説明

ウイルスポリメラーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体

式Iの化合物:


(式中、X、R2、R3、R5およびR6は、本明細書中に定義された通りである)は、C型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼ阻害剤として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物またはその塩:
【化1】

(I)
(式中、
Xは、O、CH2およびSから選択され、
2は、(C3-6)シクロアルキル、アリールまたはHetであり、これらはすべて、1〜5つのR20置換基で置換されていてもよく、R20は、いずれの場合も、独立して、a)〜c)から選択され、
a)ハロ、シアノ、オキソまたはニトロ;
b)R7、−C(=O)−R7、−C(=O)OR7、−OR7、−SR7、−SOR7、−SO27、−(C1-6)アルキレン−R7、−(C1-6)アルキレン−C(=O)R7、−(C1-6)アルキレン−C(=O)OR7、−(C1-6)アルキレン−OR7、−(C1-6)アルキレン−SR7、−(C1-6)アルキレン−SOR7または−(C1-6)アルキレン−SO27
(R7は、いずれの場合も、独立して、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)スピロシクロアルキル(N、OおよびSから選択される、1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい)、アリールおよびHetから選択され、
前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキルおよび(C3-7)シクロアルキルは、−OH、オキソ、−(C1-6)アルキル(−O−(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)、ハロ、−(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、−O−(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、−N(R8)R9、−C(=O)N(R8)R9(C3-7)スピロシクロアルキル(N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい)、アリール、−(C1-6)アルキル−アリール、Hetおよび−(C1-6)アルキル−Hetからそれぞれ独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびHetのそれぞれは、i)〜iii)からそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい
i)ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−OH、−COOH、−O−(C1-6)アルキル、−O−(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、−C(=O)−(C1-6)アルキル、SO2NH2、−SO2−NH(C1-6)アルキル、−SO2−N((C1-6)アルキル)2、−SO2(C1-6)アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1-4)アルキル、−C(=O)−N((C1-4)アルキル)2、−C(=O)−NH(C3-7)シクロアルキル、−C(=O)−N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、−NH2、−NH(C1-4)アルキル、−N((C1-4)アルキル)2、−NH(C3-7)シクロアルキル、−N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキルまたは−NH−C(=O)(C1-4)アルキル;
ii)−OH、−O−(C1-6)ハロアルキル、または−O−(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキル;
iii)アリールまたはHet(前記アリールおよびHetのそれぞれは、ハロ、OH、(C1-6)アルキルまたは−O(C1-6)アルキルで置換されていてもよい));
c)−N(R8)R9、−C(=O)−N(R8)R9、−O−C(=O)−N(R8)R9、−SO2−N(R8)R9、−(C1-6)アルキレン−N(R8)R9、−(C1-6)アルキレン−C(=O)−N(R8)R9、−(C1-6)アルキレン−O−C(=O)−N(R8)R9、−(C1-6)アルキレン−SO2−N(R8)R9または−(C1-6)アルキレン−NR9−SO2−N(R8)R9
(前記(C1-6)アルキレンは、−OH、−(C1-6)アルキル、ハロ、−(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、−O−(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、−NH2、−NH(C1-4)アルキル、−NH(C3-7)シクロアルキル、−N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキルおよび−N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、
8は、いずれの場合も、独立して、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、−C(=O)R7および−C(=O)OR7から選択され、
9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、R7、OR7、−(C1-6)アルキレン−R7、−SO27、−C(=O)R7、−OC(=O)R7、−C(=O)OR7および−C(=O)N(R8)R7から選択され、R7およびR8は、上で定義された通りであり、
または、R8とR9は、これらが結合しているNと一緒に連結することによって、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい4〜7員の複素環を形成し、各Sヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが1または2個の酸素原子とさらに結合することによって、基SOまたはSO2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、(C1-6)アルキル(OHで置換されていてもよい)、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、−OH、SH、−O(C1-6)アルキル、−S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、−NH2、−NH(C1-6)アルキル、−N((C1-6)アルキル)2、−NH(C3-7)シクロアルキル、−N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、−C(=O)(C1-6)アルキルおよび−NHC(=O)−(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、
3は、H、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、−O−(C1-6)アルキル、−S−(C1-6)アルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1-6)アルキルおよび−N((C1-6)アルキル)2から選択され、
5は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル−(C1-6)アルキル−、−O−(C1-6)アルキル、−S−(C1-6)アルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1-6)アルキル、−N((C1-6)アルキル)2、−NHC(=O)−(C1-3)アルキル、アリール、アリール−(C1-6)アルキル−、HetまたはHet−(C1-6)アルキル−から選択され、前記(C1-6)アルキル、アリール、アリール−(C1-6)アルキル−、HetまたはHet−(C1-6)アルキル−は、(C1-6)アルキル、ハロ、−OH、−COOH、−O(C1-6)アルキル、−C(=O)−(C1-6)アルキル、−C(=O)−O−(C1-6)アルキル、シアノ、−NH2、−NH(C1-6)アルキル、および−N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、
6は、(C1-8)アルキル、(C2-8)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、アリールおよびHetから選択され、
前記R6は、1〜6つのR21置換基で置換されていてもよく、
21は、いずれの場合も、独立して、以下から選択される
c)ハロ、NH2、NO2、シアノ、アジドまたはオキソ;
d)R210、OR210、NR210211、SR210、SOR210、SO2210、C(=O)R210、C(=O)OR210、C(=O)NR210211、NR211C(=O)R212、NR211C(=O)OR212、NR211C(=O)NR211212、NR211SO2210、NR211SO2NR210212およびSO2NR210211
(R210は、H、(C1-8)アルキル、(C1-8)ハロアルキル、(C2-8)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C3-7)スピロシクロアルキル(N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい)、C(=O)R211、C(=O)OR211、アリールおよびHetから選択され、これらすべては、OH、NH2、シアノ、オキソ、NO2、ハロ、R212、OR211、SR211、NR211212、NR211C(=O)R212、NR211C(=O)OR212、NR211C(=O)NR211212、NR211SO2210、NR211SO2NR210212、C(=O)R211、C(=O)OR211、C(=O)NR211212から選択される1〜6つの置換基で置換されていてもよく、
211は、H、(C1-6)アルキル、および(C3-7)シクロアルキルから選択され、
212は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、−O−(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルケニル、アリールおよびHetから選択され、これらすべては、OH、NH2、シアノ、オキソ、NO2、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、O−(C1-6)アルキル、S−(C1-6)アルキル、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、アリールおよびHetから選択される1〜6つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびHetは、OH、ハロ、(C1-3)アルキルおよび−O(C1-3)アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
または、R210とR211、またはR211とR212が、これらが結合してNと一緒に連結することによって、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい4〜7員の複素環を形成し、各Sヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが1または2個の酸素原子とさらに結合することによって、基SOまたはSO2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、−OH、SH、−O(C1-6)アルキル、−S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、−NH2、−NH(C1-6)アルキル、−N((C1-6)アルキル)2、−NH(C3-7)シクロアルキル、−N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、−C(=O)(C1-6)アルキルおよび−NHC(=O)−(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい))。
【請求項2】
XがOである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
2が以下の式:
【化2】

(式中、R20bは、H、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキルおよび−O−(C1-6)ハロアルキルから選択され、R20aは、請求項1に記載のR20である)から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
20が、a)〜c)から選択される
a)ハロまたはシアノ;
b)R7、−C(=O)−R7、−C(=O)OR7、−OR7または−(C1-6)アルキレン−C(=O)OR7
(R7は、いずれの場合も、H、(C1-4)アルキル、フェニルおよびHetから独立して選択され、
前記(C1-4)アルキルは、−OH、ハロ、(C3-7)シクロアルキル、−O−(C1-3)アルキル、シアノ、COOH、−N(R8)R9、−C(=O)N(R8)R9アリールおよびHetからそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルおよびHetのそれぞれは、i)〜iii)からそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
i)ハロ、シアノ、オキソ、−OH、−COOH、−O−(C1-6)アルキル、SO2NH2、−SO2−NH(C1-3)アルキル、−SO2−N((C1-3)アルキル)2、−NH2、−NH(C1-3)アルキル、−N((C1-3)アルキル)2
ii)−OHまたは−O−(C1)アルキルで置換されていてもよい(C1-4)アルキル;
iii)フェニルまたはHet(前記フェニルおよびHetのそれぞれは、ハロ、OHまたは−O(C1)アルキルからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい);
各Hetは、
【化3】

から選択される);
c)−N(R8)R9、−C(=O)−N(R8)R9、−SO2−N(R8)R9、−(C1-3)アルキレン−N(R8)R9または−(C1-3)アルキレン−C(=O)−N(R8)R9
(前記(C1-3)アルキレンは、−OHおよび−O−(C1-3)アルキルからそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、
8は、いずれの場合も独立して、Hおよび(C1-3)アルキルから選択され、
9は、いずれの場合も独立して、ハロ、シアノ、R7、OR7、−SO27、−C(=O)R7および−C(=O)OR7から選択され、R7は、上で定義された通りであり、
または、R8とR9は、これらが結合しているNと一緒に連結することによって、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい4〜7員の複素環を形成し、各Sヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが1または2個の酸素原子とさらに結合することによって、基SOまたはSO2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、(C1-3)アルキル(−OHで置換されていてもよい)、−O(C1-3)アルキル、−NH2、−NH(C1-3)アルキルおよび−N((C1-3)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい))、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
20が、H、F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-3)アルキル、O−(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキル−COOH、(C1-3)アルキル−CONH2、NH2、NH(C1-3)アルキル、N((C1-3)アルキル)2、フェニルまたはHetから選択され、前記フェニルおよびHetが、ハロ、OH、(C1-3)アルキル、−NH2、−NH(C1-3)アルキル、−N((C1-3)アルキル)2、O−(C1-3)アルキル、フェニルまたはHetからなる群から選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
各Hetが、
【化4】

から選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
3がHである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
5がHである、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
6が、(C1-6)アルキル、
【化5】

から選択され、
6が、1〜3つのR21置換基で置換されていてもよく、
21が、以下から選択される、
a)ハロ、NH2、シアノ、アジドまたはオキソ;
b)R210、OR210、NR210211、C(=O)R210、C(=O)OR210、−C(=O)NR210211、NR211C(=O)R212、NR211C(=O)OR212、NR211C(=O)NR211212およびNR211SO2210
(R210は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C3-7)スピロシクロアルキル、アリールおよびHetから選択され、これらすべては、OH、NH2、シアノ、オキソ、ハロ、R212、OR211、SR211、NR211212、C(=O)R211、C(=O)OR211およびC(=O)NR211212から選択される1〜6つの置換基で置換されていてもよく、
211は、Hおよび(C1-6)アルキルから選択され、
212は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、−O−(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルケニル、アリールおよびHetから選択され、これらすべては、OH、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、O−(C1-6)アルキル、S−(C1-6)アルキル、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、アリールおよびHetから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびHetは、OH、ハロ、(C1-3)アルキルおよび−O(C1-3)アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、
または、R210とR211、またはR211とR212は、これらが結合しているNと一緒に連結することによって、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい4〜7員の複素環を形成し、各Sヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが1または2個の酸素原子とさらに結合することによって、基SOまたはSO2を形成するように酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、OH、−O(C1-6)アルキルおよび−NH2からそれぞれ独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい)、
請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
21が、F、Cl、Br、OH、NH2、(C1-3)アルキル、(C2-4)アルケニル、アリールまたはHetから選択され、(C1-3)アルキル、(C2-4)アルケニル、アリールおよびHetが、ハロ、OH、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、O−(C1-3)アルキル、C(=O)N((C1-3)アルキル)2、NHC(=O)(C1-3)アルキル、NHC(=O)NH(C1-3)アルキル、フェニルまたはHetで置換されていてもよく、Hetが、OおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜2個のN原子および0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環である、請求項8に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
式:
【化6】







を有する請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
【化7】



からなる群から選択される式で表される化合物。
【請求項12】
薬剤としての、請求項1から10までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
治療有効量の、請求項1から10までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項14】
少なくとも1つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項15】
C型肝炎ウイルスに感染している哺乳動物または感染する危険性のある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

【公表番号】特表2013−504604(P2013−504604A)
【公表日】平成25年2月7日(2013.2.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−529077(P2012−529077)
【出願日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【国際出願番号】PCT/CA2010/001443
【国際公開番号】WO2011/032277
【国際公開日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】