エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体
本発明は、エキセンディン−３およびエキセンディン−４のペプチド類似体、ならびにその薬学的に許容されうる塩、こうした類似体を用いて哺乳動物を治療する方法、ならびに前記類似体および／またはその薬学的に許容されうる塩を含有する薬学的組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規エキセンディンおよびペプチド・エキセンディン・アゴニスト配合物、投薬型、および投薬配合物であって、生理活性があり、そして注射可能および非注射可能経路を介して、例えば呼吸器、口、および腸を介して、送達可能である、前記配合物および投薬型に関する。これらの配合物および投薬型および投与法は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病の治療、血漿グルコースレベルを低下させる剤によって利益を得るであろう障害の治療、ならびに胃内容排出を遅延させそして／または遅らせるか、あるいは食物摂取を減少させるのに有用な剤の投与によって利益を得るであろう障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
以下の説明には、本発明を理解するのに有用でありうる情報が含まれる。これは、本明細書に提供する任意の情報が、ここに請求する発明に対する先行技術であるか、または同等であることの承認ではなく、あるいは特にまたは暗に引用する任意の刊行物が先行技術であることの承認ではない。
【０００３】
エキセンディンは、アリゾナ州およびメキシコ北部に固有の爬虫類である、アメリカドクトカゲ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）およびメキシコドクトカゲ（Ｍｅｘｉｃａｎ Ｂｅａｄｅｄ Ｌｉｚａｒｄ）の唾液分泌物中に見られるペプチドである。エキセンディン−３［配列番号１； Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ２］は、メキシコドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ａ ｈｏｒｒｉｄｕｍ（Ｍｅｘｉｃａｎ Ｂｅａｄｅｄ Ｌｉｚａｒｄ））の唾液分泌物中に存在し、そしてエキセンディン−４［配列番号２； Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ２］は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）の唾液分泌物中に存在する（Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５：２０２５９−６２， １９９０； Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６７：７４０２−０５， １９９２）。エキセンディン−４は、当初、毒の（潜在的に毒性である）構成要素と考えられた。現在、エキセンディン−４は、毒性を欠き、そしてその代わりに、アメリカドクトカゲの唾液腺で作られると考えられている。
【０００４】
エキセンディン類［エキセンディン−３およびエキセンディン−４］は、グルカゴン様ペプチドファミリーのいくつかのメンバーに対する配列類似性を所持し、最大の相同性は、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２に対する５３％である（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３）。ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２はまた、プログルカゴン［７８−１０７］、または本明細書で最もしばしば用いるように単に「ＧＬＰ−１」としても知られる。ＧＬＰ−１はインスリン分泌効果を有し、すなわち膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激する。ＧＬＰ−１は、膵臓α細胞からのグルカゴン分泌を阻害する（Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３； Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６）。ＧＬＰ−Ｉ（７−３７）のアミノ酸配列は、Ｈｉｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ（配列番号３）である。ＧＬＰ−１は、胃内容排出（Ｗｉｌｌｍｓら， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ８ （１）：３２７−３２， １９９６； Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３８（４）：６６５−７３， １９９３）および胃酸分泌（Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３４（５）：７０３−８， １９８９； Ｏ’Ｈａｌｌｏｒａｎら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １２６（１）：１６９−７３， １９９０；およびＷｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．， ３８（４）：６６５−７３， １９９３）を阻害する。カルボキシ末端にさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１（７−３７）もまた、ヒトにおいて、インスリン分泌を刺激する（Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３）。ＧＬＰ−１のインスリン分泌効果の原因に少なくとも部分的になっていると言われる膜貫通Ｇタンパク質アデニル酸シクラーゼ共役型受容体が、ベータ細胞株からクローニングされた（Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−４５， １９９２）。
【０００５】
ＧＬＰ−１は、インスリン産生刺激の増幅（ＢｙｒｎｅおよびＧｏｋｅ， ：Ｆｅｈｍａｎｎ Ｈ Ｃ， Ｇｏｋｅ Ｂ． Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｕｔ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ １． Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ： Ｋａｒｇｅｒ中， ２１９−３３， １９９７）、胃内容排出の阻害（Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ， ３８（４）： ６６５−７３， １９９６）、グルカゴン分泌の阻害（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， １９（６）：５８０−６， １９９６）、および食欲調節における主張される役割（Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９（６５６０）：６９−７２， １９９６）などの報告される作用のため、近年、重要な研究の焦点となってきている。ＧＬＰ−１はまた、加齢ラットにおいて、膵島グルコース感度を回復させて、その耐糖能をより若いラットのものにまで回復させると報告されてきている（Ｅｇａｎら， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ４０（補遺１）：Ａ１３０， １９９７）。ｉｎ ｖｉｖｏでＧＬＰ−１の生物学的作用期間が短いことが、療法剤としての開発を阻んできたこのペプチドの１つの特徴である。
【０００６】
薬理学的研究によって、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１の間の類似点および相違点の両方が示されてきた。エキセンディン−４は、インスリン分泌性β−ＴＣ１細胞上のＧＬＰ−１受容体、モルモット膵臓由来の分散した腺房細胞、および胃由来の壁細胞で作用しうると報告されている。該ペプチドはまた、単離された胃において、ソマトスタチン放出を刺激し、そしてガストリン放出を阻害するとも報告されている（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３； Ｓｃｈｅｐｐら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６９：１８３−９１， １９９４； Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５：６２９−３４， １９９４）。エキセンディン−３およびエキセンディン−４は、報告によれば、膵臓腺房細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激し、そして該細胞からアミラーゼ放出を刺激することが見出された（Ｍａｌｈｏｔｒａら， Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ４１：１４９−５６， １９９２； Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７；２１４３２−３７， １９９２； Ｓｉｎｇｈら， Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｎｔ．， ５３：４７−５９， １９９４）。エキセンディン−４はまた、ＧＬＰ−１よりも有意により長い作用期間を有する。例えば、１つの実験において、糖尿病マウスにおけるエキセンディン−４によるグルコース低下は、数時間持続し、そして用量に応じて最長２４時間まで持続すると報告された（Ｅｎｇ Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ（要約５５４）， １９９６）。エキセンディン−３およびエキセンディン−４のインスリン分泌活性に基づいて、糖尿病の治療および高血糖症の予防にこれらを用いることが提唱されてきている（Ｅｎｇ、米国特許第５，４２４，２８６号）。
【０００７】
エキセンディン−４［９−３９］などのＣ末端一部切除（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）エキセンディンペプチド、および３−３９〜９−３９の断片は、ＧＬＰ−１の強力でそして選択的なアンタゴニストであると報告されてきている（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３； Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｐ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６：２８９７−９０２， １９９１； Ｓｃｈｅｐｐ， Ｗ．ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ２６９：１８３−９１， １９９４； Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ， １９９６）。エキセンディン−４［９−３９］は、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性ＧＬＰ−１を遮断し、インスリン分泌減少を生じる（Ｗａｎｇら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９５：４１７−２１， １９９５； Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６）。ラットにおいて、ＧＬＰ−１のインスリン分泌効果の原因と見られる受容体が、ラット膵島細胞からクローニングされた（Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｂ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−８６４５， １９９２）。エキセンディン類およびエキセンディン−４［９−３９］は、クローニングされたラットＧＬＰ−１受容体（ラット膵臓β細胞ＧＬＰ−１受容体（Ｆｅｈｍａｎｎら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １５（３）：４５３−６， １９９４）およびヒトＧＬＰ−１受容体（Ｔｈｏｒｅｎｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２（１１）：１６７８−８２， １９９３）に結合すると言われる。報告によれば、クローニングされたＧＬＰ−１受容体でトランスフェクションされた細胞において、エキセンディン−４はアゴニストであり、すなわち、ｃＡＭＰを増加させる一方、エキセンディン［９−３９］はアンタゴニストであり、すなわちエキセンディン−４およびＧＬＰ−１の刺激作用を遮断する。
【０００８】
エキセンディン−４［９−３９］はまた、全長エキセンディンのアンタゴニストとして作用し、エキセンディン−３およびエキセンディン−４による膵腺房細胞の刺激を阻害すると報告される（Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：２８９７−９０２， １９９１； Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：２１４３２−３７， １９９２）。エキセンディン［９−３９］がエキセンディン−４による血漿インスリンレベルの刺激を阻害し、そしてエキセンディン−４およびＧＬＰ−１のソマトスタチン放出刺激活性およびガストリン放出阻害活性を阻害することもまた報告されている（Ｋｏｌｌｉｇｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４：１６−１９， １９９５； Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ５５：６２９−３４， １９９４）。エキセンディン［９−３９］は、食物摂取の調節において、中枢ＧＬＰ−１の生理学的関連性を調べるために用いられてきている（Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９：６９−７２， １９９６）。脳室内（ＩＣＶ）注射によって投与されたＧＬＰ−１は、ラットにおいて食物摂取を阻害する。ＩＣＶ送達されたＧＬＰ−１のこの満腹誘導効果は、エキセンディン［９−３９］のＩＣＶ注射によって阻害されると報告される（Ｔｕｒｔｏｎ、上記）が、ＧＬＰ−１は、末梢注射によって投与されると、マウスにおいて食物摂取を阻害しないと報告されてきている（Ｔｕｒｔｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９：６９−７２， １９９６； Ｂｈａｖｓａｒ， Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ａｂｓｔｒ．， ２１：４６０（１８８．８）， １９９５）。
【０００９】
エキセンディンが哺乳動物ＧＬＰ−１の種相同体であるかどうかを研究した結果が、アメリカドクトカゲからエキセンディン遺伝子をクローニングしたＣｈｅｎおよびＤｒｕｃｋｅｒによって報告された（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２（７）：４１０８−１５（１９９７））。アメリカドクトカゲがまた、エキセンディンよりも哺乳動物プログルカゴンにより類似であるプログルカゴン（ここからＧＬＰ−１がプロセシングされる）に関する別個の遺伝子も持っていることが観察されたことから、エキセンディンがＧＬＰ−１の種相同体でないことが示される。
【００１０】
胃内容排出を遅延させるように働く剤は、胃腸放射線学的検査における診断補助剤として、医学における役割を有する。例えば、グルカゴンは、膵臓ランゲルハンス島のアルファ細胞によって産生されるポリペプチド・ホルモンである。グルカゴンは、肝臓グリコーゲン分解を活性化させることによってグルコースを動員する血糖上昇剤である。グルカゴンは、より低い度合いまで、膵臓インスリンの分泌も刺激しうる。グルコースを静脈内投与することが不可能である場合、インスリン誘導性低血糖症の治療にグルカゴンが用いられるが、グルカゴンは胃腸管の運動性を減少させるため、胃腸放射線学的検査における診断補助剤としても用いられる。グルカゴンはまた、痙攣に関連する多様な有痛性胃腸障害を治療するため、いくつかの研究において用いられてきており（Ｄａｎｉｅｌら， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３：７２０， １９７４）、鎮痛剤または鎮痙剤で治療されている患者に比較して、グルカゴンで治療された患者では、急性憩室炎のより迅速な症状軽減剤であると報告されている。Ｇｌａｕｓｅｒら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｐｈｙｓｎｓ， ８：２２８， １９７９）による概説は、グルカゴン療法後の急性食道食物閉塞の軽減を記載した。別の研究において、グルカゴンは、プラセボで治療した胆管疾患の２２人の患者に比較して、２１人の患者において、疼痛および圧痛を有意に軽減した（Ｍ． Ｊ． Ｓｔｏｗｅｒら， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ．， ６９：５９１−２， １９８２）。
【００１１】
アミリン・アゴニストを用いて胃腸運動性を制御するための方法が、１９９５年３月１６日に公開された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０２２５に記載される。
エキセンディン・アゴニストを用いて胃腸運動性を制御するための方法が、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願第０８／９０８，８６７号に記載される。
【００１２】
エキセンディン・アゴニストを用いて食物摂取を減少させるための方法が、１９９８年１月７日に出願された「Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｘｅｎｄｉｎ ａｎｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ」と題される、米国特許出願第０９／００３，８６９号に記載される。
【００１３】
エキセンディンはまた、１９９８年２月１３日に出願された仮出願第６０／０７５，１２２号の恩典を請求する、１９９９年２月５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２５５４号に示されるように、変力効果および利尿効果を有すると報告されてきている。
【００１４】
新規エキセンディン・アゴニスト化合物が、１９９８年８月６日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載される。
【００１５】
他の新規エキセンディン・アゴニストが、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／０６５，４４２号の恩典を請求する、１９９８年１１月１３日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載される。
【００１６】
さらに他の新規エキセンディン・アゴニストが、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／０６６，０２９号の恩典を請求する、１９９８年１１月１３日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載される。
【００１７】
遺伝子操作によって産生された、最初の療法活性ペプチドおよびタンパク質の出現以来、非経口以外の経路によってこれらの薬剤を送達可能にするための高まる要求がある。しかし、この要求は、今日広く用いられている小薬剤分子からこれらを区別する、これらのペプチドおよびタンパク質の特性自体によって妨げられてきた。これらの特性には、分子サイズ、タンパク質分解的分解に対する感受性、迅速な血漿クリアランス、特異な用量反応曲線、免疫原性、生体適合性、ならびにペプチドおよびタンパク質が凝集、吸着、および変性を経る傾向が含まれる。
【００１８】
皮下または静脈内注射、あるいは静脈内注入以外の経路によるペプチド薬剤の投与は、例えば経口投与の場合、胃腸管における酵素分解および非吸収の両方のため、しばしば現実的でないことが一般的に理解される。したがって、上に言及するエキセンディンおよびペプチド・エキセンディン・アゴニスト類似体などのペプチド薬剤投与のための、不都合で、時には有痛性である注射に代わる方法を開発する必要性が存在し続けている。注射によるエキセンディンおよびエキセンディン・アゴニストの投与に有用な配合物および投薬型に加えて、これらの問題を解決し、そしてエキセンディンおよびエキセンディン・アゴニストの療法的有効量の非注射送達に有用である、配合物、投薬配合物、および方法が、本明細書に記載され、そして請求される。
【００１９】
上に同定する論文、特許、および特許出願、ならびに本明細書に言及するかまたは引用するすべての他の文書の内容は、その全体が本明細書に援用される。本出願者らは、任意のこうした論文、特許、特許出願、あるいは本明細書に言及するかまたは引用する他の文書から、本出願内に、あらゆる物質および情報を物理的に援用する権利を留保する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，４２４，２８６号
【特許文献２】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０２２５
【特許文献３】米国特許第０８／９０８，８６７号
【特許文献４】米国特許出願第０９／００３，８６９号
【特許文献５】仮出願第６０／０７５，１２２号
【特許文献６】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２５５４号
【特許文献７】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号
【特許文献８】米国仮出願第６０／０６５，４４２号
【特許文献９】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号
【特許文献１０】米国仮出願第６０／０６６，０２９号
【特許文献１１】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５：２０２５９−６２， １９９０
【非特許文献２】Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６７：７４０２−０５， １９９２
【非特許文献３】Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３
【非特許文献４】Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３
【非特許文献５】Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６
【非特許文献６】Ｗｉｌｌｍｓら， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ８ （１）：３２７−３２， １９９６
【非特許文献７】Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３８（４）：６６５−７３， １９９３
【非特許文献８】Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３４（５）：７０３−８， １９８９
【非特許文献９】Ｏ’Ｈａｌｌｏｒａｎら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １２６（１）：１６９−７３， １９９０
【非特許文献１０】Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−４５， １９９２
【非特許文献１１】ＢｙｒｎｅおよびＧｏｋｅ， ：Ｆｅｈｍａｎｎ Ｈ Ｃ， Ｇｏｋｅ Ｂ． Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｕｔ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ １． Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ： Ｋａｒｇｅｒ中， ２１９−３３， １９９７
【非特許文献１２】Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， １９（６）：５８０−６， １９９６
【非特許文献１３】Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９（６５６０）：６９−７２， １９９６
【非特許文献１４】Ｅｇａｎら， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ４０（補遺１）：Ａ１３０， １９９７
【非特許文献１５】Ｓｃｈｅｐｐら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６９：１８３−９１， １９９４
【非特許文献１６】Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５：６２９−３４， １９９４
【非特許文献１７】Ｍａｌｈｏｔｒａら， Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ４１：１４９−５６， １９９２
【非特許文献１８】Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７；２１４３２−３７， １９９２
【非特許文献１９】Ｓｉｎｇｈら， Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｎｔ．， ５３：４７−５９， １９９４
【非特許文献２０】Ｅｎｇ Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ（要約５５４）， １９９６
【非特許文献２１】Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｐ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６：２８９７−９０２， １９９１
【非特許文献２２】Ｓｃｈｅｐｐ， Ｗ．ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ２６９：１８３−９１， １９９４
【非特許文献２３】Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ， １９９６
【非特許文献２４】Ｗａｎｇら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９５：４１７−２１， １９９５
【非特許文献２５】Ｆｅｈｍａｎｎら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １５（３）：４５３−６， １９９４
【非特許文献２６】Ｔｈｏｒｅｎｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２（１１）：１６７８−８２， １９９３
【非特許文献２７】Ｋｏｌｌｉｇｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４：１６−１９， １９９５
【非特許文献２８】Ｂｈａｖｓａｒ， Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ａｂｓｔｒ．， ２１：４６０（１８８．８）， １９９５
【非特許文献２９】ＣｈｅｎおよびＤｒｕｃｋｅｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２（７）：４１０８−１５（１９９７）
【非特許文献３０】Ｄａｎｉｅｌら， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３：７２０， １９７４
【非特許文献３１】Ｇｌａｕｓｅｒら， Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｐｈｙｓｎｓ， ８：２２８， １９７９
【非特許文献３２】Ｍ． Ｊ． Ｓｔｏｗｅｒら， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ．， ６９：５９１−２， １９８２
【発明の概要】
【００２２】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｒ２Ｒ３）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｒ１
（Ｉ）
またはその薬学的に許容されうる塩であって、
式中：
Ａ１は、ＨｉｓまたはＡｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐａａ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｔａ、Ｔｙｒ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、ＧｌｙまたはＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ５は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ６は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ７は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ８は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＡｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり、；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）またはＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、ＬｙｓまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１３は、ＧｌｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＰｈｅまたはＴｙｒであり；
Ａ１４は、ＭｅｔまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１５は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１６は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＶａｌであり；
Ａ１９は、ＶａｌまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２０は、ＡｒｇまたはＡｍｐ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−ＰａｌまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２１は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２２は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−ＰｈｅまたはＴｒｐであり；
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２４は、ＧｌｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｖａｌであるか、または欠失しており、
Ａ２５は、ＴｒｐまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２６は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、ＬｙｓまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、ＡｓｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ２９は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３０は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３１は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３５は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４１は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４２は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｘ３からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立に、各出現に関して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【００２３】
【化１】
【００２４】
であり；
Ｘ１は、独立に、各出現に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；
Ｘ３は、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
ｍは、１〜２０であり；
ｎは、１〜５であり；
ｑは、１または２であり；
ｓは、１〜５であり；そして
ｔは、１〜５であり；そして
ｕは、１〜５である；
但し、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；そしてさらに但し、前記化合物は、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＯＨ、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、エキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＯＨ、およびエキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、式中、ｖは、１〜８であり、そしてｗは、２４−３９である、からなる群より選択される化合物ではない
の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００２５】
前述の側面の１つの態様において、本発明は：
Ａ１は、Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ１０は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）またはＬｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）であり；
Ａ１４は、Ａ６ｃ、Ｌｅｕ、ＭｅｔまたはＮｌｅであり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｏ−デカノイル）であり；
Ａ１８は、ＡｉｂまたはＡｌａであり；
Ａ２５は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ａ６ｃ、Ｌｅｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｉｂ、Ａｓｎであるか、または欠失しており；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ３１は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、Ａｕｎ、Ａｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、Ａｕｎ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ４１は、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；そして
Ａ４２は、Ａｕｎであるか、または欠失している
化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２６】
前述の側面の別の態様において、本発明は：
Ａ２は、Ａｉｂであり；
Ａ１２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ａ１８は、ＡｉｂまたはＡｌａであり；
Ａ２６は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ２７は、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であり；
Ａ２８は、ＡｉｂまたはＡｓｎであり；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−ＡｌａまたはＧｌｙであり；
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙであり；そして
Ａ４０は、Ａｃｐであるか、または欠失している
化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２７】
本発明の前述の側面の好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２； （配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−４（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−３（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−３（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２８】
本発明の前述の側面のより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２９】
本発明の前述の側面のさらにより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００３０】
本発明の前述の側面のさらにより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００３１】
本発明の前述の側面の最も好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号９）または
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４６）
にしたがった化合物を特徴とする。
【００３２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、本開示の実施例セクションに特に列挙する化合物各々、またはその薬学的に許容されうる塩を含む。
別の側面において、本発明は、ＧＬＰ−１受容体と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を接触させる工程を含む、ＧＬＰ−１受容体を結合させる方法を提供する。この側面の１つの態様において、前記ＧＬＰ−１受容体は、ヒトまたは非ヒト動物被験体におけるものである。
【００３３】
別の側面において、本発明は、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量、および薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００３４】
別の側面において、本発明は、単数または複数の細胞からＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、前記の単数または複数の細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記の単数または複数の細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法を提供する。
【００３５】
直前の側面の１つの態様において、本発明は、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体の単数または複数の細胞において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３６】
直前の側面の別の態様において、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、過食症、グルカゴン産生腫瘍、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療する必要がある被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。直前の方法の好ましい方法は、治療される疾患がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病であるものである。
【００３７】
直前の側面の別の態様において、本発明は、インスリン放出を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン放出を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３８】
直前の側面の別の態様において、本発明は、インスリン感度を増進させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン感度を増進させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３９】
直前の側面のさらに別の態様において、本発明は、血中グルコースレベルを低下させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４０】
直前の側面のさらに別の態様において、本発明は、ベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体のベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、単数または複数の細胞からＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、前記の単数または複数の細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記の単数または複数の細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法を提供する。
【００４２】
直前の側面の１つの態様において、本発明は、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体の単数または複数の細胞において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４３】
直前の側面の別の態様において、本発明は、悪液質、食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４４】
さらにさらなる側面において、本発明は、ＧＬＰ−１受容体を有する細胞を画像化する方法であって、前記細胞を、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させる工程を含み、前記化合物が１以上の放射ヨウ素標識チロシン残基を含む、前記方法を提供する。
【００４５】
別に定義しない限り、そしてＮ末端アミノ酸を例外として、本開示中のアミノ酸の略語（例えばＡｌａ）は、一般的に、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−、式中、ＲおよびＲ’は、各々、独立に、Ｈまたはアミノ酸の側鎖である（例えば、Ａｌａに関しては、Ｒ＝ＣＨ３、そしてＲ’＝Ｈ）、を示す。Ｎ末端アミノ酸に関しては、該略語は、一般的に、（Ｒ２Ｒ３）−Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−、式中、Ｒはアミノ酸の側鎖であり、そしてＲ２およびＲ３は上に定義する通りである、を示す。Ｎ末端にある特定のアミノ酸（例えば、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ等）の場合、こうしたアミノ酸は、本明細書において、デスアミノ酸と見なされるため、Ｒ２、Ｒ３およびＮは存在しない。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のペプチドを、標準的固相ペプチド合成によって調製してもよい。例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｊ．Ｍ．ら， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， 第２版 １９８４）を参照されたい。上記一般式の置換基Ｒ２およびＲ３を、当該技術分野に知られる標準的方法によって、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに付着させてもよい。例えば、還元的アルキル化を用いて、アルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付着させてもよい。また、還元的アルキル化を用いて、遊離ヒドロキシ基がｔ−ブチルエステルで保護されているヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルを付着させてもよい。樹脂と、３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方を塩化メチレン中で約１時間混合することによって、遊離酸、例えば、Ｅ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンとカップリングすることにより、アシル基、例えば、ＣＯＥ１を付着させてもよい。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する場合、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸である場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて、カップリングを行わなければならない。
【００４７】
別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般的な当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が本明細書に援用される。
【００４８】
用語体系および略語
記号 意味
Ａ３ｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸であり
Ａ４ｃは、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸であり
Ａ５ｃは、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸であり
Ａ６ｃは、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸であり
Ａ７ｃは、１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸であり
Ａ８ｃは、１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸であり
Ａ９ｃは、１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸であり
Ａｂｕは、α−アミノ酪酸であり
Ａｃｃは、Ａ３ｃ、Ａ４ｃ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ａ７ｃ、Ａ８ｃおよびＡ９ｃの群より選択されるアミノ酸であり
Ａｃｐは、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジンであり
Ａｄｏは、１２−アミノドデカン酸であり
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり
Ａｉｃは、２−アミノインダン−２−カルボン酸であり
β−Ａｌａは、β−アラニンであり
Ａｍｐは、４−アミノ−フェニルアラニンであり
Ａｕｎは、１１−アミノウンデカン酸であり
Ａｖａは、５−アミノ吉草酸であり
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり
２ＢｒＺは、２−ブロモベンジルオキシカルボニルであり
Ｂｚｌは、ベンジルであり
Ｃｈａは、β−シクロヘキシルアラニンであり
２ＣｌＺは、２−クロロベンジルオキシカルボニルであり
Ｄａｂは、α，γ−ジアミノ酪酸であり
Ｄａｐは、α，β−ジアミノプロピオン酸であり
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり
ＤＩＣは、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであり
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり
ＤＮＰは、２，４−ジニトロフェニルであり
Ｆｍは、ホルミルであり
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメトキシカルボニルであり
Ｇａｂａは、γ−アミノ酪酸であり
ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムであり
ＨＦは、フッ化水素であり
ＨＯＡｃは、酢酸であり
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり
Ｈｐｐａは、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であり
ｈＰｒｏは、ホモプロリンであり
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａは、Ｎ−メチル−アラニンであり
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕは、Ｎ−メチル−グルタミン酸であり
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙは、Ｎ−メチル−グリシンであり
β−１−Ｎａｌは、β−（１−ナフチル）アラニンであり
β−２−Ｎａｌは、β−（２−ナフチル）アラニンであり
Ｎｌｅは、ノルロイシンであり
ＯｃＨｅｘは、Ｏ−シクロヘキシルであり
Ｏｒｎは、オルニチンであり
Ｐａａは、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸であり
３−Ｐａｌは、β−（３−ピリジニル）アラニンであり
４−Ｐａｌは、β−（４−ピリジニル）アラニンであり
ＰＡＭ樹脂は、４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂であり
Ｐｔａは、（４−ピリジルチオ）酢酸であり
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり
ＴＩＳは、トリイソプロピルシランであり
Ｔｌｅは、ｔｅｒｔ−ブチルグリシンであり
Ｔｍａ−Ｈｉｓは、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジンであり
Ｔｏｓは、トシルであり
Ｔｒｔは、トリチルであり
Ｕｒａは、ウロカニン酸であり
Ｘａｎは、キサンチルであり
Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４９】
上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキルおよびヒドロキシナフチルアルキルは、１−４ヒドロキシ置換基を含有してもよい。Ｃ（Ｏ）Ｘ３は、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ３、式中、Ｘ３は上に定義する通りである、を指す。したがって、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ３の例には、限定されるわけではないが、アセチルおよびフェニルプロピオニルが含まれる。
【００５０】
Ｌｙｓ（Ｎe−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５１】
【化２】
【００５２】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
Ｓｅｒ（Ｏ−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５３】
【化３】
【００５４】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
Ａｃｐによって意味されるものは、以下の構造：
【００５５】
【化４】
【００５６】
によって示される。
Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５７】
【化５】
【００５８】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
部分、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２において、（ＮＨ）基の窒素は、二重結合を介して炭素に結合する。
【００５９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、放射性および非放射性同位体を含む。用語「（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分を含み；アルケニルおよびアルキニル部分は、Ｃ２〜Ｃ１２を含む。
【００６０】
句「独立に、各出現に関して」は、この句が適用される置換基メンバーがいずれも、別の置換基メンバーが出現するかどうかに関わらず、出現してもよいことを意味する。したがって、本明細書に提供するようなＸ１ｕ−Ｐｈｅの定義は、例えば、（１２５Ｉ）Ｔｙｒを含み；すなわちこの場合、ｕは２であり、Ｘ１は、最初の出現においてＯＨであり、そして二番目の出現においては、Ｘ１は１２５Ｉである。
【００６１】
本発明のペプチドはまた、本明細書において別の形式によって示され、例えば（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号４）であり、ペプチドの略語の前に、括弧中に入れられた天然配列から置換されたアミノ酸を含む（例えば、エキセンディン−４中のＧｌｙ２に対するＡｉｂ２）。ペプチドの略語に続く括弧中の数字は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を指し；例えばエキセンディン−４（１−３９）（配列番号９３）は、エキセンディン−４のペプチド配列（配列番号２）のアミノ酸１〜３９である。例えば、「エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２」（配列番号９３）中の表示「ＮＨ２」は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。逆に、「エキセンディン−４（１−３９）」（配列番号９３）は、Ｃ末端が遊離酸であることを意味する。
【００６２】
エキセンディン−４の配列は、Ｊｏｈｎ Ｅｎｇら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２６７， ｐｐ． ７４０２−７４０５， （１９９２）に列挙される。エキセンディン−３の配列は、Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６５：２０２５９−６２， （１９９０）に記載される。
【００６３】
合成
保護アミノ酸、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨ）を、以下の通り合成した。１９．１ｇ（０．１３３ｍｏｌ）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ペンシルバニア州ピッツバーグ）を、２００ｍｌのジオキサンおよび１００ｍｌの水中に溶解した。これに、６７ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。溶液を氷水槽中で冷却した。３２．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートをこの溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、減圧下でジオキサンを除去した。２００ｍｌの酢酸エチルを、残りの水溶液に添加した。混合物を氷水槽中で冷却した。４Ｎ ＨＣｌを添加することによって、水性層のｐＨを約３に調整した。有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した（１ｘ１００ｍｌ）。２つの有機層を合わせ、そして水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶化した。９．２ｇの純粋産物を得た。収率２９％。
【００６４】
Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨと類似の方式でＢｏｃ−Ａ５ｃ−ＯＨを合成した。本明細書の解説によって可能となるように、一般の当業者は、類似の方式で、他の保護Ａｃｃアミノ酸を調製可能である。
【００６５】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃおよび／またはＡｉｂを含有する、本発明のエキセンディン−４または−３いずれかの類似体の合成において、これらの残基およびその直後の残基に関して、カップリング時間は、約２時間である。（Ｔｍａ−Ｈｉｓ７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号１０１）の合成のため、最後のカップリング反応において、４ｍｌ ＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）を用いて、ペプチド−樹脂のＮ末端遊離酸と反応させる；カップリング時間は約２時間である。
【００６６】
当該技術分野に知られる標準的方法によって、上記一般式の置換基Ｒ２およびＲ３を、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに付着させてもよい。例えば、還元的アルキル化を用いて、アルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付着させてもよい。また、還元的アルキル化を用いて、遊離ヒドロキシ基がｔ−ブチルエステルで保護されているヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルを付着させてもよい。樹脂と、３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方を塩化メチレン中で約１時間混合することによって、遊離酸、例えば、Ｘ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンとカップリングすることにより、アシル基、例えば、ＣＯＸ１を付着させてもよい。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する場合、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸である場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて、カップリングを行わなければならない。
【００６７】
方法
以下の方法にしたがって、ＧＬＰ−１結合化合物としての活性に関して、そしてＧＬＰ−１アゴニストおよび／またはアンタゴニスト活性に関して、本発明の化合物を試験可能であるし、そして試験した。
【００６８】
受容体発現およびトランスフェクション
クローニングされたヒト・ソマトスタチン受容体の機能的発現
ヒトＧＬＰ−１（ｈＧＬＰ−１）受容体を含有するゲノムクローンを、Ａｎｄｒｅａｓ Ｗｉｌｍｅｎ博士、ドイツ・マールブルグ大学より得た。コード領域を、哺乳動物発現プラスミドｐＴＥＪ８のＥｃｏＲＩ部位内にクローニングした（５）。リン酸カルシウム沈殿法によって、チャイニーズハムスター卵巣細胞株、ＣＨＯ−Ｋ１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、メリーランド州ロックビル）のＤＮＡトランスフェクションを行った（６）。１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸が補充され、０．８ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、ニューヨーク州グランドアイランド）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で、ＤＮＡトランスフェクション細胞を選択することによって、ラットおよびヒトＧＬＰ−１受容体を安定して発現しているクローン性細胞株を得て、リングクローニングし、そして培養中で増殖させた。受容体および結合性質決定のため、ラットＧＬＰ−１受容体を発現している株ＣＨＯ−Ｎ１およびヒトＧＬＰ−１受容体を発現している株ＣＨＯ−Ｙ２を用いた。
【００６９】
リン酸カルシウム法によって、トランスフェクションを行った。１０％ウシ胎児血清を補ったα最小必須培地（α−ＭＥＭ； Ｇｉｂｃｏ）中でＣＨＯ−Ｋ１細胞を維持し、そしてリン酸カルシウム沈殿を用いて発現プラスミドでトランスフェクションした。５００μｇ ｍＬ−１のジェネティシン（Ｇ４１８； Ｇｉｂｃｏ）を補ったα−ＭＥＭ中で、発現プラスミドを受け継いだクローンを選択した。独立のＣＨＯ−Ｋ１クローンを、ガラスリングクローニングによって摘み取り、そして選択培地中の培養で増殖させた。単離クローンから膜を調製し、そしてｈＧＬＰ−１発現をまず、（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）との結合に関して評価した。
【００７０】
ヒト組換えＧＬＰ−１受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養し、そして５％ ＣＯ２／９５％空気の加湿大気中、約３７℃で維持した。
【００７１】
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法を記載し、該方法は当業者に周知である。当業者には他の方法もまた知られる。実施例は、例示の目的のために提供され、そしていかなる方式でも、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【実施例】
【００７２】
実施例１：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号９）
加速Ｂｏｃ化学反応固相ペプチド合成を行うように修飾されたモデル４３０Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティ）上で表題ペプチドを合成し、選択した。Ｓｃｈｎｏｌｚｅｒら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４０：１８０（１９９２）を参照されたい。０．９１ｍｍｏｌ／ｇの装填を伴う４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ、カリフォルニア州ベルモント）を用いた。
【００７３】
以下の側鎖保護を含むＢｏｃアミノ酸（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ、インディアナ州フィッシャーズ）を用いた： Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ。０．２０ｍｍｏｌ規模で合成を行った。１００％ ＴＦＡで約１分間、２回処理することによって、Ｂｏｃ基を除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）であらかじめ活性化し、そしてペプチド−樹脂ＴＦＡ塩の中和をあらかじめせずに、カップリングさせた。Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ残基およびＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ残基のカップリング時間が約２時間だったのを除いて、カップリング時間は約５分間であった。
【００７４】
ペプチド鎖の組み立て終了時、樹脂をＤＭＦ中の２０％メルカプトエタノール／１０％ ＤＩＥＡの溶液で約３０分間、２回処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次いで、１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理することによって、Ｎ末端Ｂｏｃ基を除去した。ペプチド−樹脂をＤＭＦ中の１０％ ＤＩＥＡで中和した（１ｘ約１分間）後、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ ＤＭＦの溶液で約３０分間、２回処理することによって、Ｔｒｐの側鎖上のホルミル基を除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。１ｍＬのアニソールおよびジチオスレイトール（２４ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨＦ中でペプチド−樹脂を０℃で約７５分間攪拌することによって、最終切断を完了した。窒素流によってＨＦを除去した。残渣をエーテルで洗浄して（６ｘ１０ｍＬ）、そして４Ｎ ＨＯＡｃで抽出した（６ｘ１０ｍＬ）。
【００７５】
逆相ＶＹＤＡＣ Ｃ１８カラム（Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ、マサチューセッツ州サウスボロウ）を用いて、水性抽出物中のペプチド混合物を逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）上で精製した。流速１０ｍＬ／分（溶液Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含有する水；溶液Ｂ＝０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル）で、直線勾配（１０５分間に渡る２０％〜５０％の溶液Ｂ）を用いてカラムを溶出させた。分画を収集し、そして分析用ＨＰＬＣ上でチェックした。純粋産物を含有するものを合わせて、そして乾燥するまで凍結乾燥した。３１．１ｍｇの白色固体を収集した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づくと、純度は約９８％だった。エレクトロスプレー質量分析計分析によって、分子量は４２０９．１であることがわかった（計算分子量４２１０．０７と一致する）。
【００７６】
実施例２：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２（配列番号４５）
適切なＢｏｃ−アミノ酸で置き換えて、実施例１に記載する方法にしたがい、表題化合物を合成した。９２．９ｍｇの表題化合物を、０．２ｍｍｏｌのＭＢＨＡ樹脂から収集した（収率１３％）。純度は＞９９％であった。エレクトロスプレー質量分析計分析によって、分子量は３５３１．４であることがわかった（計算分子量３５３２．０３と一致する）。
【００７７】
実施例３：（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２（配列番号８８）
Ｆｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（０．４０ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５７ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物と樹脂を室温で約４時間、振盪装置上で振盪させることによって、Ｆｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ、ニュージャージー州プリンストン）をＭＢＨＡ樹脂（０．２ｍｍｏｌ、置換＝０．９１ｍｍｏｌ／ｇ）にカップリングさせる。次いで、樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、適切なＢｏｃ−アミノ酸で置換して、実施例１に記載する方法にしたがい、このＨ−Ａｃｐ−ＭＢＨＡ樹脂を表題化合物の合成に用いる。
【００７８】
実施例４：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号９２）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号９８））配列の組み立てを行う。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＦｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（２８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１．１２ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液（０．５６ｍｍｏｌ）および０．４ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約２時間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして次いで、デカン酸（４３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約１０分間振盪した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移す。表題化合物を作製する合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００７９】
実施例５：［Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル）］エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号１７）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号９９））配列の組み立てを行う。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして０．２ｍＬのＴＩＳを含有する４ｍＬのＴＦＡで約５分間処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ（５ｍＬ）中の２％ ＤＩＥＡで約２分間、２回中和する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてデカン酸（４３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物とともに、室温で約１６時間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約３０分間処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移す。合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００８０】
実施例６：［Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル）］エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号２０）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号１００））配列の組み立てを行った。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペラジンで約２０分間、２回処理した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてオクタン酸（３６１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約１０分間振盪した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移した。合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００８１】
上記に一般的に開示するものおよび／または以下の実施例中で具体的に開示するものと類似の合成法を用いて、一般の当業者が本発明の他のペプチドを調製することも可能であり、表１に示す化合物も同様であった。
【００８２】
表１−選択した態様に関する分子量および純度
【００８３】
【表１】
【００８４】
実施例７： ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
アゴニスト／アンタゴニスト活性に関する生物学的アッセイ：
類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで環状ＡＭＰ形成を刺激するか、または類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＬＰ−１が刺激する環状ＡＭＰ形成を阻害する能力をアッセイすることによって、生物学的活性を決定した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を２４ウェルプレート内に植え付け、そして１〜２日間培養した。続いて、培地を除去し、０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）と交換して、そして３７℃で３０分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション期間終了時、類似体を添加し、そして細胞をさらに３０分間インキュベーションした。アンタゴニスト活性に関してスクリーニングする際、ｈＧＬＰ−１もまた細胞に添加した。０．５ｍｌ氷冷無水エタノールを添加することによって、インキュベーションを終了させた。細胞からアリコットを採取し、そして提供される使用説明書にしたがい、商業的環状ＡＭＰ放射イムノアッセイキットを用いて、環状ＡＭＰ含量に関して分析した（カタログ番号ＮＥＫ−０３３、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）。
【００８５】
放射リガンド結合：
Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ニューヨーク州ウェストベリー）（設定６、１５秒間）を用いて、２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中でＣＨＯ−Ｋ１細胞をホモジナイズすることによって、放射リガンド結合研究用に膜を調製した。遠心分離（３９，０００ｇ／１０分間）によってホモジネートを２回洗浄し、そして２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に最終ペレットを再懸濁した。アッセイのため、０．０５ｍｌの非標識競合試験ペプチドを含み、そして含まず、０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（〜２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）とアリコット（０．４ｍｌ）をインキュベーションした。１００分間のインキュベーション（２５℃）後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン中に浸しておいたＧＦ／Ｃフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ、メリーランド州ゲイターズバーグ）を通じた迅速ろ過によって、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）を遊離のものから分離した。氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの５ｍｌアリコットを用いて、フィルターを３回洗浄し、そしてフィルター上に捕捉された結合放射能をガンマ分光計（Ｗａｌｌａｃ ＬＫＢ、メリーランド州ゲイターズバーグ）によって計測した。特異的結合は、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）総量から、１０００ｎＭ ＧＬＰ１（７−３６）（Ｂａｃｈｅｍ、カリフォルニア州トレンス）の存在下で結合したものを減じた値と定義された。
【００８６】
本発明のペプチドを薬学的に許容されうる塩の形で提供してもよい。こうした塩の例には、限定されるわけではないが、有機酸（例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモン酸）、無機酸（例えば塩酸、硫酸、またはリン酸）、およびポリマー酸（例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸のコポリマー）で形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの塩を作製する典型的な方法が当該技術分野に周知であり、そして塩交換の標準的方法によって達成可能である。したがって、本発明のペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩は、分離用ＨＰＬＣを用い、ＴＦＡ含有緩衝溶液で溶出させることによるペプチド精製から生じる）を別の塩に変換してもよく、例えば少量の０．２５Ｎ酢酸水溶液中にペプチドを溶解することによって、酢酸塩に変換してもよい。生じた溶液を半調製ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ、３００ＳＢ、Ｃ−８）に適用する。カラムを、（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）直線勾配（２０％〜１００％の溶液Ｂで３０分間に渡る）、流速４ｍｌ／分で（溶液Ａは、０．２５Ｎ酢酸水溶液であり；溶液Ｂは、アセトニトリル／水、８０：２０中の０．２５Ｎ酢酸である）溶出した。ペプチドを含有する分画を収集し、そして乾燥するまで凍結乾燥した。
【００８７】
上に論じるアッセイを用いて、好ましい態様の選択を試験し、そして結合定数（ｎＭのＫｉ）を表２（ａ〜ｄ）に報告する。
表２Ａ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００８８】
【表２−１】
【００８９】
表２Ｂ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９０】
【表２−２】
【００９１】
表２Ｃ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９２】
【表２−３】
【００９３】
表２Ｄ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９４】
【表２−４】
【００９５】
投与および使用
当業者に周知であるように、ＧＬＰ−１受容体リガンドの既知のそして潜在的な使用は多様であり、そして非常に多い（Ｔｏｄｄ， Ｊ．Ｆ．ら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ９５：３２５−９；およびＴｏｄｄ， Ｊ．Ｆ．ら， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １９９７， ２７：５３３−６を参照されたい）したがって、アゴニスト効果を誘発する目的のための本発明の化合物の投与は、ＧＬＰ−１自体と同じ効果および用法を有しうる。これらの多様な使用には、限定されるわけではないが：Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、肥満、グルカゴン産生腫瘍、悪液質、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患の治療が含まれる。被験体からアンタゴニスト効果を誘発する本発明の類似体を、以下を治療するために用いてもよい：胃切除術または小腸摘出術と関連する食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群。
【００９６】
したがって、本発明には、その範囲内に、薬学的に許容されうるキャリアーと会合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、活性成分として含む薬学的組成物が含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は多様でありうる；しかし、活性成分の量が、適切な投薬型が得られるようなものである必要がある。選択される投薬量は、所望の療法効果、投与経路、および治療期間に応じる。一般的に、本発明の活性のための有効投薬量は、１ｘ１０−７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１ｘ１０−４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、これを単回用量として、多数の用量に分けて、または例えばＩＮＦＵＳＡＩＤ移植可能ポンプのように連続して、投与してもよい。
【００９７】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば筋内、腹腔内、静脈内、または皮下注射、あるいは移植物）、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与してもよく、そして各投与経路に適した投薬型を提供するよう、薬学的に許容されうるキャリアーとともに配合してもよい。
【００９８】
経口投与のための固形投薬型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が含まれる。こうした固形投薬型において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容されうるキャリアーと混合される。こうした投薬型はまた、通常の実行と同様に、こうした不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬型はまた、緩衝剤も含んでもよい。溶腸コーティングを用いて、錠剤および丸剤をさらに調製してもよい。
【００９９】
経口投与のための液体投薬型には、当該技術分野において一般的に用いられる水などの不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されうるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、エリキシル剤が含まれる。こうした不活性希釈剤に加えて、組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバー剤および芳香剤などの佐剤も含まれてもよい。
【０１００】
非経口投与のための本発明にしたがった調製物には、無菌水性または非水溶液、懸濁物、またはエマルジョンが含まれる。非水溶液またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコーン油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。こうした投薬型はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含有してもよい。これらを例えば、細菌保持フィルターを通じたろ過によって、組成物内への滅菌剤の取り込みによって、組成物の放射線照射によって、または組成物の加熱によって、滅菌してもよい。これらをまた、無菌固形組成物の形で製造してもよく、これを、使用直前に、無菌水または他の何らかの無菌注射可能媒体に溶解してもよい。
【０１０１】
結腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココアバターまたは座薬ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ）などの賦形剤を含有してもよい、座薬である。
【０１０２】
鼻または舌下投与用の組成物もまた、当該技術分野に周知の標準的賦形剤を用いて調製される。
さらに、本発明の化合物を、以下の特許および特許出願に記載されるものなどの持続放出組成物中で投与してもよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生理活性剤およびポリエステルを含む、持続放出組成物を解説する。米国特許第５，５９５，７６０号は、ゲル化可能型中に生理活性剤を含む持続放出組成物を解説する。米国特許第５，８２１，２２１号は、生理活性剤およびキトサンを含む、ポリマー性持続放出組成物を解説する。米国特許第５，９１６，８８３号は、生理活性剤およびシクロデキストリンを含む持続放出組成物を解説する。国際特許公報第ＷＯ ９９／３８５３６号は、生理活性剤の吸収可能持続放出組成物を解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／０４９１６号は、水中油プロセスにおいて、ペプチドなどの療法剤を含むミクロ粒子を作製するためのプロセスを解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／０９１６６号は、ペプチドなどの療法剤およびリン酸化ポリマーを含む複合体を解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／２５８２６号は、ペプチドなどの療法剤および重合不能ラクトンを所持するポリマーを含む複合体を解説する。前述の特許および出願の解説は本明細書に援用される。
【０１０３】
別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般的な当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が本明細書に援用される。
【０１０４】
他の態様
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な性質を容易に確認可能であり、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な使用および条件に適応するように、本発明の多様な変化および修飾を作製可能である。したがって、他の態様もまた、請求項内にある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規エキセンディンおよびペプチド・エキセンディン・アゴニスト配合物、投薬型、および投薬配合物であって、生理活性があり、そして注射可能および非注射可能経路を介して、例えば呼吸器、口、および腸を介して、送達可能である、前記配合物および投薬型に関する。これらの配合物および投薬型および投与法は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病の治療、血漿グルコースレベルを低下させる剤によって利益を得るであろう障害の治療、ならびに胃内容排出を遅延させそして／または遅らせるか、あるいは食物摂取を減少させるのに有用な剤の投与によって利益を得るであろう障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
以下の説明には、本発明を理解するのに有用でありうる情報が含まれる。これは、本明細書に提供する任意の情報が、ここに請求する発明に対する先行技術であるか、または同等であることの承認ではなく、あるいは特にまたは暗に引用する任意の刊行物が先行技術であることの承認ではない。
【０００３】
エキセンディンは、アリゾナ州およびメキシコ北部に固有の爬虫類である、アメリカドクトカゲ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）およびメキシコドクトカゲ（Ｍｅｘｉｃａｎ Ｂｅａｄｅｄ Ｌｉｚａｒｄ）の唾液分泌物中に見られるペプチドである。エキセンディン−３［配列番号１； Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ２］は、メキシコドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ａ ｈｏｒｒｉｄｕｍ（Ｍｅｘｉｃａｎ Ｂｅａｄｅｄ Ｌｉｚａｒｄ））の唾液分泌物中に存在し、そしてエキセンディン−４［配列番号２； Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ２］は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）の唾液分泌物中に存在する（Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５：２０２５９−６２， １９９０； Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６７：７４０２−０５， １９９２）。エキセンディン−４は、当初、毒の（潜在的に毒性である）構成要素と考えられた。現在、エキセンディン−４は、毒性を欠き、そしてその代わりに、アメリカドクトカゲの唾液腺で作られると考えられている。
【０００４】
エキセンディン類［エキセンディン−３およびエキセンディン−４］は、グルカゴン様ペプチドファミリーのいくつかのメンバーに対する配列類似性を所持し、最大の相同性は、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２に対する５３％である（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３）。ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２はまた、プログルカゴン［７８−１０７］、または本明細書で最もしばしば用いるように単に「ＧＬＰ−１」としても知られる。ＧＬＰ−１はインスリン分泌効果を有し、すなわち膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激する。ＧＬＰ−１は、膵臓α細胞からのグルカゴン分泌を阻害する（Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３； Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６）。ＧＬＰ−Ｉ（７−３７）のアミノ酸配列は、Ｈｉｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ（配列番号３）である。ＧＬＰ−１は、胃内容排出（Ｗｉｌｌｍｓら， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ８ （１）：３２７−３２， １９９６； Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３８（４）：６６５−７３， １９９３）および胃酸分泌（Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３４（５）：７０３−８， １９８９； Ｏ’Ｈａｌｌｏｒａｎら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １２６（１）：１６９−７３， １９９０；およびＷｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．， ３８（４）：６６５−７３， １９９３）を阻害する。カルボキシ末端にさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１（７−３７）もまた、ヒトにおいて、インスリン分泌を刺激する（Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３）。ＧＬＰ−１のインスリン分泌効果の原因に少なくとも部分的になっていると言われる膜貫通Ｇタンパク質アデニル酸シクラーゼ共役型受容体が、ベータ細胞株からクローニングされた（Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−４５， １９９２）。
【０００５】
ＧＬＰ−１は、インスリン産生刺激の増幅（ＢｙｒｎｅおよびＧｏｋｅ， ：Ｆｅｈｍａｎｎ Ｈ Ｃ， Ｇｏｋｅ Ｂ． Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｕｔ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ １． Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ： Ｋａｒｇｅｒ中， ２１９−３３， １９９７）、胃内容排出の阻害（Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ， ３８（４）： ６６５−７３， １９９６）、グルカゴン分泌の阻害（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， １９（６）：５８０−６， １９９６）、および食欲調節における主張される役割（Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９（６５６０）：６９−７２， １９９６）などの報告される作用のため、近年、重要な研究の焦点となってきている。ＧＬＰ−１はまた、加齢ラットにおいて、膵島グルコース感度を回復させて、その耐糖能をより若いラットのものにまで回復させると報告されてきている（Ｅｇａｎら， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ４０（補遺１）：Ａ１３０， １９９７）。ｉｎ ｖｉｖｏでＧＬＰ−１の生物学的作用期間が短いことが、療法剤としての開発を阻んできたこのペプチドの１つの特徴である。
【０００６】
薬理学的研究によって、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１の間の類似点および相違点の両方が示されてきた。エキセンディン−４は、インスリン分泌性β−ＴＣ１細胞上のＧＬＰ−１受容体、モルモット膵臓由来の分散した腺房細胞、および胃由来の壁細胞で作用しうると報告されている。該ペプチドはまた、単離された胃において、ソマトスタチン放出を刺激し、そしてガストリン放出を阻害するとも報告されている（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３； Ｓｃｈｅｐｐら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６９：１８３−９１， １９９４； Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５：６２９−３４， １９９４）。エキセンディン−３およびエキセンディン−４は、報告によれば、膵臓腺房細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激し、そして該細胞からアミラーゼ放出を刺激することが見出された（Ｍａｌｈｏｔｒａら， Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ４１：１４９−５６， １９９２； Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７；２１４３２−３７， １９９２； Ｓｉｎｇｈら， Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｎｔ．， ５３：４７−５９， １９９４）。エキセンディン−４はまた、ＧＬＰ−１よりも有意により長い作用期間を有する。例えば、１つの実験において、糖尿病マウスにおけるエキセンディン−４によるグルコース低下は、数時間持続し、そして用量に応じて最長２４時間まで持続すると報告された（Ｅｎｇ Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ（要約５５４）， １９９６）。エキセンディン−３およびエキセンディン−４のインスリン分泌活性に基づいて、糖尿病の治療および高血糖症の予防にこれらを用いることが提唱されてきている（Ｅｎｇ、米国特許第５，４２４，２８６号）。
【０００７】
エキセンディン−４［９−３９］などのＣ末端一部切除（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）エキセンディンペプチド、および３−３９〜９−３９の断片は、ＧＬＰ−１の強力でそして選択的なアンタゴニストであると報告されてきている（Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３； Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｐ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６：２８９７−９０２， １９９１； Ｓｃｈｅｐｐ， Ｗ．ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ２６９：１８３−９１， １９９４； Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ， １９９６）。エキセンディン−４［９−３９］は、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性ＧＬＰ−１を遮断し、インスリン分泌減少を生じる（Ｗａｎｇら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９５：４１７−２１， １９９５； Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６）。ラットにおいて、ＧＬＰ−１のインスリン分泌効果の原因と見られる受容体が、ラット膵島細胞からクローニングされた（Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｂ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−８６４５， １９９２）。エキセンディン類およびエキセンディン−４［９−３９］は、クローニングされたラットＧＬＰ−１受容体（ラット膵臓β細胞ＧＬＰ−１受容体（Ｆｅｈｍａｎｎら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １５（３）：４５３−６， １９９４）およびヒトＧＬＰ−１受容体（Ｔｈｏｒｅｎｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２（１１）：１６７８−８２， １９９３）に結合すると言われる。報告によれば、クローニングされたＧＬＰ−１受容体でトランスフェクションされた細胞において、エキセンディン−４はアゴニストであり、すなわち、ｃＡＭＰを増加させる一方、エキセンディン［９−３９］はアンタゴニストであり、すなわちエキセンディン−４およびＧＬＰ−１の刺激作用を遮断する。
【０００８】
エキセンディン−４［９−３９］はまた、全長エキセンディンのアンタゴニストとして作用し、エキセンディン−３およびエキセンディン−４による膵腺房細胞の刺激を阻害すると報告される（Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：２８９７−９０２， １９９１； Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：２１４３２−３７， １９９２）。エキセンディン［９−３９］がエキセンディン−４による血漿インスリンレベルの刺激を阻害し、そしてエキセンディン−４およびＧＬＰ−１のソマトスタチン放出刺激活性およびガストリン放出阻害活性を阻害することもまた報告されている（Ｋｏｌｌｉｇｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４：１６−１９， １９９５； Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ５５：６２９−３４， １９９４）。エキセンディン［９−３９］は、食物摂取の調節において、中枢ＧＬＰ−１の生理学的関連性を調べるために用いられてきている（Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９：６９−７２， １９９６）。脳室内（ＩＣＶ）注射によって投与されたＧＬＰ−１は、ラットにおいて食物摂取を阻害する。ＩＣＶ送達されたＧＬＰ−１のこの満腹誘導効果は、エキセンディン［９−３９］のＩＣＶ注射によって阻害されると報告される（Ｔｕｒｔｏｎ、上記）が、ＧＬＰ−１は、末梢注射によって投与されると、マウスにおいて食物摂取を阻害しないと報告されてきている（Ｔｕｒｔｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９：６９−７２， １９９６； Ｂｈａｖｓａｒ， Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ａｂｓｔｒ．， ２１：４６０（１８８．８）， １９９５）。
【０００９】
エキセンディンが哺乳動物ＧＬＰ−１の種相同体であるかどうかを研究した結果が、アメリカドクトカゲからエキセンディン遺伝子をクローニングしたＣｈｅｎおよびＤｒｕｃｋｅｒによって報告された（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２（７）：４１０８−１５（１９９７））。アメリカドクトカゲがまた、エキセンディンよりも哺乳動物プログルカゴンにより類似であるプログルカゴン（ここからＧＬＰ−１がプロセシングされる）に関する別個の遺伝子も持っていることが観察されたことから、エキセンディンがＧＬＰ−１の種相同体でないことが示される。
【００１０】
胃内容排出を遅延させるように働く剤は、胃腸放射線学的検査における診断補助剤として、医学における役割を有する。例えば、グルカゴンは、膵臓ランゲルハンス島のアルファ細胞によって産生されるポリペプチド・ホルモンである。グルカゴンは、肝臓グリコーゲン分解を活性化させることによってグルコースを動員する血糖上昇剤である。グルカゴンは、より低い度合いまで、膵臓インスリンの分泌も刺激しうる。グルコースを静脈内投与することが不可能である場合、インスリン誘導性低血糖症の治療にグルカゴンが用いられるが、グルカゴンは胃腸管の運動性を減少させるため、胃腸放射線学的検査における診断補助剤としても用いられる。グルカゴンはまた、痙攣に関連する多様な有痛性胃腸障害を治療するため、いくつかの研究において用いられてきており（Ｄａｎｉｅｌら， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３：７２０， １９７４）、鎮痛剤または鎮痙剤で治療されている患者に比較して、グルカゴンで治療された患者では、急性憩室炎のより迅速な症状軽減剤であると報告されている。Ｇｌａｕｓｅｒら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｐｈｙｓｎｓ， ８：２２８， １９７９）による概説は、グルカゴン療法後の急性食道食物閉塞の軽減を記載した。別の研究において、グルカゴンは、プラセボで治療した胆管疾患の２２人の患者に比較して、２１人の患者において、疼痛および圧痛を有意に軽減した（Ｍ． Ｊ． Ｓｔｏｗｅｒら， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ．， ６９：５９１−２， １９８２）。
【００１１】
アミリン・アゴニストを用いて胃腸運動性を制御するための方法が、１９９５年３月１６日に公開された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０２２５に記載される。
エキセンディン・アゴニストを用いて胃腸運動性を制御するための方法が、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願第０８／９０８，８６７号に記載される。
【００１２】
エキセンディン・アゴニストを用いて食物摂取を減少させるための方法が、１９９８年１月７日に出願された「Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｘｅｎｄｉｎ ａｎｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｉｎｔａｋｅ」と題される、米国特許出願第０９／００３，８６９号に記載される。
【００１３】
エキセンディンはまた、１９９８年２月１３日に出願された仮出願第６０／０７５，１２２号の恩典を請求する、１９９９年２月５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２５５４号に示されるように、変力効果および利尿効果を有すると報告されてきている。
【００１４】
新規エキセンディン・アゴニスト化合物が、１９９８年８月６日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載される。
【００１５】
他の新規エキセンディン・アゴニストが、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／０６５，４４２号の恩典を請求する、１９９８年１１月１３日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載される。
【００１６】
さらに他の新規エキセンディン・アゴニストが、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／０６６，０２９号の恩典を請求する、１９９８年１１月１３日に出願された「Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｅｎｄｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題される、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載される。
【００１７】
遺伝子操作によって産生された、最初の療法活性ペプチドおよびタンパク質の出現以来、非経口以外の経路によってこれらの薬剤を送達可能にするための高まる要求がある。しかし、この要求は、今日広く用いられている小薬剤分子からこれらを区別する、これらのペプチドおよびタンパク質の特性自体によって妨げられてきた。これらの特性には、分子サイズ、タンパク質分解的分解に対する感受性、迅速な血漿クリアランス、特異な用量反応曲線、免疫原性、生体適合性、ならびにペプチドおよびタンパク質が凝集、吸着、および変性を経る傾向が含まれる。
【００１８】
皮下または静脈内注射、あるいは静脈内注入以外の経路によるペプチド薬剤の投与は、例えば経口投与の場合、胃腸管における酵素分解および非吸収の両方のため、しばしば現実的でないことが一般的に理解される。したがって、上に言及するエキセンディンおよびペプチド・エキセンディン・アゴニスト類似体などのペプチド薬剤投与のための、不都合で、時には有痛性である注射に代わる方法を開発する必要性が存在し続けている。注射によるエキセンディンおよびエキセンディン・アゴニストの投与に有用な配合物および投薬型に加えて、これらの問題を解決し、そしてエキセンディンおよびエキセンディン・アゴニストの療法的有効量の非注射送達に有用である、配合物、投薬配合物、および方法が、本明細書に記載され、そして請求される。
【００１９】
上に同定する論文、特許、および特許出願、ならびに本明細書に言及するかまたは引用するすべての他の文書の内容は、その全体が本明細書に援用される。本出願者らは、任意のこうした論文、特許、特許出願、あるいは本明細書に言及するかまたは引用する他の文書から、本出願内に、あらゆる物質および情報を物理的に援用する権利を留保する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，４２４，２８６号
【特許文献２】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０２２５
【特許文献３】米国特許第０８／９０８，８６７号
【特許文献４】米国特許出願第０９／００３，８６９号
【特許文献５】仮出願第６０／０７５，１２２号
【特許文献６】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２５５４号
【特許文献７】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号
【特許文献８】米国仮出願第６０／０６５，４４２号
【特許文献９】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号
【特許文献１０】米国仮出願第６０／０６６，０２９号
【特許文献１１】ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５：２０２５９−６２， １９９０
【非特許文献２】Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６７：７４０２−０５， １９９２
【非特許文献３】Ｇｏｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：１９６５０−５５， １９９３
【非特許文献４】Ｏｅｒｓｏｖら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２：６５８−６１， １９９３
【非特許文献５】Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：１３３−３８， １９９６
【非特許文献６】Ｗｉｌｌｍｓら， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ８ （１）：３２７−３２， １９９６
【非特許文献７】Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３８（４）：６６５−７３， １９９３
【非特許文献８】Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ３４（５）：７０３−８， １９８９
【非特許文献９】Ｏ’Ｈａｌｌｏｒａｎら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １２６（１）：１６９−７３， １９９０
【非特許文献１０】Ｔｈｏｒｅｎｓ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：８６４１−４５， １９９２
【非特許文献１１】ＢｙｒｎｅおよびＧｏｋｅ， ：Ｆｅｈｍａｎｎ Ｈ Ｃ， Ｇｏｋｅ Ｂ． Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｕｔ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ １． Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ： Ｋａｒｇｅｒ中， ２１９−３３， １９９７
【非特許文献１２】Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， １９（６）：５８０−６， １９９６
【非特許文献１３】Ｔｕｒｔｏｎら， Ｎａｔｕｒｅ， ３７９（６５６０）：６９−７２， １９９６
【非特許文献１４】Ｅｇａｎら， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ４０（補遺１）：Ａ１３０， １９９７
【非特許文献１５】Ｓｃｈｅｐｐら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６９：１８３−９１， １９９４
【非特許文献１６】Ｅｉｓｓｅｌｅら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５５：６２９−３４， １９９４
【非特許文献１７】Ｍａｌｈｏｔｒａら， Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ４１：１４９−５６， １９９２
【非特許文献１８】Ｒａｕｆｍａｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７；２１４３２−３７， １９９２
【非特許文献１９】Ｓｉｎｇｈら， Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｎｔ．， ５３：４７−５９， １９９４
【非特許文献２０】Ｅｎｇ Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ（要約５５４）， １９９６
【非特許文献２１】Ｒａｕｆｍａｎ， Ｊ． Ｐ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６：２８９７−９０２， １９９１
【非特許文献２２】Ｓｃｈｅｐｐ， Ｗ．ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ２６９：１８３−９１， １９９４
【非特許文献２３】Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４５（補遺２）：１５２Ａ， １９９６
【非特許文献２４】Ｗａｎｇら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９５：４１７−２１， １９９５
【非特許文献２５】Ｆｅｈｍａｎｎら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １５（３）：４５３−６， １９９４
【非特許文献２６】Ｔｈｏｒｅｎｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４２（１１）：１６７８−８２， １９９３
【非特許文献２７】Ｋｏｌｌｉｇｓら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４：１６−１９， １９９５
【非特許文献２８】Ｂｈａｖｓａｒ， Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ａｂｓｔｒ．， ２１：４６０（１８８．８）， １９９５
【非特許文献２９】ＣｈｅｎおよびＤｒｕｃｋｅｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２（７）：４１０８−１５（１９９７）
【非特許文献３０】Ｄａｎｉｅｌら， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３：７２０， １９７４
【非特許文献３１】Ｇｌａｕｓｅｒら， Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｐｈｙｓｎｓ， ８：２２８， １９７９
【非特許文献３２】Ｍ． Ｊ． Ｓｔｏｗｅｒら， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ．， ６９：５９１−２， １９８２
【発明の概要】
【００２２】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｒ２Ｒ３）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｒ１
（Ｉ）
またはその薬学的に許容されうる塩であって、
式中：
Ａ１は、ＨｉｓまたはＡｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐａａ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｔａ、Ｔｙｒ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、ＧｌｙまたはＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ５は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ６は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ７は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ８は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＡｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり、；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）またはＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、ＬｙｓまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１３は、ＧｌｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＰｈｅまたはＴｙｒであり；
Ａ１４は、ＭｅｔまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１５は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１６は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＶａｌであり；
Ａ１９は、ＶａｌまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２０は、ＡｒｇまたはＡｍｐ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−ＰａｌまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２１は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２２は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−ＰｈｅまたはＴｒｐであり；
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２４は、ＧｌｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｖａｌであるか、または欠失しており、
Ａ２５は、ＴｒｐまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２６は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、ＬｙｓまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、ＡｓｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ２９は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３０は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３１は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３５は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４１は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４２は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｘ３からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立に、各出現に関して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【００２３】
【化１】
【００２４】
であり；
Ｘ１は、独立に、各出現に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；
Ｘ３は、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、またはヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
ｍは、１〜２０であり；
ｎは、１〜５であり；
ｑは、１または２であり；
ｓは、１〜５であり；そして
ｔは、１〜５であり；そして
ｕは、１〜５である；
但し、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；そしてさらに但し、前記化合物は、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＯＨ、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、エキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＯＨ、およびエキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、式中、ｖは、１〜８であり、そしてｗは、２４−３９である、からなる群より選択される化合物ではない
の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００２５】
前述の側面の１つの態様において、本発明は：
Ａ１は、Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ１０は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）またはＬｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）であり；
Ａ１４は、Ａ６ｃ、Ｌｅｕ、ＭｅｔまたはＮｌｅであり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｏ−デカノイル）であり；
Ａ１８は、ＡｉｂまたはＡｌａであり；
Ａ２５は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ａ６ｃ、Ｌｅｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｉｂ、Ａｓｎであるか、または欠失しており；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙであるか、または欠失しており；
Ａ３１は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、Ａｕｎ、Ａｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、Ａｕｎ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ４１は、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；そして
Ａ４２は、Ａｕｎであるか、または欠失している
化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２６】
前述の側面の別の態様において、本発明は：
Ａ２は、Ａｉｂであり；
Ａ１２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ａ１８は、ＡｉｂまたはＡｌａであり；
Ａ２６は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ２７は、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であり；
Ａ２８は、ＡｉｂまたはＡｓｎであり；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−ＡｌａまたはＧｌｙであり；
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙであり；そして
Ａ４０は、Ａｃｐであるか、または欠失している
化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２７】
本発明の前述の側面の好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２； （配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−４（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−３（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−３（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２８】
本発明の前述の側面のより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００２９】
本発明の前述の側面のさらにより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００３０】
本発明の前述の側面のさらにより好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
にしたがった化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を特徴とする。
【００３１】
本発明の前述の側面の最も好ましい態様は、式：
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号９）または
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４６）
にしたがった化合物を特徴とする。
【００３２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、本開示の実施例セクションに特に列挙する化合物各々、またはその薬学的に許容されうる塩を含む。
別の側面において、本発明は、ＧＬＰ−１受容体と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を接触させる工程を含む、ＧＬＰ−１受容体を結合させる方法を提供する。この側面の１つの態様において、前記ＧＬＰ−１受容体は、ヒトまたは非ヒト動物被験体におけるものである。
【００３３】
別の側面において、本発明は、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量、および薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００３４】
別の側面において、本発明は、単数または複数の細胞からＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、前記の単数または複数の細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記の単数または複数の細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法を提供する。
【００３５】
直前の側面の１つの態様において、本発明は、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体の単数または複数の細胞において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３６】
直前の側面の別の態様において、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、過食症、グルカゴン産生腫瘍、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療する必要がある被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。直前の方法の好ましい方法は、治療される疾患がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病であるものである。
【００３７】
直前の側面の別の態様において、本発明は、インスリン放出を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン放出を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３８】
直前の側面の別の態様において、本発明は、インスリン感度を増進させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン感度を増進させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３９】
直前の側面のさらに別の態様において、本発明は、血中グルコースレベルを低下させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４０】
直前の側面のさらに別の態様において、本発明は、ベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体のベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、単数または複数の細胞からＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、前記の単数または複数の細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記の単数または複数の細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法を提供する。
【００４２】
直前の側面の１つの態様において、本発明は、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体の単数または複数の細胞において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４３】
直前の側面の別の態様において、本発明は、悪液質、食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４４】
さらにさらなる側面において、本発明は、ＧＬＰ−１受容体を有する細胞を画像化する方法であって、前記細胞を、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させる工程を含み、前記化合物が１以上の放射ヨウ素標識チロシン残基を含む、前記方法を提供する。
【００４５】
別に定義しない限り、そしてＮ末端アミノ酸を例外として、本開示中のアミノ酸の略語（例えばＡｌａ）は、一般的に、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−、式中、ＲおよびＲ’は、各々、独立に、Ｈまたはアミノ酸の側鎖である（例えば、Ａｌａに関しては、Ｒ＝ＣＨ３、そしてＲ’＝Ｈ）、を示す。Ｎ末端アミノ酸に関しては、該略語は、一般的に、（Ｒ２Ｒ３）−Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−、式中、Ｒはアミノ酸の側鎖であり、そしてＲ２およびＲ３は上に定義する通りである、を示す。Ｎ末端にある特定のアミノ酸（例えば、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ等）の場合、こうしたアミノ酸は、本明細書において、デスアミノ酸と見なされるため、Ｒ２、Ｒ３およびＮは存在しない。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のペプチドを、標準的固相ペプチド合成によって調製してもよい。例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｊ．Ｍ．ら， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， 第２版 １９８４）を参照されたい。上記一般式の置換基Ｒ２およびＲ３を、当該技術分野に知られる標準的方法によって、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに付着させてもよい。例えば、還元的アルキル化を用いて、アルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付着させてもよい。また、還元的アルキル化を用いて、遊離ヒドロキシ基がｔ−ブチルエステルで保護されているヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルを付着させてもよい。樹脂と、３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方を塩化メチレン中で約１時間混合することによって、遊離酸、例えば、Ｅ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンとカップリングすることにより、アシル基、例えば、ＣＯＥ１を付着させてもよい。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する場合、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸である場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて、カップリングを行わなければならない。
【００４７】
別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般的な当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が本明細書に援用される。
【００４８】
用語体系および略語
記号 意味
Ａ３ｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸であり
Ａ４ｃは、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸であり
Ａ５ｃは、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸であり
Ａ６ｃは、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸であり
Ａ７ｃは、１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸であり
Ａ８ｃは、１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸であり
Ａ９ｃは、１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸であり
Ａｂｕは、α−アミノ酪酸であり
Ａｃｃは、Ａ３ｃ、Ａ４ｃ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ａ７ｃ、Ａ８ｃおよびＡ９ｃの群より選択されるアミノ酸であり
Ａｃｐは、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジンであり
Ａｄｏは、１２−アミノドデカン酸であり
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり
Ａｉｃは、２−アミノインダン−２−カルボン酸であり
β−Ａｌａは、β−アラニンであり
Ａｍｐは、４−アミノ−フェニルアラニンであり
Ａｕｎは、１１−アミノウンデカン酸であり
Ａｖａは、５−アミノ吉草酸であり
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり
２ＢｒＺは、２−ブロモベンジルオキシカルボニルであり
Ｂｚｌは、ベンジルであり
Ｃｈａは、β−シクロヘキシルアラニンであり
２ＣｌＺは、２−クロロベンジルオキシカルボニルであり
Ｄａｂは、α，γ−ジアミノ酪酸であり
Ｄａｐは、α，β−ジアミノプロピオン酸であり
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり
ＤＩＣは、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであり
ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり
ＤＮＰは、２，４−ジニトロフェニルであり
Ｆｍは、ホルミルであり
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメトキシカルボニルであり
Ｇａｂａは、γ−アミノ酪酸であり
ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムであり
ＨＦは、フッ化水素であり
ＨＯＡｃは、酢酸であり
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり
Ｈｐｐａは、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸であり
ｈＰｒｏは、ホモプロリンであり
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａは、Ｎ−メチル−アラニンであり
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕは、Ｎ−メチル−グルタミン酸であり
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙは、Ｎ−メチル−グリシンであり
β−１−Ｎａｌは、β−（１−ナフチル）アラニンであり
β−２−Ｎａｌは、β−（２−ナフチル）アラニンであり
Ｎｌｅは、ノルロイシンであり
ＯｃＨｅｘは、Ｏ−シクロヘキシルであり
Ｏｒｎは、オルニチンであり
Ｐａａは、トランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸であり
３−Ｐａｌは、β−（３−ピリジニル）アラニンであり
４−Ｐａｌは、β−（４−ピリジニル）アラニンであり
ＰＡＭ樹脂は、４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂であり
Ｐｔａは、（４−ピリジルチオ）酢酸であり
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり
ＴＩＳは、トリイソプロピルシランであり
Ｔｌｅは、ｔｅｒｔ−ブチルグリシンであり
Ｔｍａ−Ｈｉｓは、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジンであり
Ｔｏｓは、トシルであり
Ｔｒｔは、トリチルであり
Ｕｒａは、ウロカニン酸であり
Ｘａｎは、キサンチルであり
Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４９】
上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキルおよびヒドロキシナフチルアルキルは、１−４ヒドロキシ置換基を含有してもよい。Ｃ（Ｏ）Ｘ３は、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ３、式中、Ｘ３は上に定義する通りである、を指す。したがって、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ３の例には、限定されるわけではないが、アセチルおよびフェニルプロピオニルが含まれる。
【００５０】
Ｌｙｓ（Ｎe−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５１】
【化２】
【００５２】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
Ｓｅｒ（Ｏ−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５３】
【化３】
【００５４】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
Ａｃｐによって意味されるものは、以下の構造：
【００５５】
【化４】
【００５６】
によって示される。
Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−アルカノイル）によって意味されるものは、以下の構造：
【００５７】
【化５】
【００５８】
式中、ｐは、０または両端を含めて１〜２８の整数である
によって示される。
部分、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２において、（ＮＨ）基の窒素は、二重結合を介して炭素に結合する。
【００５９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、放射性および非放射性同位体を含む。用語「（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分を含み；アルケニルおよびアルキニル部分は、Ｃ２〜Ｃ１２を含む。
【００６０】
句「独立に、各出現に関して」は、この句が適用される置換基メンバーがいずれも、別の置換基メンバーが出現するかどうかに関わらず、出現してもよいことを意味する。したがって、本明細書に提供するようなＸ１ｕ−Ｐｈｅの定義は、例えば、（１２５Ｉ）Ｔｙｒを含み；すなわちこの場合、ｕは２であり、Ｘ１は、最初の出現においてＯＨであり、そして二番目の出現においては、Ｘ１は１２５Ｉである。
【００６１】
本発明のペプチドはまた、本明細書において別の形式によって示され、例えば（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号４）であり、ペプチドの略語の前に、括弧中に入れられた天然配列から置換されたアミノ酸を含む（例えば、エキセンディン−４中のＧｌｙ２に対するＡｉｂ２）。ペプチドの略語に続く括弧中の数字は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を指し；例えばエキセンディン−４（１−３９）（配列番号９３）は、エキセンディン−４のペプチド配列（配列番号２）のアミノ酸１〜３９である。例えば、「エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２」（配列番号９３）中の表示「ＮＨ２」は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。逆に、「エキセンディン−４（１−３９）」（配列番号９３）は、Ｃ末端が遊離酸であることを意味する。
【００６２】
エキセンディン−４の配列は、Ｊｏｈｎ Ｅｎｇら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２６７， ｐｐ． ７４０２−７４０５， （１９９２）に列挙される。エキセンディン−３の配列は、Ｅｎｇ， Ｊ．ら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６５：２０２５９−６２， （１９９０）に記載される。
【００６３】
合成
保護アミノ酸、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨ）を、以下の通り合成した。１９．１ｇ（０．１３３ｍｏｌ）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ペンシルバニア州ピッツバーグ）を、２００ｍｌのジオキサンおよび１００ｍｌの水中に溶解した。これに、６７ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。溶液を氷水槽中で冷却した。３２．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートをこの溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、減圧下でジオキサンを除去した。２００ｍｌの酢酸エチルを、残りの水溶液に添加した。混合物を氷水槽中で冷却した。４Ｎ ＨＣｌを添加することによって、水性層のｐＨを約３に調整した。有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した（１ｘ１００ｍｌ）。２つの有機層を合わせ、そして水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶化した。９．２ｇの純粋産物を得た。収率２９％。
【００６４】
Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨと類似の方式でＢｏｃ−Ａ５ｃ−ＯＨを合成した。本明細書の解説によって可能となるように、一般の当業者は、類似の方式で、他の保護Ａｃｃアミノ酸を調製可能である。
【００６５】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃおよび／またはＡｉｂを含有する、本発明のエキセンディン−４または−３いずれかの類似体の合成において、これらの残基およびその直後の残基に関して、カップリング時間は、約２時間である。（Ｔｍａ−Ｈｉｓ７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号１０１）の合成のため、最後のカップリング反応において、４ｍｌ ＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）を用いて、ペプチド−樹脂のＮ末端遊離酸と反応させる；カップリング時間は約２時間である。
【００６６】
当該技術分野に知られる標準的方法によって、上記一般式の置換基Ｒ２およびＲ３を、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに付着させてもよい。例えば、還元的アルキル化を用いて、アルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付着させてもよい。また、還元的アルキル化を用いて、遊離ヒドロキシ基がｔ−ブチルエステルで保護されているヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルを付着させてもよい。樹脂と、３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方を塩化メチレン中で約１時間混合することによって、遊離酸、例えば、Ｘ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンとカップリングすることにより、アシル基、例えば、ＣＯＸ１を付着させてもよい。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する場合、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸である場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて、カップリングを行わなければならない。
【００６７】
方法
以下の方法にしたがって、ＧＬＰ−１結合化合物としての活性に関して、そしてＧＬＰ−１アゴニストおよび／またはアンタゴニスト活性に関して、本発明の化合物を試験可能であるし、そして試験した。
【００６８】
受容体発現およびトランスフェクション
クローニングされたヒト・ソマトスタチン受容体の機能的発現
ヒトＧＬＰ−１（ｈＧＬＰ−１）受容体を含有するゲノムクローンを、Ａｎｄｒｅａｓ Ｗｉｌｍｅｎ博士、ドイツ・マールブルグ大学より得た。コード領域を、哺乳動物発現プラスミドｐＴＥＪ８のＥｃｏＲＩ部位内にクローニングした（５）。リン酸カルシウム沈殿法によって、チャイニーズハムスター卵巣細胞株、ＣＨＯ−Ｋ１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、メリーランド州ロックビル）のＤＮＡトランスフェクションを行った（６）。１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸が補充され、０．８ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、ニューヨーク州グランドアイランド）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で、ＤＮＡトランスフェクション細胞を選択することによって、ラットおよびヒトＧＬＰ−１受容体を安定して発現しているクローン性細胞株を得て、リングクローニングし、そして培養中で増殖させた。受容体および結合性質決定のため、ラットＧＬＰ−１受容体を発現している株ＣＨＯ−Ｎ１およびヒトＧＬＰ−１受容体を発現している株ＣＨＯ−Ｙ２を用いた。
【００６９】
リン酸カルシウム法によって、トランスフェクションを行った。１０％ウシ胎児血清を補ったα最小必須培地（α−ＭＥＭ； Ｇｉｂｃｏ）中でＣＨＯ−Ｋ１細胞を維持し、そしてリン酸カルシウム沈殿を用いて発現プラスミドでトランスフェクションした。５００μｇ ｍＬ−１のジェネティシン（Ｇ４１８； Ｇｉｂｃｏ）を補ったα−ＭＥＭ中で、発現プラスミドを受け継いだクローンを選択した。独立のＣＨＯ−Ｋ１クローンを、ガラスリングクローニングによって摘み取り、そして選択培地中の培養で増殖させた。単離クローンから膜を調製し、そしてｈＧＬＰ−１発現をまず、（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）との結合に関して評価した。
【００７０】
ヒト組換えＧＬＰ−１受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養し、そして５％ ＣＯ２／９５％空気の加湿大気中、約３７℃で維持した。
【００７１】
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法を記載し、該方法は当業者に周知である。当業者には他の方法もまた知られる。実施例は、例示の目的のために提供され、そしていかなる方式でも、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【実施例】
【００７２】
実施例１：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号９）
加速Ｂｏｃ化学反応固相ペプチド合成を行うように修飾されたモデル４３０Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティ）上で表題ペプチドを合成し、選択した。Ｓｃｈｎｏｌｚｅｒら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４０：１８０（１９９２）を参照されたい。０．９１ｍｍｏｌ／ｇの装填を伴う４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ、カリフォルニア州ベルモント）を用いた。
【００７３】
以下の側鎖保護を含むＢｏｃアミノ酸（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ、インディアナ州フィッシャーズ）を用いた： Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ。０．２０ｍｍｏｌ規模で合成を行った。１００％ ＴＦＡで約１分間、２回処理することによって、Ｂｏｃ基を除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）であらかじめ活性化し、そしてペプチド−樹脂ＴＦＡ塩の中和をあらかじめせずに、カップリングさせた。Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ残基およびＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ残基のカップリング時間が約２時間だったのを除いて、カップリング時間は約５分間であった。
【００７４】
ペプチド鎖の組み立て終了時、樹脂をＤＭＦ中の２０％メルカプトエタノール／１０％ ＤＩＥＡの溶液で約３０分間、２回処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次いで、１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理することによって、Ｎ末端Ｂｏｃ基を除去した。ペプチド−樹脂をＤＭＦ中の１０％ ＤＩＥＡで中和した（１ｘ約１分間）後、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ ＤＭＦの溶液で約３０分間、２回処理することによって、Ｔｒｐの側鎖上のホルミル基を除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。１ｍＬのアニソールおよびジチオスレイトール（２４ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨＦ中でペプチド−樹脂を０℃で約７５分間攪拌することによって、最終切断を完了した。窒素流によってＨＦを除去した。残渣をエーテルで洗浄して（６ｘ１０ｍＬ）、そして４Ｎ ＨＯＡｃで抽出した（６ｘ１０ｍＬ）。
【００７５】
逆相ＶＹＤＡＣ Ｃ１８カラム（Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ、マサチューセッツ州サウスボロウ）を用いて、水性抽出物中のペプチド混合物を逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）上で精製した。流速１０ｍＬ／分（溶液Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含有する水；溶液Ｂ＝０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル）で、直線勾配（１０５分間に渡る２０％〜５０％の溶液Ｂ）を用いてカラムを溶出させた。分画を収集し、そして分析用ＨＰＬＣ上でチェックした。純粋産物を含有するものを合わせて、そして乾燥するまで凍結乾燥した。３１．１ｍｇの白色固体を収集した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づくと、純度は約９８％だった。エレクトロスプレー質量分析計分析によって、分子量は４２０９．１であることがわかった（計算分子量４２１０．０７と一致する）。
【００７６】
実施例２：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２（配列番号４５）
適切なＢｏｃ−アミノ酸で置き換えて、実施例１に記載する方法にしたがい、表題化合物を合成した。９２．９ｍｇの表題化合物を、０．２ｍｍｏｌのＭＢＨＡ樹脂から収集した（収率１３％）。純度は＞９９％であった。エレクトロスプレー質量分析計分析によって、分子量は３５３１．４であることがわかった（計算分子量３５３２．０３と一致する）。
【００７７】
実施例３：（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２（配列番号８８）
Ｆｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（０．４０ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５７ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物と樹脂を室温で約４時間、振盪装置上で振盪させることによって、Ｆｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ、ニュージャージー州プリンストン）をＭＢＨＡ樹脂（０．２ｍｍｏｌ、置換＝０．９１ｍｍｏｌ／ｇ）にカップリングさせる。次いで、樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、適切なＢｏｃ−アミノ酸で置換して、実施例１に記載する方法にしたがい、このＨ−Ａｃｐ−ＭＢＨＡ樹脂を表題化合物の合成に用いる。
【００７８】
実施例４：（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号９２）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号９８））配列の組み立てを行う。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＦｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（２８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１．１２ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液（０．５６ｍｍｏｌ）および０．４ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約２時間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約２０分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして次いで、デカン酸（４３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約１０分間振盪した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移す。表題化合物を作製する合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００７９】
実施例５：［Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル）］エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号１７）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号９９））配列の組み立てを行う。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして０．２ｍＬのＴＩＳを含有する４ｍＬのＴＦＡで約５分間処理する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ（５ｍＬ）中の２％ ＤＩＥＡで約２分間、２回中和する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてデカン酸（４３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物とともに、室温で約１６時間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペリジンで約３０分間処理する。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移す。合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００８０】
実施例６：［Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル）］エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２（配列番号２０）
実施例１に記載する方法にしたがって、修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置上で、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＭＢＨＡ（０．２ｍｍｏｌ；（配列番号１００））配列の組み立てを行った。樹脂を振盪装置上の反応容器に移し、そして１００％ ＴＦＡとともに、約２分間、２回振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約５分間振盪する。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてＤＭＦ中の２５％ピペラジンで約２０分間、２回処理した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてオクタン酸（３６１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦ中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ溶液および１ｍＬのＤＩＥＡの混合物とともに、室温で約１０分間振盪した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、そして１００％ ＴＦＡで約２分間、２回処理した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。次いで、さらなる合成のため、乾燥樹脂を修飾ＡＢＩ ４３０Ａペプチド合成装置の反応容器に移した。合成法および精製法の残りは、実施例１に記載するものと同じである。
【００８１】
上記に一般的に開示するものおよび／または以下の実施例中で具体的に開示するものと類似の合成法を用いて、一般の当業者が本発明の他のペプチドを調製することも可能であり、表１に示す化合物も同様であった。
【００８２】
表１−選択した態様に関する分子量および純度
【００８３】
【表１】
【００８４】
実施例７： ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
アゴニスト／アンタゴニスト活性に関する生物学的アッセイ：
類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで環状ＡＭＰ形成を刺激するか、または類似体が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＧＬＰ−１が刺激する環状ＡＭＰ形成を阻害する能力をアッセイすることによって、生物学的活性を決定した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を２４ウェルプレート内に植え付け、そして１〜２日間培養した。続いて、培地を除去し、０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）と交換して、そして３７℃で３０分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション期間終了時、類似体を添加し、そして細胞をさらに３０分間インキュベーションした。アンタゴニスト活性に関してスクリーニングする際、ｈＧＬＰ−１もまた細胞に添加した。０．５ｍｌ氷冷無水エタノールを添加することによって、インキュベーションを終了させた。細胞からアリコットを採取し、そして提供される使用説明書にしたがい、商業的環状ＡＭＰ放射イムノアッセイキットを用いて、環状ＡＭＰ含量に関して分析した（カタログ番号ＮＥＫ−０３３、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）。
【００８５】
放射リガンド結合：
Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ニューヨーク州ウェストベリー）（設定６、１５秒間）を用いて、２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中でＣＨＯ−Ｋ１細胞をホモジナイズすることによって、放射リガンド結合研究用に膜を調製した。遠心分離（３９，０００ｇ／１０分間）によってホモジネートを２回洗浄し、そして２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に最終ペレットを再懸濁した。アッセイのため、０．０５ｍｌの非標識競合試験ペプチドを含み、そして含まず、０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（〜２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）とアリコット（０．４ｍｌ）をインキュベーションした。１００分間のインキュベーション（２５℃）後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン中に浸しておいたＧＦ／Ｃフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ、メリーランド州ゲイターズバーグ）を通じた迅速ろ過によって、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）を遊離のものから分離した。氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの５ｍｌアリコットを用いて、フィルターを３回洗浄し、そしてフィルター上に捕捉された結合放射能をガンマ分光計（Ｗａｌｌａｃ ＬＫＢ、メリーランド州ゲイターズバーグ）によって計測した。特異的結合は、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）総量から、１０００ｎＭ ＧＬＰ１（７−３６）（Ｂａｃｈｅｍ、カリフォルニア州トレンス）の存在下で結合したものを減じた値と定義された。
【００８６】
本発明のペプチドを薬学的に許容されうる塩の形で提供してもよい。こうした塩の例には、限定されるわけではないが、有機酸（例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモン酸）、無機酸（例えば塩酸、硫酸、またはリン酸）、およびポリマー酸（例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸のコポリマー）で形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの塩を作製する典型的な方法が当該技術分野に周知であり、そして塩交換の標準的方法によって達成可能である。したがって、本発明のペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩は、分離用ＨＰＬＣを用い、ＴＦＡ含有緩衝溶液で溶出させることによるペプチド精製から生じる）を別の塩に変換してもよく、例えば少量の０．２５Ｎ酢酸水溶液中にペプチドを溶解することによって、酢酸塩に変換してもよい。生じた溶液を半調製ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ、３００ＳＢ、Ｃ−８）に適用する。カラムを、（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）直線勾配（２０％〜１００％の溶液Ｂで３０分間に渡る）、流速４ｍｌ／分で（溶液Ａは、０．２５Ｎ酢酸水溶液であり；溶液Ｂは、アセトニトリル／水、８０：２０中の０．２５Ｎ酢酸である）溶出した。ペプチドを含有する分画を収集し、そして乾燥するまで凍結乾燥した。
【００８７】
上に論じるアッセイを用いて、好ましい態様の選択を試験し、そして結合定数（ｎＭのＫｉ）を表２（ａ〜ｄ）に報告する。
表２Ａ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００８８】
【表２−１】
【００８９】
表２Ｂ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９０】
【表２−２】
【００９１】
表２Ｃ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９２】
【表２−３】
【００９３】
表２Ｄ：選択した化合物に関する放射リガンド結合アッセイ
【００９４】
【表２−４】
【００９５】
投与および使用
当業者に周知であるように、ＧＬＰ−１受容体リガンドの既知のそして潜在的な使用は多様であり、そして非常に多い（Ｔｏｄｄ， Ｊ．Ｆ．ら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ９５：３２５−９；およびＴｏｄｄ， Ｊ．Ｆ．ら， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １９９７， ２７：５３３−６を参照されたい）したがって、アゴニスト効果を誘発する目的のための本発明の化合物の投与は、ＧＬＰ−１自体と同じ効果および用法を有しうる。これらの多様な使用には、限定されるわけではないが：Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、肥満、グルカゴン産生腫瘍、悪液質、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患の治療が含まれる。被験体からアンタゴニスト効果を誘発する本発明の類似体を、以下を治療するために用いてもよい：胃切除術または小腸摘出術と関連する食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群。
【００９６】
したがって、本発明には、その範囲内に、薬学的に許容されうるキャリアーと会合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、活性成分として含む薬学的組成物が含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は多様でありうる；しかし、活性成分の量が、適切な投薬型が得られるようなものである必要がある。選択される投薬量は、所望の療法効果、投与経路、および治療期間に応じる。一般的に、本発明の活性のための有効投薬量は、１ｘ１０−７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１ｘ１０−４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、これを単回用量として、多数の用量に分けて、または例えばＩＮＦＵＳＡＩＤ移植可能ポンプのように連続して、投与してもよい。
【００９７】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば筋内、腹腔内、静脈内、または皮下注射、あるいは移植物）、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与してもよく、そして各投与経路に適した投薬型を提供するよう、薬学的に許容されうるキャリアーとともに配合してもよい。
【００９８】
経口投与のための固形投薬型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が含まれる。こうした固形投薬型において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容されうるキャリアーと混合される。こうした投薬型はまた、通常の実行と同様に、こうした不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬型はまた、緩衝剤も含んでもよい。溶腸コーティングを用いて、錠剤および丸剤をさらに調製してもよい。
【００９９】
経口投与のための液体投薬型には、当該技術分野において一般的に用いられる水などの不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されうるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、エリキシル剤が含まれる。こうした不活性希釈剤に加えて、組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバー剤および芳香剤などの佐剤も含まれてもよい。
【０１００】
非経口投与のための本発明にしたがった調製物には、無菌水性または非水溶液、懸濁物、またはエマルジョンが含まれる。非水溶液またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコーン油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。こうした投薬型はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含有してもよい。これらを例えば、細菌保持フィルターを通じたろ過によって、組成物内への滅菌剤の取り込みによって、組成物の放射線照射によって、または組成物の加熱によって、滅菌してもよい。これらをまた、無菌固形組成物の形で製造してもよく、これを、使用直前に、無菌水または他の何らかの無菌注射可能媒体に溶解してもよい。
【０１０１】
結腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココアバターまたは座薬ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ）などの賦形剤を含有してもよい、座薬である。
【０１０２】
鼻または舌下投与用の組成物もまた、当該技術分野に周知の標準的賦形剤を用いて調製される。
さらに、本発明の化合物を、以下の特許および特許出願に記載されるものなどの持続放出組成物中で投与してもよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生理活性剤およびポリエステルを含む、持続放出組成物を解説する。米国特許第５，５９５，７６０号は、ゲル化可能型中に生理活性剤を含む持続放出組成物を解説する。米国特許第５，８２１，２２１号は、生理活性剤およびキトサンを含む、ポリマー性持続放出組成物を解説する。米国特許第５，９１６，８８３号は、生理活性剤およびシクロデキストリンを含む持続放出組成物を解説する。国際特許公報第ＷＯ ９９／３８５３６号は、生理活性剤の吸収可能持続放出組成物を解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／０４９１６号は、水中油プロセスにおいて、ペプチドなどの療法剤を含むミクロ粒子を作製するためのプロセスを解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／０９１６６号は、ペプチドなどの療法剤およびリン酸化ポリマーを含む複合体を解説する。国際特許公報第ＷＯ ００／２５８２６号は、ペプチドなどの療法剤および重合不能ラクトンを所持するポリマーを含む複合体を解説する。前述の特許および出願の解説は本明細書に援用される。
【０１０３】
別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般的な当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が本明細書に援用される。
【０１０４】
他の態様
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な性質を容易に確認可能であり、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な使用および条件に適応するように、本発明の多様な変化および修飾を作製可能である。したがって、他の態様もまた、請求項内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
（Ｒ２Ｒ３）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｒ１
（Ｉ）
またはその薬学的に許容されうる塩であって、
式中：
Ａ１は、ＨｉｓまたはＡｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐａａ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｔａ、Ｔｙｒ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、ＧｌｙまたはＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ５は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ６は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ７は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ８は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＡｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり、；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）またはＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、ＬｙｓまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１３は、ＧｌｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＰｈｅまたはＴｙｒであり；
Ａ１４は、ＭｅｔまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１５は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１６は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＶａｌであり；
Ａ１９は、ＶａｌまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２０は、ＡｒｇまたはＡｍｐ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−ＰａｌまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２１は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２２は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−ＰｈｅまたはＴｒｐであり；
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２４は、ＧｌｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｖａｌであるか、または欠失しており、
Ａ２５は、ＴｒｐまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２６は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、ＬｙｓまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、ＡｓｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ２９は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３０は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３１は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３５は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４１は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４２は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｘ３からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立に、各出現に関して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化１】
であり；
Ｘ１は、独立に、各出現に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；
Ｘ３は、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル，またはヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
ｍは、１〜２０であり；
ｎは、１〜５であり；
ｑは、１または２であり；
ｓは、１〜５であり；そして
ｔは、１〜５である；
但し、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；そしてさらに但し、前記化合物は、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＯＨ、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、エキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＯＨ、およびエキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、式中、ｖは、１〜８であり、そしてｗは、２４−３９である、からなる群より選択される化合物ではない
にしたがった化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式中：
Ａ１は、Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａであるか、または欠失しており；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡ６ｃであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）またはＬｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）であり；
Ａ１４は、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、ＬｅｕまたはＡ６ｃであり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｏ−デカノイル）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｉｂであり；
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｌｅｕ、Ａ６ｃであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｓｎ、Ａｉｂであるか、または欠失しており；
Ａ２９は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａであるか、または欠失しており；
Ａ３０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇであるか、または欠失しており；
Ａ３１は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）、Ａｕｎであるか、または欠失しており；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ４１は、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；そして
Ａ４２は、Ａｕｎであるか、または欠失している
請求項１の化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
式中：
Ａ２は、Ａｉｂであり；
Ａ１２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ａ１８は、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ２６は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ２７は、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であり；
Ａ２８は、ＡｉｂまたはＡｓｎであり；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−ＡｌａまたはＧｌｙであり；
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙであり；そして
Ａ４０は、Ａｃｐであるか、または欠失している
請求項２記載の化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２； （配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−４（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−３（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−３（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項２記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項２の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項５記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項６記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号９）または
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４６）
である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量、および薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１１】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴン産生腫瘍、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記疾患がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
悪液質、食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
ＧＬＰ−１受容体と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を接触させる工程を含む、ＧＬＰ−１受容体を結合させる方法。
【請求項１６】
前記ＧＬＰ−１受容体が、ヒトまたは非ヒト動物被験体におけるものである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
細胞からＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、前記細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
細胞からＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、前記細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
インスリン放出を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン放出を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
インスリン感度を増進させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン感度を増進させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２３】
血中グルコースレベルを低下させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２４】
ベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体のベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
ＧＬＰ−１受容体を有する細胞を画像化する方法であって、前記細胞を、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させる工程を含み、前記化合物が１以上の放射ヨウ素標識チロシン残基を含む、前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
（Ｒ２Ｒ３）Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｒ１
（Ｉ）
またはその薬学的に許容されうる塩であって、
式中：
Ａ１は、ＨｉｓまたはＡｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐａａ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｔａ、Ｔｙｒ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、ＧｌｙまたはＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ５は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ６は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐであるか、または欠失しており；
Ａ７は、ＴｈｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ８は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ９は、ＡｓｐまたはＡｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり、；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）またはＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、ＬｙｓまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１３は、ＧｌｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＰｈｅまたはＴｙｒであり；
Ａ１４は、ＭｅｔまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ１５は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１６は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＶａｌであり；
Ａ１９は、ＶａｌまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２０は、ＡｒｇまたはＡｍｐ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−ＰａｌまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２１は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２２は、ＰｈｅまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｘ１ｕ−ＰｈｅまたはＴｒｐであり；
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ２４は、ＧｌｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｖａｌであるか、または欠失しており、
Ａ２５は、ＴｒｐまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、β−１−Ｎａｌ、β−２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２６は、ＬｅｕまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、ＬｙｓまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｘ１ｕ−Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、ＡｓｎまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ２９は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３０は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３１は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３３は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３５は、ＡｌａまたはＡｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＡｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９、Ｄ−アミノ酸であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４１は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ａ４２は、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｒ９であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｘ３からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立に、各出現に関して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は
【化１】
であり；
Ｘ１は、独立に、各出現に関して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨまたはハロゲンであり；
Ｘ３は、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル，またはヒドロキシナフチル（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；
ｍは、１〜２０であり；
ｎは、１〜５であり；
ｑは、１または２であり；
ｓは、１〜５であり；そして
ｔは、１〜５である；
但し、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルスルホニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルであり；そしてさらに但し、前記化合物は、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＯＨ、エキセンディン４（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、エキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＯＨ、およびエキセンディン３（ｖ−ｗ）−ＮＨ２、式中、ｖは、１〜８であり、そしてｗは、２４−３９である、からなる群より選択される化合物ではない
にしたがった化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式中：
Ａ１は、Ｈｉｓ、Ｈｐｐａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ｕｒａであるか、または欠失しており；
Ａ２は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａであるか、または欠失しており；
Ａ１０は、ＬｅｕまたはＡ６ｃであり；
Ａ１１は、ＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）またはＬｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）であり；
Ａ１４は、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、ＬｅｕまたはＡ６ｃであり；
Ａ１７は、ＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｏ−デカノイル）であり；
Ａ１８は、ＡｌａまたはＡｉｂであり；
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｌｅｕ、Ａ６ｃであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ｎε−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｓｎ、Ａｉｂであるか、または欠失しており；
Ａ２９は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａであるか、または欠失しており；
Ａ３０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇであるか、または欠失しており；
Ａ３１は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）、Ａｕｎであるか、または欠失しており；
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｏ−デカノイル）であるか、または欠失しており；
Ａ４０は、Ａｃｐ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｖａであるか、または欠失しており；
Ａ４１は、Ａｕｎ、Ａｖａであるか、または欠失しており；そして
Ａ４２は、Ａｕｎであるか、または欠失している
請求項１の化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
式中：
Ａ２は、Ａｉｂであり；
Ａ１２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ａ１８は、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ２６は、Ａ６ｃまたはＬｅｕであり；
Ａ２７は、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル）であり；
Ａ２８は、ＡｉｂまたはＡｓｎであり；
Ａ２９は、Ａｉｂ、β−ＡｌａまたはＧｌｙであり；
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙであり；そして
Ａ４０は、Ａｃｐであるか、または欠失している
請求項２記載の化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２； （配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−４（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−４（１−４２）ＮＨ２；（配列番号２３）
（Ａｉｂ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１０，１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３１）
（Ａｉｂ２，１８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ａｉｂ２，１１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ａｉｂ２，１１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３３）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ｄ−Ａｌａ２）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３４）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，２６）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３０）
（Ａｉｂ２，１８）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３２）
（Ｈｐｐａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｈｐｐａ１）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３５）
（Ｕｒａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐａａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ｐｔａ１，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３２（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３３（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号３９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ４０，Ａｕｎ４１）エキセンディン−３（１−４１）ＮＨ２；（配列番号９５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ４０，Ａｖａ４１，Ａｕｎ４２）エキセンディン−３（１−４２）ＮＨ２；（配列番号４４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５５）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−４（１−３２）ＮＨ２；（配列番号６２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，２９，Ａ６ｃ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ｄ−Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６７）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６８）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６９）
（Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７１）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７２）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７３）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３１）ＮＨ２；（配列番号７５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ１７（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７８）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号７９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｖａ３１，Ａｕｎ３２）エキセンディン−３（１−３２）ＮＨ２；（配列番号９７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，Ｄ−Ａｓｐ３１，Ａｖａ３２，Ａｕｎ３３）エキセンディン−３（１−３３）ＮＨ２；（配列番号８０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８２）
（Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８３）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項２記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２８，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｌｙｓ１２（Ｎε−オクタノイル），Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ２７）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２２）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２６）（配列番号２６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−３（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４２）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，２９，Ｌｅｕ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５０）
（Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５１）
（Ｎｌｅ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ｌｅｕ１４，Ａｉｂ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５２）
（Ａｉｂ２，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号５４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６３）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−３（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項２の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号６）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３９（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号２１）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｓｅｒ３１（Ｏ−デカノイル））エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号５７）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−オクタノイル））エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号６０）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８４）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，３０，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ３１）エキセンディン−４（１−３１）ＮＨ２；（配列番号８６）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−オクタノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９１）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項５記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
（Ａｉｂ２）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号４）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）ＮＨ２；（配列番号４６）
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ａｒｇ１２，２７，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｃｐ４０）エキセンディン−４（１−４０）ＮＨ２；（配列番号８８）または
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ｌｙｓ２７（Ｎε−Ａｃｐ−デカノイル），β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）ＮＨ２；（配列番号９２）
である、請求項６記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
（Ａｉｂ２，Ａ６ｃ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４５）
（Ａｉｂ２，２８，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号７）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，Ａ６ｃ２６）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号１０）
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号８）
（Ａｉｂ２，Ｌｅｕ１４）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号５）
（Ａｉｂ２，Ｎｌｅ１４，β−Ａｌａ２９）エキセンディン−４（１−３９）−ＮＨ２；（配列番号９）または
（Ａｉｂ２，２９，Ｎｌｅ１４，Ａｒｇ３０）エキセンディン−４（１−３０）−ＮＨ２；（配列番号４６）
である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量、および薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１１】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴン産生腫瘍、気道の分泌性障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記疾患がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
悪液質、食欲不振、低血糖症および吸収不良症候群からなる群より選択される疾患を治療する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、こうした疾患を治療する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
ＧＬＰ−１受容体と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を接触させる工程を含む、ＧＬＰ−１受容体を結合させる方法。
【請求項１６】
前記ＧＬＰ−１受容体が、ヒトまたは非ヒト動物被験体におけるものである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
細胞からＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、前記細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
細胞からＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、前記細胞が１以上のＧＬＰ−１受容体を含み、前記方法が、前記細胞と、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、ＧＬＰ−１アンタゴニスト効果を誘発する方法であって、請求項１の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
インスリン放出を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン放出を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
インスリン感度を増進させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、インスリン感度を増進させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２３】
血中グルコースレベルを低下させる必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体において、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２４】
ベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する必要があるヒトまたは非ヒト動物被験体のベータ細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激する方法であって、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
ＧＬＰ−１受容体を有する細胞を画像化する方法であって、前記細胞を、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させる工程を含み、前記化合物が１以上の放射ヨウ素標識チロシン残基を含む、前記方法。
【公表番号】特表２０１０−５３８０６９（Ｐ２０１０−５３８０６９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４０４０（Ｐ２０１０−５２４０４０）
【出願日】平成２０年９月５日（２００８．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５５４０
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月５日（２００８．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５５４０
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０９１２０４６９）イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ (51)
【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｑｕａｉ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｏｒｓｅ，Ｆ−９２１００ Ｂｏｕｌｏｇｎｅ Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
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