【課題】ＥＰ_１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途、およびＥＰ_１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】ＥＰ_１受容体拮抗作用を有する、一般式（Ｉ）


〔式中、Ａはベンゼン環等であり、ＹはＣ_１−６アルキレン基等であり、Ｒ^Ｎは水素原子等であり、Ｒ^１は水素原子等であり、Ｒ^２は置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５員環である芳香族複素環基等であり、Ｒ^３はハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基等であり、Ｒ^４は水素原子等であり、Ｒ^５は水素原子等を表す〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ_１受容体拮抗薬。ＥＰ_１受容体拮抗薬は、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なＥＰ_１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会・ストレス社会の伸展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）とも呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の１つであるプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ_１受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ_２は膀胱平滑筋に存在するＥＰ_１受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ_１受容体拮抗薬が、ＰＧＥ_２による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ_２がＥＰ_１受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ_１受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００４】
ＰＧＥ_２の受容体としては、ＥＰ_１のほか、ＥＰ_２、ＥＰ_３およびＥＰ_４の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ_１受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ_２受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
【０００５】
さて、古典的補体経路阻害薬として一般式（Ａ）で示される化合物が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００６】
【化１】


〔式中、Ｒ’、Ｒ”は独立して水素原子または低級アルキル基を表す。〕
しかし、これら化合物がＥＰ_１受容体拮抗作用を有することは、記載も示唆も一切ない
。
【０００７】
ＥＰ_１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、化学構造式（Ｂ）で表される化合物（６−（６−クロロ−３−イソブチルインドール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム）およびその類縁体が開示されている（例えば、非特許文献５参照）。
【０００８】
【化２】

【０００９】
しかし、これら化合物は、本発明の化合物とは置換基の位置、種類等において化学構造式が異なっている。また、下部尿路症状の治療のために有用であるとの記載もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許４５１０１５８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373
【非特許文献２】Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111
【非特許文献３】Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190
【非特許文献４】前川正信, 「日本排尿機能学会誌」, 2008年, 19巻, p. 169
【非特許文献５】Adrian Hall, et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」, 2008年, p.2684-2690
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＥＰ_１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途、およびＥＰ_１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、ＥＰ_１受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ_１受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。
【００１４】
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ_１受容体拮抗薬
【化３】

〔式中、
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
【化４】

からなる群から選択される基であり；
Ｗ^１およびＷ^２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｗ^３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ^４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン基またはハロＣ_１−６アルキレン基であり；
Ｒ^Ｎは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_７−１０アラルキル基であり；
Ｒ^２は、以下のｉ）〜ｍ）：
ｉ）分枝鎖のＣ_３−６アルキル基、
ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基，および
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ^３は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、
Ｃ_３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を表す。ただし、（＊）を付された結合はＹと結合し、（＊＊）を付された結合はＣＯ_２Ｒ^１と結合することを表す。〕。
〔２〕Ａが、以下のａ）〜ｄ）：
【化５】

からなる群から選択される基である、（１）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔３〕Ａが、以下のａ）〜ｃ）：
【化６】

からなる群から選択される基であり、
Ｗ^１が、窒素原子であり；
Ｗ^２が、＝ＣＨ−あり；
Ｘが、水素原子である、（２）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔４〕Ｒ^２が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）分枝鎖のＣ_３−６アルキル基、
ｂ）フェニル基、および
ｃ）５員環の芳香族複素環基もしくは６員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ^３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アル
コキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基またはシアノ基であり；
Ｒ^４が水素原子であり；
Ｒ^５が水素原子である、（３）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔５〕Ｒ^１が水素原子である、（４）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔６〕Ｙがメチレン基であり、Ｒ^Ｎが水素原子である、（５）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔７〕Ｒ^２が、フェニル基、５員環の芳香族複素環基または６員環の芳香族複素環である、（６）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔８〕Ｒ^３がハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシ基である、（７）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔９〕Ｒ^２が、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である、（６）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１０〕Ｒ^３がハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシ基である、（９）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１１〕Ａが、以下の式
【化７】

で表される基である、（２）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１２〕Ｒ^１が、水素原子である、（１１）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１３〕Ｒ^２が、以下のａ）〜ｄ）：
【化８】

からなる群から選択される基であり；
Ｗ^５は、窒素原子または−ＣＲ^９ｃ＝であり；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂおよびＲ^９ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはシアノ基である、（３）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１４〕Ｒ^１が、水素原子である、（１３）記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
〔１５〕（１）〜（１４）の何れか一項に記載のＥＰ_１受容体拮抗薬を含有する、下部尿路症状の治療または予防薬。
〔１６〕以下からなる群：抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ_１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、α_１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ_２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニストおよびムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせて使用する、（１５）記載の下部尿路症状の治療または予防薬。
〔１７〕（１）〜（１４）の何れか一項に記載のＥＰ_１受容体拮抗薬を含有する医薬組成物。
〔１８〕以下からなる群：抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ_１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、α_１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ_２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニストおよびムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせて使用する、（１７）記載の医薬組成物。
〔１９〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（１）〜（１４）の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ_１受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ_１受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ_１受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書における用語について説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
【００１８】
「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｒ^３においては、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。Ｒ^Ｎにおいては、メチル基が好ましい。
【００１９】
「分枝鎖のＣ_３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基または１−エチルプロピル基である。より好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２０】
「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ^３においては、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００２１】
「ハロＣ_１−６アルキル基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１−フルオロブチル基、１−フルオロペンチル基または１−フルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。より好ましくは、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。さらに好ましくは、モノフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００２２】
「ヒドロキシＣ_１−６アルキル基」とは、水酸基で置換されたＣ_１−６アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ_１−６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味する。例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ_３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。Ｒ^３において、より好ましくは、シクロプロピル基である。
【００２７】
「ハロＣ_１−６アルコキシ基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。より好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。さらに好ましくは、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
【００２８】
「Ｃ_７−１０アラルキル基」とは、アリール基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００２９】
「５もしくは６員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５または６員環の基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、５員環の芳香族複素環基である。より好ましくは２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基または３−チエニル基である。さらに好ましくは、３−フリル基または３−チエニル基である。
【００３０】
「５員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基または３−チエニル基である。より好ましくは、３−フリル基または３−チエニル基である。
【００３１】
「６員環の芳香族複素環基」とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環の基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基であり、より好ましくは、３−ピリジル基である。
【００３２】
「Ｃ_１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_５−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_３−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_６−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２）_３−等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ_１−５アルキレン基」とは、炭素数１〜５の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−等が挙げられる。
【００３４】
「ハロＣ_１−６アルキレン基」とは、Ｃ_１−６アルキレン基の水素原子が１〜４個のハロゲン原子で置換された基を意味する。水素原子を置換するためのハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロＣ_１−６アルキレン基としては、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＣＦ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_２ＣＦ_２−、ＣＦ_２ＣＦ_２−、−ＣＣｌ_２−、−ＣＣｌ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＣｌ_２−、−ＣＣｌ_２ＣＣｌ_２−、等が挙げられる。
【００３５】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩とすることができる。
【００３８】
このような酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００３９】
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基等との塩を挙げることができる。
【００４０】
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００４１】
本発明でいう「ＥＰ_１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ_１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
ＥＰ_１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、ＥＰ_１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、ＥＰ_１受容体拮抗作用薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、ＥＰ_１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ_２による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８−２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ ｖｉｖｏ試験によって、評価することができる。
【００４２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
【００４３】
（Ｉ−１）Ａは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはチアゾール環である。
（Ｉ−２）Ｙは、好ましくはメチレン基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり、より好ましくはメチレン基である。
（Ｉ−３）Ｒ^１は、好ましくは水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
（Ｉ−４）Ｒ^２は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基または５員環の芳香族複素環基もしくは６員環の芳香族複素環基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜２個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、あるいは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜２個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基である。より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、３−フリル基、３−チエニル基、あるいは以下のａ）〜ｄ）：
【００４４】
【化９】

からなる群から選択される基である（式中、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは以下のｅ）〜ｇ）：
ｅ）Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅの内の１つの基はハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の４つの基は水素原子、
ｆ）Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅの内の２つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の３つの基は水素原子、および
ｇ）Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅの内の３つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基は水素原子からなる群から選択される基であり、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄは以下のｈ）およびｉ）：
ｈ）Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄの内の１つの基はハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の３つの基は水素原子、および
ｉ）Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃおよびＲ^７ｄの内の２つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基は水素原子
からなる群から選択される基であり、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、およびＲ^８ｃは以下のｊ）およびｋ）：
ｊ）Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^８ｃの内の１つの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基
、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基は水素原子、および
ｋ）Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂおよびＲ^８ｃの内の２つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他は水素原子
からなる群から選択される基であり、
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、ｗ^５が−ＣＲ^９ｃ＝である場合、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂおよびＲ^９ｃの内の１つの基が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基が水素原子であり、ｗ^５が窒素原子である場合、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂの内の１つの基が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、他方の基が水素原子である）。さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基またはフェニル基である。
（Ｉ−５）Ｒ^３は、好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、より好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくは塩素原子またはメトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
（Ｉ−６）Ｒ^Ｎは、好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）に記載の好ましい置換基の組み合わせからなる化合物である。
【００４６】
実施態様１
本発明の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２がフェニル基または５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がメトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００４７】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４−１）、３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例４−２）、３−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例４−１２）、６−（６−エトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４−３４）、６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１）、６−〔２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−５）、６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１０）、６−〔２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１３）、３−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１１−１５）、６−（６−メトキシ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１７）、６−〔６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−２０）、６−〔２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−２１）、６−（６−メトキシ−２−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−２４）、６−〔６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−３４）、６−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２）、６−〔６−メトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６）、２−フルオロ−３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１６−９）、６−（６−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１２）、６−（５−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１３）、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１６）、２−フルオロ−５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１６−１８）、６−（６−メトキシ−５−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２４）、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２８）、６−（５−クロロ−６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２９）、６−〔６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６０）、６−（６−エトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６１）、６−（６−エトキシ−５−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−７９）、６−（６−エトキシ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８４）、６−〔２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８５）、６−（６−エトキシ−５−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−９３）。
【００４８】
実施態様２
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が非置換フェニル基であり；
Ｒ^３がメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００４９】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４−１）、３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例４−２）、２−フルオロ−３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１６−９）、６−（６−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１２）、６−（５−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１３）、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１６）、２−フルオロ−５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１６−１８）。
【００５０】
実施態様３
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換フェニル基であり；
Ｒ^３がメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００５１】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−〔２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−５）、６−〔２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１３）、６−〔２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−２１）、６−〔６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−３４）、６−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２）、６−〔６−メトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６）、６−〔２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１１）、６−〔２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８５）。
【００５２】
実施態様４
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００５３】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
３−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例４−１２）、６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１）、６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１０）、３−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸（実施例１１−１５）、６−（６−メトキシ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１７）、６−〔６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−２０）、６−（６−メトキシ−５−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２４）、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２８）、６−（５−クロロ−６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２９）。
【００５４】
実施態様５
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換基を有してもよい６員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００５５】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１−１１）、６−〔２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１１）、６−（６−メトキシ−５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６６）。
【００５６】
実施態様６
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がハロゲン原子であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００５７】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４−１７）、６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２３）、６−（６−クロロ−５−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５２）、６−（６−クロロ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５９）、６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８６）、６−（６−クロロ−５−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−９２）、６−（６−クロロ−２−フラン−３−イル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０５）。
【００５８】
実施態様７
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２がイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ^３がメトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００５９】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８９）、６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−９７）、６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−９８）、６−（２−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０７）、６−（５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０９）、６−（５−フルオロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１８−１）。
【００６０】
実施態様８
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基または５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎがメチル基である。
【００６１】
実施態様９
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基または５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３が塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子またはメチル基である。
【００６２】
実施態様１０
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環基または置換基を有してもよい６員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がシクロプロピル基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００６３】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−８）、６−〔６−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６２）、６−（６−シクロプロピル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６５）、６−（６−シクロプロピル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６７）、６−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−６８）、６−〔６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−７４）、６−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−７５）、６−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−７６）、６−（６−シクロプロピル−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１００）、６−（６−シクロプロピル−５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０１）、６−（６−シクロプロピル−５−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０２）。
【００６４】
実施態様１１
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｙがメチレン基であり；
Ａがベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ^１が水素原子であり；
Ｒ^２が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環基または置換基を有してもよい６員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ^３がメチル基であり；
Ｒ^Ｎが水素原子である。
【００６５】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例４−３５）、６−（６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−２１）、６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−４４）、６−〔２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−４８）、６−（５，６−ジメチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５１）、６−（５−フルオロ−６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５３）、６−〔５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル〕ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５４）、６−（５−フルオロ−６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５６）、６−（５，６−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−５８）、６−（５−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−７８）、６−（５−メトキシ−６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１６−１０８）。
【００６６】
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
【００６７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム１〜２または４に示した方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従って製造することができる。
【００６８】
〔Ａ〕化合物（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の合成
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１〜２または４に示す方法で、化合物（Ｉａ）〜（Ｉｄ）として、製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００６９】
【化１０】

【００７０】
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、およびＹは、前記と同義であり、Ｒ^ＫはＣ_１−６アルキル基またはＣ_７−１０アラルキル基であり、Ｘ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｙ^１は単結合またはＣ_１−５アルキレン基を表し、Ｒ^ＬはＣ_１−６アルキル基を表す。）
【００７１】
工程１−１
化合物（１）と化合物（２）とを、溶媒中、還元剤および酸存在下反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としてはトリエチルシランなどが挙げられ、酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、トリメチルシリル＝トリフルオロメタンスルホナート、ボロントリフルオリド・エチルエーテル錯体などが挙げられる。その反応温度は、通常−７０℃〜５０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００７２】
工程１−２
化合物（Ｉａ）を有機合成において一般的に使用されるアルカリ加水分解等の方法に従い処理することにより、化合物（Ｉｂ）が得られる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、酸加水分解、加水素化分解による方法も考えられ、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年に記載の方法に従って、行うこともできる。
【００７３】
工程１−３
化合物（１）と化合物（３）とを、塩基存在下溶媒中反応させることにより、化合物（４）が得られる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、本工程は必要に応じてヨウ化ナトリウムなどの添加剤を用いてもよい。
また、本工程で用いられる化合物（３）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００７４】
工程１−４
工程１−３と同様にして、化合物（Ｉａ）と化合物（３）から化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
【００７５】
工程１−５
工程１−１と同様にして、化合物（４）と化合物（２）から化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
【００７６】
工程１−６
化合物（Ｉｃ）を、工程１−２と同様にして、加水分解することにより、化合物（Ｉｄ）が得られる。
【００７７】
なお、化合物（１）は、下記スキーム３に示す方法によって得られる。
【００７８】
【化１１】

【００７９】
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ｋ、ＡおよびＹは、前記と同義であり、Ｘ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）
【００８０】
工程２−１
化合物（５）と化合物（６）とを、塩基存在下溶媒中反応させることにより、化合物（７）が得られる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロウンデカ［５．４．０］−７−エン（ＤＢＵ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、本工程は必要に応じてヨウ化ナトリウムなどの添加剤を用いてもよい。
【００８１】
工程２−２
化合物（７）を、溶媒中または無溶媒で、酸性条件下に反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩化水素、硫酸等が挙げられる。その反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜２４時間である。
【００８２】
工程２−３
化合物（Ｉａ）を、工程１−２と同様にして、加水分解することにより、化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００８３】
なお、化合物（５）は、下記スキーム３に示した工程３−６〜３−８に従って得ることができる。
【００８４】
〔Ｂ〕化合物（１）および化合物（５）の合成
【００８５】
スキーム１において用いられる化合物（１）、およびスキーム２において用いられる化合物（５）は、スキーム３に示す方法によって得られる。
【００８６】
【化１２】

【００８７】
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記と同義であり、Ｘ^３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｘ^４、Ｘ^５は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を表す。）
【００８８】
工程３−１
化合物（８）を、トリフルオロ酢酸無水物を用いてアシル化することにより化合物（９）が得られる。このようなアシル化反応は、当業者には周知であり、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年に記載の方法に従って、行うこともできる。
また、本工程で用いられる化合物（８）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００８９】
工程３−２
化合物（９）と化合物（１０）とを、溶媒中、塩基、銅触媒、パラジウム触媒の存在下に反応させることにより、化合物（１）が得られる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられ、銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。その反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、本工程は、パラジウム触媒非存在下でもおこなうことができ、その場合、添加剤として、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンやＬ−プロリンなどのアミノ酸誘導体を用いてもよい。
【００９０】
工程３−３
化合物（１１）とハロメタンとを、溶媒中、塩基、トリフェニルホスフィン存在下で反応させることにより化合物（１２）が得られる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。用いられるハロメタンとしては、四臭化炭素、四塩化炭素、クロロホルムなどが挙げられる。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜２４時間である。なお、本工程は、ハロメタンとして四臭化炭素を用いた場合、塩基非存在下で行うことができる。
なお、本工程で用いられる化合物（１１）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００９１】
工程３−４
化合物（１２）を、一般的な接触還元法、または金属もしくは金属塩を用いる還元法などにより還元することにより、化合物（１３）が得られる。
１）接触還元法は、化合物（１２）を水素雰囲気下、溶媒中、触媒を用いることにより行うことができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としてはパラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、白金炭素粉末、バナジウムでドープされた白金炭素粉末などが挙げられ、好ましくは、バナジウムでドープされた白金炭素粉末である。その反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、１時間から３日間処理すればよい。
２）金属または金属塩を用いる還元法は、化合物（１２）を溶媒中、酸性条件下、還元剤を用いることにより行うことができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどなどが挙げられる。酸としては酢酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸などが挙げられる。還元剤としては塩化すず（ＩＩ）・２水和物、鉄、亜鉛などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、３０分間〜３日間処理すればよい。
【００９２】
工程３−５
化合物（１３）と化合物（１４）とを、溶媒中、塩基、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、化合物（１）が得られる。用いられる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、リン酸カリウム、リン酸カリウム・一水和物、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、本工程は、必要に応じて２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’，６’-ジメトキシビフェニル、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。
【００９３】
工程３−６
化合物（１５）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを、溶媒中、塩基性条件下にて反応させることにより、化合物（１６）が得られる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどが挙げられ、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜２４時間である。
なお、本工程で用いられる化合物（１５）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００９４】
工程３−７
化合物（１７）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化することにより、化合物（１８）が得られる。このような反応は、当業者には周知であり、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年に記載の方法に従って、行うこともできる。
なお、本工程で用いられる化合物（１７）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【００９５】
工程３−８
化合物（１８）を溶媒中、アルキルリチウムを用いてリチオ化後、化合物（１６）を加えることで、化合物（５）が得られる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエ−テルなどが挙げられ、アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられ、好ましくは、ｓｅｃ−ブチルリチウムがよい。その反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜６時間である。
【００９６】
工程３−９
工程２−２と同様にして、化合物（５）から化合物（１）を得ることができる。
【００９７】
なお、化合物（Ｉａ）は下記スキーム４に示す方法によっても得られる。
【００９８】
【化１３】

【００９９】
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｒ^Ｋ、ＹおよびＹ^１は、前記と同義である。）
【０１００】
工程４−１
化合物（１）と化合物（２）とを、溶媒中、塩基存在下反応させることにより、化合物（１９）が得られる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、１，８−ジアザビシクロウンデカ［５．４．０］−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常−２０℃〜５０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。
【０１０１】
工程４−２
化合物（１９）を溶媒中、還元剤と反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては、ヨウ化ナトリウム／トリアルキルクロロシラン（例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン）等が挙げられる。その反応温度は、−３０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度により異なるが、通常１０分間〜２４時間である。
また、化合物（１９）を溶媒中、酸性条件下、還元剤と反応させることによっても化合物（Ｉａ）が得られる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としてはトリエチルシランなどが挙げられ、酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、トリメチルシリル＝トリフルオロメタンスルホナート、ボロントリフルオリド・エチルエーテル錯体などが挙げられる。その反応温度は、通常−７０℃〜５０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１０２】
上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０１０３】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、除去に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年の記載を参照することができる。
【０１０４】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【０１０５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
【０１０６】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１０７】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＥＰ_１受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物の製造方法
【０１０９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物の製造例を以下に示すが、本発明の医薬組成物はこれらに限定されるものではない。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、例えば、有効成分が、０．０１〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩であり、以下の組成：
ａ）有効成分の含有量：医薬組成物の全重量に対して１〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）；
ｂ）ステアリン酸マグネシウムの含有量：医薬組成物の全重量に対して０．１〜２．０％（ｗｔ／ｗｔ）；および
ｃ）トウモロコシデンプンの含有量：医薬組成物の全重量に対して７８〜９８．９％（ｗｔ／ｗｔ）；
からなる。ａ）〜ｃ）の混合物を、室温下に混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填し、硬カプセル剤を製造することができる。
【０１１１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
【０１１２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ_１受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ_１受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、ＰＧＥ_２刺激作用によるＥＰ_１受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
【０１１３】
また、ＰＧＥ_２刺激作用によるＥＰ_１受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
【０１１４】
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
【０１１５】
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状等を意味する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
【０１１６】
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚（膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等）が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
【０１１８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ_１受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
【０１１９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ_１受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ_１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、α_１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ_２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。より好ましくは、抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。さらに好ましくは、抗コリン薬、α_１アンタゴニストまたは三環系抗うつ薬である。最も好ましくは、抗コリン薬である。
【０１２０】
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
【０１２１】
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。より好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。さらに好ましくは、ソリフェナシンまたはイミダフェナシンである。
【０１２２】
「α_１アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。好ましくは、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシンまたはフェデュキソシンである。より好ましくは、タムスロシン、シロドシンまたはプラゾシンである。さらに好ましくはタムスロシンまたはシロドシンである。最も好ましくは、、シロドシンである。。
【０１２３】
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。好ましくは、ミラベグロンまたはＫＵＣ−７４８３である。より好ましくは、ミラベグロンである。
【０１２４】
「５α―リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。好ましくは、デュタステリドまたはイゾンステリドである。
【０１２５】
「ＰＤＥ阻害薬」としては、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。好ましくは、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィルまたはアバナフィルである。
【０１２６】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ−３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ−６１、ＳＰＨ−１２８６、トルセリン、ＺＴ−１等を挙げることができる。
【０１２７】
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＢ−０３−０１、ＣＨ−４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ−３１００、ニルタミド、ＴＡＫ−７００、ＹＭ−５８０等を挙げることができる。
【０１２８】
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
【０１２９】
「ＬＨ−ＲＨアナログ」としては、ＡＥＺＳ−１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ−０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ−６３４、ＴＡＫ−３８５、テベレリクス、ＴＡＫ−４４８、ＴＡＫ−６８３等を挙げることができる。
【０１３０】
「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ−１０３、アプレピタント、ＡＶ−６０８、カソピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＤＮＫ−３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ−６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ−５５３８、Ｔ−２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ−２６２４、Ｚ−５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ−１５５９６、ＭＥＮ−１１４２０、ＳＡＲ−１０２７７９、ＳＡＲ−１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ−２４１５８６等を挙げることができる。
【０１３１】
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
【０１３２】
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プロピベリン、テミベリン、ＰＤ−２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ−３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ−１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ−７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ−５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
【０１３３】
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
【０１３４】
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。好ましくは、イミプラミンである。
【０１３５】
「Ｋチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ−１４１、ＮＳ−４５９１、ＮＳ−１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ−１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ−６９８等を挙げることができる。
【０１３６】
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＳＭＰ−９８６、１０１４８０２、５５２−０２、Ａ−８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ−１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ−５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ−３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ−１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
【０１３７】
「Ｈ_１ブロッカ−」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ−８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ−７５０４３、ＲｅＮ−１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ−３５４４０、バピタジン、ＹＭ−３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
【０１３８】
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ−４６３３１、４２４８８７、ＡＤ−３３７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＢＭＳ−５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ−５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、パロキセチン、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ−４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０１３９】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ−３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ−２２５、ＬＹ−２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ−１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ−２５６８０５、ＷＡＹ−２６００２２等を挙げることができる。
【０１４０】
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、ＩＤＮ−５４９１、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ−２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
【０１４１】
「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴクロン、ＳＥＰ−２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ−７３２５、ＢＬ−１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ−ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ−２０１、ＡＺＤ−３０４３、ガナキソロン、ＮＳ−１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、ＧＳ−３９７８３、ＡＤＸ−７１４４１、ＡＤＸ−７１９４３等を挙げることができる。
【０１４２】
「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ−０９６、ＧＲＣ−６２１１、ＡＭＧ−８５６２、ＪＴＳ−６５３、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、Ａ−７８４１６８、ＡＢＴ−１０２、ＡＭＧ−６２８、ＡＺＤ−１３８６、ＪＮＪ−１７２０３２１２、ＮＧＤ−８２４３、ＰＦ−３８６４０８６、ＳＡＲ−１１５７４０、ＳＢ−７８２４４３等を挙げることができる。
【０１４３】
「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ−２３４５５１、ＡＣＴ−０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ−０１３９、ＴＡ―０２０１、ＴＢＣ−３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ−５０９７０１、ＰＳ−４３３５４０等を挙げることができる。
【０１４４】
「５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ−２１１０、ＲＥＣ−０２０６、ＳＢ−６４９９１５、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０１４５】
「α₁アゴニスト」としては、ＣＭ−２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
【０１４６】
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ−１３０、ＤＰＩ−１２５、ＤＰＩ−３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ−３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ−１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ−２０２、ＰＴＩ−７２１、ＡＤＬ−５７４７、ＡＤＬ−５８５９、ＤＰＩ−２２１、ＤＰＩ−３５３、ＩＰＰ−１０２１９９、ＳＮ−１１、ＡＤＬ−１０−０１０１、ＡＤＬ−１０−０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ−６６５、ＣＲ−８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ−０５４８、Ｗ−２１２３９３、ＺＰ−１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
【０１４７】
「Ｐ_２Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ−７４０００３、ＡＺ−１１６５７３１２、ＡＺＤ−９０５６、ＧＳＫ−１４８２１６０、ＧＳＫ−３１４８１Ａ等を挙げることができる。
【０１４８】
「ＣＯＸ阻害薬」としては、アセクロフェナク、ＳＴ−６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ−７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ−ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ−９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ−２６−２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
【０１４９】
「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ−２７−１０４１、ＰＲＳ−０１３、ＳＡ−４５０３、ＡＮＡＶＥＸ−２−７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ−７−１０３７、ＡＮＡＶＥＸ−１−４１等を挙げることができる。
【０１５０】
「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ−２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ−３８６、ＮＧＸ−２６７、ＮＧＸ−２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
【０１５１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【０１５２】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
【０１５３】
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
【０１５４】
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
【０１５５】
本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明のＥＰ_１受容体拮抗薬の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね０．０１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．００１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ_１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【０１５６】
以下、本発明を実施例および製造例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１５７】
各製造例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は製造例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｄａｔａは物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ_６を意味する。また、ＭＳは質量分析を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法により測定したことを意味する。
【０１５８】
（製造例１−１）
Ｎ−（２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０１５９】
【化１４】

【０１６０】
氷冷下、２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシアニリン（０．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．７９ｍＬ）、およびピリジン（０．６１ｍＬ）を加えた。その溶液を室温にて１６時間攪拌した。減圧下反応混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
【０１６１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.60-8.30 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.00 (1H, m)
【０１６２】
対応するアニリン誘導体を用い、製造例１−１と同様にして、以下の製造例１−２〜１−３を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。
【０１６３】
【表１】

【０１６４】
（製造例２−１）
２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【０１６５】
【化１５】

【０１６６】
Ｎ−（２−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５１３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０．７ｍｇ）、ヨウ化銅（１６．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に炭酸カリウム（０．５０３ｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。ろ液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加えた。その有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．２３３ｇ）を得た。
【０１６７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.50-8.35 (1H, br), 7.70-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m)
【０１６８】
対応するトリフルオロアセトアニリド誘導体を用い、製造例２−１と同様にして、以下の製造例２−２〜２−３を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
【０１６９】
【表２】

【０１７０】
（製造例３−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバマート
【０１７１】
【化１６】

【０１７２】
室温下、５−メトキシ−２−メチルアニリン（２．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｇ）を加え、その溶液を７５℃にて終夜加熱還流した。放冷後、その溶液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４．００ｇ）を得た。
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.65-7.45 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.27(1H, br s),3.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.53 (9H, s)
【０１７４】
対応する２−メチルアニリン誘導体を用い、製造例３−１と同様にして、以下の製造例３−２〜３−６を得た。これらの構造式および物性値を表３に示した。
【０１７５】
【表３】

【０１７６】
（製造例４−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル〕カルバマート
【０１７７】
【化１７】

【０１７８】
アルゴンガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバマート（３．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、内温を−５０℃以下に維持して、ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．０４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン−シクロヘキサン溶液、３１．３６ｍＬ）を１９分間かけて滴下した。その溶液を内温−４８℃に維持して２０分間撹拌した。内温を−４０℃以下に維持して、その溶液にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。その溶液を、内温−４０℃以下に維持して２０分間撹拌し、さらに室温にて１時間２０分間撹拌した。氷冷下、その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を室温にて５分間撹拌し、次いで酢酸エチルを加えた。その有機層を分別し、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）、次いでアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．４９ｇ）を得た。
【０１７９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.10-8.00 (2H, m), 7.90-7.70 (1H, br), 7.65-7.40 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 4.19 (2H, s), 3.79 (3H, s),
1.53 (9H, s)
【０１８０】
対応するｔｅｒｔ−ブチル＝（２−メチルフェニル）カルバマート誘導体を用い、製造例４−１と同様にして、以下の製造例４−２〜４−１１を得た。これらの構造式および物性値を表４および５に示した。
【０１８１】
【表４】

【０１８２】
【表５】

【０１８３】
（製造例５−１）
６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【０１８４】
【化１８】

【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル〕カルバマート（１７０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）−塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を室温にて終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣に塩化メチレンを加え、次いで、その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その有機層を分別し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８０．１ｍｇ）を得た。
【０１８６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.30-8.10 (1H, br), 7.65-7.35 (5H, m), 6.91 (1H, d, J=2.0Hz), 6.85-6.70 (2H, m), 3.87 (3H, s)
【０１８７】
対応するケトンを用い、製造例５−１と同様にして、以下の製造例５−２〜５−１０を得た。これらの構造式および物性値を表６および７に示した。
【０１８８】
【表６】

【０１８９】
【表７】

【０１９０】
（製造例６−１）
メチル＝６−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル〕ピリジン−２−カルボキシラート
【０１９１】
【化１９】

【０１９２】
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル〕カルバマート（２．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下にて水素化ナトリウム（含有率約５５％、３２１ｍｇ）を加えた。その懸濁液をアルゴンガス雰囲気下室温にて３０分間撹拌した。室温下、メチル＝６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸（１．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下にて５分間かけて加え、その混合物を室温にてアルゴンガス雰囲気下３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。集めた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．２７ｇ）を得た。
【０１９３】
MS(ESI, m/z) : 491(M+H)+
【０１９４】
対応するケトンを用い、製造例６−１と同様にして、以下の製造例６−２〜６−６を得た。これらの構造式および物性値を表８に示した。
【０１９５】
【表８】

【０１９６】
（製造例７）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）アセトアミド
【０１９７】
【化２０】

【０１９８】
室温下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ）、エチニルトリメチルシラン（１５７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ）のアセトニトリル溶液（８．０ｍＬ）にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５ｍｇ）およびヨウ化銅（１４ｍｇ）を加え、その混合物をアルゴンガス雰囲気下、４時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３６１ｍｇ）を得た。
【０１９９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.00-8.80 (1H, br), 8.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 3.85 (3H, s), 0.28 (9H, s)
【０２００】
（製造例８）
Ｎ−（２−エチニル−５−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０２０１】
【化２１】

【０２０２】
室温下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）アセトアミド（３６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液、１．３７ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０２０３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.90-8.65 (1H, br), 8.01 (1H, d, J=2.5Hz), 7.43 (1H, d, J
=8.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.53 (1H, s)
【０２０４】
（製造例９−１）
６−メトキシ−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−インドール
【０２０５】
Ｎ−（２−エチニル−５−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０９ｍｇ）、４−ブロモチアゾール（０．１１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２９８ｍＬ）のアセトニトリル溶液（５．０ｍＬ）にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８ｍｇ）およびヨウ化銅（１０ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物に炭酸カリウム（２９７ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６０．０ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表９に示した。
【０２０６】
対応する出発物質を用い、製造例９−１と同様にして、以下の製造例９−２を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表９に示した。
【０２０７】
【表９】

【０２０８】
（製造例１０−１）
エチル＝６−〔（６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル〕ピリジン−２−カルボキシラート
【０２０９】
室温下、６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール（６２．６ｍｇ）およびエチル＝６−ホルミルピリジン−２−カルボキシラート（４９．２ｍｇ）の塩化メチレン（２．７ｍＬ）懸濁液に１，８−ジアザビシクロウンデカ［５．４．０］−７−エン（０．００４ｍＬ）を加え、その混合物を終夜攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）にて精製し、表題化合物（８４．１ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１０に示した。
【０２１０】
対応する出発物質を用い、製造例１０−１と同様にして、以下の製造例１０−２〜１０−３を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表１０に示した。
【０２１１】
【表１０】

【０２１２】
（製造例１１−１）
５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド
【０２１３】
室温下、５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．７３８ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（０．３７６ｇ）を加えた。その混合物を２３時間撹拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルにて抽出し、有機層を合一した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．６２６ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１１に示した。
【０２１４】
対応する出発物質を用い、製造例１１−１と同様にして、以下の製造例１１−２を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表１１に示した。
【０２１５】
【表１１】

【０２１６】
（製造例１２）
５−メチルフラン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド
【０２１７】
【化２２】

【０２１８】
氷冷下、５−メチルフラン−２−カルボニルクロリド（０．５７３ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（０．４２６ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液にピリジン（０．６７０ｍＬ）を加え、その溶液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。その有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．６７０ｇ）を得た。
【０２１９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.05 (1H, d, J=3.4Hz), 6.15-6.05 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.39 (3H, s)
【０２２０】
（製造例１３−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−メトキシ−２−(２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル)フェニル〕カルバマート
【０２２１】
アルゴンガス雰囲気下、−４３℃にてｔｅｒｔ−ブチル＝（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバマート（０．５９６ｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．０７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン−シクロヘキサン溶液、４．７ｍＬ）を５分間かけて滴下した。同温にてその混合物を３０分間撹拌し、その混合物に５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド（０．４３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を−４５℃にて３０分間、室温にて1時間撹拌した。氷冷下、その反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。その水層をジエチルエーテルにて抽出し、有機層を合一した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．４２４ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１２に示した。
【０２２２】
対応する出発物質を用い、製造例１３−１と同様にして、以下の製造例１３−２〜１３−２３を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表１２〜１６に示した。
【０２２３】
【表１２】

【０２２４】
【表１３】

【０２２５】
【表１４】

【０２２６】
【表１５】

【０２２７】
【表１６】

【０２２８】
（製造例１４−１）
エチル＝６−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−チオフェン−３−イルプロピル〕ピリジン−２−カルボキシラート
【０２２９】
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−メトキシ−２−(２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル)フェニル〕カルバマート（０．３８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下にて水素化ナトリウム（含有率５５％、４９．０ｍｇ）を加え、同条件下、その混合物を３０分間撹拌した。氷冷下、その混合物にエチル＝６−クロロメチルピリジンカルボキシラート（０．２２２ｇ）を加え、その混合物を同条件下２０分間、次いで室温にて６時間撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．４２５ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１７に示した。
【０２３０】
対応する出発物質を用い、製造例１４−１と同様にして、以下の製造例１４−２〜１４−２４を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表１７〜２２に示した。
【０２３１】
【表１７】

【０２３２】
【表１８】

【０２３３】
【表１９】

【０２３４】
【表２０】

【０２３５】
【表２１】

【０２３６】
【表２２】

【０２３７】
（製造例１５）
エチル＝３−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ベンゾアート
【０２３８】
【化２３】

【０２３９】
室温下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）アセトアミド（２００ｍｇ）、３−エチニルピリジン（６５．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６１ｍＬ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液に ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ）およびヨウ化銅（７ｍｇ）を加え、その混合物をアルゴンガス雰囲気下、終夜攪拌した。その反応混合物に炭酸カリウム（２４０ｍｇ）およびエチル＝３−ヨード安息香酸（０．１０６ｍＬ）を加え、その混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下５０℃にて終夜攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
【０２４０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.00-6.70 (12H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2Hz), 3.89 (3H, s), 1.36 (3H, t, J=7.2Hz)
MS(ESI, m/z) = 401 (M+H)+
【０２４１】
（製造例１６）
（２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
【０２４２】
【化２４】

【０２４３】
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（含有率８０％、９６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）懸濁液に２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を同条件下で５分間、次いで室温下２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（含有率８０％、４８．０ｍｇ）を加え、その混合物を室温下２時間、次いで５０℃で５時間、さらに室温下終夜攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を冷やした１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。集めた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
【０２４４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.45-8.25 (1H, br), 7.75-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 6.85-6.80 (1H, m), 4.80 (2H, s)
【０２４５】
（製造例１７）
２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル＝アセタート
【０２４６】
【化２５】

【０２４７】
室温下、（２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（２０．０ｍｇ）、ピリジン（０．０５８ｍＬ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０３４ｍＬ）を加え、その混合物を２時間攪拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１８．７ｍｇ）を得た。
【０２４８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.39 (1H, s), 7.75-7.55 (3H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.1, 1.3Hz), 6.85-6.80 (1H, m), 5.22 (2H, s), 2.11 (3H, s)
MS(ESI, m/z) = 266 (M+H)+
【０２４９】
（製造例１８）
エチル＝６−（６−アセトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０２５０】
【化２６】

【０２５１】
氷冷下、２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル＝アセタート（８７．０ｍｇ）とエチル＝６−ホルミルピリジン−２−カルボキシラート（６４．８ｍｇ）の塩化メチレン（３．３ｍＬ）懸濁液にトリエチルシラン（０．１５７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３８ｍＬ）を順次加え、その混合物を同条件下で２時間、室温で４時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６６．９ｍｇ）を得た。
【０２５２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.24 (1H, s), 8.00-7.85 (1H, m), 7.70-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (5H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 2.10 (3H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1Hz)
MS(ESI, m/z) = 429 (M+H)+
【０２５３】
（製造例１９）
４−シクロプロピル−１−ヨード−２−ニトロベンゼン
【０２５４】
氷冷下、４−シクロプロピル−２−ニトロアニリン（１．２３ｇ）の濃塩酸（５．０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（５２２ｍｇ）の水（５．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。同条件下、その混合物を３０分間撹拌した。その混合物にヨウ化カリウム（２．２８ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温下３０分間、６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５８に示した。
【０２５５】
（製造例２０）
５−シクロプロピル−２−ヨードアニリン
【０２５６】
室温下、４−シクロプロピル−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１．６５ｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（７７．２ｍｇ）、活性炭（２７．４ｍｇ、ｗｅｔ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（０．８３ｍＬ）を加えた。その混合物を７０℃で終夜撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物にヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ）を加えた。その混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．４１ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５８に示した。
【０２５７】
（製造例２１）
３−エトキシ−４−フルオロアニリン
【０２５８】
氷冷下、２−エトキシ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）−エタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（６７５ｍｇ、ｗｅｔ）を加え、その懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。その懸濁液をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５８に示した。
【０２５９】
（製造例２２−１）
２−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチルアニリン
【０２６０】
氷冷下、４−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（７０１ｍｇ）の塩化メチレン（１３ｍＬ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム トリブロミド（１．９３ｇ）を加え、その懸濁液を室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その有機層を分別した。その層を減圧下濃縮して表題化合物（２．１９ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５８に示した。
【０２６１】
対応する出発物質を用い、製造例２２−１と同様にして以下の製造例２２−２〜２２−４を得た。これらの構造式および物性値を表５８に示した。
【０２６２】
（製造例２３）
対応するアニリン誘導体を用い、製造例１−１と同様にして以下の製造例２３−１〜２３−１８を得た。これらの構造式および物性値を表５９〜６１に示した。
【０２６３】
（製造例２４）
対応するトリフルオロアセトアニリド誘導体を用い、製造例２−１と同様にして以下の製造例２４−１〜２４−４９を得た。これらの構造式および物性値を表６１〜６８に示した。
【０２６４】
（製造例２５−１）
５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−オール
【０２６５】
氷冷下、６−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１９７ｍｇ）の塩化メチレン（４．２ｍＬ）懸濁液に三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液、３．３ｍＬ）を滴下した。その混合物を氷冷下、２０分間、次いで室温下１時間撹拌した。反応混合物を氷中にゆっくり注いだ。その混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。その層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表６９に示した。
【０２６６】
対応する出発物質を用い、製造例２５−１と同様にして以下の製造例２５−２〜２５−４を得た。これらの構造式および物性値を表６９に示した。
【０２６７】
（製造例２６−１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エトキシ−１Ｈ−インドール
【０２６８】
室温下、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−オール（１３３ｍｇ）と炭酸カリウム（１１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）懸濁液にヨウ化エチル（０．０８５ｍＬ）を加え、その懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。その層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７４．５ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表６９に示した。
【０２６９】
対応する出発物質を用い、製造例２６−１と同様にして以下の製造例２６−２〜２６−４を得た。これらの構造式および物性値を表６９に示した。
【０２７０】
（製造例２７）
６−ジフルオロメトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【０２７１】
室温下、２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−オール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１８２ｍｇ）、水酸化ナトリウム（４７．８ｍｇ）、水（０．０２４ｍＬ）を加え、その混合物を１２５℃にて６．５時間撹拌した。放冷後、その混合物にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３６４ｍｇ）、水酸化ナトリウム（９５．６ｍｇ）、水（０．０４７ｍＬ）を加え、その混合物を１２５℃にて終夜撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、その有機層を分別し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７．２ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７０に示した。
【０２７２】
（製造例２８）
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンズアミド
【０２７３】
室温下、６−メトキシ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６．１ｍｇ）および酢酸セシウム（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７ｍＬ）懸濁液に３−ヨードベンズアミド（１．０５ｇ）を加え、その混合物を１３０℃にてアルゴンガス雰囲気下２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈した。その混合物をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）で精製した。得られた粗生成物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え、その懸濁液を室温下１５分間撹拌した。析出物をろ取し、同混合溶媒にて洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７０に示した。
【０２７４】
（製造例２９）
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾニトリル
【０２７５】
氷冷下、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）懸濁液にアルゴンガス雰囲気下トリフルオロ酢酸無水物（０．０６８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ）を順次加え、その懸濁液を室温にて５．５時間撹拌した。室温にて、その懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０１６ｍＬ）を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その有機層を分別した。その層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）で精製し、表題化合物（４４．１ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７０に示した。
【０２７６】
（製造例３０−１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール
【０２７７】
還流下、３，４−ジメチルアニリン（１．２０ｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．４０５ｍＬ）を５分おきに４回に分けて加えた。 その混合物を終夜還流した。室温まで冷ました後、その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、次いで水および酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７０に示した。
【０２７８】
対応する出発物質を用い、製造例３０−１と同様にして以下の製造例３０−２〜３０−３を得た。これらの構造式および物性値を表７０に示した。
【０２７９】
（製造例３１）
対応する出発物質を用い、製造例１０−１と同様にして以下の製造例３１−１〜３１−４０を得た。これらの構造式および物性値を表７１〜７８に示した。
【０２８０】
（製造例３２）
対応する出発物質を用い、製造例１１−１と同様にして以下の製造例３２−１〜３２−２を得た。これらの構造式および物性値を表７９に示した。
【０２８１】
（製造例３３）
対応する出発物質を用い、製造例１２−１と同様にして以下の製造例３３−１〜３３−３を得た。これらの構造式および物性値を表７９に示した。
【０２８２】
（製造例３４）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−プロピルベンズアミド
【０２８３】
室温にて、３−アリル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５５．３ｍｇ、ｗｅｔ）を加え、その懸濁液を水素ガス雰囲気下終夜撹拌した。その懸濁液をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３５５ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７９に示した。
【０２８４】
（製造例３５）
５−シクロプロピル−２−メチルアニリン
【０２８５】
室温下、５−ブロモ−２−メチルアニリン（３７２ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（２７０ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５６．０ｍｇ）、リン酸カリウム（１．４９ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）−水（０．４ｍＬ）懸濁液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．４ｍｇ）を加え、その混合物をアルゴンガス雰囲気下１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。その層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５６ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７９に示した。
【０２８６】
（製造例３６）
対応する２−メチルアニリン誘導体を用い、製造例３−１と同様にして以下の製造例３６−１〜３６−４を得た。これらの構造式および物性値を表８０に示した。
【０２８７】
（製造例３７）
ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）フェニル〕カルバマート
【０２８８】
アルゴンガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）カルバマート（４９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液に−４０℃でｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．０３ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン−シクロヘキサン溶液、４．７０ｍＬ）をゆっくり加えた。その混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。その混合物にトリメチルアセトアルデヒド（純度９０％、０．３２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を−４０℃で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４４ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表８０に示した。
【０２８９】
（製造例３８）
１−（２−アミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−オール
【０２９０】
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝〔５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）フェニル〕カルバマート（５４０ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いた。その混合物に酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物（３５１ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表８０に示した。
【０２９１】
（製造例３９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
【０２９２】
室温下、１−（２−アミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−オール（３５０ｍｇ）、２−ブロモ−１，３，５−トリメチルベンゼン（０．２６９ｍＬ）および炭酸カリウム（４１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８６．６ｍｇ）を加え、その混合物をアルゴンガス雰囲気下１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２８６ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表８０に示した。
【０２９３】
（製造例４０）
対応するｔｅｒｔ−ブチル＝（２−メチルフェニル）カルバマート誘導体を用い、製造例４−１と同様にして以下の製造例４０−１〜４０−３１を得た。これらの構造式および物性値を表８１〜８５に示した。
【０２９４】
（製造例４１）
対応するケトンを用い、製造例５−１と同様にして以下の製造例４１−１〜４１−５を得た。これらの構造式および物性値を表８６に示した。
【０２９５】
（製造例４２）
エチル＝２−クロロ−３−メチルベンゾアート
【０２９６】
氷冷下、２−クロロ−３−メチル安息香酸（１４７ｍｇ）のエタノール（４．３ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下にて濃硫酸（０．４３ｍＬ）を加えた。その混合物を６時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合一した。その層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。得られた粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表８６に示した。
【０２９７】
（製造例４３）
エチル＝３−ブロモメチル−２−クロロベンゾアート
【０２９８】
室温にて、エチル＝２−クロロー３−メチルベンゾアート（１６６ｍｇ）のテトラクロロメタン（４．２ｍＬ）溶液にＮ−ブロモこはく酸イミド（１４９ｍｇ）と過酸化ベンゾイル（含有率７５％、１３．０ｍｇ）を加え、その混合物を３時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表８６に示した。
【０２９９】
（製造例４４）
対応するケトンを用い、製造例６−１と同様にして以下の製造例４４−１〜４４−２０を得た。これらの構造式および物性値を表８７〜９０に示した。
【０３００】
（製造例４５）
対応するケトンを用い、またアルキル化剤として対応するブロミドを用い、製造例６−１と同様にして以下の製造例４５−１〜４５−９を得た。これらの構造式および物性値を表９１〜９２に示した。
【０３０１】
（製造例４６）
対応するケトンを用い、またアルキル化剤として対応するブロミドを用い、さらにヨウ化ナトリウムを添加剤として加え、製造例６−１と同様にして以下の製造例４６−１〜４６−５を得た。これらの構造式および物性値を表９３に示した。
【０３０２】
（製造例４７−１）
５−フルオロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
【０３０３】
対応する出発物質を用い、製造例３０−１と同様にして表題化合物を得た。
【０３０４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.81 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=11.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.1Hz), 6.14 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.15-2.95 (1H, m), 1.34 (6H, d, J=6.7Hz)
【０３０５】
（製造例４７−２）
２−イソプロピル−６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール
【０３０６】
対応する出発物質を用い、製造例３０−１と同様にして表題化合物を得た。
【０３０７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.73 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.09 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.10-2.95 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.33 (6H, d, J=6.9Hz)
【０３０８】
（実施例１−１）
メチル＝６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３０９】
【化２７】

【０３１０】
メチル＝６−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル〕ピリジン−２−カルボキシラート（３．２７ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）−塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を室温にて終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、その混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その有機層を分別し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
【０３１１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.10 (1H, br s), 8.00-7.90 (1H, m) 7.65-7.15 (8H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.56 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.86 (3H, s)
【０３１２】
対応するケトンを用い、実施例１−１と同様にして、以下の実施例１−２〜１−６を得た。これらの構造式および物性値を表２３に示した。
【０３１３】
【表２３】

【０３１４】
（実施例２−１）
メチル＝３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾアート
【０３１５】
【化２８】

【０３１６】
氷冷下、トリエチルシラン（０．２０４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．０４９ｍＬ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に、６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（９５．０ｍｇ）とメチル＝ｍ−ホルミルベンゾアート（７６．９ｍｇ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液を加えた。その溶液を同条件下０．５時間撹拌し、次いで室温にて終夜撹拌した。その溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで水を加えた。その有機層を分別し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
【０３１７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.05-7.80 (3H, m), 7.55-7.15 (8H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.28 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s)
【０３１８】
対応するインドール誘導体を用い、実施例２−１と同様にして、以下の実施例２−２〜２−２６を得た。これらの構造式および物性値を表２４〜２８に示した。
【０３１９】
【表２４】

【０３２０】
【表２５】

【０３２１】
【表２６】

【０３２２】
【表２７】

【０３２３】
【表２８】

【０３２４】
（実施例３−１）
メチル＝３−（６−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾアート
【０３２５】
【化２９】

【０３２６】
室温下、メチル＝３−（６−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾアート（１１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（含有率５５％、１３．６ｍｇ）をアルゴンガス雰囲気下にて加え、その混合物を室温にてアルゴンガス雰囲気下０．５時間撹拌した。室温下、その混合物にヨウ化メチル（０．０３０ｍＬ）を加え、その混合物を室温にてアルゴンガス雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、その有機層を分別し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４１．２ｍｇ）を得た。
【０３２７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.85-7.75 (2H, m), 7.50-7.20 (9H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.07 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.59 (3H, s)
【０３２８】
対応するインドール誘導体を用い、実施例３−１と同様にして、以下の実施例３−２〜３−１２を得た。これらの構造式および物性値を表２９〜３１に示した。
【０３２９】
【表２９】

【０３３０】
【表３０】

【０３３１】
【表３１】

【０３３２】
（実施例４−１）
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３３３】
【化３０】

【０３３４】
室温下、メチル＝６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．４２７ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４３ｍＬ）を加え、その溶液を６５℃にて１時間撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を超音波により粉砕し、次いで１５分間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物（０．４０５ｇ）を得た。
【０３３５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11.18 (1H, br s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.25 (5H, m), 6.87 (1H, d, J=2.1Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 4.38 (2H, s), 3.77 (3H, s)
MS(ESI, m/z) : 359 (M+H)+
【０３３６】
対応するエステルを用い、実施例４−１と同様にして、以下の実施例４−２〜４−４４を得た。これらの構造式および物性値を表３２〜４０に示した。
【０３３７】
【表３２】

【０３３８】
【表３３】

【０３３９】
【表３４】

【０３４０】
【表３５】

【０３４１】
【表３６】

【０３４２】
【表３７】

【０３４３】
【表３８】

【０３４４】
【表３９】

【０３４５】
【表４０】

【０３４６】
（実施例５−１）
エチル＝６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３４７】
室温下、エチル＝６−〔２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル)−３−オキソ−３−チオフェン−３−イルプロピル〕ピリジン−２−カルボキシラート（０．４１１ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）を加え、その溶液を１時間撹拌した。氷冷下、その反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物を撹拌した。その有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．１８９ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表４１に示した。
【０３４８】
対応するケトンを用い、実施例５−１と同様にして、以下の実施例５−２〜５−２４を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表４１〜４６に示した。
【０３４９】
【表４１】

【０３５０】
【表４２】

【０３５１】
【表４３】

【０３５２】
【表４４】

【０３５３】
【表４５】

【０３５４】
【表４６】

【０３５５】
（実施例６−１）
メチル＝６−（６−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３５６】
氷冷下、６−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８８．９ｍｇ）、メチル＝６−ホルミルピリジン−２−カルボキシラート（７６．５ｍｇ）およびトリエチルシラン（０．２００ｍＬ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０４９ｍＬ）を滴下した。その混合物を同温にて５分間、次いで室温下１４時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物を撹拌した。その有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（７３．８ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表４７に示した。
【０３５７】
対応するインドール誘導体を用い、実施例６−１と同様にして、以下の実施例６−２〜６−１０を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表４７および４８に示した。
【０３５８】
【表４７】

【０３５９】
【表４８】

【０３６０】
（実施例７）
エチル＝３−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾアート
【０３６１】
【化３１】

【０３６２】
氷冷下、エチル＝３−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ベンゾアート（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）−エタノール（１．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１２５ｍｇ、ｗｅｔ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで４０℃で８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、不溶物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加え、次いで氷冷下、トリエチルシラン（０．１０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２７７ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４１．８ｍｇ）を得た。
【０３６３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.85-8.70 (1H, m), 8.65-8.50 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.00-7.70 (3H, m), 7.40-7.20 (4H, m), 6.93 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 4.28 (2H, s), 3.86 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz)
MS(ESI, m/z) = 387 (M+H)+
【０３６４】
（実施例８−１）
エチル＝６−（６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３６５】
室温下、エチル＝６−〔（６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル〕ピリジン−２−カルボキシラート（７２．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．０３４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１６３ｍＬ）を順次加え、その混合物を７時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４９．５ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表４９に示した。
【０３６６】
対応するアルコールを用い、実施例８−１と同様にして、以下の実施例８−２を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表４９に示した。
【０３６７】
【表４９】

【０３６８】
（実施例９）
エチル＝２−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）チアゾール−４−カルボキシラート
【０３６９】
【化３２】

【０３７０】
室温下、エチル＝２−〔ヒドロキシ−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕チアゾール−４−カルボキシラート（６９．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．７ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．１３５ｍＬ）をアルゴンガス雰囲気下加えた。氷冷下、その混合物にボロントリフルオリド・エチルエーテル錯体（０．１０７ｍＬ）をゆっくり滴下した。その混合物を同条件下１０分間、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その有機層を分離し、その層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
【０３７１】
1H-NMR (CDCl3) ppm:8.13 (1H, br s), 7.99 (1H, s), 7.60-7.30 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=2.1Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 4.61 (2H, s), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 3.87 (3H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2Hz)
MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+
【０３７２】
（実施例１０）
６−（６−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３７３】
【化３３】

【０３７４】
室温下、エチル＝６−（６−アセトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（６６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（０．５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ）を加え、その混合物を３０℃で終夜攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３１ｍＬ）を滴下し、その混合物を２０分間攪拌した。析出物をろ取し、表題化合物（４１．４ｍｇ）を得た。
【０３７５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 11.29 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.25 (6H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 5.15-5.10 (1H, m), 4.60-4.50 (2H, m), 4.38 (2H, s)
MS(ESI, m/z) = 359(M+H)+
【０３７６】
（実施例１１−１）
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３７７】
エチル＝６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．１８７ｇ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）−エタノール（１．８ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷ました後、その反応混合物を減圧下留去した。残渣を水にて希釈した後、氷冷下、その混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．４ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、表題化合物（０．１７１ｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５０に示した。
【０３７８】
対応するエステルを用い、実施例１１−１と同様にして、以下の実施例１１−２〜１１−３８を得た。これらの構造式およびスペクトルデータを表５０〜５７に示した。
【０３７９】
【表５０】

【０３８０】
【表５１】

【０３８１】
【表５２】

【０３８２】
【表５３】

【０３８３】
【表５４】

【０３８４】
【表５５】

【０３８５】
【表５６】

【０３８６】
【表５７】

【０３８７】
（実施例１２）
対応するケトンを用い、実施例１−１と同様にして以下の実施例１２−１〜１２−３４を得た。これらの構造式および物性値を表９４〜９９に示した。
【０３８８】
（実施例１３）
対応するインドール誘導体を用い、実施例２−１と同様にして以下の実施例１３−１〜１３−３５を得た。これらの構造式および物性値を表１００〜１０６に示した。
【０３８９】
（実施例１４−１）
エチル＝６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３９０】
氷冷下、エチル＝６−〔（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル〕ピリジン−２−カルボキシラート（８１．０ｍｇ）とトリエチルシラン（０．１２０ｍＬ）の塩化メチレン（１．９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０５９ｍＬ）をゆっくり加えた。その混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分別した。その層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−メタノール）で精製し、表題化合物（７０．５ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１０６に示した。
【０３９１】
対応する出発物質を用い、実施例１４−１と同様にして以下の実施例１４−２〜１４−１５を得た。これらの構造式および物性値を表１０６〜１０８に示した。
【０３９２】
（実施例１５−１）
メチル＝６−（６−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
【０３９３】
氷冷下、ヨウ化ナトリウムのアセトニトリル（０．３０ｍＬ）懸濁液にアルゴンガス雰囲気下にてトリエチルシラン（０．０６３ｍＬ）を加え、その混合物を同条件下５分間撹拌した。その混合物にメチル＝６−〔ヒドロキシ−（６−メトキシ−５−メチル−２−フェニル−1Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕ピリジン−２−カルボキシラート（５０．０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液を加え、その混合物を同条件下１時間撹拌した。氷冷下、その混合物に酢酸エチルおよび水を加え、次いで炭酸水素ナトリウムを加えた。その有機層を分別し、その層を９％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４０．９ｍｇ）を得た。
なお、標題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１０９に示した。
【０３９４】
対応する出発物質を用い、実施例１５−１と同様にして以下の実施例１５−２〜１５−２５を得た。これらの構造式および物性値を表１０９〜１１３に示した。
【０３９５】
（実施例１６）
対応するエステルを用い、実施例４−１と同様にして以下の実施例１６−１〜１６−１０９を得た。これらの構造式および物性値を表１１４〜１３５に示した。
【０３９６】
（実施例１７）
対応する出発物質を用い、実施例２−１と同様にして以下の実施例１７−１−１７〜２を得た。これらの構造式および物性値を表１３６に示した。
【０３９７】
（実施例１８）
対応する出発物質を用い、実施例４−１と同様にして以下の実施例１８−１−１８〜２を得た。これらの構造式および物性値を表１３６に示した。
【０３９８】
【表５８】

【０３９９】
【表５９】

【０４００】
【表６０】

【０４０１】
【表６１】

【０４０２】
【表６２】

【０４０３】
【表６３】

【０４０４】
【表６４】

【０４０５】
【表６５】

【０４０６】
【表６６】

【０４０７】
【表６７】

【０４０８】
【表６８】

【０４０９】
【表６９】

【０４１０】
【表７０】

【０４１１】
【表７１】

【０４１２】
【表７２】

【０４１３】
【表７３】

【０４１４】
【表７４】

【０４１５】
【表７５】

【０４１６】
【表７６】

【０４１７】
【表７７】

【０４１８】
【表７８】

【０４１９】
【表７９】

【０４２０】
【表８０】

【０４２１】
【表８１】

【０４２２】
【表８２】

【０４２３】
【表８３】

【０４２４】
【表８４】

【０４２５】
【表８５】

【０４２６】
【表８６】

【０４２７】
【表８７】

【０４２８】
【表８８】

【０４２９】
【表８９】

【０４３０】
【表９０】

【０４３１】
【表９１】

【０４３２】
【表９２】

【０４３３】
【表９３】

【０４３４】
【表９４】

【０４３５】
【表９５】

【０４３６】
【表９６】

【０４３７】
【表９７】

【０４３８】
【表９８】

【０４３９】
【表９９】

【０４４０】
【表１００】

【０４４１】
【表１０１】

【０４４２】
【表１０２】

【０４４３】
【表１０３】

【０４４４】
【表１０４】

【０４４５】
【表１０５】

【０４４６】
【表１０６】

【０４４７】
【表１０７】

【０４４８】
【表１０８】

【０４４９】
【表１０９】

【０４５０】
【表１１０】

【０４５１】
【表１１１】

【０４５２】
【表１１２】

【０４５３】
【表１１３】

【０４５４】
【表１１４】

【０４５５】
【表１１５】

【０４５６】
【表１１６】

【０４５７】
【表１１７】

【０４５８】
【表１１８】

【０４５９】
【表１１９】

【０４６０】
【表１２０】

【０４６１】
【表１２１】

【０４６２】
【表１２２】

【０４６３】
【表１２３】

【０４６４】
【表１２４】

【０４６５】
【表１２５】

【０４６６】
【表１２６】

【０４６７】
【表１２７】

【０４６８】
【表１２８】

【０４６９】
【表１２９】

【０４７０】
【表１３０】

【０４７１】
【表１３１】

【０４７２】
【表１３２】

【０４７３】
【表１３３】

【０４７４】
【表１３４】

【０４７５】
【表１３５】

【０４７６】
【表１３６】

【０４７７】
（実施例１９）
ＥＰ_１受容体拮抗作用確認試験
【０４７８】
（１）ラットＥＰ_１発現ベクターの調製
Ｒａｔ Ｋｉｄｎｅｙ ＢＤ Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマーおよび配列番号２に示したリバースプライマーを使用し、ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ２．０（東洋紡績株式会社）を用いて1回目のＰＣＲを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号３に示したフォワードプライマーおよび配列番号４に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に２回目のＰＣＲを行った。２回目のＰＣＲで得られた増幅産物をベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）、インビトロジェン株式会社）に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン株式会社）に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ液体培地にて培養した。培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉｎ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列（配列番号５）を公知のデータベース（ＮＣＢＩ）のアクセッション番号ＮＭ＿０１３１００で登録されているラットＥＰ_１の塩基配列（Ｐｔｇｅｒ１）と比較したところ、１塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿０３７２３２で登録されているラットＥＰ_１受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ_１受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ_１受容体であることが確認された。配列番号５に示した核酸が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１ Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）をラットＥＰ_１発現ベクターとした。
【０４７９】
（２）ラットＥＰ_１受容体発現細胞の調製
【０４８０】
（２−１）ＣＯＳ−１細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（大日本住友製薬）は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン株式会社、最終濃度：ベンジルペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ；ストレプトマイシンとして１００μｇ／ｍＬ）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（インビトロジェン株式会社、最終濃度：０．１ｍＭ）および胎児牛血清（三光純薬株式会社、最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコースおよびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）を用いて、５％ＣＯ_２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
【０４８１】
（２−２）ＣＯＳ−１細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ（インビトロジェン株式会社）にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが１：４から１：８になるように希釈し、培養した。
【０４８２】
（２−３）ラットＥＰ_１発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａにて剥がし、ＭＥＭ非必須アミノ酸（最終濃度：０．１ｍＭ）及び胎児牛血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコース及びＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）の各ウェルに細胞数５×１０^４個／ウェル、液体培地量が１００μＬになるように調製し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ_２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。このラットＥＰ_１発現ベクターの導入用細胞が接着した時点（播種後約２時間後）に下記に示す手順でラットＥＰ_１発現ベクターの導入を行った。
【０４８３】
（２−４）ラットＥＰ_１発現ベクター導入
【０４８４】
ラットＥＰ_１発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を使用した。ラットＥＰ_１発現ベクターを２００ｎｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標） Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を０．５μＬ／２５μＬ／ウェルになるように、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標） Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈し、室温にて５分間インキュベートした。５分間のインキュベート後、ラットＥＰ_１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ_１発現ベクターと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温にて３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベート後、ラットＥＰ_１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体を上記ラットＥＰ_１発現ベクター導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ分注した。このラットＥＰ_１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体が分注された細胞を５％ＣＯ_２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて２０時間培養した。２０時間の培養後、この細胞をラットＥＰ_１受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
【０４８５】
（３）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
【０４８６】
ラットＥＰ_１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ_２誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法A或いは方法Bにて検討した。
【０４８７】
方法A：
各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
ラットＥＰ_１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、アッセイバッファーにて洗浄した。洗浄後、２．５ｍＭプロベネシドを含むアッセイバッファー１００μＬを各ウェルに添加し、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）（モレキュラーデバイス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ_２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。
【０４８８】
方法B：
各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
ラットＥＰ_１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ ｋｉｔ ＩＩ，Ｆｌｕｏ４（株式会社 同仁化学研究所）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後に各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ_２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。
【０４８９】
方法A或いは方法Bにおいて、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ_２添加時に得られた蛍光シグナルを１００％、試験化合物およびプロスタグランジンＥ_２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを０％とし、試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の阻害を示す濃度をＩＣ_５０値とした。ＥＰ_１受容体拮抗作用の値として、得られた各試験化合物のＩＣ_５０値を以下の表１３７〜１３８に示した。また、非特許文献５記載の６−（６−クロロ−３−イソブチルインドール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（化合物１２ｇ）を比較例１として同様に試験した。その結果を表１３８に示した。
【０４９０】
【表１３７】

【０４９１】
【表１３８】

【０４９２】
表１３７および表１３８に示したように、本発明の化合物は、比較例１と比較して、強力なＥＰ_１受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
【０４９３】
（実施例２０）
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
【０４９４】
雌性ＳＤラットを用いた。ウレタン麻酔下（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ（Ｓｉｚｅ８、ＨＩＢＩＫＩ）、投薬用大腿静脈カニューレ（２３Ｇ針付きＰＥ５０）を挿入した。膀胱頂部から膀胱カニューレ（ＰＥ５０）を挿入した。膀胱カニューレを三方活栓に接続し、一方を圧トランスデューサーに接続し、他方を生理食塩水にて満たしたシリンジに接続した。生理食塩水を膀胱に注入速度３．６ｍＬ／時で注入し、注入時の膀胱収縮圧を記録計（RECTI−HORITZ−８K、日本電気株式会社）にて記録した。排尿時の膀胱収縮圧が安定してから１０分後に、サルプロストンを皮下投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）した。その後、膀胱収縮圧が一定になった時点で被験薬（１．０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。サルプロストン投与前１０分間の平均膀胱収縮圧を基準値（０％）とした。また、被験薬投与直前１０分間の平均膀胱収縮圧を最高膀胱収縮圧（１００％）とした。被験薬投与後１５分および６０分における前後５分間の平均膀胱収縮圧を測定した。最高膀胱収縮圧に対してのこの測定値の比を次式により算出し、被験薬投与後の平均膀胱収縮率とした：（被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％））＝（被験薬投与後の平均膀胱収縮圧）／（最高膀胱収縮圧）。さらに、最高膀胱収縮率（１００％）と被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％）との差分を次式により算出し、被験薬の膀胱収縮抑制率とした：（膀胱収縮抑制率）＝１００％−（被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％））。この結果を表１３９に示した。
【０４９５】
【表１３９】

【０４９６】
（実施例２１）サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の併用による抑制効果
【０４９７】
実施例２０の被験薬の代わりに、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とＥＰ_１受容体拮抗薬以外の薬剤とを、膀胱収縮圧が一定になる時点で、投薬用大腿静脈カニューレから、同時または別々に静脈内投与する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とＥＰ_１受容体拮抗薬以外の薬剤とを併用した時の膀胱収縮抑制率は、実施例２０と同様に算出することができる。
【０４９８】
以上の結果、本発明の化合物は、生体内に投与された場合においても膀胱収縮抑制が強力かつ持続的であることを示した。
【産業上の利用可能性】
【０４９９】
本発明の化合物は、強力なＥＰ_１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ_２の刺激作用によるＥＰ_１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）の治療薬または予防薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０５００】
＜配列表１＞
配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを用いて増幅された、ラットＥＰ_１受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ_１受容体拮抗薬。
【化１】

〔式中、
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
【化２】

からなる群から選択される基であり；
Ｗ^１およびＷ^２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｗ^３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ^４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン基またはハロＣ_１−６アルキレン基であり；
Ｒ^Ｎは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_７−１０アラルキル基であり；
Ｒ^２は、以下のｉ）〜ｍ）：
ｉ）分枝鎖のＣ_３−６アルキル基、
ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基，および
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ^３は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を表す。〕
【請求項２】
Ａが、以下のａ）〜ｄ）：
【化３】

からなる群から選択される基である、請求項１記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項３】
Ａが、以下のａ）〜ｃ）：
【化４】

からなる群から選択される基であり、
Ｗ^１が、窒素原子であり；
Ｗ^２が、＝ＣＨ−あり；
Ｘが、水素原子である、請求項２記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項４】
Ｒ^２が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）分枝鎖のＣ_３−６アルキル基、
ｂ）フェニル基、および
ｃ）５員環の芳香族複素環基もしくは６員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ^３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基またはシアノ基であり；
Ｒ^４が水素原子であり；
Ｒ^５が水素原子である、請求項３記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項５】
Ｒ^１が水素原子である、請求項４記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項６】
Ｙがメチレン基であり、Ｒ^Ｎが水素原子である、請求項５記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項７】
Ｒ^２が、フェニル基、５員環の芳香族複素環基または６員環の芳香族複素環である、請求項６記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項８】
Ｒ^３がハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシ基である、請求項７記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項９】
Ｒ^２が、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項６記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１０】
Ｒ^３がハロゲン原子またはＣ_１−６アルコキシ基である、請求項９記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１１】
Ａが、以下の式
【化５】

で表される基である、請求項２記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１２】
Ｒ^１が、水素原子である、請求項１１記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１３】
Ｒ^２が、以下のａ）〜ｄ）：
【化６】

からなる群から選択される基であり；
Ｗ^５は、窒素原子または−ＣＲ^９ｃ＝であり；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂおよびＲ^９ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはシアノ基である、請求項３記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１４】
Ｒ^１が、水素原子である、請求項１３記載のＥＰ_１受容体拮抗薬。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか一項に記載のＥＰ_１受容体拮抗薬を含有する、下部尿路症状の治療または予防薬。
【請求項１６】
以下からなる群：抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ_１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、α_１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ_２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニストおよびムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせて使用する、請求項１５記載の下部尿路症状の治療または予防薬。
【請求項１７】
請求項１〜１４の何れか一項に記載のＥＰ_１受容体拮抗薬を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
以下からなる群：抗コリン薬、α_１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ_１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、α_１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ_２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニストおよびムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせて使用する、請求項１７記載の医薬組成物。

【公開番号】特開２０１２−１６７０８５（Ｐ２０１２−１６７０８５Ａ）
【公開日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１７３２（Ｐ２０１２−１１７３２）
【出願日】平成２４年１月２４日（２０１２．１．２４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】