説明

ウイルスポリメラーゼインヒビター

【課題】HCVポリメラーゼに対して良い乃至は非常に良い阻害活性を有し、及び/又は細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を有する一連の新規化合物を提供すること。
【解決手段】ウイルスポリメラーゼインヒビターとしての下記式(I):


(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、本出願で定義される)で表される化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、又はその塩若しくはエステル。本化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内の当該ウイルスポリメラーゼ、さらに特にHCVポリメラーゼのインヒビターとして使用される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iで表される化合物、或いはそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、その塩又はエステル。
【化1】

(式中:
A又はBのどちらかはNであり、かつB又はAの他方はCであり(2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す);
R1はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選択され;前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく(ここで、R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(RN2)RN1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり;前記(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
R3は、(C5-6)シクロアルキル(任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4及びR7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され;
R5及びR6の一方はCOOH、-CO-N(RN2)RN1、アリール、Het及び(C2-6)アルケニルから選択され、このとき、アリール、Het、(C2-6)アルケニル、RN1、又はRN2とRN1とで形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR50で置換されていてもよく(ここで、R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-OH、オキソ、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり、該(C1-6)アルキルは任意にアリール又は-N(RN2)RN1で置換されていてもよい);
かつ、R5及びR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、及びN(RN2)RN1から選択され;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり(ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい);
R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-6)アルキルから選択され;或いはR9とR10が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており(ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、各場合任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい);
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキル及びHetから選択され(ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルのアルキル及びシクロアルキル部分は、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい);かつ
RN2はH又は(C1-6)アルキルであり、或いは
RN2とRN1が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれ任意に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく(このとき、RN2とRN1で形成されるヘテロ環又はヘテロ二環は、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されていてもよい);
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環(飽和、不飽和若しくは芳香族でよい)、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能ないずれの場所でも1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環(飽和、不飽和若しくは芳香族でよい)と定義される。)
【請求項2】
下記式(Ia)の請求項1記載の化合物。
【化2】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR21は、請求項1で定義したとおりである。)
【請求項3】
下記式(Ib)の請求項1記載の化合物。
【化3】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR21は、請求項1で定義したとおりである。)
【請求項4】
R1が、H、メチル及びエチルから成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
R2が、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群より選択されるHetから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【化4】

(ここで、前記フェニル及びHetは、無置換であるか又はR21で置換されており、R21は、請求項1で定義したとおりである。)
【請求項6】
R2が、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群より選択されるHetから選択される、請求項5記載の化合物。
【化5】

(ここで、前記フェニル及びHetは、無置換であるか又はR21で置換されている。)
【請求項7】
R21が、以下の置換基:
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基;及び
以下の基:
a) ヒドロキシ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシ(前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
b) -NRN2RN1(式中、
RN1は、H、(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキル、-CO-O-(C1-3)アルキル及びHetから選択され;前記各(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキル、及び-CO-O-(C1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環であり;かつ
RN2は、H又は(C1-3)アルキルである);
c) -CONRN2RN1(RN2及びRN1は、それぞれ独立にH及び(C1-3)アルキルから選択される);及び
d) Het(前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式ヘテロ環である);
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
R21が、以下の置換基:
フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;及び
以下の基:
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
b) -N(CH3)2又は-NHRN1(式中、
RN1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH3、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され(前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
c) -CONH2;及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ;
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
R4がH又はハロゲンであり、かつR7がHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R4がH又はClであり、かつR7がHである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R5及びR6の一方が、以下の基:
a) COOH又はCONHRN1で置換されている(C2-4)アルケニル(RN1はH及び(C1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい);
b) フェニル又はHet(それぞれ任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. 任意にフェニル又は-N(RN2)RN1で置換されていてもよい(C1-3)アルキル(RN1及びRN2は、それぞれ独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され、或いはRN1とRN2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族N-含有ヘテロ環(任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる)を形成している);及び
iii. -N(RN2)RN1(RN1は、H、(C1-3)アルキル及び-CO(C1-3)アルキルから選択され、かつRN2は、H又は(C1-3)アルキルである);
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である);
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方が、H、NHRN1、(C1-3)アルキル、及び(C1-3)アルコキシ(RN1はH及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択される)から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
R5及びR6の一方が以下の基:
a) COOH又は-CONH2で置換され、かつ任意に、(C1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C2-4)アルケニル;及び
b) フェニル又はHet(それぞれ任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. (C1-3)アルキル(任意に、フェニル、-N(CH3)2、又は下記基
【化6】

で置換されていてもよい);及び
iii. -NH2、-N(CH3)2及び-NHCOCH3
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Hetは、下記式
【化7】

から選択される);
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2及び-NHCO-OCH(CH3)2から選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R5及びR6の一方が以下の基:
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH2(それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい);及び
b) フェニル(任意に、NH2で置換されていてもよい)又は
Het(任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. メチル又はエチル(それぞれ任意に、フェニル、-N(CH3)2、又は下記基
【化8】

で置換されていてもよい);及び
iii. -NH2、-N(CH3)2及び-NHCOCH3
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式:
【化9】

から選択される);及び
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2及び-NHCO-OCH(CH3)2から選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
R8が、(C1-5)アルキル、(C4-6)シクロアルキル、及び(C3-4)シクロアルキル-(C1-3)アルキルから選択され、前記(C1-5)アルキルは、任意に、(C1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
R8が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
R9及びR10が、それぞれ独立に(C1-3)アルキルから選択され、或いはR9とR10が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環を形成しており;前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
下記基
【化10】

が、以下の基から選択される、請求項17記載の化合物。
【化11】

【請求項19】
式中:
A又はBのどちらかがNであり、B又はAの他方がCであり、2個のC-原子間の-----は二重結合を表し、C-原子とN-原子との間の-----は単結合を表し;
R1はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2はハロゲン、アリール又はHetであり;前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく(ここで、R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(RN2)RN1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり;前記アルキル、アルコキシ及びアルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
R3は、任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり;
R4及びR7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され;
R5及びR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het及び(C2-6)アルケニルから選択され(ここで、Het、(C2-6)アルケニル及びRN1又はRN2とRN1との間で形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR50で置換されていてもよく;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり;
かつ、R5及びR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、及びN(RN2)RN1から選択され;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり(前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-6)アルキルから選択され;或いはR9とR10が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており(前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい);
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキル及びHetから選択され(前記アルキル及びシクロアルキルはすべて任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);かつ
RN2はH又は(C1-6)アルキルであり、或いは
RN2とRN1が、それらが結合してるN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和若しくは不飽和N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員のN-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく(RN2とRN1で形成される前記ヘテロ環又はヘテロ二環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ及び(C1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環(飽和、不飽和若しくは芳香族でよい)、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環(飽和、不飽和若しくは芳香族でよい)と定義される、
式(I)の請求項1記載の化合物。
【請求項20】
式中、
R1が、H、メチル及びエチルから成る群より選択され;
R2が、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され;
【化12】

ここで、前記フェニル及びHetは、無置換又はR21で置換され、R21は、以下の置換基:
- ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基;及び
- 以下の基:
a) ヒドロキシ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシ(前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
b) -NRN2RN1(式中、RN1は、H、(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキル、-CO-O-(C1-3)アルキル及びHetから選択され;前記各(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキル、及び-CO-O-(C1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;かつ前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり;かつRN2はH又は(C1-3)アルキルである);
c) -CONRN2RN1(式中、RN2及びRN1は、それぞれ独立にH及び(C1-3)アルキルから選択される);及び
d) Het(前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環である);
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基;
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり;
R3が、シクロぺンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよく;
R4がH又はハロゲンであり、かつR7がHであり;
R5及びR6の一方は、以下の基:
a) COOH又はCONHRN1で置換されている(C2-4)アルケニル(RN1は、H及び(C1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい);
b) フェニル又はHet(それぞれ任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. 任意にフェニル又は-N(RN2)RN1で置換されていてもよい(C1-3)アルキル(ここで、RN1及びRN2は、H及び(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはRN1とRN2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環(任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる)を形成している);及び
iii. -N(RN2)RN1(式中、RN1は、H、(C1-3)アルキル及び-CO(C1-3)アルキルから選択され、かつRN2は、H又は(C1-3)アルキルである);
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である);及び
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方は、H、NHRN1、(C1-3)アルキル及び(C1-3)アルコキシから選択され(RN1はH及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択される);
R8が、(C1-5)アルキル、(C4-6)シクロアルキル、及び(C3-4)シクロアルキル-(C1-3)アルキルから選択され(該(C1-5)アルキルは、任意に、(C1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい);かつ
R9及びR10は、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成している(前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい)、
式Iの請求項1記載の化合物。
【請求項21】
式中、
R1は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され;
R2は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され;
【化13】

前記フェニル及びHetは、無置換又はR21で置換されており(R21は、以下の置換基:
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;及び
- 以下の基:
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
b) -N(CH3)2又は-NHRN1(式中、RN1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH3、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され;前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
c) -CONH2;及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ;
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である);
R3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり(それぞれ任意に1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい);
R4はH又はハロゲンであり、かつR7はHであり;
R5及びR6の一方は、以下の基:
a) COOH又は-CONH2で置換され、かつ任意に、(C1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C2-4)アルケニル;及び
b) フェニル又はHet(それぞれ任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. (C1-3)アルキル(任意にフェニル、-N(CH3)2又は下記基:
【化14】

で置換されていてもよい);及び
iii. -NH2、-N(CH3)2及び-NHCOCH3
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式:
【化15】

から選択される);及び
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2及び-NHCO-OCH(CH3)2から選択され;
R8は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択され;かつ
下記基:
【化16】

は、下記式から選択される、式(I)の請求項1記載の化合物。
【化17】

【請求項22】
式中、
R1は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され;
R2は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され;
【化18】

前記フェニル及びHetは、無置換又はR21で置換されており(R21は、以下の置換基:
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;及び
- 以下の基:
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい);
b) -N(CH3)2又は-NHRN1(式中、RN1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH3、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され;前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
c) -CONH2;及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ;
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基;
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である);
R3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり(それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい);
R4はH又はClであり、かつR7はHであり;
R5及びR6の一方は、以下の基:
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH2(それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい);及び
b) 任意にNH2で置換されていてもよいフェニル又は
Het(任意に、以下の基:
i. -OH、オキソ、COOH;
ii. メチル又はエチル(それぞれ任意に、フェニル、-N(CH3)2、又は下記基:
【化19】

で置換されていてもよい);及び
iii. -NH2、-N(CH3)2及び-NHCOCH3
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式:
【化20】

から選択される);及び
c) COOH;
から選択され;
かつR5及びR6の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2及び-NHCO-OCH(CH3)2から選択され;
R8は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択され;かつ
下記基:
【化21】

は、下記式から選択される、式(I)の請求項1記載の化合物。
【化22】

【請求項23】
HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容しうる担体とを含む前記組成物。
【請求項24】
さらに、治療的に有効量の1種以上の抗ウイルス薬を含む請求項23記載の組成物。
【請求項25】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン及びアマンタジンから選択される、請求項24記載の組成物。
【請求項26】
前記抗ウイルス薬が他の抗HCV薬である、請求項24記載の組成物。
【請求項27】
前記他の抗HCV薬が、α-、β-、δ-、γ-、τ-及びω-インターフェロン並びにそのペグ化型から選択される免疫調節薬である、請求項26記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記他の抗HCV薬が、HCVポリメラーゼの別のインヒビターである、請求項26記載の組成物。
【請求項29】
前記他の抗HCV薬が、HCV NS3プロテアーゼのインヒビターである、請求項26記載の組成物。
【請求項30】
前記他の抗HCV薬が、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターである、請求項26記載の組成物。
【請求項31】
前記HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及びHCV IRESから選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤から選択される、請求項30記載の組成物。
【請求項32】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCVポリメラーゼのインヒビターとしての使用。
【請求項33】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての使用。
【請求項34】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCV複製のインヒビターとしての使用。
【請求項35】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防のための使用。
【請求項36】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防のための、別の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
【請求項37】
HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、前記酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物に前記酵素NS5Bをさらすことを含む方法。
【請求項38】
HCV複製の阻害方法であって、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物に、HCVに感染した細胞をさらすことを含む方法。
【請求項39】
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を投与することを含む方法。
【請求項40】
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を、別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項41】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び/又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項42】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCV感染症の治療及び/又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項43】
HCV感染症の治療又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、
前記組成物を用いてC型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含む製品であって、
前記組成物が、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含むことを特徴とする製品。

【公開番号】特開2010−195818(P2010−195818A)
【公開日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−108526(P2010−108526)
【出願日】平成22年5月10日(2010.5.10)
【分割の表示】特願2006−553400(P2006−553400)の分割
【原出願日】平成17年2月18日(2005.2.18)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】