エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体
本発明は、特徴的なＺ−異性体構造を共有する、エゼチミブ（ＥＺＴ）の合成のための新規で有用な中間体を開示する。Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸、およびさらなるＺ−中間体を経る合成の進行に基づいて、全合成は、高収率で最終エゼチミブを得るために示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ（以下、ＥＺＴと省略することがある）の製造の合成、およびこれを含有する医薬組成物の調製の方法、ならびにこのために有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ−フルオロフェニル）−タイプ−（（３Ｓ）−３−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとして化学的に定義されるエゼチミブ（ＥＺＴ）は、有用な薬剤として、具体的にはコレステロール低下薬、抗高脂血症剤、とりわけ腸内コレステロール吸収阻害剤、抗脂血症薬、および抗代謝剤として知られている。
【０００３】
文献ＵＳ−Ａ−５８５６４７３は、エゼチミブを調製するための様々な従来の方法について背景の項で論じており、この文献自体は、エゼチミブの新しい合成方法を提案している。１つの合成経路は、Ｅ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸から出発し、さらにＥ−中間体を経て進行する。同様の情報が、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、５７３５−５７４２頁（２０００）に記載されている。Ｅ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の合成についてのさらなる論文は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（１）、１４７−１５３頁（１９６６）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６、６４３−６４５頁およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９２、２２７０−２２８１頁（２００７）に示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５８５６４７３号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、５７３５−５７４２頁（２０００）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（１）、１４７−１５３頁（１９６６）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６、６４３−６４５頁
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９２、２２７０−２２８１頁（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の目的は、具体的には、より高い総収率を得ることができる、エゼチミブ（ＥＺＴ）の合成または製造のための改良された方法および新しい方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、特徴的なＺ−異性体構造を共有する、エゼチミブ（ＥＺＴ）の合成のための、新規で有用な中間体を提供する。本発明によれば、Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸に基づく化合物で出発する場合、およびＺ−中間体を経て合成を進行する場合に、最終エゼチミブの合成の総収率が著しく増加することが見出された。Ｚ−前駆体およびＺ−中間体を経た合成経路で出発し、続けていくと、それぞれのＥ−類似体を経るよりも驚くほど高い全収率が得られる。加えて、Ｚ−ペント−４−エン酸は、論文で知られる方法によるＥ−ペント−４−エン酸より著しく高い収率で調製される。Ｚ−前駆体およびＺ−中間体における前述の構造特性は、本明細書において、それぞれ示された二重結合において、Ｚ−異性体であるまたはＺ−エン配置を有すると称されることがある。
【０００８】
したがって、本発明の第１の態様において、本発明によるエゼチミブの改良された合成の代表的な鍵となる化合物として、以下のＺ−中間体化合物が提供される。
（１）Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｉ
【０００９】
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈであり、またはそれぞれ非置換または置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキルである。）
を有する化合物。
（２）Ｒ１がＨである、（１）に記載の化合物。
（３）Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＩ
【００１０】
【化２】
（式中、Ｒ２は脱離基である。）
を有する化合物。
【００１１】
本明細書で使用する、用語「脱離基」は、カルボニル基から化学的に開裂し、それによって環化ステップを実施する後続のステップを最終的に助け、エゼチミブ構造中に出現する特徴的なアゼチジン−２−オン構造部分を形成することができる、化学的部分である。脱離基は、式ＩＩのカルボニル基に結合するＮ−原子を有することが好ましい。さらに、脱離基は、環構造を形成することが好ましく、および／またはその化学的部分にキラル原子を有することができる。
（４）Ｒ２が、式ＩＩのカルボニル基とアミド基を形成するＮ−ヘテロ原子であるＮ−ヘテロ環基か、またはＲおよびＲ’が同一または異なり、環を形成することができ、前で定義したＮ−ヘテロ環基に変換され得るＮＲＲ’基であり；
ここで、好ましくは、Ｎ−ヘテロ環基がアルキル化またはアリール化され、より好ましくはキラルＳ異性体中心によって定義される、（３）に記載の化合物。
（５）Ｒ２が以下の式ＩＩＩ：
【００１２】
【化３】
（式中、Ｒ３は置換基、好ましくはかさ高い置換基、例えばアリール、置換アリール、または分岐アルキルまたは少なくとも４個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕまたはｔＢｕを表す。）
によって定義される、（４）に記載の化合物。
（６）Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＶ
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ２は、（３）から（５）のいずれか１つで定義した通りであり、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
（７）Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｖ
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、以下が提供される。
（８）４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび式Ｖｌの化合物：
【００１６】
【化６】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ１は上の（１）で定義した通りである。より好ましくは、Ｒ’’はフェニルである。）
をウィッティッヒ反応に供することを含む、５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体を製造する方法。
（９）得られた５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体の（Ｅ，Ｚ）−異性体混合物が、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離される、（８）に記載の方法。
（１０）単離された異性体が、以下の式Ｉ
【００１７】
【化７】
（式中、Ｒ１は上の（１）で定義した通りである。）
を有するＺ−異性体化合物である、（８）または（９）に記載の方法。
（１１）エステル誘導体が、式Ｖｌの化合物として使用され、ウィッティッヒ反応後、得られたエステル基を鹸化に供し、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成する、（８）から（１０）のいずれか１つに記載の方法。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、以下が提供される。
（１２）４−フルオロ−ベンズアルデヒドの式ＶＩＩの化合物とのウィッティッヒ反応によって、式ＩＩを有する化合物
【００１９】
【化８】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は（３）から（５）のいずれか１つで定義した通りである。より好ましくは、Ｒ’’はフェニルである。）
を製造する方法。
【００２０】
この実施形態において、所望のＲ２基を既に有する、適したホスホニウムイリド化合物を使用することによって、式Ｉの化合物を経る手順の必要が排除される。
【００２１】
本発明のさらに別の態様によれば、以下が提供される。
（１３）上の式ＩからＶで定義した通りの任意の化合物を使用した、エゼチミブを合成する方法。これらの中間体化合物のいずれかからでも、当業者は、従来の合成方法を使用して、最終的にエゼチミブを得ることができる。
【００２２】
本発明の特定の態様において、以下が提供される。
（１４）ａ）Ｚ−エン配置を有する式Ｖの化合物を酸化して、以下で示す式ＩＸ（式中、Ｒ４は上で定義した通りである。）のケトンを得るステップ；
ｂ）ステップ（ａ）のケトン生成物を還元し、対応する（Ｓ）−ヒドロキシ異性体生成物を得るステップ、および
ｃ）還元された（Ｓ）−ヒドロキシ異性体生成物をＯＨ−脱保護反応に供して、エゼチミブを得るステップ
【００２３】
【化９】
を含む、エゼチミブを合成する方法。
【００２４】
本発明は、さらに以下を提供する。
（１５）（１３）または（１４）に記載の方法に従ってエゼチミブを調製するステップ、および
こうして調製されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
（１６）Ｚ−エン配置を有する化合物Ｖを本質的に含まず、その脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブ。
（１７）ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ／Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの３−Ｚ−またはＥ−異性体のどちらかまたは両方を本質的に含まない、および／またはその脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブを提供するステップ、ならびに
ｂ）こうして提供されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
（１８）（１７）に記載の方法によって得られる、活性成分としてのエゼチミブおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】本発明の実施形態による、例示的なＺ−中間体を介するエゼチミブの全合成のための、好ましい合成経路を示す概略図である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態による、例示的なＺ−中間体を介するエゼチミブの全合成のための、好ましい合成経路を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の特定の態様によれば、エゼチミブの全合成のための重要な中間体としての５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸およびこの誘導体は、ウィッティッヒ反応を介した非常に有効な合成手法によって高収率でもたらされる。この方法ステップにおいて、４−フルオロ−ベンズアルデヒドは、式ＶＩの化合物と一緒にウィッティッヒ反応に供される。５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の誘導体として、典型的に、酸性塩、酸エステルおよび酸アミド、好ましくは酸エステルが挙げられるが、これらだけには限らない。好ましい実施形態において、Ｒ１＝水素である酸基が使用されるか、より好ましくは、酸基は、それぞれ非置換または置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびアリールシクロアルキルから選択されるＲ１によって誘導体化される。
【００２７】
次いで、得られた５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸またはこの誘導体のＥ−およびＺ−異性体の混合物は、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離され得る。驚くべきことに、本発明による方法におけるウィッティッヒ反応は、高い総収率を達成することに大いに寄与するだけでなく、より重要なことには、大部分は所望のＺ−異性体（すなわちＺ／Ｅ−モル比がより高く、具体的には実質的に５０％より高い）を生成し、これによって、エゼチミブの合成のための代表的な鍵となるＺ−中間体を選択的に単離し、得ることが可能になる。注目すべきは、Ｚ−およびＥ−異性体の混合物に対して９０％を上回る収率で、Ｚ−異性体の範囲が約８０％の混合物（Ｚ：Ｅの比＝８８：１２）は、具体的には、本発明の実施形態においてウィッティッヒ反応を使用することによって達成され得る。
【００２８】
望ましいＺ−異性体は、Ｚ−およびＥ−異性体混合物から容易に単離され、場合によって精製され、その結果、式Ｉ
【００２９】
【化１０】
の化合物を提供することができる。
【００３０】
残基Ｒ１は、Ｈであり、または非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アラルキル、または非置換もしくは置換アリールシクロアルキルである。前述のＲ１に対応する残基におけるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはこれらの環構造として、１から１２個、好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含有する有機基を挙げることができるが、これらだけには限らない。好ましい残基Ｒ１は、Ｈであり、または例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。適したアリール基として、フェニル、ナフチル、ジフェニルなどを挙げることができるが、これらだけには限らない。適した置換基として、１から６個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、アミン基などを挙げることができるが、これらだけには限らない。
【００３１】
同様の意味が、他に記述がなければ、本明細書で使用するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび類似の用語の定義に適用される。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、ウィッティッヒ反応は、Ｒ１が上述の基から選択されるがＨではない場合に、より効率的に進行し、対応する５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸誘導体、とりわけエステル誘導体が得られ、その後すぐに、得られたエステル基を鹸化に供し、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成することができる。鹸化は、エステル誘導体の単離無しに、ウィッティッヒ反応後にワンポットプロセスとして実施されることが好ましい。次いで、式Ｉの化合物（具体的には、式中、Ｒ１はＨである。）は、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は上で示した脱離基を示す。）に変換することができる。好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、Ｎ−ヘテロ原子が式ＩＩにおけるカルボニル基とアミド基を形成する、Ｎ−複素環基である。エゼチミブを生成するためのさらなるエナンチオ選択的合成ステップを考慮すると、Ｎ−複素環基はキラル中心を有し、より好ましくはキラルＳ−異性体中心を有することが、より好ましい。したがって、より好ましいＮ−複素環基は、例えば、これらだけには限らないが、置換されたまたは置換されていない、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキルから選択されるアルキル基、またはフェニル、ナフチルなどのアリールによってアルキル化またはアリール化される。
【００３３】
したがって、式ＩＩを有する化合物は、所望のＺ−形態で提供することができ、ここでＲ２は上で定義されている。Ｒ２がＮＲＲ’基の場合、ＲおよびＲ’は、同一または異なることができ、これらは、当業者に利用可能な知識に従って、前記Ｎ−複素環基に変換され得る環を形成するために選択することができる。Ｒ２は、下の式ＩＩＩ（式中、アルキルおよびアリールは上で定義した通りである。）の構造部分によって定義されることが好ましい。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
この式ＩＩＩにおいて、Ｒ３は置換基、好ましくはかさ高い置換基、例えばアリール、置換アリールまたは少なくとも４個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはアルキルを表す。Ｒ３は、好ましくはフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕまたはｔＢｕである。
【００３６】
本発明の一実施形態による場合、式ＩＩの化合物は、Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸との反応から得られ、酸基は、特に、残基Ｒ２が式ＩＩＩによって定義される、後続の式ＩＩの化合物の形成に対して活性化され得る。Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の酸基の活性化は、例として、例えば、ホスゲン、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化チオニルＣｌＳＯＣｌ、五塩化リンＰＣｌ５、臭化ベンゾイルなどのそれぞれとの反応によってなど、酸塩化物または酸臭化物などの酸ハロゲン化物の形成を介する、および対応する無水炭酸を介する、既知の方法によって実行することができる。
【００３７】
上述のウィッティッヒ反応に対して、適切なトリフェニルホスホニウム塩を調製して、式ＶＩ
【００３８】
【化１２】
（式中、Ｘは、ハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテートまたはスルホネートであってよく、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、さらに、式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１は上の通り定義される。）
の化合物を得る。
【００３９】
好ましい実施例において、Ｒ’’は、以下で示す例示的な式ＶＩを採用するためのフェニルである（ＸおよびＲ１は、上の通り定義される。）。
【００４０】
【化１３】
【００４１】
本発明による方法の変形において、式ＩＩ
の化合物は、４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、対応する式ＶＩＩ
【００４２】
【化１４】
（式中、Ｘは、ハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテートまたはスルホネートであってよく、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、さらに、式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は上の通り定義される。）
の化合物とのウィッティッヒ反応を実行することによって、直接得ることができる。
【００４３】
好ましい実施形態において、Ｒ’’は、以下で示す例示的な式ＶＩＩを採用するためのフェニルである（ＸおよびＲ２は、上の通り定義される。）。
【００４４】
【化１５】
【００４５】
式ＩＩの望ましいＺ−中間体化合物は、エゼチミブ合成に使用されるので、ウィッティッヒ反応から得られるＺ−異性体形態は、異性体の混合物から単離されるものとする。
【００４６】
エゼチミブの全合成経路の後続のステップにおいて、式ＩＩの化合物、より好ましくは、式ＩＩＩによって示される通りの基Ｒ２を有する化合物は、以下で示す式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ４は、これらだけには限らないが、ベンジル（Ｂｎ）、炭酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）；シリル、より好ましくはＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルは、同一または異なっていてもよく、好ましくは、アリールはフェニルであり、アルキルは１から４個のＣ原子を有する。）などを含めたＯＨ−保護基である。）によって定義されるイミン化合物と反応し、
【００４７】
【化１６】
【００４８】
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上で定義した通りである。）を有する化合物を生成する。
【００４９】
次いで、化合物ＩＶは、適切に、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）などのシリル化剤での処理、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオン触媒による後続の処理によって環化され、その結果、式Ｖ：
【００５０】
【化１８】
（式中、Ｒ４は、上で定義した通りである。）を有する化合物を生成することができる。
【００５１】
次いで、Ｚ−異性体構造を有する式Ｖの化合物は、エゼチミブの合成におけるステップに有用な中間体を構成する。
【００５２】
ここで、最初に、この化合物を酸化して、上で定義した通りの式ＩＸのケトンを得て、次いで、例えばキラルボランとの反応によって、ケトンを還元して、所望のＳ−ＯＨ−異性体生成物を得て、単離し、最後に、還元されたＳ−ＯＨ−異性体生成物をＯＨ−脱保護反応に供し、最終的にエゼチミブを得る。適したＯＨ−脱保護反応として、通常、遷移金属のＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈなどの金属触媒を、それぞれ単独または混和して、好ましくは、活性炭、アルミナ、シリカなどの担持物質と組み合わせて用いる接触水素化が挙げられる。最も好ましい触媒は、炭素担持パラジウムである。水素化反応に存在するべき水素源として、Ｈ２ガス、ギ酸アンモニウム／ギ酸などが、使用されてもよい。
【００５３】
本発明によるエゼチミブを合成する方法は、Ｚ−出発および中間体化合物を使用すると、対応するＥ−出発物質または中間体の使用と比較して、予想外に高い収率（エゼチミブの総収率と称される。）をもたらすことができるという点で特に有利である。このことは、全方法の設計（複合体混合物が、反応後に得られるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００、５６、５７３５−５７４２頁と比較して、純粋なＺ−酸を生成する「クリーンな」ウィッティッヒ反応の適用）および、高純度での単離を可能にし、したがって、全収率を低下させる副反応の程度がより低い後続のステップのそれぞれにおいて変換されるＺ−出発および中間体化合物の物性（溶解性、クロマトグラフィーの挙動）によるものである。この効果は、アルケンＶ酸化ステップおよび化合物ＩＸのキラルボラン還元ステップにおいて、特に顕著になる。すなわち、Ｚ−アルケンの酸化は、収率８６％のケトンＩＸを生成するが、Ｅ−アルケン酸化は、ＵＳ−Ａ−５８５６４７３に記載されているように、収率７０−８０％でケトンを生成する。さらに、Ｚ−中間体を経て誘導されるケトンのケトン還元ステップによる収率は、９５％になるが、ＵＳ−Ａ−５８５６４７３に記載されているように、Ｅ−中間体から誘導されるケトンの収率は、わずか４２％になる。したがって、エゼチミブを合成する方法のための中間体として上で述べた化合物の使用は、本発明の有益な側面である。上で述べた特別で好ましい反応の他に、最終的にエゼチミブを得るその他の従来の合成ステップまたは知られている変形（さらに今開示したＺ−中間体化合物の使用を含めて）が、適用され得る。
【００５４】
次いで、本発明による方法によって調製されるエゼチミブは（通常、所望の純度を得た後に）、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和され得る。エゼチミブを含む、薬学的に安全で安定な医薬組成物を得るために、エゼチミブが任意の医薬賦形剤と混和される前に、化合物Ｖを本質的に含まない、好ましくは全く含まないことを確認することが重要である。化合物Ｖの存在自体は、最終医薬品の薬理学的特徴および安定性、具体的には化学安定性にとって有害であると考えられ、さらに、化合物Ｖ中間体の後のエゼチミブ合成ステップで形成される可能性のある、さらなる有害な不純物を示すことがある。不純物を無くしてから医薬賦形剤と混和することの重要性は、特に固形剤形が予定されている場合、不純物が、活性なエゼチミブおよび賦形剤を一緒に最終組成物中に同時処理した後では、もはや取り除くことができないことにある。いかなる理論によっても制限されないが、化合物Ｖ中に存在するアリル基の二重結合は、前述の最終エゼチミブ合成ステップ（例えば、化合物の３位での（Ｓ）−ヒドロキシル基にエナンチオピュアな還元［上の項（１４）のステップ（ｂ）参照］、および／または最終ＯＨ−脱保護反応［上の項（１４）のステップ（ｃ）参照］）またはその他の最終エゼチミブ合成ステップでの反応の妨害、および／または、特に、エゼチミブを含有する医薬組成物中の賦形剤との最終混和物に、深刻に関与する恐れがあると考えることができる。最終エゼチミブ生成物中に化合物Ｖを本質的に含まないこと、またはさらには存在しないことが、化合物Ｖが遊離体として使用されるステップ中、またはステップの後の適切な精製および単離方法によって、確実となるべきである。化合物Ｖが遊離体として使用された合成ステップ後に、化合物Ｖの全てを除去することはできないという観点から、エゼチミブを得るための最終脱保護ステップにおける別の深刻な不純物として最終的に形成された可能性のある化合物Ｖの脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体も、エゼチミブが医薬組成物の調製において医薬賦形剤と混和される前に確実に除去されることが、さらに妥当である。
【００５５】
エゼチミブが対応するＥ−中間体を経て合成された場合、同じ見解が同様に適用される。本発明は、Ｚ−中間体を介して進行することができるが、任意の医薬賦形剤と混和されるエゼチミブはまた、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの対応するＥ−異性体を含まないことが確実となる。したがって、Ｅ−異性体を本質的に含まないことおよびさらに全く存在しないことは、薬学的に安全で安定なエゼチミブ含有医薬組成物を可能にする本発明の別の利点である。
【００５６】
本明細書で使用する、用語「化合物Ｖを本質的に含まない」（すなわちＺ−異性体）、または同様に化合物ＶのＥ−異性体もしくはそれぞれの脱保護された４−ヒドロキシフェニル（ＺまたはＥ）類似体を「本質的に含まない」とは、得られたＥＺＴ生成物の総重量に対して、その量が、例えば約０．２重量％より低い、好ましくは約０．１重量％未満、より好ましくは約０．０５重量％未満の対照を意味するものとする。化合物Ｖ、これに対応するＥ−異性体、またはこれらのそれぞれの脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体の検出は、それぞれＥＺＴ生成物に対して、ＨＰＬＣによって実行され得る。しかし、用語「を含まない」は、ＥＺＴ合成がＺ−またはＥ−中間体を経由したかどうかを示す、少なくとも微量の同定されたＥＺＴ不純物の存在を含めることができる。
【００５７】
医薬組成物は、コレステロールの、高脂血症のおよび脂肪血症の状態、癌から選択される疾病のいずれか１つ、ならびに抗菌状態の予防および／または治療に使用することができる。好ましい使用は、高コレステロール血症である。適したエゼチミブの用量は、０．１ｍｇから１００ｍｇ、より適切には１ｍｇから２０ｍｇの範囲とすることができる。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られる適した担体および賦形剤から選択され得る。例えば、適した薬学的に許容される担体および／または賦形剤として、これらだけには限らないが、結合剤、充填剤、マトリックス形成剤、希釈剤、酸化防止剤、緩衝剤、消泡剤、保存剤、キレート化剤、粘度調整剤、香味料、着色剤、臭気剤、乳白剤、安定化剤、可溶化剤、可塑剤、潤滑剤およびこれらの混合物が挙げられる。適した具体的な例として、これらだけには限らないが、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化シリコーン、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび医薬技術の分野で知られるその他の賦形剤からなる群のものが挙げられる。
【００５８】
賦形剤はまた、所望の投与形態および剤形によって選択されてもよい。適した投与形態として、経口、非経口、注射、経皮、経鼻、経直腸、吸入が挙げられるが、これらだけには限らない。適した剤形として、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、丸薬、懸濁剤、液剤、坐薬、徐放剤形が挙げられるが、これらだけには限らない。本発明による医薬調製物において、エゼチミブはまた、１つまたは複数の活性成分と組み合わせてもよい。
【００５９】
本発明は、単に例示的な目的として提供される実施例を参照することで、下でより詳細に説明されるが、本発明は、決してこれに限定されない。
【００６０】
好ましい反応ステップによるエゼチミブの全合成のための特に好ましい合成経路は、図１Ａおよび１Ｂに示される。関連する反応ステップは、以下の実施例でより詳細に説明される。
【００６１】
（実施例）
【実施例１】
【００６２】
（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１）の合成
【００６３】
【化１９】
【００６４】
４−ブロモ酪酸エチル（５１．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中溶液を撹拌し、還流下およびアルゴン雰囲気下で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、形成された不溶性の白色沈殿物を濾別し、加熱したトルエン（１００ｍＬ）およびヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。この生成物を粉砕し、減圧下で乾燥し、白色の粉末として表題化合物１（１１３．７ｇ、９７％）を得た。
【実施例２】
【００６５】
（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３）の合成
【００６６】
【化２０】
【００６７】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粉末（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１）（１０．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、１８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で処理した。２０分後、４−フルオロベンズアルデヒド（２．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を１８℃で加え、赤オレンジ色の混合物を速やかに脱色した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却し、水１０ｍＬ中のＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温でさらに１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）を加えた。相を分離させ、水相をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ、酸性化し（４Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。採集したＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クーゲルロール蒸留によって、８８％のｃｉｓ異性体を含有する白色の結晶として、３．５２ｇ（９０．６％）の純粋な５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３）を得た。このｃｉｓ異性体は、エステル誘導体または酸性塩誘導体の再結晶化、続いて酸性化、または粗酸の再結晶化後に、純粋な形態で得ることができる
化合物２（ｃｉｓ−エステル）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ３）、２．４２−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ３）、５．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）ｐｐｍ。
化合物３（ｃｉｓ−カルボン酸）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．４６−２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）；２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、５．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、９．９９（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【００６８】
（Ｓ，Ｚ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４）の合成
【００６９】
【化２１】
【００７０】
ｐ−フルオロフェニルペンテン酸（３）（２．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１．８１ｇ）およびＤＭＦ（２滴）を、０℃でゆっくり加えた。この溶液を室温まで温めて、１時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、過剰の塩化オキサリルをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）と共沸除去した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再溶解し、この溶液を、（Ｓ）（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリドン（１．９９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．０７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の冷却した溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、有機相を０．５ＭのＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、水（１×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した後、次いで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を結晶化した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、濾過して採集した（３．７ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５，４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５．５７−５．６６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０−７．４３（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【００７１】
（Ｓ）−３−（（Ｒ，Ｚ）−２−（（Ｓ）−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６）の合成
【００７２】
【化２２】
【００７３】
−２０℃の（Ｓ，Ｚ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４）（１．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２（３．２５ｍＬ）中１Ｍ溶液をゆっくり加え、−２０℃で撹拌した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ）を加え、混合物を３０分間、−２０℃で撹拌した。（Ｅ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−４−フルオロアニリン（５）（１．５３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、温度を−２０℃より低く維持しながら溶液に加えた。１．５時間後、反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の氷酢酸（１ｍＬ）で、−２０℃でクエンチして、３０分間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ）の水溶液に注ぎ、さらに３０分混合した。その後、酢酸エチル１５０ｍＬを加え、有機相をＮａＨＣＯ３（３ｘ４０ｍＬ）の飽和溶液およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、濾過して採集した。結晶（１．１５ｇ；５９％）を冷却したメタノールで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）、２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）４．３６−４．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５．５１−５．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．２４−６．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．６９−６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８４−６．９６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８−７．１８（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）、７．３８−７．５０（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：６４５（ＭＨ＋，６０）、５３４（１００）。
【実施例５】
【００７４】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オン（７）の合成
【００７５】
【化２３】
【００７６】
６（０．４８４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで脱酸素化し、１５分後、ＢＳＡ（１．５０ｍｍｏＬ、０．３７ｍｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、ＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（５．０ｍｏｌ％、０．０３７５ｍｍｏｌ、１１．８ｍｇ）を加え、４時間撹拌させたままにした。次いで、氷酢酸０．０２７ｍｌおよびＭｅＯＨ ４．０ｍｌを加えた。５分後、反応混合物を減圧化で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機相を、５％の重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．２５６ｇ（７１％）の化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、５．６３−５．７１（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨＣＨ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＣＨ）、６．８６−７．０４（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）。
【実施例６】
【００７７】
（３Ｒ、４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン（８）の合成
【００７８】
【化２４】
【００７９】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｏｌ％、０．０４２ｍｍｏｌ、９．４３ｍｇ）、ベンゾキノン（２．１ｍｍｏｌ、２２７ｍｇ）および過塩素酸（７０％水溶液、０．１５Ｍ、０．１００ｍｌ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）に溶解し、少なくとも２０分間、アルゴンでパージして脱酸素化した。次いで、同様にアルゴンで脱酸素化した水（０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を、さらに５分間、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌し、同様にあらかじめアルゴンで３０分間パージして脱酸素化した７（１．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍｌ）中溶液を加えた。４時間後、過塩素酸（７０％水溶液、０．１００ｍｌ）を、再度加えた。得られた溶液を４８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。水相を別の３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせて、水（２×４０ｍ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物８（０．６００ｇ）を収率８６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．２１−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．９０−６．９９（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）。
【実施例７】
【００８０】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン（９）の合成
【００８１】
【化２５】
【００８２】
（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，２］オキサザボロール（９６ｍｇ；０．３４６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン（８）（７６０ｍｇ；１．５２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を−２２℃に冷却し、５分間撹拌した後、ボロヒドリド−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；０．８６４ｍＬ；１．７２８ｍｍｏｌ）を、２時間かけて滴下した。−２２℃で合計５時間撹拌した後、反応をメタノール（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して泡（０．９００ｇ）を安定させた。得られた粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物９（０．７３１ｇ、９５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２ＣＨ２）；３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ，ＣＨＮ）；４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）；６．９１−７．０６（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）；７．２２−７．４６（ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）ｐｐｍ
【実施例８】
【００８３】
エゼチミブ（１０）の合成
【００８４】
【化２６】
【００８５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン（９）を、エタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｍｏｌ％）を、得られた溶液に加えた。得られた懸濁液を、出発物質９が消費されるまで、高圧下でのＨ２ガス雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過して除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、再結晶化して、表題化合物１０を得た。
【００８６】
結果：
個々のステップにおける収率に関する、およびエゼチミブの全合成の全収率に関するデータを、Ｚ−中間体に基づく本発明による結果およびＥ−中間体に基づく従来技術による結果をそれぞれ別々に、下記の表１および２に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
【表２】
【００８９】
【表３】
ＵＳ ５，８５６，４７３で開示されたＥ−誘導体を用いるステップの全収率：１６．８％−１９．２％。
手作業でＵＳ ５，８５６，４７３のＥ−誘導体を用いる方法の全収率：１．５％
本発明によって得られたＺ−誘導体を用いる同様のステップの全収率：３１．８％
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）５７３５−５７４２およびＵＳ ５，８５６，４７３を合わせた全収率：９．４％−１０．７％
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）５７３５−５７４２およびＵＳ ５，８５６，４７３を手作業で合わせた全収率：０．０７％−０．２５％
Ｚ−誘導体を用いる本発明によって得られた全収率：２４．７％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ（以下、ＥＺＴと省略することがある）の製造の合成、およびこれを含有する医薬組成物の調製の方法、ならびにこのために有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｐ−フルオロフェニル）−タイプ−（（３Ｓ）−３−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとして化学的に定義されるエゼチミブ（ＥＺＴ）は、有用な薬剤として、具体的にはコレステロール低下薬、抗高脂血症剤、とりわけ腸内コレステロール吸収阻害剤、抗脂血症薬、および抗代謝剤として知られている。
【０００３】
文献ＵＳ−Ａ−５８５６４７３は、エゼチミブを調製するための様々な従来の方法について背景の項で論じており、この文献自体は、エゼチミブの新しい合成方法を提案している。１つの合成経路は、Ｅ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸から出発し、さらにＥ−中間体を経て進行する。同様の情報が、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、５７３５−５７４２頁（２０００）に記載されている。Ｅ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の合成についてのさらなる論文は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（１）、１４７−１５３頁（１９６６）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６、６４３−６４５頁およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９２、２２７０−２２８１頁（２００７）に示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５８５６４７３号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、５７３５−５７４２頁（２０００）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（１）、１４７−１５３頁（１９６６）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６、６４３−６４５頁
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９２、２２７０−２２８１頁（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の目的は、具体的には、より高い総収率を得ることができる、エゼチミブ（ＥＺＴ）の合成または製造のための改良された方法および新しい方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、特徴的なＺ−異性体構造を共有する、エゼチミブ（ＥＺＴ）の合成のための、新規で有用な中間体を提供する。本発明によれば、Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸に基づく化合物で出発する場合、およびＺ−中間体を経て合成を進行する場合に、最終エゼチミブの合成の総収率が著しく増加することが見出された。Ｚ−前駆体およびＺ−中間体を経た合成経路で出発し、続けていくと、それぞれのＥ−類似体を経るよりも驚くほど高い全収率が得られる。加えて、Ｚ−ペント−４−エン酸は、論文で知られる方法によるＥ−ペント−４−エン酸より著しく高い収率で調製される。Ｚ−前駆体およびＺ−中間体における前述の構造特性は、本明細書において、それぞれ示された二重結合において、Ｚ−異性体であるまたはＺ−エン配置を有すると称されることがある。
【０００８】
したがって、本発明の第１の態様において、本発明によるエゼチミブの改良された合成の代表的な鍵となる化合物として、以下のＺ−中間体化合物が提供される。
（１）Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｉ
【０００９】
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈであり、またはそれぞれ非置換または置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキルである。）
を有する化合物。
（２）Ｒ１がＨである、（１）に記載の化合物。
（３）Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＩ
【００１０】
【化２】
（式中、Ｒ２は脱離基である。）
を有する化合物。
【００１１】
本明細書で使用する、用語「脱離基」は、カルボニル基から化学的に開裂し、それによって環化ステップを実施する後続のステップを最終的に助け、エゼチミブ構造中に出現する特徴的なアゼチジン−２−オン構造部分を形成することができる、化学的部分である。脱離基は、式ＩＩのカルボニル基に結合するＮ−原子を有することが好ましい。さらに、脱離基は、環構造を形成することが好ましく、および／またはその化学的部分にキラル原子を有することができる。
（４）Ｒ２が、式ＩＩのカルボニル基とアミド基を形成するＮ−ヘテロ原子であるＮ−ヘテロ環基か、またはＲおよびＲ’が同一または異なり、環を形成することができ、前で定義したＮ−ヘテロ環基に変換され得るＮＲＲ’基であり；
ここで、好ましくは、Ｎ−ヘテロ環基がアルキル化またはアリール化され、より好ましくはキラルＳ異性体中心によって定義される、（３）に記載の化合物。
（５）Ｒ２が以下の式ＩＩＩ：
【００１２】
【化３】
（式中、Ｒ３は置換基、好ましくはかさ高い置換基、例えばアリール、置換アリール、または分岐アルキルまたは少なくとも４個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕまたはｔＢｕを表す。）
によって定義される、（４）に記載の化合物。
（６）Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＶ
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ２は、（３）から（５）のいずれか１つで定義した通りであり、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
（７）Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｖ
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、以下が提供される。
（８）４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび式Ｖｌの化合物：
【００１６】
【化６】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ１は上の（１）で定義した通りである。より好ましくは、Ｒ’’はフェニルである。）
をウィッティッヒ反応に供することを含む、５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体を製造する方法。
（９）得られた５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体の（Ｅ，Ｚ）−異性体混合物が、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離される、（８）に記載の方法。
（１０）単離された異性体が、以下の式Ｉ
【００１７】
【化７】
（式中、Ｒ１は上の（１）で定義した通りである。）
を有するＺ−異性体化合物である、（８）または（９）に記載の方法。
（１１）エステル誘導体が、式Ｖｌの化合物として使用され、ウィッティッヒ反応後、得られたエステル基を鹸化に供し、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成する、（８）から（１０）のいずれか１つに記載の方法。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、以下が提供される。
（１２）４−フルオロ−ベンズアルデヒドの式ＶＩＩの化合物とのウィッティッヒ反応によって、式ＩＩを有する化合物
【００１９】
【化８】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は（３）から（５）のいずれか１つで定義した通りである。より好ましくは、Ｒ’’はフェニルである。）
を製造する方法。
【００２０】
この実施形態において、所望のＲ２基を既に有する、適したホスホニウムイリド化合物を使用することによって、式Ｉの化合物を経る手順の必要が排除される。
【００２１】
本発明のさらに別の態様によれば、以下が提供される。
（１３）上の式ＩからＶで定義した通りの任意の化合物を使用した、エゼチミブを合成する方法。これらの中間体化合物のいずれかからでも、当業者は、従来の合成方法を使用して、最終的にエゼチミブを得ることができる。
【００２２】
本発明の特定の態様において、以下が提供される。
（１４）ａ）Ｚ−エン配置を有する式Ｖの化合物を酸化して、以下で示す式ＩＸ（式中、Ｒ４は上で定義した通りである。）のケトンを得るステップ；
ｂ）ステップ（ａ）のケトン生成物を還元し、対応する（Ｓ）−ヒドロキシ異性体生成物を得るステップ、および
ｃ）還元された（Ｓ）−ヒドロキシ異性体生成物をＯＨ−脱保護反応に供して、エゼチミブを得るステップ
【００２３】
【化９】
を含む、エゼチミブを合成する方法。
【００２４】
本発明は、さらに以下を提供する。
（１５）（１３）または（１４）に記載の方法に従ってエゼチミブを調製するステップ、および
こうして調製されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
（１６）Ｚ−エン配置を有する化合物Ｖを本質的に含まず、その脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブ。
（１７）ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ／Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの３−Ｚ−またはＥ−異性体のどちらかまたは両方を本質的に含まない、および／またはその脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブを提供するステップ、ならびに
ｂ）こうして提供されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
（１８）（１７）に記載の方法によって得られる、活性成分としてのエゼチミブおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】本発明の実施形態による、例示的なＺ−中間体を介するエゼチミブの全合成のための、好ましい合成経路を示す概略図である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態による、例示的なＺ−中間体を介するエゼチミブの全合成のための、好ましい合成経路を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の特定の態様によれば、エゼチミブの全合成のための重要な中間体としての５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸およびこの誘導体は、ウィッティッヒ反応を介した非常に有効な合成手法によって高収率でもたらされる。この方法ステップにおいて、４−フルオロ−ベンズアルデヒドは、式ＶＩの化合物と一緒にウィッティッヒ反応に供される。５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の誘導体として、典型的に、酸性塩、酸エステルおよび酸アミド、好ましくは酸エステルが挙げられるが、これらだけには限らない。好ましい実施形態において、Ｒ１＝水素である酸基が使用されるか、より好ましくは、酸基は、それぞれ非置換または置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびアリールシクロアルキルから選択されるＲ１によって誘導体化される。
【００２７】
次いで、得られた５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸またはこの誘導体のＥ−およびＺ−異性体の混合物は、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離され得る。驚くべきことに、本発明による方法におけるウィッティッヒ反応は、高い総収率を達成することに大いに寄与するだけでなく、より重要なことには、大部分は所望のＺ−異性体（すなわちＺ／Ｅ−モル比がより高く、具体的には実質的に５０％より高い）を生成し、これによって、エゼチミブの合成のための代表的な鍵となるＺ−中間体を選択的に単離し、得ることが可能になる。注目すべきは、Ｚ−およびＥ−異性体の混合物に対して９０％を上回る収率で、Ｚ−異性体の範囲が約８０％の混合物（Ｚ：Ｅの比＝８８：１２）は、具体的には、本発明の実施形態においてウィッティッヒ反応を使用することによって達成され得る。
【００２８】
望ましいＺ−異性体は、Ｚ−およびＥ−異性体混合物から容易に単離され、場合によって精製され、その結果、式Ｉ
【００２９】
【化１０】
の化合物を提供することができる。
【００３０】
残基Ｒ１は、Ｈであり、または非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アラルキル、または非置換もしくは置換アリールシクロアルキルである。前述のＲ１に対応する残基におけるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはこれらの環構造として、１から１２個、好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含有する有機基を挙げることができるが、これらだけには限らない。好ましい残基Ｒ１は、Ｈであり、または例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。適したアリール基として、フェニル、ナフチル、ジフェニルなどを挙げることができるが、これらだけには限らない。適した置換基として、１から６個の炭素原子を有する低級アルキル、ハロゲン、アミン基などを挙げることができるが、これらだけには限らない。
【００３１】
同様の意味が、他に記述がなければ、本明細書で使用するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび類似の用語の定義に適用される。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、ウィッティッヒ反応は、Ｒ１が上述の基から選択されるがＨではない場合に、より効率的に進行し、対応する５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸誘導体、とりわけエステル誘導体が得られ、その後すぐに、得られたエステル基を鹸化に供し、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成することができる。鹸化は、エステル誘導体の単離無しに、ウィッティッヒ反応後にワンポットプロセスとして実施されることが好ましい。次いで、式Ｉの化合物（具体的には、式中、Ｒ１はＨである。）は、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は上で示した脱離基を示す。）に変換することができる。好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、Ｎ−ヘテロ原子が式ＩＩにおけるカルボニル基とアミド基を形成する、Ｎ−複素環基である。エゼチミブを生成するためのさらなるエナンチオ選択的合成ステップを考慮すると、Ｎ−複素環基はキラル中心を有し、より好ましくはキラルＳ−異性体中心を有することが、より好ましい。したがって、より好ましいＮ−複素環基は、例えば、これらだけには限らないが、置換されたまたは置換されていない、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキルから選択されるアルキル基、またはフェニル、ナフチルなどのアリールによってアルキル化またはアリール化される。
【００３３】
したがって、式ＩＩを有する化合物は、所望のＺ−形態で提供することができ、ここでＲ２は上で定義されている。Ｒ２がＮＲＲ’基の場合、ＲおよびＲ’は、同一または異なることができ、これらは、当業者に利用可能な知識に従って、前記Ｎ−複素環基に変換され得る環を形成するために選択することができる。Ｒ２は、下の式ＩＩＩ（式中、アルキルおよびアリールは上で定義した通りである。）の構造部分によって定義されることが好ましい。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
この式ＩＩＩにおいて、Ｒ３は置換基、好ましくはかさ高い置換基、例えばアリール、置換アリールまたは少なくとも４個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはアルキルを表す。Ｒ３は、好ましくはフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕまたはｔＢｕである。
【００３６】
本発明の一実施形態による場合、式ＩＩの化合物は、Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸との反応から得られ、酸基は、特に、残基Ｒ２が式ＩＩＩによって定義される、後続の式ＩＩの化合物の形成に対して活性化され得る。Ｚ−５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸の酸基の活性化は、例として、例えば、ホスゲン、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化チオニルＣｌＳＯＣｌ、五塩化リンＰＣｌ５、臭化ベンゾイルなどのそれぞれとの反応によってなど、酸塩化物または酸臭化物などの酸ハロゲン化物の形成を介する、および対応する無水炭酸を介する、既知の方法によって実行することができる。
【００３７】
上述のウィッティッヒ反応に対して、適切なトリフェニルホスホニウム塩を調製して、式ＶＩ
【００３８】
【化１２】
（式中、Ｘは、ハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテートまたはスルホネートであってよく、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、さらに、式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１は上の通り定義される。）
の化合物を得る。
【００３９】
好ましい実施例において、Ｒ’’は、以下で示す例示的な式ＶＩを採用するためのフェニルである（ＸおよびＲ１は、上の通り定義される。）。
【００４０】
【化１３】
【００４１】
本発明による方法の変形において、式ＩＩ
の化合物は、４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、対応する式ＶＩＩ
【００４２】
【化１４】
（式中、Ｘは、ハロゲン、アセテート、トリフルオロアセテートまたはスルホネートであってよく、より好ましくは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、さらに、式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ２は上の通り定義される。）
の化合物とのウィッティッヒ反応を実行することによって、直接得ることができる。
【００４３】
好ましい実施形態において、Ｒ’’は、以下で示す例示的な式ＶＩＩを採用するためのフェニルである（ＸおよびＲ２は、上の通り定義される。）。
【００４４】
【化１５】
【００４５】
式ＩＩの望ましいＺ−中間体化合物は、エゼチミブ合成に使用されるので、ウィッティッヒ反応から得られるＺ−異性体形態は、異性体の混合物から単離されるものとする。
【００４６】
エゼチミブの全合成経路の後続のステップにおいて、式ＩＩの化合物、より好ましくは、式ＩＩＩによって示される通りの基Ｒ２を有する化合物は、以下で示す式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ４は、これらだけには限らないが、ベンジル（Ｂｎ）、炭酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）；シリル、より好ましくはＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルは、同一または異なっていてもよく、好ましくは、アリールはフェニルであり、アルキルは１から４個のＣ原子を有する。）などを含めたＯＨ−保護基である。）によって定義されるイミン化合物と反応し、
【００４７】
【化１６】
【００４８】
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上で定義した通りである。）を有する化合物を生成する。
【００４９】
次いで、化合物ＩＶは、適切に、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）などのシリル化剤での処理、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオン触媒による後続の処理によって環化され、その結果、式Ｖ：
【００５０】
【化１８】
（式中、Ｒ４は、上で定義した通りである。）を有する化合物を生成することができる。
【００５１】
次いで、Ｚ−異性体構造を有する式Ｖの化合物は、エゼチミブの合成におけるステップに有用な中間体を構成する。
【００５２】
ここで、最初に、この化合物を酸化して、上で定義した通りの式ＩＸのケトンを得て、次いで、例えばキラルボランとの反応によって、ケトンを還元して、所望のＳ−ＯＨ−異性体生成物を得て、単離し、最後に、還元されたＳ−ＯＨ−異性体生成物をＯＨ−脱保護反応に供し、最終的にエゼチミブを得る。適したＯＨ−脱保護反応として、通常、遷移金属のＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈなどの金属触媒を、それぞれ単独または混和して、好ましくは、活性炭、アルミナ、シリカなどの担持物質と組み合わせて用いる接触水素化が挙げられる。最も好ましい触媒は、炭素担持パラジウムである。水素化反応に存在するべき水素源として、Ｈ２ガス、ギ酸アンモニウム／ギ酸などが、使用されてもよい。
【００５３】
本発明によるエゼチミブを合成する方法は、Ｚ−出発および中間体化合物を使用すると、対応するＥ−出発物質または中間体の使用と比較して、予想外に高い収率（エゼチミブの総収率と称される。）をもたらすことができるという点で特に有利である。このことは、全方法の設計（複合体混合物が、反応後に得られるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００、５６、５７３５−５７４２頁と比較して、純粋なＺ−酸を生成する「クリーンな」ウィッティッヒ反応の適用）および、高純度での単離を可能にし、したがって、全収率を低下させる副反応の程度がより低い後続のステップのそれぞれにおいて変換されるＺ−出発および中間体化合物の物性（溶解性、クロマトグラフィーの挙動）によるものである。この効果は、アルケンＶ酸化ステップおよび化合物ＩＸのキラルボラン還元ステップにおいて、特に顕著になる。すなわち、Ｚ−アルケンの酸化は、収率８６％のケトンＩＸを生成するが、Ｅ−アルケン酸化は、ＵＳ−Ａ−５８５６４７３に記載されているように、収率７０−８０％でケトンを生成する。さらに、Ｚ−中間体を経て誘導されるケトンのケトン還元ステップによる収率は、９５％になるが、ＵＳ−Ａ−５８５６４７３に記載されているように、Ｅ−中間体から誘導されるケトンの収率は、わずか４２％になる。したがって、エゼチミブを合成する方法のための中間体として上で述べた化合物の使用は、本発明の有益な側面である。上で述べた特別で好ましい反応の他に、最終的にエゼチミブを得るその他の従来の合成ステップまたは知られている変形（さらに今開示したＺ−中間体化合物の使用を含めて）が、適用され得る。
【００５４】
次いで、本発明による方法によって調製されるエゼチミブは（通常、所望の純度を得た後に）、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和され得る。エゼチミブを含む、薬学的に安全で安定な医薬組成物を得るために、エゼチミブが任意の医薬賦形剤と混和される前に、化合物Ｖを本質的に含まない、好ましくは全く含まないことを確認することが重要である。化合物Ｖの存在自体は、最終医薬品の薬理学的特徴および安定性、具体的には化学安定性にとって有害であると考えられ、さらに、化合物Ｖ中間体の後のエゼチミブ合成ステップで形成される可能性のある、さらなる有害な不純物を示すことがある。不純物を無くしてから医薬賦形剤と混和することの重要性は、特に固形剤形が予定されている場合、不純物が、活性なエゼチミブおよび賦形剤を一緒に最終組成物中に同時処理した後では、もはや取り除くことができないことにある。いかなる理論によっても制限されないが、化合物Ｖ中に存在するアリル基の二重結合は、前述の最終エゼチミブ合成ステップ（例えば、化合物の３位での（Ｓ）−ヒドロキシル基にエナンチオピュアな還元［上の項（１４）のステップ（ｂ）参照］、および／または最終ＯＨ−脱保護反応［上の項（１４）のステップ（ｃ）参照］）またはその他の最終エゼチミブ合成ステップでの反応の妨害、および／または、特に、エゼチミブを含有する医薬組成物中の賦形剤との最終混和物に、深刻に関与する恐れがあると考えることができる。最終エゼチミブ生成物中に化合物Ｖを本質的に含まないこと、またはさらには存在しないことが、化合物Ｖが遊離体として使用されるステップ中、またはステップの後の適切な精製および単離方法によって、確実となるべきである。化合物Ｖが遊離体として使用された合成ステップ後に、化合物Ｖの全てを除去することはできないという観点から、エゼチミブを得るための最終脱保護ステップにおける別の深刻な不純物として最終的に形成された可能性のある化合物Ｖの脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体も、エゼチミブが医薬組成物の調製において医薬賦形剤と混和される前に確実に除去されることが、さらに妥当である。
【００５５】
エゼチミブが対応するＥ−中間体を経て合成された場合、同じ見解が同様に適用される。本発明は、Ｚ−中間体を介して進行することができるが、任意の医薬賦形剤と混和されるエゼチミブはまた、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの対応するＥ−異性体を含まないことが確実となる。したがって、Ｅ−異性体を本質的に含まないことおよびさらに全く存在しないことは、薬学的に安全で安定なエゼチミブ含有医薬組成物を可能にする本発明の別の利点である。
【００５６】
本明細書で使用する、用語「化合物Ｖを本質的に含まない」（すなわちＺ−異性体）、または同様に化合物ＶのＥ−異性体もしくはそれぞれの脱保護された４−ヒドロキシフェニル（ＺまたはＥ）類似体を「本質的に含まない」とは、得られたＥＺＴ生成物の総重量に対して、その量が、例えば約０．２重量％より低い、好ましくは約０．１重量％未満、より好ましくは約０．０５重量％未満の対照を意味するものとする。化合物Ｖ、これに対応するＥ−異性体、またはこれらのそれぞれの脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体の検出は、それぞれＥＺＴ生成物に対して、ＨＰＬＣによって実行され得る。しかし、用語「を含まない」は、ＥＺＴ合成がＺ−またはＥ−中間体を経由したかどうかを示す、少なくとも微量の同定されたＥＺＴ不純物の存在を含めることができる。
【００５７】
医薬組成物は、コレステロールの、高脂血症のおよび脂肪血症の状態、癌から選択される疾病のいずれか１つ、ならびに抗菌状態の予防および／または治療に使用することができる。好ましい使用は、高コレステロール血症である。適したエゼチミブの用量は、０．１ｍｇから１００ｍｇ、より適切には１ｍｇから２０ｍｇの範囲とすることができる。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られる適した担体および賦形剤から選択され得る。例えば、適した薬学的に許容される担体および／または賦形剤として、これらだけには限らないが、結合剤、充填剤、マトリックス形成剤、希釈剤、酸化防止剤、緩衝剤、消泡剤、保存剤、キレート化剤、粘度調整剤、香味料、着色剤、臭気剤、乳白剤、安定化剤、可溶化剤、可塑剤、潤滑剤およびこれらの混合物が挙げられる。適した具体的な例として、これらだけには限らないが、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化シリコーン、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび医薬技術の分野で知られるその他の賦形剤からなる群のものが挙げられる。
【００５８】
賦形剤はまた、所望の投与形態および剤形によって選択されてもよい。適した投与形態として、経口、非経口、注射、経皮、経鼻、経直腸、吸入が挙げられるが、これらだけには限らない。適した剤形として、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、丸薬、懸濁剤、液剤、坐薬、徐放剤形が挙げられるが、これらだけには限らない。本発明による医薬調製物において、エゼチミブはまた、１つまたは複数の活性成分と組み合わせてもよい。
【００５９】
本発明は、単に例示的な目的として提供される実施例を参照することで、下でより詳細に説明されるが、本発明は、決してこれに限定されない。
【００６０】
好ましい反応ステップによるエゼチミブの全合成のための特に好ましい合成経路は、図１Ａおよび１Ｂに示される。関連する反応ステップは、以下の実施例でより詳細に説明される。
【００６１】
（実施例）
【実施例１】
【００６２】
（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１）の合成
【００６３】
【化１９】
【００６４】
４−ブロモ酪酸エチル（５１．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中溶液を撹拌し、還流下およびアルゴン雰囲気下で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、形成された不溶性の白色沈殿物を濾別し、加熱したトルエン（１００ｍＬ）およびヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。この生成物を粉砕し、減圧下で乾燥し、白色の粉末として表題化合物１（１１３．７ｇ、９７％）を得た。
【実施例２】
【００６５】
（Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３）の合成
【００６６】
【化２０】
【００６７】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粉末（４−エトキシ−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１）（１０．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、１８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で処理した。２０分後、４−フルオロベンズアルデヒド（２．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を１８℃で加え、赤オレンジ色の混合物を速やかに脱色した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却し、水１０ｍＬ中のＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温でさらに１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）を加えた。相を分離させ、水相をエーテル（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ、酸性化し（４Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。採集したＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クーゲルロール蒸留によって、８８％のｃｉｓ異性体を含有する白色の結晶として、３．５２ｇ（９０．６％）の純粋な５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３）を得た。このｃｉｓ異性体は、エステル誘導体または酸性塩誘導体の再結晶化、続いて酸性化、または粗酸の再結晶化後に、純粋な形態で得ることができる
化合物２（ｃｉｓ−エステル）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ３）、２．４２−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ３）、５．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）ｐｐｍ。
化合物３（ｃｉｓ−カルボン酸）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．４６−２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）；２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、５．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、９．９９（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【００６８】
（Ｓ，Ｚ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４）の合成
【００６９】
【化２１】
【００７０】
ｐ−フルオロフェニルペンテン酸（３）（２．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１．８１ｇ）およびＤＭＦ（２滴）を、０℃でゆっくり加えた。この溶液を室温まで温めて、１時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、過剰の塩化オキサリルをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）と共沸除去した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再溶解し、この溶液を、（Ｓ）（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリドン（１．９９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．０７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の冷却した溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、有機相を０．５ＭのＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、水（１×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した後、次いで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を結晶化した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、濾過して採集した（３．７ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５，４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５．５７−５．６６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０−７．４３（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【００７１】
（Ｓ）−３−（（Ｒ，Ｚ）−２−（（Ｓ）−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６）の合成
【００７２】
【化２２】
【００７３】
−２０℃の（Ｓ，Ｚ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４）（１．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２（３．２５ｍＬ）中１Ｍ溶液をゆっくり加え、−２０℃で撹拌した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ）を加え、混合物を３０分間、−２０℃で撹拌した。（Ｅ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−４−フルオロアニリン（５）（１．５３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、温度を−２０℃より低く維持しながら溶液に加えた。１．５時間後、反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の氷酢酸（１ｍＬ）で、−２０℃でクエンチして、３０分間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ）の水溶液に注ぎ、さらに３０分混合した。その後、酢酸エチル１５０ｍＬを加え、有機相をＮａＨＣＯ３（３ｘ４０ｍＬ）の飽和溶液およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、濾過して採集した。結晶（１．１５ｇ；５９％）を冷却したメタノールで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）、２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ）４．３６−４．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＣＯ）、５．５１−５．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．２４−６．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）、６．６９−６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８４−６．９６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８−７．１８（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）、７．３８−７．５０（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：６４５（ＭＨ＋，６０）、５３４（１００）。
【実施例５】
【００７４】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オン（７）の合成
【００７５】
【化２３】
【００７６】
６（０．４８４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで脱酸素化し、１５分後、ＢＳＡ（１．５０ｍｍｏＬ、０．３７ｍｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、ＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（５．０ｍｏｌ％、０．０３７５ｍｍｏｌ、１１．８ｍｇ）を加え、４時間撹拌させたままにした。次いで、氷酢酸０．０２７ｍｌおよびＭｅＯＨ ４．０ｍｌを加えた。５分後、反応混合物を減圧化で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機相を、５％の重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．２５６ｇ（７１％）の化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、５．６３−５．７１（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨＣＨ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＣＨ）、６．８６−７．０４（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）。
【実施例６】
【００７７】
（３Ｒ、４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン（８）の合成
【００７８】
【化２４】
【００７９】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｏｌ％、０．０４２ｍｍｏｌ、９．４３ｍｇ）、ベンゾキノン（２．１ｍｍｏｌ、２２７ｍｇ）および過塩素酸（７０％水溶液、０．１５Ｍ、０．１００ｍｌ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）に溶解し、少なくとも２０分間、アルゴンでパージして脱酸素化した。次いで、同様にアルゴンで脱酸素化した水（０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を、さらに５分間、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌し、同様にあらかじめアルゴンで３０分間パージして脱酸素化した７（１．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍｌ）中溶液を加えた。４時間後、過塩素酸（７０％水溶液、０．１００ｍｌ）を、再度加えた。得られた溶液を４８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。水相を別の３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせて、水（２×４０ｍ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物８（０．６００ｇ）を収率８６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．２１−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）、３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．９０−６．９９（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）。
【実施例７】
【００８０】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン（９）の合成
【００８１】
【化２５】
【００８２】
（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，２］オキサザボロール（９６ｍｇ；０．３４６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）アゼチジン−２−オン（８）（７６０ｍｇ；１．５２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を−２２℃に冷却し、５分間撹拌した後、ボロヒドリド−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；０．８６４ｍＬ；１．７２８ｍｍｏｌ）を、２時間かけて滴下した。−２２℃で合計５時間撹拌した後、反応をメタノール（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して泡（０．９００ｇ）を安定させた。得られた粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物９（０．７３１ｇ、９５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２ＣＨ２）；３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ，ＣＨＮ）；４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）；６．９１−７．０６（ｍ，６Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）；７．２２−７．４６（ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）ｐｐｍ
【実施例８】
【００８３】
エゼチミブ（１０）の合成
【００８４】
【化２６】
【００８５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オン（９）を、エタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｍｏｌ％）を、得られた溶液に加えた。得られた懸濁液を、出発物質９が消費されるまで、高圧下でのＨ２ガス雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過して除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、再結晶化して、表題化合物１０を得た。
【００８６】
結果：
個々のステップにおける収率に関する、およびエゼチミブの全合成の全収率に関するデータを、Ｚ−中間体に基づく本発明による結果およびＥ−中間体に基づく従来技術による結果をそれぞれ別々に、下記の表１および２に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
【表２】
【００８９】
【表３】
ＵＳ ５，８５６，４７３で開示されたＥ−誘導体を用いるステップの全収率：１６．８％−１９．２％。
手作業でＵＳ ５，８５６，４７３のＥ−誘導体を用いる方法の全収率：１．５％
本発明によって得られたＺ−誘導体を用いる同様のステップの全収率：３１．８％
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）５７３５−５７４２およびＵＳ ５，８５６，４７３を合わせた全収率：９．４％−１０．７％
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）５７３５−５７４２およびＵＳ ５，８５６，４７３を手作業で合わせた全収率：０．０７％−０．２５％
Ｚ−誘導体を用いる本発明によって得られた全収率：２４．７％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈであり、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびアリールシクロアルキルから選択される、それぞれ非置換または置換の有機基である。）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は脱離基である。）
を有する化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、式ＩＩのカルボニル基とアミド基を形成するＮ−ヘテロ原子であるＮ−ヘテロ環基か、またはＲおよびＲ’が同一または異なり、環を形成することができ、前記Ｎ−ヘテロ環基に変換され得るＮＲＲ’基であり、好ましくは、式中、Ｒ２が以下の式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ３は、置換基、好ましくはアリール、置換アリール、分岐アルキルおよび少なくとも４個のＣ原子を有するアルキルから選択される、特にフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕおよびｔＢｕから選択される置換基を表す。）
によって定義される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｒ２は、請求項３で定義した通りであり、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【請求項６】
Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｖ
【化５】
（式中、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【請求項７】
４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび式Ｖｌの化合物：
【化６】
（式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルであり、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである。）
をウィッティッヒ反応に供することを含む、５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体を製造する方法。
【請求項８】
得られた５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体の（Ｅ，Ｚ）異性体が、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
単離された異性体が、以下の式Ｉ
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである。）
を有するＺ−異性体化合物である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
エステル誘導体が、式Ｖｌの化合物として使用され、ウィッティッヒ反応後、得られたエステル基を鹸化に供して、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成する、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの式ＶＩＩの化合物とのウィッティッヒ反応によって、請求項３に記載の式ＩＩの化合物
【化８】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ２は、請求項３または４で定義した通りである。）
を製造する方法。
【請求項１２】
エゼチミブの合成のための中間体としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を使用する使用。
【請求項１３】
ａ）請求項６に記載の式Ｖの化合物を酸化して、以下で示す式ＩＸ（式中、Ｒ４は上で定義した通りである。）のケトンを得るステップ；
ｂ）ステップ（ａ）のケトン生成物を還元して、（Ｓ）−ＯＨ異性体生成物を得るステップ、および
ｃ）還元された（Ｓ）−ＯＨ生成物をＯＨ−脱保護反応に供して、エゼチミブを得るステップ
【化９】
を含む、エゼチミブを合成する方法。
【請求項１４】
ａ）請求項１２または請求項１３に記載の方法に従ってエゼチミブを調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項１５】
化合物Ｖを本質的に含まず、その脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブ。
【請求項１６】
ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ／Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの３−Ｚ−またはＥ−異性体のどちらか一方または両方を本質的に含まない、またはその脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブを提供するステップ、および
ｂ）こうして提供されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法によって得られる、活性成分としてのエゼチミブおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈであり、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびアリールシクロアルキルから選択される、それぞれ非置換または置換の有機基である。）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は脱離基である。）
を有する化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、式ＩＩのカルボニル基とアミド基を形成するＮ−ヘテロ原子であるＮ−ヘテロ環基か、またはＲおよびＲ’が同一または異なり、環を形成することができ、前記Ｎ−ヘテロ環基に変換され得るＮＲＲ’基であり、好ましくは、式中、Ｒ２が以下の式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ３は、置換基、好ましくはアリール、置換アリール、分岐アルキルおよび少なくとも４個のＣ原子を有するアルキルから選択される、特にフェニル、置換フェニル、ｉＰｒ、ＢｕおよびｔＢｕから選択される置換基を表す。）
によって定義される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ−エン配置を有する以下の式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｒ２は、請求項３で定義した通りであり、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【請求項６】
Ｚ−エン配置を有する以下の式Ｖ
【化５】
（式中、Ｒ４は、ＯＨ−保護基である。）
を有する化合物。
【請求項７】
４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび式Ｖｌの化合物：
【化６】
（式中、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルであり、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである。）
をウィッティッヒ反応に供することを含む、５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体を製造する方法。
【請求項８】
得られた５−（４−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸またはこの酸誘導体の（Ｅ，Ｚ）異性体が、それぞれＥ−異性体およびＺ−異性体として単離される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
単離された異性体が、以下の式Ｉ
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである。）
を有するＺ−異性体化合物である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
エステル誘導体が、式Ｖｌの化合物として使用され、ウィッティッヒ反応後、得られたエステル基を鹸化に供して、対応する５−（４−フルオロフェニル）−ペント−４−エン酸を生成する、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの式ＶＩＩの化合物とのウィッティッヒ反応によって、請求項３に記載の式ＩＩの化合物
【化８】
（式中、Ｘ−は、ホスホニウム塩の陰イオン、好ましくはハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸、具体的にはハロゲン化物であり、Ｒ’’は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ２は、請求項３または４で定義した通りである。）
を製造する方法。
【請求項１２】
エゼチミブの合成のための中間体としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を使用する使用。
【請求項１３】
ａ）請求項６に記載の式Ｖの化合物を酸化して、以下で示す式ＩＸ（式中、Ｒ４は上で定義した通りである。）のケトンを得るステップ；
ｂ）ステップ（ａ）のケトン生成物を還元して、（Ｓ）−ＯＨ異性体生成物を得るステップ、および
ｃ）還元された（Ｓ）−ＯＨ生成物をＯＨ−脱保護反応に供して、エゼチミブを得るステップ
【化９】
を含む、エゼチミブを合成する方法。
【請求項１４】
ａ）請求項１２または請求項１３に記載の方法に従ってエゼチミブを調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項１５】
化合物Ｖを本質的に含まず、その脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブ。
【請求項１６】
ａ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｚ／Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−アリル）アゼチジン−２−オンの３−Ｚ−またはＥ−異性体のどちらか一方または両方を本質的に含まない、またはその脱保護された４−ヒドロキシフェニル類似体を本質的に含まないエゼチミブを提供するステップ、および
ｂ）こうして提供されたエゼチミブを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和するステップ
を含む、エゼチミブを活性成分として含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法によって得られる、活性成分としてのエゼチミブおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５２９４７３（Ｐ２０１１−５２９４７３Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０５０４（Ｐ２０１１−５２０５０４）
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７７５
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７７５
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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