説明

ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体

本発明は、新規な縮合型三環式化合物、少なくとも1種類の該縮合型三環式化合物を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための該縮合型三環式化合物の使用方法に関する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

(式中:各点線は、任意選択のさらなる結合を表し、該任意選択のさらなる結合のうち1つだけがY、Y、YおよびYそれぞれに結合できるものであり:
Aは、−アルキレン−N(R11)(R13)またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して1〜3個のR基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく;
Bは、結合、C〜Cアルキレン、−C(R)=C(R)−、−C≡C−、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して1つ以上のR14基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して1個以上の環窒素原子がRで、および1個以上の環炭素原子がR14で置換されていてもよく;
Cは、−アルキレン−N(R11)(R13)またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して1〜3個のR基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく;
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R−,−[C(Rm−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−N(R)S(O)N(R)−[C(R−であり;
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R−,−[C(R−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−であり、MとMの少なくとも一方は結合以外となるものであり、MとMを含む式(I)の中心環は総数5〜10個の環原子を有するものであり、MまたはMの2つのビシナルR基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連接されて3〜7員のシクロアルキル基、3〜7員のヘテロシクロアルキル基、または5〜6員のヘテロアリール基を形成していてもよく;
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R,−[C(R−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−N(R)S(O)N(R)−[C(R−であり;
は、結合、−[C(R−,−[C(R−C(R)=C(R)−[C(R−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−[C(R−O−[C(R,−O−[C(R−O−,−[C(R−N(R)−[C(R−,−S−,−[C(R−S(O)−[C(R−,−[C(R−OC(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−N(R)C(O)N(R)−[C(R−,−[C(R−S(O)N(R)−[C(R−または−[C(R−N(R)S(O)N(R)−[C(R−であり、MとMの少なくとも一方は結合以外となるものであり、MとMを含む式(I)の中心環は総数5〜10個の環原子を有するものであり、MまたはMの2つのビシナルR基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて3〜7員のシクロアルキル基、3〜7員のヘテロシクロアルキル基、または5〜6員のヘテロアリール基を形成していてもよく;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Xは、結合、−C(R)=C(R)−,−N=C(R)−,−C(R)=NC−,−C(R)=N−,−O−,−N(R)−,−S−または−S(O)−であり、Xに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Xは、−C(R)(CH(R))−,−N−,−N−CH(R)CH(R)−,−C(R)NHCH(R)−,−C(R)CH(R)NH−,−C(R)O−,−C(R)N(R)−,−N−N(R)−,−C(R)S−または−C(R)S(O)−であり、XとZの各々が結合とはなり得ないものであり、Xが−C(R)−または−N−である場合、Zは結合以外となるものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Xは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Xに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Xは、−(CH(R))C(R)−,−N−,−CH(R)CH(R)N−,−CH(R)NHC(R)−,−NHCH(R)C(R)−,−O−C(R)−,−N(R)C(R)−,−N(R)−N−,−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、XとZの各々が結合とはなり得ないものであり、Xが−C(R)−または−N−である場合、Zは結合以外となるものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Xは、結合、−C(R)=C(R)−,−N=C(R)−,−C(R)=NC−,−C(R)=N−,−O−,−N(R)−,−S−または−S(O)−であり、Xに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Xは、−C(R)CH(R))m−,−N−,−N−CH(R)CH(R)−,−C(R)NHCH(R)−,−C(R)CH(R)NH−,−C(R)O−,−C(R)N(R)−,−N−N(R)−,−C(R)S−または−C(R)S(O)−であり、XおよびZの各々が結合とはなり得ないものであり、Xが−C(R)−または−N−である場合、Zは結合以外となるものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Xは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Xに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Xは、−(CH(R))C(R)−、−N−、−CH(R)CH(R)N−、−CH(R)NHC(R)−、−NHCH(R)C(R)−、−O−C(R)−、−N(R)C(R)−、−N(R)−N−、−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、XおよびZの各々が結合とはなり得ないものであり、Xが−C(R)−または−N−である場合、Zは結合以外となるものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Yは−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Yは−CH−であり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Yは−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Yは−CH−であり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Yは−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Yは−CH−であり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Yは−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Yは−CH−であり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Zに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Zは、−C(R)(CH(R))−,−N−,−N−CH(R)CH(R)−,−C(R)NHCH(R)−,−C(R)CH(R)NH−,−C(R)O−,−C(R)N(R)−,−N−N(R)−,−C(R)S−または−C(R)S(O)2−であり、X、YおよびZを含む式(I)の環は総数5個または6個の環原子を有するものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Zに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Zは、−(CH(R))C(R)−,−N−,−CH(R)CH(R)N−,−CH(R)NHC(R)−,−NHCH(R)C(R)−,−O−C(R)−,−N(R)C(R)−,−N(R)−N−,−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、X、YおよびZを含む式(I)の環は総数5個または6個の環原子を有するものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Zに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Zは、−C(R)(CH(R))−,−N−,−N−CH(R)CH(R)−,−C(R)NHCH(R)−,−C(R)CH(R)NH−,−C(R)O−,−C(R)N(R)−,−N−N(R)−,−C(R)S−または−C(R)S(O)−であり、X、YおよびZを含む式(I)の環は総数5個または6個の環原子を有するものであり;
に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Zは、結合、−C(R)=C(R)−、−N=C(R)−、−C(R)=NC−、−C(R)=N−、−O−、−N(R)−、−S−または−S(O)−であり、Zに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Zは、−(CH(R))C(R)−,−N−,−CH(R)CH(R)N−,−CH(R)NHC(R)−,−NHCH(R)C(R)−,−O−C(R)−,−N(R)C(R)−,−N(R)−N−,−S−C(R)−または−S(O)C(R)−であり、X、YおよびZを含む式(I)の環は総数5個または6個の環原子を有するものであり;
存在するRは各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により独立してRで置換されていてもよく;
存在するRは各々、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CN,−OR,−N(R,−C(O)R12,−C(O)OR,−C(O)N(R,−NHC(O)R12,−NHC(O)NHR,−NHC(O)OR,−OC(O)R12,−SRまたは−S(O)12であり;
存在するRは各々、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
存在するRは各々、独立して、ハロ、−C(O)−[C(RN(R,−C(O)−[CH(R)]N(R)C(O)−R,−C(O)−[CH(R)]N(R)C(O)O−R,−C(O)−[CH(R)]C(O)O−R,−C(O)[CH(R)]N(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[CH(R)]−N(R)−C(O)O−Rであり;
存在するRは各々、独立して、H、−C〜Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
存在するRは各々、独立して、H、−C〜Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記3〜7員のシクロアルキル基、前記4〜7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して2つまでのR基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している2つのR基は、場合により、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく;
存在するRは各々、独立して、H、−C〜Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記3〜7員のシクロアルキル基、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して3つまでの置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なって、C〜Cアルキル、ハロ、−C〜Cハロアルキル、−C〜Cヒドロキシアルキル、−OH、−C(O)NH−(C〜Cアルキル)、−C(O)N(C〜Cアルキル)、−O−(C〜Cアルキル)、−NH、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)および−NHC(O)−(C〜Cアルキル)から選択され、2つのジェミナルR基は、場合により、これらが結合している共通の炭素原子と一緒に連接されて−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、3〜7員のシクロアルキル基または3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、2つの隣接する−C(R−基は、連接されて、−C(O)−C(O)−、−C(S)−C(S)−、−C(O)−C(S)−または−C(S)−C(O)−基を形成することはないものであり;
存在するRは各々、独立して、Hまたは−C〜Cアルキルであり;
存在するRは各々、独立して、H、−C〜Cアルキル、3〜6員のシクロアルキルまたは4〜6員のヘテロシクロアルキルであり;
11は、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記3〜7員のシクロアルキル基、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して3つまでのR基で置換されていてもよく;
存在するR12は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
存在するR13は各々、独立して、−C(O)−[C(RN(R
−C(O)−[C(RN(R)C(O)−R,−C(O)−[C(RN(R)C(O)O=R,−C(O)−[C(RC(O)O−R,−C(O[C(RN(R)SO−Rまたは−アルキレン−N(R)−[C(R−N(R)−C(O)O−Rであり;
存在するR14は各々、H、−C〜Cアルキル、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−CN,−OR,−N(R,−C(O)R12,−C(O)OR,−C(O)N(R,−NHC(O)R12,−NHC(O)NHR,−NHC(O)OR,−OC(O)R12,−SRまたは−S(O)12であり;
存在するmは各々、独立して、0〜2の範囲の整数であり;そして
存在するqは各々、独立して、1〜4の範囲の整数であり、
(i)X、YおよびZ、または(ii)X、YおよびZ、を含む環の少なくとも一方は、ベンゼン環以外であるようになっている)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルもしくは立体異性体。
【請求項2】
Bが、結合、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基が、場合により、独立して1つ以上のR14基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して1個以上の環窒素原子がRで、および1個以上の環炭素原子がR14で置換されていてもよく;
は、結合、−C(R−,−[C(R−,−C(R)=C(R)−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−O−,−C(R−O−,−N(−R)−,−C(R−N(R)−,−S−,−S(O)−,−C(R−S(O)−,−OC(O)N(R)−,−N(R)C(O)N(R)−,−S(O)N(R)−または−N(R)S(O)N(R)−であり;
は、結合、−C(R−,−[C(R−,−C(R)=C(R)−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−O−,−C(R−O−,−N(R)−,−C(R−N(R)−,−S−,−S(O)−,−C(R−S(O)−,−OC(O)N(R)−,−N(R)C(O)N(R)−,−S(O)N(R)−または−N(R)S(O)N(R)−であり、MとMの少なくとも一方は結合以外であるものであり、MとMを含む式(I)の中心環は総数5〜10個の環原子を有するものであり、MまたはMの2つのビシナルR基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて3〜7員のシクロアルキル基、3〜7員のヘテロシクロアルキル基、または5〜6員のヘテロアリール基を形成していてもよく;
は、結合、−C(R−,−[C(R−,−C(R)=C(R)−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−O−,−C(R−O−,−N(R)−C(R−N(R)−,−S−,−S(O)−,−C(R−S(O)−,−OC(O)N(R)−,−N(R)C(O)N(−R)−,−S(O)N(R)−または−N(R)S(O)N(R)−であり;
は、結合、−C(R−,−[C(R−,−C(R)=C(R)−,−C(R)=N−,−N=C(R)−,−O−,−C(R−O−,−N(R)−,−C(R−N(R)−,−S−,−S(O)−,−C(R−S(O)−,−OC(O)N(R)−,−N(R)C(O)N(R)−,−S(O)N(R)−または−N(R)S(O)N(R)−であり、MとMの少なくとも一方は結合以外であるものであり、MとMを含む式(I)の中心環は総数5〜10個の環原子を有するものであり、MまたはMの2つのビシナルR基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて3〜7員のシクロアルキル基、3〜7員のヘテロシクロアルキル基、または5〜6員のヘテロアリール基を形成していてもよく;
が−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在し;
が−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在し;
が−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在し;そして
が−C−であり、Yに対する任意選択のさらなる結合が存在する、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式:
【化2】

を有し、ここで、基:
【化3】

が、構造
【化4】

を有し、基:
【化5】

が、
【化6】

を有し、Aが、
【化7】

から選択されるか、または、Aが、−CH(R)−N(R11)(R13)(式中、Rは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである)であり;
Bが、結合またはフェニレンであり、該フェニレンは、場合により、独立して1つ以上のR14基で置換されていてもよく;そして
Cが、
【化8】

から選択されるか、または、Cが、−CH(R)−N(R11)(R13)(式中、Rは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである)である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
基:
【化9】

が構造:
【化10】

を有するか、または、基
【化11】

が構造:
【化12】

を有する、
請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
AおよびCが各々、
【化13】

である、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
存在するRが各々、独立して、
【化14】

から選択される、請求項3または5に記載の化合物。
【請求項7】
存在するRが各々、独立して、
【化15】

(式中、Rは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Rは、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである)
である、請求項3または5に記載の化合物。
【請求項8】
存在するRが各々、
【化16】

である、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項9】
Bが結合である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
構造:
【化17】





を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項11】
少なくとも1種類の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項12】
さらに、請求項1に記載の化合物でない少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含み、該治療用薬剤が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
患者に、少なくとも1種類の有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のウイルス感染の治療方法。
【請求項14】
さらに、患者に、請求項1に記載の化合物でない少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、該さらなる治療用薬剤が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤、から選択される、請求項13に記載の方法。

【公表番号】特表2013−512246(P2013−512246A)
【公表日】平成25年4月11日(2013.4.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−541149(P2012−541149)
【出願日】平成22年11月23日(2010.11.23)
【国際出願番号】PCT/US2010/057708
【国際公開番号】WO2011/066241
【国際公開日】平成23年6月3日(2011.6.3)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】126 East Lincoln Avenue,Rahway,New Jersey 07065−0907 U.S.A.
【Fターム(参考)】