エステル化合物及びその医薬用途
【課題】小腸におけるMTPを選択的に阻害し、肝臓のMTPに実質的に作用せず脂肪肝等の副作用の無い高脂血症治療薬を提供する。
【解決手段】下式(1’)で示されるエステル化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
〔式中、R2’及びR2’’は、水素原子等を表し、X1は、−O−、−NR10−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基等を表す。)を表し、R1、R3、R4、R5、R6、R7は水素原子等を表し、R8、R9は水素原子、C2−12アルコキシアルキル基等を表し、環CはC6−14アリール基等を表し、l及びmは0乃至3の整数を表す。〕
【解決手段】下式(1’)で示されるエステル化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
〔式中、R2’及びR2’’は、水素原子等を表し、X1は、−O−、−NR10−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基等を表す。)を表し、R1、R3、R4、R5、R6、R7は水素原子等を表し、R8、R9は水素原子、C2−12アルコキシアルキル基等を表し、環CはC6−14アリール基等を表し、l及びmは0乃至3の整数を表す。〕
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】
〔式中、
R1及びR2は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されてもよいC6−14アリール基、置換されてもよいC7−16アラルキル基、置換されてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいC6−14アリール基である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、又は
【化2】
であり;
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3及びR4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−14アリール基、置換されてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
【化3】
(ここで、pは0又は1乃至2の整数である。)を形成してもよい。)、−(CH2)q−N(R13)(R14)(ここで、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
【化4】
(ここで、pは前記と同意義。)を形成してもよい。qは0又は1乃至3の整数である。)又は−CO(R15)(ここで、R15は、水酸基、C1−6アルコキシ基、置換されてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されてもよいC7−16アラルキルオキシ基又はC1−6アルキル基である。)であり;
環Bは、
【化5】
(ここでKは0又は1乃至2の整数である。)であり、又はR3とR10とR10が結合している窒素原子と環Bが一緒になって、
【化6】
を形成してもよく;
Alk1はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk2はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
Dは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−7アルコキシカルボニル基、−N(R42)−CO(R43)(ここで、R42は水素原子又はC1−6アルキル基であり、R43はC6−14アリール基又はC7−16アラルキル基である。)又は下記式;
【化7】
(式中、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいC6−14アリール基又は−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)であり;
環Cは、C6−14アリール基、C7−15アリールカルボニルアミノ基、C8−17アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、C3−7シクロアルキル基、C7−16アラルキル基、又は環CとR7とR8が一緒になって、
【化8】
を形成してもよい。)で示される基であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−14アリール基、ヒドロキシC1−6アルキル基、−CON(R18)(R19)(ここで、R18及びR19は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、ハロC1−6アルキル基、C2−12アルコキシアルキル基又は置換されてもよいC6−14アリール基である)、−COO(R20)もしくは−(CH2)s−OCO(R20)(ここで、R20は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基である。sは0又は1乃至3の整数である。)、−N(R21)(R22)(ここで、R21及びR22は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アシル基、C1−6アルキルスルホニル基、又はR21及びR22が結合する窒素原子と一緒になって、
【化9】
を形成してもよい。)であり、又はR8とR9が一緒になってC3−7シクロアルキル基を形成してもよい。〕
で示されるエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項1】
一般式(1)
【化1】
〔式中、
R1及びR2は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されてもよいC6−14アリール基、置換されてもよいC7−16アラルキル基、置換されてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよいC6−14アリール基である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、又は
【化2】
であり;
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3及びR4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−14アリール基、置換されてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
【化3】
(ここで、pは0又は1乃至2の整数である。)を形成してもよい。)、−(CH2)q−N(R13)(R14)(ここで、R13及びR14は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒になって
【化4】
(ここで、pは前記と同意義。)を形成してもよい。qは0又は1乃至3の整数である。)又は−CO(R15)(ここで、R15は、水酸基、C1−6アルコキシ基、置換されてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されてもよいC7−16アラルキルオキシ基又はC1−6アルキル基である。)であり;
環Bは、
【化5】
(ここでKは0又は1乃至2の整数である。)であり、又はR3とR10とR10が結合している窒素原子と環Bが一緒になって、
【化6】
を形成してもよく;
Alk1はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk2はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
Dは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−7アルコキシカルボニル基、−N(R42)−CO(R43)(ここで、R42は水素原子又はC1−6アルキル基であり、R43はC6−14アリール基又はC7−16アラルキル基である。)又は下記式;
【化7】
(式中、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいC6−14アリール基又は−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)であり;
環Cは、C6−14アリール基、C7−15アリールカルボニルアミノ基、C8−17アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、C3−7シクロアルキル基、C7−16アラルキル基、又は環CとR7とR8が一緒になって、
【化8】
を形成してもよい。)で示される基であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−14アリール基、ヒドロキシC1−6アルキル基、−CON(R18)(R19)(ここで、R18及びR19は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、ハロC1−6アルキル基、C2−12アルコキシアルキル基又は置換されてもよいC6−14アリール基である)、−COO(R20)もしくは−(CH2)s−OCO(R20)(ここで、R20は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基である。sは0又は1乃至3の整数である。)、−N(R21)(R22)(ここで、R21及びR22は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アシル基、C1−6アルキルスルホニル基、又はR21及びR22が結合する窒素原子と一緒になって、
【化9】
を形成してもよい。)であり、又はR8とR9が一緒になってC3−7シクロアルキル基を形成してもよい。〕
で示されるエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【公開番号】特開2010−43098(P2010−43098A)
【公開日】平成22年2月25日(2010.2.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−221747(P2009−221747)
【出願日】平成21年9月28日(2009.9.28)
【分割の表示】特願2005−20179(P2005−20179)の分割
【原出願日】平成15年2月28日(2003.2.28)
【出願人】(000004569)日本たばこ産業株式会社 (406)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年2月25日(2010.2.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年9月28日(2009.9.28)
【分割の表示】特願2005−20179(P2005−20179)の分割
【原出願日】平成15年2月28日(2003.2.28)
【出願人】(000004569)日本たばこ産業株式会社 (406)
【Fターム(参考)】
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