患、特に糖尿病および冠状動脈疾患の発症リスクを増加させる故に、あらゆる年齢層のヒトの健康にとって、重大かつますます頻繁な脅威となっている。
【発明の開示】
【0008】
従って、本発明の目的は、好ましくは、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節用、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用、好ましくは食欲の調節用、体重の維持、増加または減少用、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用、認知増強用、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療用の薬剤における活性物質として、特に好適な新規化合物を提供することである。
【0009】
下記に記載する一般式(Ia、Ib、Ic)のインドール−7−イルスルホンアミド化合物は、5−HT6受容体に親和性を示すことが見出された。
【0010】
従って、これらの化合物は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用、好ましくは食欲の調節用、体重の維持、増加または減少用、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によって生じるII型糖尿病の予防および/または治療用、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用、認知増強用、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療用の薬剤の調製に好適である。本化合物は、認知増強用の薬剤の製造にも特に好適である。
【0011】
従って、本発明の1つの態様は、一般式(Ia)
【化2】

[式中、
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂環式基であり、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してよく、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、シアノ、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基、または任意に少なくとも一置換された、フェニル基、または任意に少なくとも一置換された、ヘテロアリール基を表し、
7は、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
但し、R8およびR9は、同時に水素ではなく、それらの1つ、すなわちR8またはR9が、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4脂肪族基である場合、もう一方は、少なくとも5個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基であり、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または該複素環は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系は、任意に少なくとも一置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系は、1つもしくは複数のその環に少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
nは、0、1、2、3または4である]の化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物である。
【0012】
本発明の他の態様は、一般式(Ib)
【化3】

[式中、
1は、−NR89基を表し、
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、シアノ、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基、または任意に少なくとも一置換された、フェニル基、または任意に少なくとも一置換された、ヘテロアリール基を表し、
7は、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族C14基を表し、
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系は、任意に少なくとも一置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系は、1つもしくは複数のその環に少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
nは、0、1、2、3または4である]の化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物である。
【0013】
さらに、本発明の他の態様は、一般式(Ic)
【化4】

[式中、
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂環式基であり、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してよく、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、シアノ、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基、または任意に少なくとも一置換された、フェニル基、または任意に少なくとも一置換された、ヘテロアリール基を表し、
7は、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または該複素環は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系は、任意に少なくとも一置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系は、1つもしくは複数のその環に少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
nは、0、1、2、3または4である]の化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物である。
【0014】
成分R2〜R9の1つまたは複数が、1つもしくは複数の置換基によって置換されている飽和もしくは不飽和脂肪族基、即ち、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す場合、これらの置換基はそれぞれ、特に指定しなければ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルからなる群から選択するのが好ましい。
【0015】
1が、飽和もしくは不飽和の、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する脂環式基であり、該脂環式基が、1つもしくは複数の置換基によって置換され、および/または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合している場合、これらの置換基はそれぞれ、特に指定しなければ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルコキシおよびベンジルからなる群から選択するのが好ましく、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルおよびベンジルからなる群から選択するのがより好ましい。
【0016】
該脂環式基および/または単環式もしくは二環式の脂環式環のヘテロ原子は、互いに独立して、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択するのが好ましく、窒素をヘテロ原子として選択するのがより好ましい。
【0017】
該脂環式基は、前記の群から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有してよく、好ましくは、前記の群から選択される0、1または2個のヘテロ原子を含有する。
【0018】
8およびR9が架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、複素環を形成し、該複素環が、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有し、および/または該複素環が、1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の任意に少なくとも一置換された単環式もしくは二環式環系と縮合している場合、これらの置換基はそれぞれ、特に指定しなければ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルコキシおよびベンジルからなる群から選択するのが好ましく、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルおよびベンジルからなる群から選択するのがより好ましい。
【0019】
複素環が1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する場合、および/または1個または両方の単環式もしくは二環式環が1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有する場合、これらのヘテロ原子は、互いに独立して、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択するのが好ましく、窒素をヘテロ原子として選択するのがより好ましい。
【0020】
該複素環は、前記の群から選択される0、1、2または3個の追加のヘテロ原子を含有してよく、好ましくは、前記の群から選択される0または1個のヘテロ原子を含有する。
【0021】
Aが、任意に少なくとも一置換され、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する単環式または多環式芳香族環系であり、該環系がアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合し得る場合、これらの置換基はそれぞれ、特に指定しなければ、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルコキシ、任意に少なくとも一置換されたフェニル、−O−フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択するのが好ましく、より好ましくは、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、任意に少なくとも一置換されたフェニル、−O−フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され、さらに好ましくは、フッ素、塩素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、任意に少なくとも一置換されたフェニル、−O−フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【0022】
単環式または多環式芳香族環系の1つもしくは複数の環が、1つもしくは複数のヘテロ原子を含有する場合、これらのヘテロ原子は、前記の5〜6員のヘテロアリールのヘテロ原子と同様に、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択するのが好ましい。
【0023】
前記のフェニル基自体が、1つもしくは複数の置換基によって置換されている場合、各置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基およびNR1213基(R12およびR13は、同じかまたは異なり、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルである)からなる群から選択するのが好ましい。
【0024】
前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、1つもしくは複数の置換基によって置換されている場合、これらの置換基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6ペルフルオロアルコキシ、または任意に少なくとも一置換されたフェニル基からなる群から選択するのが好ましい。該フェニル基自体が1つもしくは複数の置換基によって置換されている場合、これらの置換基はそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基およびNR1213基(R12およびR13は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表す)からなる群から選択するのが好ましい。
【0025】
置換基R2、R3、R4、R5およびR6の1つまたは複数がアルコキシ基を表す場合、該基は、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有し得る。
【0026】
「縮合している(condensed)」という用語は、縮合している環が2個以上の原子を共有していることを示すことを当業者は理解する。「アニュレーテッド(annulated)」または「ヒューズド(fused)」という用語も、この種の結合に使用し得る。
【0027】
下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体が好ましい。
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の脂環式基を表し、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有し、および/または該脂環式基は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、該環系は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有し、それによって該環系の環は5または6員であり、
より好ましくは、R1は、−NR89基または
【化5】

からなる群から選択される基を表し、ここで、存在する場合に、点線は、任意の化学結合であり、R10は、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基、好ましくは水素またはC1〜C2アルキル基であり、
2〜R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0028】
下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、
1、R7〜R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0029】
下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
7は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換されたC1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R7は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R7は、水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、
1〜R6、R8、R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0030】
さらに、下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C10アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルキニル基を表し、
但し、R8およびR9は、同時に水素を表さず、それらの1つ、R8またはR9が、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4脂肪族基である場合、もう一方は、少なくとも5個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表すものとし、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または該複素環は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、該環系は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有し、それによって該環系の環は5、6または7員であり、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0031】
下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体の使用が特に好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル基を表し、
但し、R8およびR9は、同時に水素を表さず、それらの1つ、R8またはR9が、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4脂肪族基を表す場合、もう一方は、少なくとも5個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表すものとし、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、
【化6】

からなる群から選択される基を形成し、ここで、R11は、存在する場合に、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基、好ましくは、水素またはC1〜C2アルキル基を表し、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0032】
さらに、下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は、5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化7】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0033】
さらに、下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は、5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
より好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は、5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、または
【化8】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0034】
さらに、下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、ベンゾ[b]チオフェニルおよびイミダゾ[2,1−b]チアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基であって、塩素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてよく、および/またはC12アルキレン基を介して結合していてよいヘテロアリール基、または
【化9】

からなる群から選択される基であり、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0035】
さらに、下記のような一般式(Ia)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
nは、0、1、2、3または4であり、好ましくはnは1または2であり、より好ましくはnは2であり、
1〜R9およびAは、前記のように定義される。
【0036】
最も好ましい一般式(Ia)の化合物は、下記からなる群から選択される。
[5]5−クロロ−3−メチル−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[6]N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド、
[7]6−クロロ−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、および
[8]2−(ナフチル−1−イル)−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)エタンスルホンアミド、
並びに対応するそれらの塩および溶媒和物。
【0037】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ、水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、
1、R7〜R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0038】
下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
7は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R7は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R7は、水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、
1〜R6、R8、R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0039】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4アルキル基を表し、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0040】
下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体が特に好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、但し、R8およびR9は、同時に水素でないものとし、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0041】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環が5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環が少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、または
【化10】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0042】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
より好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化11】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0043】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、ベンゾ[b]チオフェニルおよびイミダゾ[2,1−b]チアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基であって、塩素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてよく、および/またはC12アルキレン基を介して結合していてよいヘテロアリール基、または
【化12】

からなる群から選択される基であり、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0044】
さらに、下記のような一般式(Ib)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
nは、0、1、2、3または4であり、好ましくはnは1または2であり、より好ましくはnは2であり、
1〜R9およびAは、前記のように定義される。
【0045】
最も好ましい一般式(Ib)の化合物は、下記からなる群から選択される。
[1]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−ナフタレン−1−スルホンアミド、
[2]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[3]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−4−フェニルベンゼンスルホンアミド、および
[4]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、
並びに対応するそれらの塩および溶媒和物。
【0046】
下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体が好ましい。
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の脂環式基を表し、該脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してよく、および/または該脂環式基は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、該環系は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してもよく、その場合、該環系の環は5または6員であり、
より好ましくは、R1は、−NR89基または
【化13】

からなる群から選択される基を表し、ここで、存在する場合に、点線は、任意の化学結合であり、R10は、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基、好ましくは水素またはC1〜C2アルキル基であり、
2〜R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0047】
下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表し、
1、R7〜R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0048】
下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
7は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
より好ましくは、R7は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
さらに好ましくは、R7は、水素、またはC1〜C2アルキル基を表し、
1〜R6、R8、R9、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0049】
さらに、下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C10アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルキニル基を表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または該複素環は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、該環系は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してもよく、その場合、該環系の環は5、6または7員であり、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0050】
下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体の使用が特に好ましい。
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル基を表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、
【化14】

からなる群から選択される基を形成し、ここで、R11は、存在する場合に、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基、好ましくは、水素またはC1〜C2アルキル基を表し、
1〜R7、Aおよびnは、前記のように定義される。
【0051】
さらに、下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環が5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環が少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化15】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0052】
さらに、下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環は5または6員であり、該環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または該環系における環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
より好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、該環系における環が5または6員であり、該環系における1つもしくは複数の環が少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化16】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0053】
さらに、下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
Aは、ベンゾ[b]チオフェニルおよびイミダゾ[2,1−b]チアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基であって、塩素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてよく、および/またはC12アルキレン基を介して結合していてよいヘテロアリール基、または
【化17】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2、好ましくは2であり、
1〜R9およびnは、前記のように定義される。
【0054】
さらに、下記のような一般式(Ic)のスルホンアミド誘導体も好ましい。
nは、0、1、2、3または4であり、好ましくはnは1または2であり、より好ましくはnは2であり、
1〜R9およびAは、前記のように定義される。
【0055】
本発明の他の態様は、一般式(Ic)
【化18】

[式中、
1は、−NR89基であり、
2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表し、
7は、水素を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピル、より好ましくはメチルを表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、5または6員の複素環を形成し、より好ましくは、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Aは、塩素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてよく、および/またはC12アルキレン基を介して結合していてよい、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェニルおよびイミダゾ[2,1−b]チアゾリルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール基を表し、
nは2である]の化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物である。
【0056】
最も好ましい一般式(Ic)の化合物は、下記からなる群から選択される。
[1]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−ナフタレン−1−スルホンアミド、
[2]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[3]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−4−フェニルベンゼンスルホンアミド、および
[4]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、
[5]5−クロロ−3−メチル−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[6]N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド、
[7]6−クロロ−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、および
[8]2−(ナフチル−1−イル)−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)エタンスルホンアミド、
並びに対応するそれらの塩および溶媒和物。
【0057】
本発明は、一般式(Ia)および/または一般式(Ib)および/または一般式(Ic)の化合物の塩、好ましくは生理学的に許容される塩、好ましくは無機酸、より好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸の付加塩、および有機酸、より好ましくはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはそれらの誘導体、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸等の塩にも関する。
【0058】
以下に、一般式(I)のスルホンアミド誘導体という表現は、一般式(Ia)の1つまたは複数の化合物、および/または一般式(Ib)の1つまたは複数の化合物、および/または一般式(Ic)の1つまたは複数の化合物のそれぞれ、および任意に、それらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、それらのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のそれらの立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはそれらの塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物を意味する。
【0059】
本発明の他の態様は、R1〜R9、nおよびAが前記の意味を有する一般式(I)の新規誘導体を調製する方法であり、
一般式(II)
【化19】

[式中、Aは、前記の意味を有し、Xは、許容される脱離基、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは塩素である]の少なくとも1つの化合物を、
一般式(III)
【化20】

[式中、R1〜R7およびnは前記の意味を有する]の少なくとも1つの置換7−アミノインドール、または好適なそれらの保護誘導体の1つと反応させるとともに、必要であれば、保護基を除去して、一般式(I)の対応するスルホンアミド誘導体を得、これを、先行技術において既知の従来方法によって精製および/または分離することができる。
【0060】
一般式(II)および(III)の化合物の反応は、有機反応媒質の存在下、好ましくはジアルキルエーテル、より好ましくはジエチルエーテル、または環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、より好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム、アルコール、より好ましくはメタノールまたはエタノール、二極性非プロトン溶媒、より好ましくはアセトニトリル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド、または任意の他の好適な反応媒質の存在下に、一般に行われる。当然、前記化合物の少なくとも2種類、または1つの種類の少なくとも2つの化合物の混合物も使用し得る。
【0061】
好適な塩基、例えば無機塩基、より好ましくはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩の存在下か、または有機塩基、より好ましくはトリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンの存在下に、反応を行うのが好ましい。
【0062】
最も好適な反応温度は、0℃〜室温、即ち約25℃であり、反応時間は好ましくは5分〜24時間である。
【0063】
得られた一般式(I)のスルホンアミド誘導体を、先行技術において既知の通常法によって、精製し、および/または分離し得る。
【0064】
好ましくは、一般式(I)のスルホンアミド誘導体は、反応媒質を蒸発させ、水を添加し、必要であればpHを調節して、濾過によって分離し得る固形物が得られるように分離するか、または、スルホンアミド誘導体を、水不混和性溶媒、好ましくはクロロホルムで抽出し、クロマトグラフィーまたは好適な溶媒中での再結晶によって精製する。
【0065】
一般式(II)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または先行技術において既知の標準法、例えば文献[E.E.Gilbert,Synthesis,1969,1,3]に記載されているのと類似した方法によって調製し得る。一般式(III)の化合物も、先行技術において既知の標準法、例えば下記に記載されているのと類似した方法によって調製し得る。[Abou−Gharbia,Magid;Patel,Usha;Tokolics,Joseph;Freed,Meier.European Journal of Medicinal Chemistry(1988),23(4),373−7]。各文献の記載は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0066】
本発明の他の態様は、R1〜R6、R8、R9、nおよびAが前記の意味を有し、R7がアルキル基、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基である一般式(I)の新規スルホンアミド誘導体を調製する方法であって、R1〜R6、R8、R9、nおよびAが前記の意味を有し、R7が水素原子である一般式(I)のスルホンアミド誘導体を、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルでアルキル化することによって行われる方法である。
【0067】
該アルキル化反応は、好ましくは好適な塩基の存在下、より好ましくはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩、金属水素化物、金属アルコキシド、さらに好ましくはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド、有機金属化合物、さらに好ましくはブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムの存在下、有機反応媒質の存在下、より好ましくはジアルキルエーテル、さらに好ましくはジエチルエーテル、または環状エーテル、さらに好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン、炭化水素、さらに好ましくはトルエン、アルコール、さらに好ましくはメタノールまたはエタノール、二極性非プロトン溶媒、さらに好ましくはアセトニトリル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド、または任意の他の好適な反応媒質の存在下に行われる。当然、前記化合物の少なくとも2種類、または1つの種類の少なくとも2つの化合物の混合物も使用し得る。
【0068】
最も適した反応温度は0℃〜反応媒質の沸騰温度であり、反応時間は好ましくは1〜24時間である。
【0069】
好ましくは、得られた一般式(I)のスルホンアミド誘導体を、濾過し、濾液を減圧濃縮し、水を添加し、必要であればpHを調節して、濾過によって分離し得る固形物が得られるように分離するか、または、スルホンアミド誘導体を、水不混和性溶媒、好ましくはクロロホルムで抽出し、クロマトグラフィーまたは好適な溶媒中での再結晶によって精製する。
【0070】
一般式(I)の化合物の塩、好ましくは医薬的に許容される塩は、先行技術において既知の通常法によって、好適な溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリルまたはアセトン中で、好ましくは、無機酸、より好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または硝酸と反応させるか、または有機酸、より好ましくはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはそれらの誘導体、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸等と反応させ、対応する塩を沈殿または結晶化させる通常法を使用して塩を得ることによって調製し得る。
【0071】
一般式(I)のスルホンアミド誘導体の生理学的に許容される好ましい塩は、無機酸、より好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または硝酸の付加塩、および有機酸、より好ましくはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはそれらの誘導体、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸等の付加塩である。
【0072】
一般式(I)のスルホンアミド誘導体の溶媒和物、好ましくは生理学的に許容される溶媒和物、より好ましくは水和物、または対応する生理学的に許容されるその塩は、先行技術において既知の方法によって調製し得る。
【0073】
使用される好適な試薬の調製において記載されるいくつかの合成手順の間に、使用されるいくつかの分子中の感受性または反応性の基を保護することが必要かつ/または望ましい場合がある。これは、一般的な保護基、好ましくは文献[Protective groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991]に記載されている保護基を使用して行うことができる。保護基は、後の適切な段階で、先行技術において既知の方法によって除去し得る。各文献に記載の内容は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0074】
一般式(I)のスルホンアミド誘導体を、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態で得た場合、該混合物は、先行技術において既知の標準法、例えば、クロマトグラフィー法またはキラル剤を使用する結晶化によって分離し得る。
【0075】
本発明の他の態様は、一般式(I)で示される少なくとも1つのインドール−7−イルスルホンアミド誘導体であって、任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物を含み、さらに任意に、1つまたは複数の医薬的に許容される補助剤を含む薬剤である。
【0076】
この薬剤は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療に好適である。
【0077】
本発明の他の態様は、一般式(Ia)で示される少なくとも1つのインドール−7−イルスルホンアミド誘導体であって、任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物を含み、さらに任意に、1つまたは複数の医薬的に許容される補助剤を含む薬剤である。
【0078】
この薬剤は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療に好適であり、
ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療により好適である。
【0079】
本発明の他の態様は、一般式(Ib)で示される少なくとも1つのインドール−7−イルスルホンアミド誘導体であって、任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物を含み、さらに任意に、1つまたは複数の医薬的に許容される佐剤を含む薬剤である。
【0080】
この薬剤は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療に好適であり、
ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療により好適である。
【0081】
本発明の他の態様は、一般式(Ic)で示される少なくとも1つのインドール−7−イルスルホンアミド誘導体であって、任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である誘導体、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物を含み、さらに任意に、1つまたは複数の医薬的に許容される補助剤を含む薬剤である。
【0082】
この薬剤は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療に好適である。
【0083】
本発明によって得られる薬剤は、ヒトを含む哺乳動物への投与に特に好適である。この薬剤は、好ましいことに、あらゆる年齢層、即ち、小児、青年および成人に投与し得る。
【0084】
本発明の他の態様は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、一般式(I)で示される少なくとも1つのスルホンアミド誘導体(任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態、または、任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態)、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物の使用である。
【0085】
本発明の他の態様は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の薬剤の製造、
好ましくは、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用の薬剤の製造、
における、前記一般式(Ia)で示される少なくとも1つのスルホンアミド誘導体(任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態、または、任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態)、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物の使用である。
【0086】
本発明の他の態様は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療用、
好ましくは、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療用、
の薬剤の製造のための、前記一般式(Ib)で示される少なくとも1つのスルホンアミド誘導体(任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態、または、任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態)、または対応する生理学的に許容される塩または対応する溶媒和物の使用である。
【0087】
本発明の他の態様は、ヒトおよび/または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける、5−HT6受容体の調節、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療、好ましくは食欲の調節、体重の維持、増加または減少、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療、認知増強、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)、および5−HT6セロトニン受容体によって媒介される他の疾患の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、前記一般式(Ic)で示される少なくとも1つのスルホンアミド誘導体(任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態、または、任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態)、または対応する生理学的に許容されるその塩または対応するその溶媒和物の使用である。
【0088】
対応する医薬組成物ならびに配合薬剤の製造は、先行技術において既知の通常法によって、例えば、下記の文献に基づいて行うことができる「Pharmaceutics:The Science of Dosage Forms」,Second Edition,Aulton,M.E.(ED.Churchill Livingstone,Edinburgh(2002));「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」,Second Edition,Swarbrick,J.and Boylan,J.C.(Eds.),Marcel Dekker,Inc.New York(2002);「Modern Pharmaceutics」,Fourth Edition,Banker G.S.and Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker,Inc.New York(2002),および「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」,Lachman L.,Lieberman H.and Kanig J.(Eds.),Lea & Febiger,Philadelphia(1986)。各文献の記載は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0089】
本発明によって調製される医薬組成物ならびに配合薬剤は、少なくとも1つの一般式(I)のスルホンアミド誘導体(任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態、または、任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態)、または対応する生理学的に許容される塩、または対応する溶媒和物に加えて、先行技術において既知の他の一般的な補助物質、好ましくは、賦形剤、充填剤、溶剤、希釈剤、染料、被覆剤、マトリックス形成剤および/または結合剤を含む。
【0090】
当業者に知られているように、補助物質およびその量の選択は、意図する投与経路、例えば、直腸、静脈、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、経口、口腔または局所投与経路に依存する。
【0091】
経口投与に好適な薬剤は、例えば、任意に、圧縮して錠剤にされた、カプセルに封入された、または溶液、懸濁液または好適な液体に懸濁された、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤または多粒子剤、好ましくは顆粒剤またはペレット剤である。
【0092】
非経口、局所または吸入投与に好適な薬剤は、液剤、懸濁剤、急速還元性乾燥製剤およびスプレー剤からなる群から選択するのが好ましい。
【0093】
経口または経皮使用に好適な薬剤は、一般式(I)のスルホンアミド化合物を持続的に放出でき、これらの徐放性薬剤は、先行技術において一般に既知である。
【0094】
好適な徐放形態、ならびにそれを調製するための物質および方法は、当分野において既知であり、例えば、下記の文献から既知である。「Modified−Release Drug Delivery Technology」,Rathbone,J.Jl,Hadgraft,J.and Roberts,M.S.(Eds.),Marcel Dekker,Inc.,New York(2002);「Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology」,Wise,D.L.(Ed.),Marcel Dekker,Inc.New York(2000);「Controlled Drug Delivery」,Vol.I,Basic Concepts,Bruck,S.D.(Ed.),CRD Press,Inc.,Boca Raton(1983),および Takada,K.and Yoshikawa,H.,「Oral Drug Delivery」,Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Mathiowitz,E.(Ed.),John Wiley & Sons,Inc.,New York(1999),Vol.2,728−742;Fix,J.,「Oral Drug delivery,small intestine and colon」,Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Mathiowitz,E.(Ed.),John Wiley & Sons,Inc.,New York(1999),Vol.2,698−728。各文献は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0095】
本発明の薬剤は、pHに応じて溶解する少なくとも1つの腸溶コーティングも有してよい。このコーティングの結果、薬剤は、溶解せずに胃を通過でき、一般式Iの化合物が腸管でのみ放出される。腸溶コーティングは、pH5〜7.5で溶解するのが好ましい。腸溶コーティングの製造に好適な物質および方法も、先行技術において既知である。
【0096】
一般に、医薬組成物および薬剤は、1〜60wt%の1つまたは複数の一般式(I)のスルホンアミド誘導体、および40〜99wt%の1つまたは複数の賦形剤を含む。
【0097】
患者に投与される活性物質の量は、患者の体重、投与経路、適応症、疾患の程度によって変化する。一般に、1日当たり1mg〜2gの一般式(I)の少なくとも1つのスルホンアミド誘導体を、患者に投与する。合計日用量を、1用量またはそれ以上で患者に投与してよい。
【0098】
(製薬方法)
(5HT6セロトニン受容体への結合)
組換えヒト5HT6受容体を発現するHEK−293細胞膜を、Receptor Biologyから入手した。該膜における受容体濃度は2.18pmol/mgタンパク質であり、タンパク質濃度は9.17mg/mLである。実験プロトコルは、少し変更を加えたB.L.Roth et al.の方法に従う[B.L.Roth,S.C.Craigo,M.S.Choudhary,A.Uluer,F.J.Monsma,Y.Shen,H.Y.Meltzer,D.R.Sibley:Binding of Typical and Atypical Antipshychotic Agents to 5−Hydroxytryptamine−6 and Hydroxytryptamine−7 Receptors.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1994,268,1403]。市販の膜を、結合緩衝液(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、0.5mM EDTA(pH7.4))で希釈する(1:40希釈)。使用する放射性リガンドは、濃度2.7nMの[3H]−LSDであり、最終容量は200(Lである。培養を、膜懸濁液100μL(約22.9μg膜タンパク質)の添加によって開始し、37℃の温度で60分間行う。Harvester Brandel Cellにおいて、0.5%ポリエチレンイミン溶液で前処理した商標Schleicher & Schuell GF 3362のガラス繊維フィルターで迅速濾過することによって、培養を終了する。フィルターを、3mLの50mM Tris HCl緩衝液pH7.4で3回洗浄する。フィルターをバイアルに移し、5mLのEcoscint H.液体シンチレーションカクテルを各バイアルに添加する。1414 Wallac Winspectralシンチレーションカウンターでそれらをカウントする前に、バイアルを数時間にわたって平衡させる。100μMのセロトニンの存在下に、非特異性結合を測定する。アッセイを3重に行う。EBDA/LIGANDプログラム[Munson and Rodbard,Analytical Biochemistry,1980,107,220]を使用して、非線形回帰分析によって、阻害定数(Ki、nM)を計算する。
【0099】
各文献の記載は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0100】
(食物摂取の測定(行動モデル))
Harlan,S.A.からの雄Wラット(200〜270g)を使用する。任意の処置に付す前に、少なくとも5日間、動物を収容環境に順化させる。この間、動物を半透明ケージに収容し(5匹のグループ)、水および飼料を自由に摂取できるようにする。処置を開始する前に、少なくとも24時間、動物を各ケージに収容する。
【0101】
次に、本発明によって使用される式(I)のスルホンアミド誘導体の、空腹状態にあるラットの食物摂取における急性作用を、下記のように測定する。
【0102】
ラットを、各ケージにおいて23時間にわたって空腹状態に維持する。この期間の後、ラットを、ある用量の、一般式(I)のスルホンアミド誘導体を含有する組成物または該スルホンアミド誘導体を含有しない対応する組成物(溶剤)で経口的または腹腔内的に処置する。この後すぐに、前もって計量した食物と共にラットを置き、累積食物摂取を、1、2、4および6時間後に測定する。
【0103】
この食物摂取測定法は、刊行物Kask et al.,European Journal of Pharmacology 414(2001),215−224およびTurnbull et al.,Diabetes,Vol.51,August,2002にも記載されている。各文献の記載は、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【0104】
本発明の新規化合物の製造を、以下の実施例に示す。5HT6セロトニン受容体への親和性、ならびに本発明の化合物に適用できるガレノス処方(galenic formulas)も示す。例示的実施例として示す以下の実施例は、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例1】
【0105】
(N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]ナフタレン−1−スルホンアミドの調製)
ナフタレン−1−スルホニルクロリド149.5mg(0.66mMol)を、ジメチルホルムアミド2mLおよびN−エチルジイソプロピルアミン116mg中の7−アミノ3−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール122mg(0.6mMol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固し、炭酸水素ナトリウム溶液で弱アルカリ化し、クロロホルムで抽出した。有機層を、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で繰り返し洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を蒸発乾固し、得られた固形物をクロマトグラフィーによって精製して、N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド120mg(51%)を固体クリーム状物として得た。
【実施例2】
【0106】
(N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール122mg(0.6mMol)および5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド166mg(0.66mMol)から、標記化合物80mg(30%)を黄色固形物として得た。
【実施例3】
【0107】
(N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−4−フェニルベンゼンスルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール122mg(0.6mMol)および4−フェニルベンゼンスルホニルクロリド167mg(0.66mMol)から、標記化合物27mg(11%)を固体クリーム状物として得た。
【実施例4】
【0108】
(N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール122mg(0.6mMol)および6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド170mg(0.66mMol)から、標記化合物69mg(27%)を固体クリーム状物として得た。
【実施例5】
【0109】
(5−クロロ−3−メチル−N−(1−(2−(ピロリジニル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール137mg(0.6mMol)および5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド186mg(0.66mMol)から、標記化合物146mg(51%)を固形物として得た。
【実施例6】
【0110】
(N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ナフタレン−1−スルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール137mg(0.6mMol)およびナフタレン−1−スルホニルクロリド150mg(0.66mMol)から、標記化合物120mg(48%)を固形物として得た。
【実施例7】
【0111】
(6−クロロ−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール137mg(0.6mMol)および6−クロロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド170mg(0.66mMol)から、標記化合物100mg(37%)を固形物として得た。
【実施例8】
【0112】
(2−(ナフタ−1−イル)−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)エタンスルホンアミドの調製)
実施例1に記載した方法によって、7−アミノ−1−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール137mg(0.6mMol)および2−(ナフタ−1−イル)エタンスルホニルクロリド168mg(0.66mMol)から、標記化合物130mg(49%)を固形物として得た。
【0113】
収量は、指示的(indicative)であり、それを向上させる付加的努力はなされなかった。
【0114】
いくつかの本発明の化合物を同定する融点および分光データを下記の表に示す。
【0115】
【表1】

【0116】
【表2】

【0117】
【表3】

【0118】
ヒト医薬における1日薬量は、医薬品1mg〜2gであり、これを1用量または数用量で投与し得る。組成物は、使用される投与経路に適合した形態、好ましくは、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤または懸濁剤の形態に調製される。これらの組成物は、既知の方法で製造され、医薬物質(一般式Iの化合物)1〜60wt%、および活性物質および使用される組成物の物理的形態に適合性の好適な医薬担体40〜99wt%を含む。
【0119】
本発明の化合物を含有する錠剤の処方を、例として示す。
【0120】
(1錠剤についての処方の例)
実施例1 :5mg、
ラクトース :60mg、
結晶セルロース :25mg、
Povidone K 90:5mg、
アルファ化デンプン :3mg、
コロイド状二酸化珪素 :1mg、
ステアリン酸マグネシウム :1mg、
1錠剤当たりの合計重量 :100mg。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(Ia)
【化1】

[式中、
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂環式基であり、前記脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してよいとともに、前記脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、シアノ、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基、または任意に少なくとも一置換された、フェニル基、または任意に少なくとも一置換された、ヘテロアリール基を表し、
7は、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
但し、R8およびR9は同時に水素ではなく、それらの1つ、すなわちR8またはR9が、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4脂肪族基である場合、もう一方は、少なくとも5個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基であるものとし、または、
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または前記複素環は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有する飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系は、任意に少なくとも一置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合していてよく、および/または前記環系は、1つもしくは複数のその環に少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
nは、0、1、2、3または4である]
のスルホンアミド化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物。
【請求項2】
1は、−NR89基、または飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の脂環式基を表し、前記脂環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してよく、および/または前記脂環式基は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、前記環系は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してもよく、その場合、前記環系の環は5または6員であり、
好ましくは、R1は、−NR89基または
【化2】

からなる群から選択される基を表し、ここで、存在する場合には、点線は、任意の化学結合であり、R10は、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基であり、好ましくは水素またはC1〜C2アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
より好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表すことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
7は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
好ましくは、R7は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
より好ましくは、R7は、水素、またはC1〜C2アルキル基を表すことを特徴とする請求項1〜3の1つまたは複数に記載の化合物。
【請求項5】
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C10アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C10アルキニル基を表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、5または6員の複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1個の追加のヘテロ原子を環員として含有してよく、および/または前記複素環は、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、単環式もしくは二環式の環式脂肪族環系と縮合していてよく、前記環系は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として任意に含有してもよく、その場合、前記環系の環は5、6または7員であることを特徴とする請求項1〜4の1つまたは複数に記載の化合物。
【請求項6】
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル基を表すか、または
8およびR9は、架橋窒素原子と一緒になって、
【化3】

からなる群から選択される基を形成し、ここで、R11は、存在する場合には、水素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル基またはベンジル基を表し、好ましくは、水素またはC1〜C2アルキル基を表すことを特徴とする請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系において環は5または6員であり、前記環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または前記環系において環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系における環は、5または6員であり、前記環系における1つもしくは複数の環は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化4】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2であることを特徴とする請求項1〜6の1つまたは複数に記載の化合物。
【請求項8】
[5]5−クロロ−3−メチル−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[6]N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド、
[7]6−クロロ−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、および
[8]2−(ナフチル−1−イル)−N−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−7−イル)エタンスルホンアミド、
並びに対応するそれらの塩および溶媒和物
からなる群から選択される請求項1〜7の1つまたは複数に記載の一般式(Ia)の化合物。
【請求項9】
一般式(Ib)
【化5】

[式中、
1は、−NR89基を表し、
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、シアノ、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基、または任意に少なくとも一置換された、フェニル基、または任意に少なくとも一置換された、ヘテロアリール基を表し、
7は、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基を表し、
8およびR9は、同じかまたは異なり、水素、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C14脂肪族基を表し、
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系は、任意に少なくとも一置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を介して結合していてよく、および/または前記環系は、1つもしくは複数のその環に少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
nは、0、1、2、3または4である]
のスルホンアミド化合物であって、
任意に、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの1つ、そのラセミ化合物の形態であるか、または任意の混合比率のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの少なくとも2つの混合物の形態である化合物、またはその塩、好ましくは対応する生理学的に許容されるその塩、または対応するその溶媒和物。
【請求項10】
2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
より好ましくは、R2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表すことを特徴とする請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
7は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニル基を表し、
好ましくは、R7は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキル基を表し、
より好ましくは、R7は、水素、またはC1〜C2アルキル基を表すことを特徴とする請求項9または10に記載の化合物。
【請求項12】
8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の、任意に少なくとも一置換された、C1〜C4アルキル基を表し、
好ましくは、R8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素またはC1〜C2アルキル基を表し、
但し、R8およびR9は、同時に水素でないことを特徴とする請求項9〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系において環は5または6員であり、前記環系は、任意に少なくとも一置換された、C1〜C6アルキレン基、任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルケニレン基、または任意に少なくとも一置換された、C2〜C6アルキニレン基を介して結合していてよく、および/または前記環系において環は少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有してよく、
好ましくは、Aは、任意に少なくとも一置換された、単環式または多環式芳香族環系を表し、前記環系における環は、5または6員であり、前記環系における1つもしくは複数の環は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
または
【化6】

からなる群から選択される基を表し、ここで、
X、Y、Zは、互いに独立して、それぞれ、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルチオ、トリフルオロメチル基、シアノ基および−NR1213基からなる群から選択される基を表し、ここでR12およびR13は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルを表し、
Wは、2個の環の間の単結合、CH2、O、S基またはNR14基を表し、ここでR14は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
m1は、1または2であることを特徴とする請求項9〜12の1つまたは複数に記載の化合物。
【請求項14】
[1]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−ナフタレン−1−スルホンアミド、
[2]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド、
[3]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−4−フェニルベンゼンスルホンアミド、および
[4]N−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−7−イル]−6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド、
並びに対応するそれらの塩および溶媒和物
からなる群から選択される請求項9〜13の1つまたは複数に記載の化合物。
【請求項15】
請求項1〜14に記載の1つまたは複数に記載の一般式(Ia)および/または(Ib)のスルホンアミド誘導体を得る方法であって、
一般式(II)
【化7】

[式中、Aは、請求項1〜14の1つまたは複数に記載の意味を有し、Xは、許容される脱離基、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは塩素である]の少なくとも1つの化合物、または適切に保護されたその誘導体の1つを、
一般式(III)
【化8】

[式中、R1〜R7およびnは、請求項1〜14の1つまたは複数に記載の意味を有する]の少なくとも1つの7−アミノインドール、または適切に保護されたその誘導体の1つと反応させて、対応するスルホンアミドを得るとともに、任意に、必要であれば後者から保護基を除去してよい方法。
【請求項16】
少なくとも1つの一般式(Ia)の化合物および/または少なくとも1つの一般式(Ib)の化合物[式中、R1〜R6、R8、R9、nおよびAは、請求項1〜14に示した意味を有し、R7は、水素原子である]を、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルと反応させることを特徴とする、請求項1〜14の1つまたは複数に記載の一般式(Ia)および/または(Ib)[式中、R1〜R6、R8およびR9、nおよびAは、請求項1〜14の1つまたは複数に記載の意味を有し、R7は、直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C6アルキルである]のスルホンアミド誘導体を得る方法。
【請求項17】
少なくとも1つの一般式(Ia)の化合物および/または少なくとも1つの一般式(Ib)の化合物を、好適な溶媒中で、無機酸または有機酸と反応させるステップを含む、請求項1〜14の1つまたは複数に記載の一般式(Ia)および/または(Ib)の化合物の塩、好ましくは生理学的に許容される塩を調製する方法。
【請求項18】
請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物を含み、任意で1つまたは複数の薬理学的に許容される賦形剤を含む薬剤。
【請求項19】
5−HT6受容体の調節用の、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用の、好ましくは食欲の調節用の、体重の維持、増加または減少用の、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用の、認知増強用の、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の、
好ましくは、5−HT6受容体の調節用の、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用の、好ましくは食欲の調節用の、体重の維持、増加または減少用の、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用の請求項18に記載の薬剤。
【請求項20】
5−HT6受容体の調節用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項21】
食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項22】
食欲調節用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項23】
体重の維持、増加または減少用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項24】
肥満症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項25】
過食症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項26】
拒食症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項27】
悪液質の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項28】
II型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項29】
胃腸管障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項30】
過敏性腸症候群の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項31】
不安症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項32】
鬱病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項33】
双極性障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項34】
認知記憶障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項35】
老年性認知症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項36】
アルツハイマー病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項37】
パーキンソン病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項38】
ハンチントン病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項39】
認知障害が顕著である認知症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項40】
多発性硬化症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項41】
精神病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項42】
小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項43】
中枢神経系の障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項44】
統合失調症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項45】
認知増強用の薬剤の製造のための、請求項1〜8の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項46】
請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物を含み、任意で、1つまたは複数の薬理学的に許容される賦形剤を含む薬剤。
【請求項47】
5−HT6受容体の調節用の、食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用の、好ましくは食欲の調節用の、体重の維持、増加または減少用の、肥満症、過食症、拒食症、悪液質またはII型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群の予防および/または治療用の、認知増強用の、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の、
好ましくは、認知増強用の、中枢神経系の障害、不安症、パニック障害、鬱病、好ましくは双極性障害、認知記憶障害、老年性認知症、神経変性疾患、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および/または多発性硬化症、統合失調症、精神病または小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の請求項46に記載の薬剤。
【請求項48】
5−HT6受容体の調節用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項49】
食物摂取に関連した障害または疾患の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項50】
食欲調節用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項51】
体重の維持、増加または減少用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項52】
肥満症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項53】
過食症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項54】
拒食症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項55】
悪液質の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項56】
II型糖尿病(インシュリン非依存性真性糖尿病)、好ましくは肥満症によるII型糖尿病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項57】
胃腸管障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項58】
過敏性腸症候群の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項59】
不安症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項60】
鬱病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項61】
双極性障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項62】
認知記憶障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項63】
老年性認知症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項64】
アルツハイマー病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項65】
パーキンソン病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項66】
ハンチントン病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項67】
多発性硬化症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項68】
認知障害が顕著である認知症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項69】
精神病の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項70】
小児運動過剰症(ADHD、注意欠陥/多動性障害)の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項71】
中枢神経系の障害の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項72】
統合失調症の予防および/または治療用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項73】
認知増強用の薬剤の製造のための、請求項9〜14の1つまたは複数に記載の少なくとも1つの化合物の使用。

【公表番号】特表2007−500167(P2007−500167A)
【公表日】平成19年1月11日(2007.1.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−521531(P2006−521531)
【出願日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【国際出願番号】PCT/EP2004/008513
【国際公開番号】WO2005/013979
【国際公開日】平成17年2月17日(2005.2.17)
【出願人】(500031124)ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Fターム(参考)】