説明

ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法

本発明は、新規な縮合三環式化合物、少なくとも1つの縮合三環式化合物を含む組成物、および、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための縮合三環式化合物を使用する方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式を有する化合物
【化1】

またはその製薬上許容される塩
[式中、各々の点線は、任意のさらなる結合を表し、ただ一つの任意のさらなる結合がYおよびYの各々に結合され得るようになっており、そしてここで:
Aは、−アルキレン−N(R)(R11)またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により1以上の環窒素原子上でRで、そして1以上の環炭素原子上でR12で独立して置換されていてもよく、そして、前記シクロアルキル基は、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;
Bは、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により1以上の環窒素原子上でRで、そして1以上の環炭素原子上でR12で独立して置換されていてもよく;
Cは、結合、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により1以上の環窒素原子上でRで、そして1以上の環炭素原子上でR12で独立して置換されていてもよく;
Dは、−アルキレン−N(R)(R11)またはヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により1以上の環窒素原子上でRで、そして1以上の環炭素原子上でR12で独立して置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R−,−[C(R−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−N(R)S(O)N(R)−[C(R−であり、
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R−,−[C(R−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−N(R)S(O)N(R)−[C(R−であり、MおよびMの少なくとも1つが結合以外であり、MおよびMを含有する式(I)の中心環が、5〜10個の総環原子を有するようになっており、そしてここで、MまたはMの2つの隣接するR基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、3〜7員のシクロアルキル基、3〜7員のヘテロシクロアルキル基または5〜6員のヘテロアリール基を形成していてもよく;
との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Xは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Xとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、Xは、−C(R)−であり、−C(R)(C(R)=(C(R)−、−N−、−N−C(R)=C(R)−、−C(R)N=C(R)−、−C(R)C(R)=N−、−C(R)O−、−C(R)N(R)−、−N−N(R)−、−C(R)S−または−C(R)S(O)−であり、XとZが各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Xが−C(R)−、−N(R)−、−N−または−O−である場合には、Zは結合以外であるようになっており;
との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Xは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)N=C−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Xとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、Xは、−C(R)−であり、−(C(R)=(C(R)C(R−、−N−、−C(R)=C(R)N−、−C(R)=NC(R)−、−N=C(R)C(R)−、−OC(R)−、−N(R)C(R)−、−N(R)−N−、−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、XとZが各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Xが−C(R)−−N(R)−、−N−または−O−である場合には、Zは結合以外であるようになっており;
は、Yとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、−C−であり、そして、Yは、Yとの任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−CH−であり;
は、Yとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、−C−であり、そして、Yは、Yとの任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−CH−であり;
との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、そして、Zとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、Zは、−C(R)−、−C(R)(CH(R))−、−N−、−NCH(R)CH(R)−、−C(R)NHCH(R)−、−C(R)CH(R)NH−、−C(R)O−、−C(R)N(R)−、−N−N(R)−、−C(R)S−または−C(R)S(O)−であり、X、YおよびZを含有する式(I)の環が、5または6個の総環原子を有するようになっており;
との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)N=C−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、そして、Zとの任意かつさらなる結合が存在する場合は、Zは、−C(R)−、−(CH(R))C(R)−、−N−、−CH(R)CH(R)N−、−CH(R)NHC(R)−、−NHCH(R)C(R)−、−OC(R)−、−N(R)C(R)−、−N(R)−N−、−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、X、YおよびZを含有する式(I)の環が、5または6個の総環原子を有するようになっており;
の各存在は、独立して、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、3つまでのR基で置換されていてもよく;
の各存在は、独立して、C−Cアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C−Cハロアルキル、−CN、−OR、−N(R、−C(O)R10、−C(O)OR、−C(O)N(R、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR、−NHC(O)OR、−OC(O)R10、−SRまたは−S(O)10であり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される3つまでの基で置換されていてもよく;
の各存在は、独立して、H、−C(O)−[C(RN(R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)−R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)O−R、−C(O)−[C(RC(O)O−R、−C(O)[C(RN(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[C(R−N(R)−C(O)O−Rであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、2つまでのR基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している2つのR基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同一または異なっていてもよく、場合によりC−Cアルキル、ハロ、−C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、−OH、−C(O)NH−(C−Cアルキル)、−C(O)N(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)および−NHC(O)−(C−Cアルキル)から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、2つのジェミナルなR基は、場合によりそれらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、3〜7員のシクロアルキル基または4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、2つの隣接するC(R−基が連結して−C(O)−C(O)−、−C(S)−C(S)−、−C(O)−C(S)−または−C(S)−C(O)−基を形成しないようになっており;
の各存在は、独立して、HまたはC−Cアルキルであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
10の各存在は、独立して、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
11の各存在は、独立して、−C(O)−[C(RN(R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)−R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)O−R、−C(O)−[C(RC(O)O−R、−C(O)−[C(RN(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[C(R−N(R)−C(O)O−Rであり;
12の各存在は、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cハロアルキル、−CN、−OR、−N(R、−C(O)R10、−C(O)OR、−C(O)N(R、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR、−NHC(O)OR、−OC(O)R10、−SRまたは−S(O)10であり;そしてここで、2つのR12基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
mの各存在は、独立して、0〜2の範囲の整数であり;そして、
qの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である]。
【請求項2】
AおよびDが、各々独立して以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
【化2】

【請求項3】
Bが、
【化3】

である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Cが、結合、
【化4】

である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
の各存在が、独立して、
【化5】

から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
の各存在が、独立して、
【化6】

であり、式中、Rは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてRは、アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
基:
【化7】

が、次の構造:
【化8】

を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式:
【化9】

を有する化合物、またはその製薬上許容される塩:
[式中、
Aは、−(CR12)N(R)(R11)、
【化10】

であり、
Bは、
【化11】

であり、
Cは、結合、
【化12】

であり、
Dは、−C(R12)N(R)(R11)、
【化13】

であり、
基:
【化14】

は、構造:
【化15】


を有し、
の各存在は、独立して、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により3つまでのR基で置換されていてもよく;
の各存在は、独立して、C−Cアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C−Cハロアルキル、−CN、−OR、−N(R、−C(O)R10、−C(O)OR、−C(O)N(R、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR、−NHC(O)OR、−OC(O)R10、−SRまたは−S(O)10であり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合によりヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される3つまでの基で置換されていてもよく、
の各存在は、独立して、H、−C(O)−[C(RN(R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)−R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)O−R、−C(O)−[C(RC(O)O−R、−C(O)[C(RN(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[C(R−N(R)−C(O)O−Rであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により2つまでのR基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している2つのR基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよく、場合によりC−Cアルキル、ハロ、−C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、−OH、−C(O)NH−(C−Cアルキル)、−C(O)N(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)および−NHC(O)−(C−Cアルキル)から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、2つのジェミナルなR基は、場合により、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、3〜7員のシクロアルキル基または4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、2つの隣接する−C(R−基が、連結して−C(O)−C(O)−、−C(S)−C(S)−、−C(O)−C(S)−または−C(S)−C(O)−基を形成しないようになっており;
の各存在は、独立して、HまたはC−Cアルキルであり;
の各存在は、独立して、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
10の各存在は、独立して、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、アリール、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
11の各存在は、独立して、−C(O)−[C(RN(R
−C(O)−[C(RN(R)C(O)−R、−C(O)−[C(RN(R)C(O)O−R、−C(O)−[C(RC(O)O−R、−C(O)−[C(RN(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[C(R−N(R)−C(O)O−Rであり;
12の各存在は、H、C−Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C−Cハロアルキル、−CN、−OR、−N(R、−C(O)R10、−C(O)OR、−C(O)N(R、−NHC(O)R10、−NHC(O)NHR、−NHC(O)OR、−OC(O)R10、−SRまたは−S(O)10であり;そしてここで、2つのR12基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく;
mの各存在は、独立して、0〜2の範囲の整数であり;そして
qの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である]。
【請求項9】
AおよびDが、各々:
【化16】

であり、
の各存在が:
【化17】

である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
基:
【化18】

が、構造:
【化19】

を有し、そして
Cが、結合、または:
【化20】

である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
構造:
【化21】




を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項12】
有効量の1以上の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および少なくとも1つの製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項13】
更に少なくとも1つのさらなる治療薬を含み、ここで少なくとも1つのさらなる治療薬が請求項1に記載の化合物でなく、そして少なくとも1つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤および抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
患者においてHCV感染を治療するための方法であって、有効量の、1以上の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【請求項15】
更に有効量の少なくとも1つのさらなる治療薬を患者に投与することを含み、ここで少なくとも1つのさらなる治療薬が、請求項1に記載の化合物でなく、そして少なくとも1つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤および抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)から選択される、請求項14に記載の方法。


【公表番号】特表2013−515068(P2013−515068A)
【公表日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−546103(P2012−546103)
【出願日】平成22年12月20日(2010.12.20)
【国際出願番号】PCT/US2010/061205
【国際公開番号】WO2011/087740
【国際公開日】平成23年7月21日(2011.7.21)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】126 East Lincoln Avenue,Rahway,New Jersey 07065−0907 U.S.A.
【Fターム(参考)】