エゼチミベ多形体
選択された溶媒からエゼチミベを沈殿することにより、結晶形のエゼチミベ、例えばエゼチミベフォームA又はフォームBを調製するための方法が提供される。他方では、いくつかのフォームは、高温で又は種々の湿度条件下で、又は超微粉砕により、異なった形に転換され得る。また、超微粉砕されたエゼチミベフォームA、超微粉砕されたエゼチミベフォームB、及びプレート形態を有するエゼチミベが供給される。それらのフォームを含む医薬組成物は、その必要な患者においてコレステロールを低減することにおいて特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、超粉砕された結晶形のエゼチミベ（ezetimibe）、及びエゼチミベの結晶及び非晶形の調製方法に関する。
発明の背景：
エゼチミベ、又は１−（４−フルオロフェニル）−３（R）−［３−（４−フルオロフェニル）−３（S）−ヒドロキシプロピル］−４（S）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンは、次の化学構造を有する：
【０００２】
【化１】
【０００３】
それは、エタノール、メタノール及びアセトンにおいて自由に非常に溶解性であり、そして水には実質的に不溶性である白色結晶粉末である。エゼチミベは、約163℃の融点を有し、そして周囲温度で安定性であることが報告されている。
【０００４】
エゼチミベは、コレステロール及び関連するフィトステロールの腸吸収を選択的に阻害する脂質−低減化合物の種類である。エゼチミベは、他の種類のコレステロール−低減化合物、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、フィブリン酸（fibric acid）誘導体及び植物スタノールの作用とは異なる作用の機能を有することが報告されている。エゼチミベは、肝臓におけるコレステロール合成を阻害しないか、又は胆汁酸排泄を高めないことが報告されている。代わりに、エゼチミベは、小腸のブラシ環境に位置し、そしてそこで作用し、そしてコレステロールの吸収を阻害し、肝臓への腸コレステロールの供給の低下を導くと思われる。その結果は、肝臓コレステロール貯蔵の低下、及び血液からのコレステロールのクリアランスの上昇である。そのような機構は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの機構に相補的である。
【０００５】
エゼチミベは、Merck/Schering−Plough Pharmacenticalsにより市販されている商品名Zetia（商標）として売られている。Zetia（商標）は、10mgのエゼチミベ及び次の不活性成分を含む、経口投与のための錠剤として入手できる：クロスカルメロースナトリウムNF、ラクトース一水和物NF、ステアリン酸マグネシウムNF、超微結晶性セルロースNF、ポビドンUSP及びラウリル硫酸ナトリウムNF。
【０００６】
WO特許第2005/009955号は、エゼチミベの２種の結晶形、及びその調製方法を開示する。第１のフォームは、約20.2, 22.5, 23.1, 23.7, 23.9, 25.7, 28.1及び29.8°2θ±0.2°θでのXRDピークにより特徴づけられ、そして第２のフォームは、約16.4、18.6, 19, 19.4, 20.2, 22.4, 22.9, 23.6, 23.9, 25.6, 27.9及び29.7°2θ±0.2°2θでのXRDピークにより特徴づけられ得る。
【０００７】
多形現象、すなわち異なった結晶形の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。エゼチミベのような単一の分子は、明白な結晶構造及び物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及び同体状態NRRスペクトルを有する種々の結晶形を生ぜしめる。１つの結晶形は、もう１つの結晶形の熱挙動性とは異なるその挙動性を生ぜしめる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形体と他の形を区別するために使用され得る。
【０００８】
異なった結晶形の物性の差異は、多量固体における隣接する分子又は複合体の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、同じ化合物又は複合体の他の結晶形に比較して、明白に好都合な物性を有する、同じ分子式を共有する明白な固体である。
【０００９】
医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、それが有害な環境下で蓄積しないよう患者の胃又は腸において、ゆっくり溶解する条件に対して不安定である薬物がしばしば所望される。同じ医薬化合物の異なった結晶形又は多形体は、異なって水溶性を有することが報告されている。
【００１０】
新規多形体の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。
J. Org. Chem. 1999, 64, 3717は、メチルtertブチルエーテル及びヘプタンの混合物からの結晶化、続く、メタノール及び水の混合物からの第２の結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
【００１１】
アメリカ特許第5,886,171号は、イソプロパノールの水溶液からの結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
アメリカ特許第6,207, 822号は、メチルtertブチルエーテル及びヘプタンの混合物からの結晶化、続く、メタノール及び水の混合物からの第２の結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
【００１２】
アメリカ特許第6,207,822号及び第5,886,171号に開示する結晶化方法が反復される場合、図15a及び15bに実質的に示されるように、針形状形態学を有する結晶性エゼチミベが得られる。
結晶形のエゼチミベを得るための方法が、当業界において必要とされる。
【００１３】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBを得る方法を包含する。
【００１４】
もう１つの観点においては、本発明は、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法を包含する。
【００１５】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームAを得る方法を包含する。
【００１６】
１つの観点においては、本発明は、エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、非晶性エゼチミベを得る方法を包含する。
【００１７】
もう１つの観点においては、本発明は、エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；前記懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBを得る方法を包含する。
【００１８】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくと１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；前記懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、非晶性エゼチミベを得る方法を包含する。
【００１９】
１つの観点においては、本発明は、水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
もう１つの観点においては、本発明は、C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得：前記溶液と水とを一緒にして沈殿物を得；前記沈殿物を回収し；そして前記沈殿物を再結晶化する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
【００２０】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームB又は非結晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法を包含する。
１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
【００２１】
もう１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法を包含する。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、フォームBを超微粉砕することを含んで成るフォームAの調製方法を包含する。
【００２２】
もう１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法を包含する。
１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたエゼチミベフォームAを包含する。もう１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたエゼチミベフォームBを包含する。さらにもう１つの観点においては、本発明は、プレート形態学を有するエゼチミベを包含する。
【００２３】
もう１つの観点においては、本発明は、本発明のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの観点においては、本発明は、本発明に従って製造されたエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、安定した医薬製剤の調製方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“湿潤性沈殿物”とは、XRDにより決定される場合、５％以上の溶媒を含む沈殿物を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“安定性”とは、XRDにより決定される場合、約５％又はそれ以下、他の多形体に転換する多形体を意味する。
【００２５】
結晶エゼチミベフォームAは、16.4、20.2、22.5、24.0及び25.6°2θ±0.2°2θでの粉末X−線回折ピーク、及び約8.2、18.6、19.0、23.6及び29.7°2θ±0.2°2θでの追加のピークにより特徴づけられる無水形である。フォームAは、熱重量分析（TGA）による重量損失測定により決定される場合、約0.1重量％の水含有率により特徴づけられ得る。フォームAはまた、Karl Fisher（KF）分析により決定される場合、約0.2重量の％の水含有率により特徴づけられ得る。
【００２６】
結晶エゼチミベフォームBは、18.7、19.5、23.0、23.5及び24.6°2θ±0.2°2θでの粉末X−線回折ピーク、及び約8.0、15.9、20.7、21.9及び25.5°2θ±0.2°2θでの追加のピークにより特徴づけられる。フォームBは、TGAによる重量損失測定により決定される場合、約４〜約28重量％の水含有率により特徴づけられ得る。フォームBはまた、Karl Fisher（KF）分析により決定される場合、約３〜約23重量％の水含有率により特徴づけられ得る。
【００２７】
本発明は、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベのフォームBを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００２８】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームBの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、濾過により、好ましくはブフナー漏斗を用いて回収され、続いて空気を吸引し、沈殿物を乾燥する。フォームBの湿潤沈殿物は、好ましくは、減圧下で約14〜約24時間、乾燥され、フォームBの乾燥沈殿物が得られる。
【００２９】
本発明はさらに、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３０】
好ましくは、前記混合物は、約80℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームA及びフォームBの混合物の沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、フォームAの乾燥沈殿物が得られる。
【００３１】
好ましくは、フォームA及びフォームBの混合物は、XRD又はKF分析により決定される場合、約10％〜約99％のフォームA又は約10％〜約99％のフォームBを含む。
本発明はまた、イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームAを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３２】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約120℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームAの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、フォームAの乾燥沈殿物が得られる。
【００３３】
本発明は、エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによる非晶性エゼチミベを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３４】
好ましくは、前記混合物は、約90℃〜約120℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
非晶性フォームの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、非晶性フォーム又はフォームAのいずれかの乾燥沈殿物が得られる。
【００３５】
本発明は、エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約34℃〜約190℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームBを得る方法を提供する。次に、その溶液が、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒と組合され、懸濁液が得られる。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、続いて任意には、それが回収される。
【００３６】
好ましくは、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキサラン又は１，４−ジオキサンである。好ましいケトンは、アセトン又はメチルエチルケトンである。好ましくは、前記アミドは、N, N−ジメチルホルムアミドである。好ましくは、前記C5-6脂肪族炭化水素は、シクロヘキサンである。
好ましくは、混合物は、約40〜約140℃の温度に加熱される。
【００３７】
好ましくは、懸濁液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で約４〜約24時間、維持される。
フォームBの沈殿物は、フォームAを得るための結晶化工程に記載のようにして、回収され、そして乾燥され得る湿潤沈殿物であり得る。
【００３８】
本発明はまた、プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約34℃〜約190℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによる非晶性エゼチミベを得る方法を提供する。次に、その溶液が、環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素である少なくとも１つの第２溶媒、すなわち抗−溶媒と組合され、懸濁液が得られる。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、沈殿物が得られる。
【００３９】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、懸濁液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
非晶性フォームは、湿潤沈殿物であり、これは、フォームAを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、非晶性フォームの乾燥沈殿物が得られる。
【００４０】
本発明は、水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、C1-4アルコールは、無水C1-4アルコール及びより好ましくは、無水エタノール又は無水メタノールである。
【００４１】
好ましくは、スラリーは撹拌下で行われる。好ましくは、スラリーは約15℃〜約30℃の温度で行われる。好ましくは、スラリーは、約15℃〜約30℃の温度で約３〜約８時間、維持される。
得られるフォームBの約16〜約20mmHgの減圧下で約40℃〜約60℃の温度での約10〜約24時間の乾燥は、XRD又はKarl Fisherにより決定される場合、約20％〜約30％のフォームB及び80％〜約70％のフォームAを含む混合物、又は溶媒及びその量に依存して、フォームAへの完全な転換を導くことができる。好ましくは、フォームBの少なくとも99％が、XRD又はKF分析により決定される場合、フォームAに転換される。
【００４２】
本発明はさらに、C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得、これと水とを一緒にして沈殿物を得、続いて沈殿物を回収し、そして再結晶化することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、C1-4アルコールはエタノールである。沈殿物は、濾過により回収され、続いて乾燥される。
【００４３】
回収された沈殿物はさらに、フォームBを調製するために、再結晶化により、例えば結晶化工程の反復により精製され得る。得られる沈殿物は、フォームBの湿潤沈殿物であり、乾燥の後、フォームBが得られる。
好ましくは、フォームBの湿潤沈殿物は、約１〜約４日間、フード内で乾燥される。
上記再結晶化工程により得られるフォームBは好ましくは、KF分析により決定される場合、約３〜約５重量％、及びより好ましくは、約4.1重量％の水を含む。
【００４４】
非結晶形はまた、エゼチミベと、ケトン、ハロゲン化されたC1-2脂肪族炭化水素、エーテル及びC1-2アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの有機溶媒を含む溶媒とを組合し、溶液を得、続いて溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約30℃〜約100℃の温度で、好ましくは約50〜約10mmHgの減圧下で加熱することにより調製され得る。
【００４５】
好ましくは、前記溶液は約40℃〜約80℃の温度に加熱される。好ましくは、ケトンはアセトンである。好ましくはハロゲン化されたC1-2脂肪族炭化水素はジクロロメタンである。好ましいエーテルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はメチルtertブチルエーテルである。好ましくは、C1-2アルコールは、メタノールである。
【００４６】
本発明は、エゼチミベフォームB又は非晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、フォームAへの転換は、約２時間以下で生じる。当業者は、転換時間が乾燥条件に依存することを理解するであろう。
エゼチミベフォームAは、高温でさえ、加熱に対して安定性である。非晶性形のエゼチミベは、60℃以上の温度でフォームAに転換する。
【００４７】
本発明はさらに、エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対温度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、相対温度が約100％である場合、フォームBへのフォームAの転換は、約１日で生じる。
【００４８】
本発明はさらに、エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対温度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することによるエゼチミベフォームAの調製方法を提供する。
好ましくは、フォームAへのフォームBの転換は、約３日以下で生じる。
【００４９】
相対温度が約20％以下である場合、得られる結晶形は、XRD又はKFにより決定される場合、好ましくは約90〜約95重量％、いずれか他の単一のエゼチミベ多形体よりも多い量でのフォームAである。相対温度が約０％である場合、約100重量％のフォームAが得られる。
本発明はまた、フォームBの超微粉砕によるフォームAの調製方法を提供する。
フォームBの超微粉砕は好ましくは、約６バールの供給空気速度及び約５バールの粉砕空気圧を用いて、フォームBを約20〜約30分間微粉砕することにより行われる。
【００５０】
微粉砕が最大約30分間、行われる場合、得られるフォームAは、XRD又はKFにより測定される場合、約35％のフォームB及び約１％〜約２％の水を含むことができる。微粉砕が30分以上、行われる場合、フォームAへのフォームBの完全な転換が、XRD又はKFにより測定される場合、生じ得る。
フォームAが同じ条件下で微粉砕される場合、超微粉砕されたフォームAが得られる。従ってフォームAは、超微粉砕に対して安定している。
【００５１】
本発明はさらに、超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、得られるフォームBは、XRD又はKFにより測定される場合、約３〜約５重量％の水、及びより好ましくは約4.1重量％の水を含む。
【００５２】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、例えば本発明の超微粉砕方法により得られる。
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物のフォームBへの転換は、７日以内に生じる。
本発明はまた、超微粉砕されたエゼチミベフォームAを提供する。エゼチミベフォームAは、超微粉砕に対して安定している。
【００５３】
本発明はまた、超微粉砕されたエゼチミベフォームBを提供する。超微粉砕されたフォームBは、約40％〜約100％の相対温度において、及びスラリーに対して安定している。
エゼチミベは水に実質的に不溶性である（0.01mg/ml）。超微粉砕されたエゼチミベは有意な医薬利点を有する。例えば、超微粉砕されたエゼチミベは、超微粉砕されていないフォームよりも高い比表面積（SSA）を有する。低い水溶解性材料のSSAの上昇は、治療活性を改良することができる。
【００５４】
超微粉砕されたエゼチミベフォームは、粒度又は比表面積により特徴づけられ得る。好ましくは、超微粉砕されたエゼチミベ粒子の少なくとも99％が、約30ミクロン以下、より好ましくは約20ミクロン以下の粒度、及び最も好ましくは約10ミクロン以下の粒度を有する。
【００５５】
粒子のサイズは、当業界において通常知られているいずれかの方法により決定される。次の方法が使用され得る：篩、沈殿、電気領域センシング（コールタ・カウンター）、顕微鏡又は低角度レーザー光散乱（LALLS）。本発明の好ましい方法は、医薬産業に通常使用される方法、例えばレーザー回折、篩分析又は顕微鏡観察である。粒度は好ましくは、顕微鏡観察により決定され得る。
【００５６】
超微粉砕されたエゼチミベは、約5m2/g〜約8m2/g、好ましくは約6m2/g〜約７m2/g、及びより好ましくは約6.8m2/gの比表面積（SSA）を有する。比表面積は、得られる結果が広く許容される産業標準以内で適切に正確である条件下で、医薬産業において許容されるいずれかの方法により測定され得る。
フォームA及びフォームBの結晶安定性は、約1300psiの圧力下で約１分間、それぞれのフォームを圧縮することにより試験された。フォームBはその試験条件下でその結晶形を維持する。フォームAはまた、圧力下で安定している。
【００５７】
エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物におけるフォームBの量の定量化は、KFにより前記混合物中の水含有率を決定し、そしてそれを、KF又はXRDにより決定される、フォームBの理論的水含有率に比較することにより行われる。
本発明はさらに、プレート形態額を有するエゼチミベを提供する。
【００５８】
プレート形態を有するエゼチミベは、図15a及び15bに示されるように、多くの凝集体を有する針形状エゼチミベに比較して、負の量の凝集体を含む。凝集体を有する針形状結晶は、加工性問題、例えば高い静電気のための粘着、及びプレート形状粒子に比較して低い圧縮性である問題を引起す。従って、結晶形の形態は、医薬製剤における決定因子である。従って、図16に示されるようなプレート形状形態を有するエゼチミベが、医薬製剤のためにより好ましい。
【００５９】
プレート形態を有するエゼチミベは、溶液を得るために、粗エゼチミベとイソプロパノールとを組合すことにより調製され得る。次に、溶液が、撹拌下で約45℃〜約55℃の温度に加熱され、そしてさらに、完全な溶解を確保するために約30分〜約１時間、維持され、続いて、水が添加され、懸濁液が得られる。次に、前記懸濁液が約20℃〜約10℃の温度に冷却され、沈殿が誘発され、続いて沈殿物が回収される。粗エゼチミベは市販されている。
【００６０】
好ましくは、溶液は、エゼチミベ以外の粒子を処理するために機械的フィルターを用いて濾過される。より好ましくは、濾過は、溶液及び濾液の温度を維持しながら、例えば温濾過により行われる。
好ましくは、水は、滴下態様で、より好ましくは約20分〜約１時間にわたって添加される。
【００６１】
好ましくは、懸濁液は、撹拌下で、約45℃〜約55℃の温度で約15分〜約1.5時間、維持される。
好ましくは懸濁液は、約２時間、冷却され、続いてより好ましくは、撹拌下で約２時間、維持され、沈殿が誘発される。
沈殿物は、遠心分離機を用いての濾過により回収され、続いて水により選択され、そして真空オーブン下で、約55℃〜約63℃の温度で約５〜約20時間、乾燥される。
【００６２】
回収された沈殿物の形態学は、顕微鏡観察により決定され得る。
本発明は、本発明の方法に従って調製されたエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの超微粉砕されたエゼチミベフォームA、超微粉砕されたエゼチミベフォームB、及びプレート形態学を有するエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明はさらに、本発明の方法に従って調製されたエゼチミベ及び医薬的に許容できるキャリヤーを提供することによる安定した医薬製剤の調製方法を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの超微粉砕されたエゼチミベフォームA、超微粉砕されたエゼチミベフォームB、及びプレート形態学を有するエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことによる安定した医薬製剤の調製方法を提供する。
【００６４】
本明細書に記載されるエゼチミベフォームは、コレステロールの低下を通して疾病を処理するためにヒト及び動物への投与のための種々の組成物中に配合され得る。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤（溶液及び懸濁液）及び同様のものとして投与され得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のエゼチミベ及び/及び他の活性成分、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビターと共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。
【００６６】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００６７】
医薬組成物への使用のためのキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６８】
結合剤は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００６９】
砕解剤は溶解を高めることができる。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００７０】
崩壊インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナツバター、水素化された油、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
湿潤剤は、グルセリン、スターチ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸収剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７１】
滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ及び染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００７２】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００７３】
錠剤はさらに、通常知られている被覆材料により被覆され、例えば錠剤は糖、ゼラチンフィルム、腸用被膜、フィルムにより被覆され、二層化され、そして多層化され得る。カプセルは、例えばゼラチンから製造されたシェルにより被覆され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００７４】
本発明の液体医薬組成物においては、本明細書に記載されるエゼチミベフォーム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００７５】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００７６】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００７７】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００７８】
本発明の液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００７９】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００８０】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００８１】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００８２】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
【００８３】
医薬組成物をピル形に形状化する場合、当業界において知られているいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、キャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、ラミナリア及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００８４】
坐剤の形に医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されるいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成されたグリセリド及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００８５】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、シーズニング剤、甘味剤及び他の薬剤がまた、精神分裂症の処理の間、所望する製剤に添加され得る。
【００８６】
本発明に従って、コレステロールを低減するための医薬組成物に含まれるエゼチミベ又は医薬的に許容できるその塩の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、前記症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。例えば、エゼチミベは、約１％〜約70％の量で存在することができる。
本発明に従ってコレステロールを低減するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約１mg〜200mgのエゼチミベが、投与形単位に含まれ得、好ましくは10mgの錠剤である。
【００８７】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００８８】
次の例においては、エゼチミベのフォームを、Cu−管固体状態検出器を備えたScintagX−線粉末回折器モデルX’TRAを用いて同定した。サンプルホルダーは、約ゼロバックグラウンド石英プレート及び25（直径）×0.5mm（深さ）の穴を有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメーターは次の範囲であった：２〜40°2θ；走査モード：連続走査；段階的サイズ：0.05°；及び3°/分の速度。
【００８９】
熱重量分析（TGA）による“乾燥減量”（LOD）を決定するために、サンプルを、40ml/分の流速で窒素ガスによりバージしながら、１分当たり約10℃の加熱速度で約25℃から約200℃に加熱した。
【００９０】
フォームBの定量化を、当業界において知られている方法、例えばXRDの分析により行なった。フォームBのピークの面積とフォームAのピークの面積との間の比を計算することができる。他方では、フォームBのピークの面積と回折図の合計面積との間の比を計算することができる。
フォームBの定量化をまた、水含有率を測定することにより行うことができる。フォームA及びフォームBの理論的及び測定された百分率が表１に要約される。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
粒度決定：
Malvernレーザー回折によるエゼチミベサンプルPSD測定：
Malvernレーザー回折測定器を用いて、エゼチミベの粒度分布を特定づけた。デジタル分散ユニットコントローラーと共に小セル分散ユニットMS1を備えたMastersizer Sモデルを使用した。測定を、レンジレンズ300RF（作用範囲0.05〜900mcm）、ビーム長：2.40mm及び表示3NMHEを用いて行った。この場合、ｎ−ヘキサン中、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩の溶液を、希釈媒体として使用した。測定を、2000±10rpmの速度でのセル中への懸濁液添加の後、１分の再循環の後に開始した。
【００９４】
懸濁液を、ｎ−ヘキサン中、0.065％ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩の溶液中、約0.1gのサンプルから、10秒間のかき混ぜ及び30秒間の音波処理により調製した。Good Manufacture Proceduresの許容される規則に従って、エゼチミベのサンプルを好ましくは、好結果をもたらすブランク測定（％不明瞭化NMT0.1％）が行われた後に測定する。
【００９５】
例１：エゼチミベフォームAの粒度測定：
音波処理による主要粒子のMalvern PSD結果は次の通りであった：d(0.1):0.39ミクロ、d(0.5): 3.18〜3.33ミクロン、d(0.9):7.95〜8.05ミクロン。
【００９６】
例２：単一溶媒結晶化によるエゼチミベフォームの調製：
4gのエゼチミベを溶媒に溶解した。溶媒の選択及び体積は、表３に示される。
混合物を撹拌し、そして加熱還流した。還流温度は表１に示される。溶液を、撹拌下で室温に冷却し、そして次に、４℃で16時間、放置した。得られる沈殿物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、そして漏斗上で30分間、吸引乾燥した。得られるサンプル“湿潤サンプル”を、XRDにより研究した。次に湿潤にサンプルを、減圧下で16時間、乾燥した。その乾燥サンプルをXRDにより研究した。湿潤及び乾燥サンプルから得られる結果形から表３に示される。
【００９７】
【表３】
【００９８】
例13：溶媒−抗−溶媒結晶化によるエゼチミベフォームの調製：
4gのエゼチミベを、還流条件下で溶媒に、撹拌しながら溶解した。個々の実験についての溶媒の選択及び体積、反応温度は、表４に示される。抗−溶媒を、沈殿が開始するまで、添加した。得られる懸濁液を、撹拌下で室温に冷却し、そして次に、4℃で一晩、放置した。
【００９９】
得られる沈殿物を、漏斗及びフィルター紙を用いて濾過し、そして漏斗/紙上で30分間、乾燥した。得られるサンプル“湿潤サンプル”を、XRDにより研究した。
湿潤サンプルを、減圧下で70℃で16時間、乾燥し、そしてXRDにより研究した。湿潤及び乾燥サンプルから得られた結晶形は、表４に示される。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
例４：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、硬水（25ml）において室温で４時間、撹拌した（重度のスラリー）。その混合物を濾過し、そして水（20ml）により洗浄した。洗浄の後、湿潤サンプルは、フォームBであった。97％の収率。
【０１０２】
例５：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水メタノール（2ml）において室温で４時間、撹拌した。その混合物を濾過した。湿潤サンプルは、濾過の後、フォームBであった。15％の収率。
【０１０３】
例６：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水エタノール（4ml）において室温で４時間、撹拌した。その混合物を濾過した。湿潤サンプルは、濾過の後、フォームA及びフォームB（20-30重量％）を含んだ。69％の収率。
【０１０４】
例７：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水エタノール（９ml）において室温で５時間、撹拌した。その混合物を濾過し、そして濾液溶液により洗浄した。湿潤サンプルは、洗浄の後、フォームBであった。
【０１０５】
例８：水スラリーにおけるフォームBの安定性：
エゼチミベフォームBAを、硬水（25ml）において室温で４時間、撹拌した（重度のスラリー）。その混合物を濾過し、そして水（20ml）により洗浄した。洗浄の後、湿潤サンプルは、フォームBであった。固形物を、45℃で18時間、真空下で乾燥した。乾燥サンプルは、フォームB（20〜30重量％）及びフォームAを含んだ。95％収率。
【０１０６】
例９：４％の水含有率を有するフォームBエゼチミベの調製：
3.2gのエゼチミベを、19mlのエタノールに室温で溶解した。次に、水（16ml）を添加し、そして沈殿した生成物を真空濾過により単離し、そして真空オーブンにおいて45℃で１時間、乾燥した。次に、生成物を冷蔵庫に保持した。
生成物を、まずそれを19mlのエタノールに70℃で溶解することにより再結晶化した。次に、水（16ml）を添加し、そして沈殿した生成物を真空濾過により単離し、そして5mlの水により洗浄し、湿潤エゼチミベフォームBを得た。
サンプルをフード下で２日間、乾燥し、そして得られる結晶形を、Karl Fischer分析に基づいて4.1重量％の水を含むフォームBとして同定した。
【０１０７】
例10：非晶製エゼチミベの調製：
0.6gのエゼチミベを、20mlのアセトンに室温で溶解した。その溶液を、真空（約20mmHg）下で5分間、予備加熱された（60℃）1Lの反応器に供給し、非晶性エゼチミベを得た。
【０１０８】
例11：加熱によるエゼチミベ結晶フォームの転換：
500mgのサンプルを、開放ガラスビンに配置し、そして種々の温度で及び約２時間、大気オーブン中に挿入した。２時間後、個々のサンプルを除き、そしてXRDにより分析した。結果は、下記表５に要約されている。
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
例12：異なった相対温度下でのエゼチミベフォームAの転換：
500mgのサンプルを、個々のサンプルの平衡化のために十分な時間（１〜14日）、種々の湿度で25℃〜30℃の温度で開放ガラスビンに配置した。個々の時間の最後で、個々のサンプルを除き、そしてXRD及びKFにより分析した。結果は、それぞれ、出発フォームA及びBについて下記表６〜７に要約されている。
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
比較例13：WO2004/99132号に従ってのフォームAエゼチミベの調製：
エゼチミベを、WO2004/99132号に記載のようにして、酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加した。その混合物を約２時間、撹拌し、そして得られる結晶を、濾過により集め、湿潤生成物を得た。その湿潤生成物を乾燥した。湿潤及び乾燥サンプルを、フォームAとして同定した。
【０１１４】
例14：フォームBエゼチミベの超微粉砕化：
フォームBを、50mmの超微粉砕機により約20〜30分間、微粉砕した。供給空気速度は6.0バールであり、そして粉砕空気は5.0バールであった。サンプルを、XRDにより、超微粉砕の前及び後で分析した。超微粉砕の間、65％（XRD及びKFにより推定される）のフォームBがフォームAに転換する。推定される水含有率は１〜２重量％である。他方では、フォームAの超微粉砕は、フォームAをもたらす。
【０１１５】
超微粉砕されたフォームA及びBの混合物1gを、100％RH下で30℃で８日間、貯蔵した。フォームA及びフォームBの混合物は、貯蔵の後、100％フォームBに転換した。超微粉砕されたフォームBは、Karl Fischer分析に基づいて、4.1重量％の水を含んだ。超微粉砕されたサンプルを、XRDにより、貯蔵の、前及び後、分析した。材料を、顕微鏡観察のために測定の前、光鉱油に分散した。フォームBは、針状及びプレートの形状で存在した。
【０１１６】
比表面積を、次のパラメーターを用いて測定した：
測定器：Coulter SA3100
ガス抜き：なし
感度：高い
計算：BET
タイプ：多点
点：10
サンプルセル：9cm3
【０１１７】
表８は、超微粉砕の前及び後、エゼチミベフォームBの最大粒度及び比表面積を示す。最大粒度を、顕微鏡観察により決定した。
【０１１８】
【表８】
【０１１９】
例15：フォームA及びフォームBに対する圧縮の効果：
フォームA及びBを、圧力下で研究した。前記フォームを、約1300psiの圧力下で１分間、圧縮した。その結果は、表９に要約される。
【０１２０】
【表９】
【０１２１】
例16：プレート形態を有するエゼチミベの調製：
粗エゼチミベ（7kg）を、イソプロパノール（35L）に溶解した。その溶液を、撹拌しながら50℃に加熱し、そしてさらに、少なくとも30分間、維持し、完全な溶解を確保し、続いて機械的フィルターを通して濾過し、そしてIPA（7L）により洗浄した。濾液を50℃に再加熱し、続いてプロセス水（17.5L）を20分間にわたって添加し、懸濁液を得た。その懸濁液を50℃で少なくとも15分間、撹拌し、続いて、撹拌下で、10〜20℃に２時間にわたって冷却し、そして次に、10〜20℃でさらに２時間、撹拌した。懸濁液を、遠心分離機を用いて濾過し、そしてプロセス水（7L）により洗浄し、続いて真空下で55〜65℃で５〜20時間、乾燥し、プレート形態を有するエゼチミベを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、エゼチミベフォームAについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、エゼチミベフォームBについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図３】図３は、80重量％のフォームA及び20重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図４】図４は、50重量％のフォームA及び50重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図５】図５は、20重量％のフォームA及び80重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【０１２３】
【図６】図６は、10重量％のフォームA及び90重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図７】図７は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕の前のフォームBを示す。
【図８】図８は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕の後のフォームBを示す。
【図９（ａ）】図９(a)は、実質的に非晶形のエゼチミベについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図９（ｂ）】図９(b)は、実質的に非晶形のエゼチミベの２種のサンプルの結晶度を示す。
【図９（ｃ）】図９(c)は、実質的に非晶形のエゼチミベの２種のサンプルの結晶度を示す。
【０１２４】
【図１０】図10は、純粋に非晶形のエゼチミベについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、超微粉砕の前、フォームAのエゼチミベのPXRD回折図を示す。
【図１２】図12は、超微粉砕の後、フォームAのエゼチミベのPXRD回折図を示す。
【図１３】図13は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕されたフォームAを示す。
【図１４】図14は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕されたフォームAを示す。
【図１５（ａ）】図15(a)は、顕微鏡を通して見られるような針形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【図１５（ｂ）】図15(b)は、顕微鏡を通して見られるような針形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【図１６】図16は、顕微鏡を通して見られるようなプレート形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、超粉砕された結晶形のエゼチミベ（ezetimibe）、及びエゼチミベの結晶及び非晶形の調製方法に関する。
発明の背景：
エゼチミベ、又は１−（４−フルオロフェニル）−３（R）−［３−（４−フルオロフェニル）−３（S）−ヒドロキシプロピル］−４（S）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンは、次の化学構造を有する：
【０００２】
【化１】
【０００３】
それは、エタノール、メタノール及びアセトンにおいて自由に非常に溶解性であり、そして水には実質的に不溶性である白色結晶粉末である。エゼチミベは、約163℃の融点を有し、そして周囲温度で安定性であることが報告されている。
【０００４】
エゼチミベは、コレステロール及び関連するフィトステロールの腸吸収を選択的に阻害する脂質−低減化合物の種類である。エゼチミベは、他の種類のコレステロール−低減化合物、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、フィブリン酸（fibric acid）誘導体及び植物スタノールの作用とは異なる作用の機能を有することが報告されている。エゼチミベは、肝臓におけるコレステロール合成を阻害しないか、又は胆汁酸排泄を高めないことが報告されている。代わりに、エゼチミベは、小腸のブラシ環境に位置し、そしてそこで作用し、そしてコレステロールの吸収を阻害し、肝臓への腸コレステロールの供給の低下を導くと思われる。その結果は、肝臓コレステロール貯蔵の低下、及び血液からのコレステロールのクリアランスの上昇である。そのような機構は、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの機構に相補的である。
【０００５】
エゼチミベは、Merck/Schering−Plough Pharmacenticalsにより市販されている商品名Zetia（商標）として売られている。Zetia（商標）は、10mgのエゼチミベ及び次の不活性成分を含む、経口投与のための錠剤として入手できる：クロスカルメロースナトリウムNF、ラクトース一水和物NF、ステアリン酸マグネシウムNF、超微結晶性セルロースNF、ポビドンUSP及びラウリル硫酸ナトリウムNF。
【０００６】
WO特許第2005/009955号は、エゼチミベの２種の結晶形、及びその調製方法を開示する。第１のフォームは、約20.2, 22.5, 23.1, 23.7, 23.9, 25.7, 28.1及び29.8°2θ±0.2°θでのXRDピークにより特徴づけられ、そして第２のフォームは、約16.4、18.6, 19, 19.4, 20.2, 22.4, 22.9, 23.6, 23.9, 25.6, 27.9及び29.7°2θ±0.2°2θでのXRDピークにより特徴づけられ得る。
【０００７】
多形現象、すなわち異なった結晶形の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。エゼチミベのような単一の分子は、明白な結晶構造及び物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及び同体状態NRRスペクトルを有する種々の結晶形を生ぜしめる。１つの結晶形は、もう１つの結晶形の熱挙動性とは異なるその挙動性を生ぜしめる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形体と他の形を区別するために使用され得る。
【０００８】
異なった結晶形の物性の差異は、多量固体における隣接する分子又は複合体の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、同じ化合物又は複合体の他の結晶形に比較して、明白に好都合な物性を有する、同じ分子式を共有する明白な固体である。
【０００９】
医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、それが有害な環境下で蓄積しないよう患者の胃又は腸において、ゆっくり溶解する条件に対して不安定である薬物がしばしば所望される。同じ医薬化合物の異なった結晶形又は多形体は、異なって水溶性を有することが報告されている。
【００１０】
新規多形体の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。
J. Org. Chem. 1999, 64, 3717は、メチルtertブチルエーテル及びヘプタンの混合物からの結晶化、続く、メタノール及び水の混合物からの第２の結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
【００１１】
アメリカ特許第5,886,171号は、イソプロパノールの水溶液からの結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
アメリカ特許第6,207, 822号は、メチルtertブチルエーテル及びヘプタンの混合物からの結晶化、続く、メタノール及び水の混合物からの第２の結晶化による結晶性エゼチミベの調製を開示する。
【００１２】
アメリカ特許第6,207,822号及び第5,886,171号に開示する結晶化方法が反復される場合、図15a及び15bに実質的に示されるように、針形状形態学を有する結晶性エゼチミベが得られる。
結晶形のエゼチミベを得るための方法が、当業界において必要とされる。
【００１３】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBを得る方法を包含する。
【００１４】
もう１つの観点においては、本発明は、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法を包含する。
【００１５】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームAを得る方法を包含する。
【００１６】
１つの観点においては、本発明は、エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、非晶性エゼチミベを得る方法を包含する。
【００１７】
もう１つの観点においては、本発明は、エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；前記懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBを得る方法を包含する。
【００１８】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；前記混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；前記溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくと１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；前記懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして任意には、前記沈殿物を回収する、ことを含んで成る、非晶性エゼチミベを得る方法を包含する。
【００１９】
１つの観点においては、本発明は、水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
もう１つの観点においては、本発明は、C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得：前記溶液と水とを一緒にして沈殿物を得；前記沈殿物を回収し；そして前記沈殿物を再結晶化する、ことを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
【００２０】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームB又は非結晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法を包含する。
１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームBの調製方法を包含する。
【００２１】
もう１つの観点においては、本発明は、エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法を包含する。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、フォームBを超微粉砕することを含んで成るフォームAの調製方法を包含する。
【００２２】
もう１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法を包含する。
１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたエゼチミベフォームAを包含する。もう１つの観点においては、本発明は、超微粉砕されたエゼチミベフォームBを包含する。さらにもう１つの観点においては、本発明は、プレート形態学を有するエゼチミベを包含する。
【００２３】
もう１つの観点においては、本発明は、本発明のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの観点においては、本発明は、本発明に従って製造されたエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、安定した医薬製剤の調製方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“湿潤性沈殿物”とは、XRDにより決定される場合、５％以上の溶媒を含む沈殿物を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“安定性”とは、XRDにより決定される場合、約５％又はそれ以下、他の多形体に転換する多形体を意味する。
【００２５】
結晶エゼチミベフォームAは、16.4、20.2、22.5、24.0及び25.6°2θ±0.2°2θでの粉末X−線回折ピーク、及び約8.2、18.6、19.0、23.6及び29.7°2θ±0.2°2θでの追加のピークにより特徴づけられる無水形である。フォームAは、熱重量分析（TGA）による重量損失測定により決定される場合、約0.1重量％の水含有率により特徴づけられ得る。フォームAはまた、Karl Fisher（KF）分析により決定される場合、約0.2重量の％の水含有率により特徴づけられ得る。
【００２６】
結晶エゼチミベフォームBは、18.7、19.5、23.0、23.5及び24.6°2θ±0.2°2θでの粉末X−線回折ピーク、及び約8.0、15.9、20.7、21.9及び25.5°2θ±0.2°2θでの追加のピークにより特徴づけられる。フォームBは、TGAによる重量損失測定により決定される場合、約４〜約28重量％の水含有率により特徴づけられ得る。フォームBはまた、Karl Fisher（KF）分析により決定される場合、約３〜約23重量％の水含有率により特徴づけられ得る。
【００２７】
本発明は、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベのフォームBを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００２８】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームBの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、濾過により、好ましくはブフナー漏斗を用いて回収され、続いて空気を吸引し、沈殿物を乾燥する。フォームBの湿潤沈殿物は、好ましくは、減圧下で約14〜約24時間、乾燥され、フォームBの乾燥沈殿物が得られる。
【００２９】
本発明はさらに、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３０】
好ましくは、前記混合物は、約80℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームA及びフォームBの混合物の沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、フォームAの乾燥沈殿物が得られる。
【００３１】
好ましくは、フォームA及びフォームBの混合物は、XRD又はKF分析により決定される場合、約10％〜約99％のフォームA又は約10％〜約99％のフォームBを含む。
本発明はまた、イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームAを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３２】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約120℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
フォームAの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、フォームAの乾燥沈殿物が得られる。
【００３３】
本発明は、エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約40℃〜約200℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによる非晶性エゼチミベを得る方法を提供する。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、任意には、得られる沈殿物が回収される。
【００３４】
好ましくは、前記混合物は、約90℃〜約120℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、溶液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
非晶性フォームの沈殿物は、湿潤沈殿物であり、これは、フォームBを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、非晶性フォーム又はフォームAのいずれかの乾燥沈殿物が得られる。
【００３５】
本発明は、エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約34℃〜約190℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによるエゼチミベフォームBを得る方法を提供する。次に、その溶液が、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒と組合され、懸濁液が得られる。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、続いて任意には、それが回収される。
【００３６】
好ましくは、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキサラン又は１，４−ジオキサンである。好ましいケトンは、アセトン又はメチルエチルケトンである。好ましくは、前記アミドは、N, N−ジメチルホルムアミドである。好ましくは、前記C5-6脂肪族炭化水素は、シクロヘキサンである。
好ましくは、混合物は、約40〜約140℃の温度に加熱される。
【００３７】
好ましくは、懸濁液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で約４〜約24時間、維持される。
フォームBの沈殿物は、フォームAを得るための結晶化工程に記載のようにして、回収され、そして乾燥され得る湿潤沈殿物であり得る。
【００３８】
本発明はまた、プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得、次に、溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約34℃〜約190℃の温度で加熱することにより溶液に転換することによる非晶性エゼチミベを得る方法を提供する。次に、その溶液が、環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素である少なくとも１つの第２溶媒、すなわち抗−溶媒と組合され、懸濁液が得られる。次に、エゼチミベは、好ましくは冷却により沈殿され、より好ましくは室温〜約４℃の温度に冷却され、沈殿物が得られる。
【００３９】
好ましくは、前記混合物は、約40℃〜約140℃の温度に及びより好ましくは撹拌下で加熱される。好ましくは、懸濁液は、沈殿物を得るために、約25℃〜約４℃の温度で、約４〜約24時間、維持される。
非晶性フォームは、湿潤沈殿物であり、これは、フォームAを得るための結晶化方法に記載される類似する態様で、回収され、そして乾燥され、非晶性フォームの乾燥沈殿物が得られる。
【００４０】
本発明は、水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、C1-4アルコールは、無水C1-4アルコール及びより好ましくは、無水エタノール又は無水メタノールである。
【００４１】
好ましくは、スラリーは撹拌下で行われる。好ましくは、スラリーは約15℃〜約30℃の温度で行われる。好ましくは、スラリーは、約15℃〜約30℃の温度で約３〜約８時間、維持される。
得られるフォームBの約16〜約20mmHgの減圧下で約40℃〜約60℃の温度での約10〜約24時間の乾燥は、XRD又はKarl Fisherにより決定される場合、約20％〜約30％のフォームB及び80％〜約70％のフォームAを含む混合物、又は溶媒及びその量に依存して、フォームAへの完全な転換を導くことができる。好ましくは、フォームBの少なくとも99％が、XRD又はKF分析により決定される場合、フォームAに転換される。
【００４２】
本発明はさらに、C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得、これと水とを一緒にして沈殿物を得、続いて沈殿物を回収し、そして再結晶化することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、C1-4アルコールはエタノールである。沈殿物は、濾過により回収され、続いて乾燥される。
【００４３】
回収された沈殿物はさらに、フォームBを調製するために、再結晶化により、例えば結晶化工程の反復により精製され得る。得られる沈殿物は、フォームBの湿潤沈殿物であり、乾燥の後、フォームBが得られる。
好ましくは、フォームBの湿潤沈殿物は、約１〜約４日間、フード内で乾燥される。
上記再結晶化工程により得られるフォームBは好ましくは、KF分析により決定される場合、約３〜約５重量％、及びより好ましくは、約4.1重量％の水を含む。
【００４４】
非結晶形はまた、エゼチミベと、ケトン、ハロゲン化されたC1-2脂肪族炭化水素、エーテル及びC1-2アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの有機溶媒を含む溶媒とを組合し、溶液を得、続いて溶液を得るのに十分な温度、好ましくは約30℃〜約100℃の温度で、好ましくは約50〜約10mmHgの減圧下で加熱することにより調製され得る。
【００４５】
好ましくは、前記溶液は約40℃〜約80℃の温度に加熱される。好ましくは、ケトンはアセトンである。好ましくはハロゲン化されたC1-2脂肪族炭化水素はジクロロメタンである。好ましいエーテルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はメチルtertブチルエーテルである。好ましくは、C1-2アルコールは、メタノールである。
【００４６】
本発明は、エゼチミベフォームB又は非晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、フォームAへの転換は、約２時間以下で生じる。当業者は、転換時間が乾燥条件に依存することを理解するであろう。
エゼチミベフォームAは、高温でさえ、加熱に対して安定性である。非晶性形のエゼチミベは、60℃以上の温度でフォームAに転換する。
【００４７】
本発明はさらに、エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対温度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することによるエゼチミベフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、相対温度が約100％である場合、フォームBへのフォームAの転換は、約１日で生じる。
【００４８】
本発明はさらに、エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対温度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することによるエゼチミベフォームAの調製方法を提供する。
好ましくは、フォームAへのフォームBの転換は、約３日以下で生じる。
【００４９】
相対温度が約20％以下である場合、得られる結晶形は、XRD又はKFにより決定される場合、好ましくは約90〜約95重量％、いずれか他の単一のエゼチミベ多形体よりも多い量でのフォームAである。相対温度が約０％である場合、約100重量％のフォームAが得られる。
本発明はまた、フォームBの超微粉砕によるフォームAの調製方法を提供する。
フォームBの超微粉砕は好ましくは、約６バールの供給空気速度及び約５バールの粉砕空気圧を用いて、フォームBを約20〜約30分間微粉砕することにより行われる。
【００５０】
微粉砕が最大約30分間、行われる場合、得られるフォームAは、XRD又はKFにより測定される場合、約35％のフォームB及び約１％〜約２％の水を含むことができる。微粉砕が30分以上、行われる場合、フォームAへのフォームBの完全な転換が、XRD又はKFにより測定される場合、生じ得る。
フォームAが同じ条件下で微粉砕される場合、超微粉砕されたフォームAが得られる。従ってフォームAは、超微粉砕に対して安定している。
【００５１】
本発明はさらに、超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法を提供する。
好ましくは、得られるフォームBは、XRD又はKFにより測定される場合、約３〜約５重量％の水、及びより好ましくは約4.1重量％の水を含む。
【００５２】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、例えば本発明の超微粉砕方法により得られる。
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物のフォームBへの転換は、７日以内に生じる。
本発明はまた、超微粉砕されたエゼチミベフォームAを提供する。エゼチミベフォームAは、超微粉砕に対して安定している。
【００５３】
本発明はまた、超微粉砕されたエゼチミベフォームBを提供する。超微粉砕されたフォームBは、約40％〜約100％の相対温度において、及びスラリーに対して安定している。
エゼチミベは水に実質的に不溶性である（0.01mg/ml）。超微粉砕されたエゼチミベは有意な医薬利点を有する。例えば、超微粉砕されたエゼチミベは、超微粉砕されていないフォームよりも高い比表面積（SSA）を有する。低い水溶解性材料のSSAの上昇は、治療活性を改良することができる。
【００５４】
超微粉砕されたエゼチミベフォームは、粒度又は比表面積により特徴づけられ得る。好ましくは、超微粉砕されたエゼチミベ粒子の少なくとも99％が、約30ミクロン以下、より好ましくは約20ミクロン以下の粒度、及び最も好ましくは約10ミクロン以下の粒度を有する。
【００５５】
粒子のサイズは、当業界において通常知られているいずれかの方法により決定される。次の方法が使用され得る：篩、沈殿、電気領域センシング（コールタ・カウンター）、顕微鏡又は低角度レーザー光散乱（LALLS）。本発明の好ましい方法は、医薬産業に通常使用される方法、例えばレーザー回折、篩分析又は顕微鏡観察である。粒度は好ましくは、顕微鏡観察により決定され得る。
【００５６】
超微粉砕されたエゼチミベは、約5m2/g〜約8m2/g、好ましくは約6m2/g〜約７m2/g、及びより好ましくは約6.8m2/gの比表面積（SSA）を有する。比表面積は、得られる結果が広く許容される産業標準以内で適切に正確である条件下で、医薬産業において許容されるいずれかの方法により測定され得る。
フォームA及びフォームBの結晶安定性は、約1300psiの圧力下で約１分間、それぞれのフォームを圧縮することにより試験された。フォームBはその試験条件下でその結晶形を維持する。フォームAはまた、圧力下で安定している。
【００５７】
エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物におけるフォームBの量の定量化は、KFにより前記混合物中の水含有率を決定し、そしてそれを、KF又はXRDにより決定される、フォームBの理論的水含有率に比較することにより行われる。
本発明はさらに、プレート形態額を有するエゼチミベを提供する。
【００５８】
プレート形態を有するエゼチミベは、図15a及び15bに示されるように、多くの凝集体を有する針形状エゼチミベに比較して、負の量の凝集体を含む。凝集体を有する針形状結晶は、加工性問題、例えば高い静電気のための粘着、及びプレート形状粒子に比較して低い圧縮性である問題を引起す。従って、結晶形の形態は、医薬製剤における決定因子である。従って、図16に示されるようなプレート形状形態を有するエゼチミベが、医薬製剤のためにより好ましい。
【００５９】
プレート形態を有するエゼチミベは、溶液を得るために、粗エゼチミベとイソプロパノールとを組合すことにより調製され得る。次に、溶液が、撹拌下で約45℃〜約55℃の温度に加熱され、そしてさらに、完全な溶解を確保するために約30分〜約１時間、維持され、続いて、水が添加され、懸濁液が得られる。次に、前記懸濁液が約20℃〜約10℃の温度に冷却され、沈殿が誘発され、続いて沈殿物が回収される。粗エゼチミベは市販されている。
【００６０】
好ましくは、溶液は、エゼチミベ以外の粒子を処理するために機械的フィルターを用いて濾過される。より好ましくは、濾過は、溶液及び濾液の温度を維持しながら、例えば温濾過により行われる。
好ましくは、水は、滴下態様で、より好ましくは約20分〜約１時間にわたって添加される。
【００６１】
好ましくは、懸濁液は、撹拌下で、約45℃〜約55℃の温度で約15分〜約1.5時間、維持される。
好ましくは懸濁液は、約２時間、冷却され、続いてより好ましくは、撹拌下で約２時間、維持され、沈殿が誘発される。
沈殿物は、遠心分離機を用いての濾過により回収され、続いて水により選択され、そして真空オーブン下で、約55℃〜約63℃の温度で約５〜約20時間、乾燥される。
【００６２】
回収された沈殿物の形態学は、顕微鏡観察により決定され得る。
本発明は、本発明の方法に従って調製されたエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの超微粉砕されたエゼチミベフォームA、超微粉砕されたエゼチミベフォームB、及びプレート形態学を有するエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明はさらに、本発明の方法に従って調製されたエゼチミベ及び医薬的に許容できるキャリヤーを提供することによる安定した医薬製剤の調製方法を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの超微粉砕されたエゼチミベフォームA、超微粉砕されたエゼチミベフォームB、及びプレート形態学を有するエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことによる安定した医薬製剤の調製方法を提供する。
【００６４】
本明細書に記載されるエゼチミベフォームは、コレステロールの低下を通して疾病を処理するためにヒト及び動物への投与のための種々の組成物中に配合され得る。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤（溶液及び懸濁液）及び同様のものとして投与され得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のエゼチミベ及び/及び他の活性成分、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビターと共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。
【００６６】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００６７】
医薬組成物への使用のためのキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００６８】
結合剤は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００６９】
砕解剤は溶解を高めることができる。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００７０】
崩壊インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナツバター、水素化された油、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
湿潤剤は、グルセリン、スターチ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸収剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７１】
滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ及び染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００７２】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００７３】
錠剤はさらに、通常知られている被覆材料により被覆され、例えば錠剤は糖、ゼラチンフィルム、腸用被膜、フィルムにより被覆され、二層化され、そして多層化され得る。カプセルは、例えばゼラチンから製造されたシェルにより被覆され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００７４】
本発明の液体医薬組成物においては、本明細書に記載されるエゼチミベフォーム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００７５】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００７６】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００７７】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００７８】
本発明の液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００７９】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００８０】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００８１】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００８２】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
【００８３】
医薬組成物をピル形に形状化する場合、当業界において知られているいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、キャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、ラミナリア及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００８４】
坐剤の形に医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されるいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成されたグリセリド及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００８５】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、シーズニング剤、甘味剤及び他の薬剤がまた、精神分裂症の処理の間、所望する製剤に添加され得る。
【００８６】
本発明に従って、コレステロールを低減するための医薬組成物に含まれるエゼチミベ又は医薬的に許容できるその塩の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、前記症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。例えば、エゼチミベは、約１％〜約70％の量で存在することができる。
本発明に従ってコレステロールを低減するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約１mg〜200mgのエゼチミベが、投与形単位に含まれ得、好ましくは10mgの錠剤である。
【００８７】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００８８】
次の例においては、エゼチミベのフォームを、Cu−管固体状態検出器を備えたScintagX−線粉末回折器モデルX’TRAを用いて同定した。サンプルホルダーは、約ゼロバックグラウンド石英プレート及び25（直径）×0.5mm（深さ）の穴を有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメーターは次の範囲であった：２〜40°2θ；走査モード：連続走査；段階的サイズ：0.05°；及び3°/分の速度。
【００８９】
熱重量分析（TGA）による“乾燥減量”（LOD）を決定するために、サンプルを、40ml/分の流速で窒素ガスによりバージしながら、１分当たり約10℃の加熱速度で約25℃から約200℃に加熱した。
【００９０】
フォームBの定量化を、当業界において知られている方法、例えばXRDの分析により行なった。フォームBのピークの面積とフォームAのピークの面積との間の比を計算することができる。他方では、フォームBのピークの面積と回折図の合計面積との間の比を計算することができる。
フォームBの定量化をまた、水含有率を測定することにより行うことができる。フォームA及びフォームBの理論的及び測定された百分率が表１に要約される。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
粒度決定：
Malvernレーザー回折によるエゼチミベサンプルPSD測定：
Malvernレーザー回折測定器を用いて、エゼチミベの粒度分布を特定づけた。デジタル分散ユニットコントローラーと共に小セル分散ユニットMS1を備えたMastersizer Sモデルを使用した。測定を、レンジレンズ300RF（作用範囲0.05〜900mcm）、ビーム長：2.40mm及び表示3NMHEを用いて行った。この場合、ｎ−ヘキサン中、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩の溶液を、希釈媒体として使用した。測定を、2000±10rpmの速度でのセル中への懸濁液添加の後、１分の再循環の後に開始した。
【００９４】
懸濁液を、ｎ−ヘキサン中、0.065％ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩の溶液中、約0.1gのサンプルから、10秒間のかき混ぜ及び30秒間の音波処理により調製した。Good Manufacture Proceduresの許容される規則に従って、エゼチミベのサンプルを好ましくは、好結果をもたらすブランク測定（％不明瞭化NMT0.1％）が行われた後に測定する。
【００９５】
例１：エゼチミベフォームAの粒度測定：
音波処理による主要粒子のMalvern PSD結果は次の通りであった：d(0.1):0.39ミクロ、d(0.5): 3.18〜3.33ミクロン、d(0.9):7.95〜8.05ミクロン。
【００９６】
例２：単一溶媒結晶化によるエゼチミベフォームの調製：
4gのエゼチミベを溶媒に溶解した。溶媒の選択及び体積は、表３に示される。
混合物を撹拌し、そして加熱還流した。還流温度は表１に示される。溶液を、撹拌下で室温に冷却し、そして次に、４℃で16時間、放置した。得られる沈殿物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、そして漏斗上で30分間、吸引乾燥した。得られるサンプル“湿潤サンプル”を、XRDにより研究した。次に湿潤にサンプルを、減圧下で16時間、乾燥した。その乾燥サンプルをXRDにより研究した。湿潤及び乾燥サンプルから得られる結果形から表３に示される。
【００９７】
【表３】
【００９８】
例13：溶媒−抗−溶媒結晶化によるエゼチミベフォームの調製：
4gのエゼチミベを、還流条件下で溶媒に、撹拌しながら溶解した。個々の実験についての溶媒の選択及び体積、反応温度は、表４に示される。抗−溶媒を、沈殿が開始するまで、添加した。得られる懸濁液を、撹拌下で室温に冷却し、そして次に、4℃で一晩、放置した。
【００９９】
得られる沈殿物を、漏斗及びフィルター紙を用いて濾過し、そして漏斗/紙上で30分間、乾燥した。得られるサンプル“湿潤サンプル”を、XRDにより研究した。
湿潤サンプルを、減圧下で70℃で16時間、乾燥し、そしてXRDにより研究した。湿潤及び乾燥サンプルから得られた結晶形は、表４に示される。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
例４：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、硬水（25ml）において室温で４時間、撹拌した（重度のスラリー）。その混合物を濾過し、そして水（20ml）により洗浄した。洗浄の後、湿潤サンプルは、フォームBであった。97％の収率。
【０１０２】
例５：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水メタノール（2ml）において室温で４時間、撹拌した。その混合物を濾過した。湿潤サンプルは、濾過の後、フォームBであった。15％の収率。
【０１０３】
例６：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水エタノール（4ml）において室温で４時間、撹拌した。その混合物を濾過した。湿潤サンプルは、濾過の後、フォームA及びフォームB（20-30重量％）を含んだ。69％の収率。
【０１０４】
例７：スラリーによるエゼチミベフォームBの調製：
エゼチミベフォームAを、無水エタノール（９ml）において室温で５時間、撹拌した。その混合物を濾過し、そして濾液溶液により洗浄した。湿潤サンプルは、洗浄の後、フォームBであった。
【０１０５】
例８：水スラリーにおけるフォームBの安定性：
エゼチミベフォームBAを、硬水（25ml）において室温で４時間、撹拌した（重度のスラリー）。その混合物を濾過し、そして水（20ml）により洗浄した。洗浄の後、湿潤サンプルは、フォームBであった。固形物を、45℃で18時間、真空下で乾燥した。乾燥サンプルは、フォームB（20〜30重量％）及びフォームAを含んだ。95％収率。
【０１０６】
例９：４％の水含有率を有するフォームBエゼチミベの調製：
3.2gのエゼチミベを、19mlのエタノールに室温で溶解した。次に、水（16ml）を添加し、そして沈殿した生成物を真空濾過により単離し、そして真空オーブンにおいて45℃で１時間、乾燥した。次に、生成物を冷蔵庫に保持した。
生成物を、まずそれを19mlのエタノールに70℃で溶解することにより再結晶化した。次に、水（16ml）を添加し、そして沈殿した生成物を真空濾過により単離し、そして5mlの水により洗浄し、湿潤エゼチミベフォームBを得た。
サンプルをフード下で２日間、乾燥し、そして得られる結晶形を、Karl Fischer分析に基づいて4.1重量％の水を含むフォームBとして同定した。
【０１０７】
例10：非晶製エゼチミベの調製：
0.6gのエゼチミベを、20mlのアセトンに室温で溶解した。その溶液を、真空（約20mmHg）下で5分間、予備加熱された（60℃）1Lの反応器に供給し、非晶性エゼチミベを得た。
【０１０８】
例11：加熱によるエゼチミベ結晶フォームの転換：
500mgのサンプルを、開放ガラスビンに配置し、そして種々の温度で及び約２時間、大気オーブン中に挿入した。２時間後、個々のサンプルを除き、そしてXRDにより分析した。結果は、下記表５に要約されている。
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
例12：異なった相対温度下でのエゼチミベフォームAの転換：
500mgのサンプルを、個々のサンプルの平衡化のために十分な時間（１〜14日）、種々の湿度で25℃〜30℃の温度で開放ガラスビンに配置した。個々の時間の最後で、個々のサンプルを除き、そしてXRD及びKFにより分析した。結果は、それぞれ、出発フォームA及びBについて下記表６〜７に要約されている。
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
比較例13：WO2004/99132号に従ってのフォームAエゼチミベの調製：
エゼチミベを、WO2004/99132号に記載のようにして、酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加した。その混合物を約２時間、撹拌し、そして得られる結晶を、濾過により集め、湿潤生成物を得た。その湿潤生成物を乾燥した。湿潤及び乾燥サンプルを、フォームAとして同定した。
【０１１４】
例14：フォームBエゼチミベの超微粉砕化：
フォームBを、50mmの超微粉砕機により約20〜30分間、微粉砕した。供給空気速度は6.0バールであり、そして粉砕空気は5.0バールであった。サンプルを、XRDにより、超微粉砕の前及び後で分析した。超微粉砕の間、65％（XRD及びKFにより推定される）のフォームBがフォームAに転換する。推定される水含有率は１〜２重量％である。他方では、フォームAの超微粉砕は、フォームAをもたらす。
【０１１５】
超微粉砕されたフォームA及びBの混合物1gを、100％RH下で30℃で８日間、貯蔵した。フォームA及びフォームBの混合物は、貯蔵の後、100％フォームBに転換した。超微粉砕されたフォームBは、Karl Fischer分析に基づいて、4.1重量％の水を含んだ。超微粉砕されたサンプルを、XRDにより、貯蔵の、前及び後、分析した。材料を、顕微鏡観察のために測定の前、光鉱油に分散した。フォームBは、針状及びプレートの形状で存在した。
【０１１６】
比表面積を、次のパラメーターを用いて測定した：
測定器：Coulter SA3100
ガス抜き：なし
感度：高い
計算：BET
タイプ：多点
点：10
サンプルセル：9cm3
【０１１７】
表８は、超微粉砕の前及び後、エゼチミベフォームBの最大粒度及び比表面積を示す。最大粒度を、顕微鏡観察により決定した。
【０１１８】
【表８】
【０１１９】
例15：フォームA及びフォームBに対する圧縮の効果：
フォームA及びBを、圧力下で研究した。前記フォームを、約1300psiの圧力下で１分間、圧縮した。その結果は、表９に要約される。
【０１２０】
【表９】
【０１２１】
例16：プレート形態を有するエゼチミベの調製：
粗エゼチミベ（7kg）を、イソプロパノール（35L）に溶解した。その溶液を、撹拌しながら50℃に加熱し、そしてさらに、少なくとも30分間、維持し、完全な溶解を確保し、続いて機械的フィルターを通して濾過し、そしてIPA（7L）により洗浄した。濾液を50℃に再加熱し、続いてプロセス水（17.5L）を20分間にわたって添加し、懸濁液を得た。その懸濁液を50℃で少なくとも15分間、撹拌し、続いて、撹拌下で、10〜20℃に２時間にわたって冷却し、そして次に、10〜20℃でさらに２時間、撹拌した。懸濁液を、遠心分離機を用いて濾過し、そしてプロセス水（7L）により洗浄し、続いて真空下で55〜65℃で５〜20時間、乾燥し、プレート形態を有するエゼチミベを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、エゼチミベフォームAについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、エゼチミベフォームBについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図３】図３は、80重量％のフォームA及び20重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図４】図４は、50重量％のフォームA及び50重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図５】図５は、20重量％のフォームA及び80重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【０１２３】
【図６】図６は、10重量％のフォームA及び90重量％のフォームBの混合物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図７】図７は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕の前のフォームBを示す。
【図８】図８は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕の後のフォームBを示す。
【図９（ａ）】図９(a)は、実質的に非晶形のエゼチミベについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図９（ｂ）】図９(b)は、実質的に非晶形のエゼチミベの２種のサンプルの結晶度を示す。
【図９（ｃ）】図９(c)は、実質的に非晶形のエゼチミベの２種のサンプルの結晶度を示す。
【０１２４】
【図１０】図10は、純粋に非晶形のエゼチミベについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、超微粉砕の前、フォームAのエゼチミベのPXRD回折図を示す。
【図１２】図12は、超微粉砕の後、フォームAのエゼチミベのPXRD回折図を示す。
【図１３】図13は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕されたフォームAを示す。
【図１４】図14は、顕微鏡を通して見られるような、超微粉砕されたフォームAを示す。
【図１５（ａ）】図15(a)は、顕微鏡を通して見られるような針形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【図１５（ｂ）】図15(b)は、顕微鏡を通して見られるような針形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【図１６】図16は、顕微鏡を通して見られるようなプレート形状の形態を有する湿潤エゼチミベを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エゼチミベ（ezetimibe）フォームBを得る方法であって、
（ａ）メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法であって、
（ａ）ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項３】
エゼチミベフォームAを得る方法であって、
（ａ）イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項４】
非晶性エゼチミベを得る方法であって、
（ａ）エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項５】
エゼチミベフォームBを得る方法であって、
（ａ）エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；
（ｄ）段階（ｃ）の懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｅ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項６】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキサラン又は１，４−ジオキサンである請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記ケトンが、アセトン又はメチルエチルケトンである請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記アミドが、N, N−ジメチルホルムアミドである請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記C5-6脂肪族炭化水素が、シクロヘキサンである請求項４記載の方法。
【請求項１０】
非晶性エゼチミベを得る方法であって、
（ａ）プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくと１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；
（ｄ）段階（ｃ）の懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｅ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１１】
水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法。
【請求項１２】
前記C1-4アルコールが、エタノール又はメチルノールである請求項11記載の方法。
【請求項１３】
フォームAが、約15℃〜約30℃の温度でスラリーされる請求項11記載の方法。
【請求項１４】
フォームAが、約３〜約８時間、スラリーされる請求項13記載の方法。
【請求項１５】
エゼチミベフォームBの調製方法であって、
（ａ）C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得：
（ｂ）段階（ａ）の溶液と水とを一緒にして沈殿物を得；
（ｃ）前記沈殿物を回収し；そして
（ｄ）段階（ｃ）の沈殿物を再結晶化する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１６】
前記C1-4アルコールがエタノールである請求項15記載の方法。
【請求項１７】
段階（ｄ）の再結晶化が、
（ｅ）段階（ｃ）の沈殿物とC1-4アルコールとを一緒にして溶液を得；そして
（ｆ）段階（e）の溶液と水とを一緒にし、エゼチミベフォームBを得る；
ことを含んで成る請求項15記載の方法。
【請求項１８】
フォームBが、KF分析により決定される場合、約３〜約５重量％の水を含む請求項15記載の方法。
【請求項１９】
フォームBが、KF分析により決定される場合、約4.1重量％の水を含む請求項18記載の方法。
【請求項２０】
エゼチミベフォームB又は非結晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法。
【請求項２１】
エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームBの調製方法。
【請求項２２】
前記相対湿度が約100％であり、そしてフォームAがほぼ１日でフォームBに転換される請求項21記載の方法。
【請求項２３】
エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法。
【請求項２４】
フォームBが、約３日以下でフォームAに転換される請求項23記載の方法。
【請求項２５】
得られるフォームAが、いずれの他の単一のエゼチミベ多形よりも多い量（重量で）存在する請求項23記載の方法。
【請求項２６】
約90〜約95％のフォームAが得られる請求項25記載の方法。
【請求項２７】
約100重量％のフォームAのエゼチミベが得られる請求項23記載の方法。
【請求項２８】
フォームBを超微粉砕することを含んで成るフォームAの調製方法。
【請求項２９】
前記超微粉砕が、フォームBを微粉砕することにより行われる請求項28記載の方法。
【請求項３０】
フォームBが、約６バールの供給空気速度及び約５バールの粉砕空気圧で約20〜約30分間、微粉砕される請求項29記載の方法。
【請求項３１】
フォームBが、最大約30分間、微粉砕される請求項29記載の方法。
【請求項３２】
得られるフォームAが、約35重量％のフォームB及び約１〜約２重量％の水を含む請求項31記載の方法。
【請求項３３】
XRD又はKFにより決定される場合、フォームAへのフォームBの完全な転換が生じる請求項32記載の方法。
【請求項３４】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法。
【請求項３５】
得られるフォームBが、約３〜約５重量％の水を含む請求項34記載の方法。
【請求項３６】
得られるフォームBが、約4.1重量％の水を含む請求項35記載の方法。
【請求項３７】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、フォームBを超微粉砕することにより得られる請求項34記載の方法。
【請求項３８】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、約７日以下でフォームBに転換する請求項34記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜38のいずれか１項記載の方法に従って調製されるエゼチミベ。
【請求項４０】
超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４１】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約30ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４２】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約20ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４３】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約10ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４４】
超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４５】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約30ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４６】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約20ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４７】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約10ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４８】
プレート形態を有するエゼチミベ。
【請求項４９】
請求項39〜48のいずれか１項記載のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項５０】
請求項39〜48のいずれか１項記載のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、安定した医薬製剤の調製方法。
【請求項１】
エゼチミベ（ezetimibe）フォームBを得る方法であって、
（ａ）メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
エゼチミベフォームA及びフォームBの混合物を得る方法であって、
（ａ）ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、酢酸ブチル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン及びイソブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項３】
エゼチミベフォームAを得る方法であって、
（ａ）イソアミルアルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項４】
非晶性エゼチミベを得る方法であって、
（ａ）エチレングリコール及び２−ブタノールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｄ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項５】
エゼチミベフォームBを得る方法であって、
（ａ）エーテル、ケトン、アミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びプロピレングリコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくとも１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；
（ｄ）段階（ｃ）の懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｅ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項６】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキサラン又は１，４−ジオキサンである請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記ケトンが、アセトン又はメチルエチルケトンである請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記アミドが、N, N−ジメチルホルムアミドである請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記C5-6脂肪族炭化水素が、シクロヘキサンである請求項４記載の方法。
【請求項１０】
非晶性エゼチミベを得る方法であって、
（ａ）プロピレングリコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして混合物を得；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を、溶液を得るのに十分な温度で加熱し；
（ｃ）段階（ｂ）の溶液と、水及び環状又は線状C5-6脂肪族炭化水素から成る群から選択された少なくと１つの抗−溶媒を含む溶媒とを一緒にして懸濁液を得；
（ｄ）段階（ｃ）の懸濁液からエゼチミベを沈殿せしめ；そして
（ｅ）任意には、前記沈殿物を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１１】
水及びC1-4アルコールから成る群から選択された少なくとも１つの溶媒を含む溶媒に、エゼチミベフォームAをスラリーすることを含んで成る、エゼチミベフォームBの調製方法。
【請求項１２】
前記C1-4アルコールが、エタノール又はメチルノールである請求項11記載の方法。
【請求項１３】
フォームAが、約15℃〜約30℃の温度でスラリーされる請求項11記載の方法。
【請求項１４】
フォームAが、約３〜約８時間、スラリーされる請求項13記載の方法。
【請求項１５】
エゼチミベフォームBの調製方法であって、
（ａ）C1-4アルコールを含む溶媒とエゼチミベとを一緒にして溶液を得：
（ｂ）段階（ａ）の溶液と水とを一緒にして沈殿物を得；
（ｃ）前記沈殿物を回収し；そして
（ｄ）段階（ｃ）の沈殿物を再結晶化する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１６】
前記C1-4アルコールがエタノールである請求項15記載の方法。
【請求項１７】
段階（ｄ）の再結晶化が、
（ｅ）段階（ｃ）の沈殿物とC1-4アルコールとを一緒にして溶液を得；そして
（ｆ）段階（e）の溶液と水とを一緒にし、エゼチミベフォームBを得る；
ことを含んで成る請求項15記載の方法。
【請求項１８】
フォームBが、KF分析により決定される場合、約３〜約５重量％の水を含む請求項15記載の方法。
【請求項１９】
フォームBが、KF分析により決定される場合、約4.1重量％の水を含む請求項18記載の方法。
【請求項２０】
エゼチミベフォームB又は非結晶性エゼチミベを、約40℃〜約110℃の温度で約２〜約18時間、維持することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法。
【請求項２１】
エゼチミベフォームAを、約40％〜約100％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約１〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームBの調製方法。
【請求項２２】
前記相対湿度が約100％であり、そしてフォームAがほぼ１日でフォームBに転換される請求項21記載の方法。
【請求項２３】
エゼチミベフォームBを、約０％〜約20％の相対湿度に、約25℃〜約30℃の温度で約７〜約14日間、暴露することを含んで成るエゼチミベフォームAの調製方法。
【請求項２４】
フォームBが、約３日以下でフォームAに転換される請求項23記載の方法。
【請求項２５】
得られるフォームAが、いずれの他の単一のエゼチミベ多形よりも多い量（重量で）存在する請求項23記載の方法。
【請求項２６】
約90〜約95％のフォームAが得られる請求項25記載の方法。
【請求項２７】
約100重量％のフォームAのエゼチミベが得られる請求項23記載の方法。
【請求項２８】
フォームBを超微粉砕することを含んで成るフォームAの調製方法。
【請求項２９】
前記超微粉砕が、フォームBを微粉砕することにより行われる請求項28記載の方法。
【請求項３０】
フォームBが、約６バールの供給空気速度及び約５バールの粉砕空気圧で約20〜約30分間、微粉砕される請求項29記載の方法。
【請求項３１】
フォームBが、最大約30分間、微粉砕される請求項29記載の方法。
【請求項３２】
得られるフォームAが、約35重量％のフォームB及び約１〜約２重量％の水を含む請求項31記載の方法。
【請求項３３】
XRD又はKFにより決定される場合、フォームAへのフォームBの完全な転換が生じる請求項32記載の方法。
【請求項３４】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物を、25℃〜約30℃の温度で約40％〜約100％の相対温度に、約７〜約14日間、暴露することによるフォームBの調製方法。
【請求項３５】
得られるフォームBが、約３〜約５重量％の水を含む請求項34記載の方法。
【請求項３６】
得られるフォームBが、約4.1重量％の水を含む請求項35記載の方法。
【請求項３７】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、フォームBを超微粉砕することにより得られる請求項34記載の方法。
【請求項３８】
超微粉砕されたフォームA及び超微粉砕されたフォームBの混合物が、約７日以下でフォームBに転換する請求項34記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜38のいずれか１項記載の方法に従って調製されるエゼチミベ。
【請求項４０】
超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４１】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約30ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４２】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約20ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４３】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約10ミクロン以下の粒度を有する請求項40記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームA。
【請求項４４】
超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４５】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約30ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４６】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約20ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４７】
超微粉砕されたエゼチミベの少なくとも99％が、約10ミクロン以下の粒度を有する請求項44記載の超微粉砕されたエゼチミベフォームB。
【請求項４８】
プレート形態を有するエゼチミベ。
【請求項４９】
請求項39〜48のいずれか１項記載のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項５０】
請求項39〜48のいずれか１項記載のエゼチミベ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、安定した医薬製剤の調製方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９（ａ）】
【図９（ｂ）】
【図９（ｃ）】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９（ａ）】
【図９（ｂ）】
【図９（ｃ）】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【公表番号】特表２００７−５２６２５１（Ｐ２００７−５２６２５１Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２３８１（Ｐ２００６−５５２３８１）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４０６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０８０８
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４０６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０８０８
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]