本明細書には、エアロゾル化に好適なフルオロキノロンの製剤および肺性細菌感染の治療のためのフルオロキノロン抗菌剤のエアロゾル投与のためのこのような製剤の使用が開示される。具体的には、肺の細菌感染のために特に製剤および送達される吸入レボフロキサシンについて記載される。方法には、記載の組成物の製造および使用のための吸入プロトコルおよび製造手順が含まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピーク時間において微生物感染を緩和または予防するための送達用に濃縮されたフルオロキノロンの治療有効量を含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記フルオロキノロンが、150mOsmol/kgより大きい重量オスモル濃度を有する溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記フルオロキノロン濃度が、35mg/mlより大きい、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記フルオロキノロン溶液が、約30mMから約300mMの透過性イオン濃度を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記透過性イオン濃度が、約40mMから約200mMである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記透過性イオン濃度が、約50mMから約150mMである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記透過性イオンが、塩素イオンまたは臭素イオンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記フルオロキノロン溶液が、約4.5から約7.5のpHを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記フルオロキノロン溶液が、約5から約6.5のpHを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記フルオロキノロン溶液が、約5.5から約6.5のpHを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記重量オスモル濃度が、約200mOsmol/kgから約1250mOsmol/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記重量オスモル濃度が、約250mOsmol/kgから約1050mOsmol/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記重量オスモル濃度が、約350mOsmol/kgから約750mOsmol/kgである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
味覚マスキング剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記味覚マスキング剤が、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩からなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記味覚マスキング剤が、甘味料を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記甘味料が、アスパルテームまたはスクルロースである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記甘味料が、単糖または二糖である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記味覚マスキング剤が、ラクトース、スクロース、またはデキストロースである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記味覚マスキング剤が、二価のカチオンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記二価のカチオンが、カルシウムまたはマグネシウムである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記味覚マスキング剤が、前記フルオロキノロン溶液とは別に包装される、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
粘液溶解剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約1mlから約5mlのフルオロキノロン溶液を含む無菌の使い捨て容器に含まれる、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記フルオロキノロンが、レボフロキサシンまたはオフロキサシンである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約35mg/mlより大きい濃度および二価のカチオンを有するレボフロキサシンまたはオフロキサシンの溶液約1mlから約5mlを含む、無菌の使い捨て容器。
【請求項２７】
前記二価のカチオンがマグネシウムまたはカルシウムである、請求項２６に記載の容器。
【請求項２８】
前記濃度が、約40mg/mlより大きい、請求項２６に記載の容器。
【請求項２９】
前記濃度が、約50mg/mlより大きい、請求項２６に記載の容器。
【請求項３０】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約30mMから約300mMの透過性イオン濃度を有する、請求項２６に記載の容器。
【請求項３１】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約40mMから約200mMの透過性イオン濃度を有する、請求項３０に記載の容器。
【請求項３２】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約50mMから約150mMの透過性イオン濃度を有する、請求項３０に記載の容器。
【請求項３３】
前記透過性イオンが、塩素イオンまたは臭素イオンである、請求項３０に記載の容器。
【請求項３４】
味覚マスキング剤をさらに含む、請求項２６に記載の容器。
【請求項３５】
前記味覚マスキング剤が、ラクトース、スクロース、デキストロース、アスパルテーム、スクルロース、アスコルビン酸塩、またはクエン酸塩である、請求項３４に記載の容器。
【請求項３６】
レボフロキサシンもしくはオフロキサシンと味覚マスキング剤との溶液を含む医薬組成物であって、前記溶液が約150mOsmol/kgより大きい重量オスモル濃度および約5.5から約7.0のpHを有する医薬組成物。
【請求項３７】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約30mMから約300mMの透過性イオン濃度を有する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記透過性イオン濃度が、約40mMから約200mMである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記透過性イオン濃度が、約50mMから約150mMである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記透過性イオンが、塩素イオンまたは臭素イオンである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記重量オスモル濃度が、約200mOsmol/kgから約1250mOsmol/kgである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記重量オスモル濃度が、約250mOsmol/kgから約1050mOsmol/kgである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記重量オスモル濃度が、約350mOsmol/kgから約750mOsmol/kgである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記味覚マスキング剤が、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記味覚マスキング剤が、甘味料を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記甘味料が、アスパルテームまたはスクルロースである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記甘味料が、単糖または二糖である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記味覚マスキング剤が、ラクトース、スクロース、またはデキストロースである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記味覚マスキング剤が、二価のカチオンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記二価のカチオンが、マグネシウムまたはカルシウムである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
粘液溶解剤をさらに含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
吸入に好適な第２の抗菌剤をさらに含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記味覚マスキング剤が、レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液とは別に包装される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１から２５または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物および医薬的に許容される賦形剤を含む治療用組成物。
【請求項５５】
嚢胞性線維症を治療する医薬の製造における、請求項１から２５または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５６】
脊椎動物の肺感染症の治療用の医薬の製造における、請求項１から２５または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５７】
脊椎動物の肺感染症を予防的に防止する医薬の製造における、請求項１から２５または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５８】
抗生物質に対する耐性の進展を緩和する医薬の製造における、請求項１から２５または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
以下の細菌：Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas putida、Stenotrophomonas maltophilia、Burkholderia cepacia、Aeromonas hydrophilia、Escherichia coli、Citrobacter freundii、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi、Salmonella paratyphi、Salmonella enteritidis、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Serratia marcescens、Francisella tularensis、Morganella morganii、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis、Yersinia pseudotuberculosis、Yersinia intermedia、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、Haemophilus influenzae、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus ducreyi、Pasteurella multocida、Pasteurella haemolytica、Branhamella catarrhalis、Helicobacter pylori、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Borrelia burgdorferi、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Kingella、Moraxella、Gardnerella vaginalis、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452A homology group、Bacteroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、およびBacteroides splanchnicusの1種または複数を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
グラム陰性嫌気性細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６１】
以下の細菌：Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452A homology group、Bactroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、およびBacteroides splanchnicusの1種または複数を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６２】
グラム陽性細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus milleri； Streptococcus（Group G）； Streptococcus（Group C/F）； Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus hyicus subsp. hyicus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、およびStaphylococcus saccharolyticusからなる群から選択される細菌の1種または複数を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６４】
グラム陽性嫌気性細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６５】
Clostridium difficile、Clostridium perfringens、Clostridium tetini、およびClostridium botulinumからなる群から選択される1種または複数の細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６６】
抗酸菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６７】
Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、およびMycobacterium lepraeからなる群から選択される1種または複数の細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６８】
異型細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６９】
Chlamydia pneumoniaeおよびMycoplasma pneumoniaeからなる群から選択される1種または複数の細菌を原因とする感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１から２５、または３６から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７０】
前記医薬が、エアロゾルである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
前記エアロゾルが、約2ミクロンから約5ミクロンの平均空気動力学的直径を有する粒子を含む、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記エアロゾルが、約2ミクロンから約5ミクロンの容積平均径の平均粒度、および約2ミクロンに等しいかまたはそれ未満の幾何標準偏差の粒度を有する、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
無菌容器に、約150mOsmol/kgより大きい重量オスモル濃度を有するレボフロキサシンもしくはオフロキサシン溶液を含む医薬組成物、および経口吸入によって下気道へ送達するためのレボフロキサシンもしくはオフロキサシン濃縮液をエアロゾル化するために適した噴霧器を含むキット。
【請求項７４】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約35mg/mlより大きい濃度を有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約40mg/mlより大きい濃度を有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項７６】
前記濃度が、約50mg/mlより大きい、請求項７５に記載のキット。
【請求項７７】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン濃縮液が、約30mMから約300mMの透過性イオン濃度を有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項７８】
前記透過性イオンが、塩素イオンまたは臭素イオンである、請求項７７に記載のキット。
【請求項７９】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約4.5から約7.5のpHを有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項８０】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約5から約6.5のpHを有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項８１】
前記レボフロキサシンまたはオフロキサシン溶液が、約5.5から約6.5のpHを有する、請求項７３に記載のキット。
【請求項８２】
粘液溶解剤をさらに含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項８３】
前記重量オスモル濃度が、約200mOsmol/kgから約1250mOsmol/kgである、請求項７３に記載のキット。
【請求項８４】
味覚マスキング剤をさらに含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項８５】
前記味覚マスキング剤が、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
【請求項８６】
前記味覚マスキング剤が、甘味料を含む、請求項８４に記載のキット。
【請求項８７】
前記甘味料が、アスパルテームまたはスクルロースである、請求項８６に記載のキット。
【請求項８８】
前記甘味料が、単糖または二糖である、請求項８６に記載のキット。
【請求項８９】
前記味覚マスキング剤が、ラクトース、スクロース、またはデキストロースである、請求項８８に記載のキット。
【請求項９０】
前記味覚マスキング剤が、二価のカチオンである、請求項８４に記載のキット。
【請求項９１】
前記二価のカチオンが、カルシウムまたはマグネシウムである、請求項９０に記載のキット。
【請求項９２】
前記噴霧器が、超音波噴霧によって作動する、請求項７３に記載のキット。
【請求項９３】
前記噴霧器が、液圧噴霧によって作動する、請求項７３に記載のキット。
【請求項９４】
前記噴霧器が、振動メッシュからなる、請求項７３に記載のキット。
【請求項９５】
乾燥粉末吸入器を使用する吸入に適した乾燥粉末形態のフルオロキノロンを含む医薬組成物。
【請求項９６】
前記フルオロキノロンが、レボフロキサシンである、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
フルオロキノロンの可溶性錯体を含む医薬組成物。
【請求項９８】
前記フルオロキノロンが、レボフロキサシンである、請求項９７に記載の組成物。
【請求項９９】
ジェミフロキサシンおよび味覚マスキング剤の溶液を含む、医薬組成物。
【請求項１００】
前記味覚マスキング剤が、クエン酸塩またはアスコルビン酸塩である、請求項９９に記載の組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２３Ｄ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２６Ｃ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２７Ｃ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２８Ｃ】

【図２８Ｄ】

【図２８Ｅ】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図２９Ｃ】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【公表番号】特表２００８−５４０６７６（Ｐ２００８−５４０６７６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２５２５（Ｐ２００８−５１２５２５）
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５１３２
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０６３１３４２０）エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】