エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルをルイス酸触媒と接触させることを特徴とするエナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法。好ましくは、非プロトン性溶媒が使用される。このルイス酸触媒は、好ましくは、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択される金属、特にＡｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、またはランタニド元素を含む。この触媒は、例えば一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒを有し、好ましくは、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、およびランタノセン（ｌａｎｔｈａｎｏｃｅｎｅ）の群より選択される。このラセミ化は、例えば酵素または結晶化に誘導される分割プロセスなどの分割プロセスと組み合わせて行われることができ、好ましくはインサイチューで、例えば結晶化誘導不斉変換プロセスなどにおいてインサイチューで行われることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬や農薬などの多くのエナンチオマー過剰の（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）有効成分は、エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルを使用して調製することができ、このα−アミノニトリルは、α−アミノ酸またはその誘導体として一般に使用されている。医薬または農薬の調製には、一般に、多くの連続的なステップを有する方法を伴う。α−アミノニトリルは、例えばα−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、β−アミノアルコール、ビシナルジアミン、および保護α−アミノアルデヒドなどの多種多様の化合物に変化させることができ、そのためエナンチオマー過剰の有効成分の調製に広く使用することができる。エナンチオマー過剰の化合物の調製には、一般に、望ましくない鏡像異性体が副生成物として残される場合には分割ステップが含まれる。このような分割においては、理論的最高収率は出発物質に対して５０％である。望ましくない鏡像異性体のラセミ化および再利用によって、この収率を顕著に増大させることができる。特に分割プロセス（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）をインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせることが好ましい。したがって、多種多様な分割プロセスに適合したα−アミノニトリルのラセミ化方法の必要性が存在する。
【０００３】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのインサイチューでラセミ化を行う方法は、ＵＳ−Ａ−４６８３３２４に記載されている。
【０００４】
ＵＳ−Ａ−４６８３３２４の方法の欠点は、プロトン性溶媒を使用する必要があることである。α−アミノニトリルは、プロトン性溶媒中である程度分解することが知られている。したがって、ＵＳ−Ａ−４６８３３２４の方法では、分解を抑制するためＨＣＮが加えられる。さらに、ＥＰ−Ａ−１０５０５２９から、非極性（事実上、非プロトン性を意味する）溶媒は、α−アミノニトリルを分解に対して安定化させ、ラセミ化を防止することが知られている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、より少ない分解でラセミ化が行われ、高い収率および高い鏡像体過剰率のエナンチオマー過剰の化合物の調製において分割と併用可能な、α−アミノニトリルのラセミ化方法を提供することである。
【０００６】
この目的は、ルイス酸触媒を使用する本発明によって実現される。ルイス酸はその定義から、遊離電子対を有する化合物からの電子対を受容することができる。
【０００７】
本発明の適切なルイス酸触媒は、一般構造
ＭｎＸｐＳｑＬｒ
にしたがって錯形成する金属イオンＭを含み、上式中、ｎは１以上の整数を表し、例えば１、２、３、４、５、６、７…であり、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０以上の整数を表し、例えば０、１、２、３、４、５、６、７…であり、また、ｎおよびｐはＭｎＸｐが中性となるように選択される。
【０００８】
金属Ｍは、イオン形態（Ｍｋ＋）でそしてＸが適切な対イオンであってもよいし（式中、ｋは金属イオンの価数を表す）、または０価の形態（Ｍ０）そしてｐ＝０であってもよい。
【０００９】
適切な金属は、例えば、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択され、好ましくはＡｌ、Ｔｉ、Ｚｒまたは例えば、ＳｍまたはＬａなどのランタニド元素、あるいはこれらの組み合わせである。
【００１０】
Ｘは、陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表す。適切な例は、ハロゲン化合物、特にＣｌ−またはＢｒ−；例えば１〜１２個のＣ原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）基、もしくはｉ−ブチル（ｉＢｕ）基、例えば１〜１２個のＣ原子を有するアルコキシ基、例えばｎ−ペントキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは第２級アルコールから誘導されるアルコキシ基；アミド、アミノアルコール、またはアミンから誘導される陰イオン；ＣＮ−基；陰イオン性芳香族リガンド、特に、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、ペンタメチルシクロペンタジエニル（Ｃｐ＊）、またはインデニルである。
【００１１】
Ｓは、いわゆるスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表しており、これは他のリガンドと交換困難な中性リガンドであり、例えば芳香族化合物またはオレフィンである。芳香族化合物の例は、ベンゼン、トルエン、クメン、シメン、またはメシチレンなどの芳香族炭化水素である。適切なオレフィンとしては、例えばジエン、特に１，５−シクロオクタジエンまたは１，５−ヘキサジエンである。
【００１２】
Ｌは、他のリガンドで比較的容易に交換可能な中性リガンドを表しており、例えばホスフィン、特にＰＰｈ３またはＰＣｙ３、ニトリル、または配位溶媒分子、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アルコール、アミン、特に第３級アミン、例えばＥｔ３Ｎである。
【００１３】
前述のように一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒで表される触媒は、当技術分野で一般的に知られている。当業者であれば理解できるように、スペクテイターリガンドＳと中性リガンドＬとの間の区別は、段階的で議論されるべきであり、さらには反応条件に依存しうる。
【００１４】
適切な触媒の例は、ＬｉＢｒ、Ａｌ（ＯｉＰｒ）３、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（アルキル）（各アルキルはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、Ａｌ（Ｅｔ２）ＣＮ、Ａｌ（ｉＢｕ）２Ｈ、
【化１】
Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４、ジルコノセン、Ｓｍ（ＯｉＰｒ）３、Ｓｍ（Ｃｐ）３、Ｌａ（Ｃｐ）３である。特に好ましい触媒は、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、例えばサマリウムアルコキシド、およびランタノセン、例えばトリス−シクロペンタジエニルランタニド化合物である。
【００１５】
ラセミ化は、溶媒の存在下で行うことが可能である。好ましくは、本発明のラセミ化では非プロトン性溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン；芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレン；エーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；エステル、例えば酢酸エチル；またはそれらの混合物が使用される。反応混合物中のアミノニトリルの濃度は好ましくは０．１〜２Ｍの間である。
【００１６】
ラセミ化の温度は、好ましくは、できる限り高温で、さらに反応条件下で分解の程度が十分に低く維持されるように選択される。最適温度は当業者によって決定することができ、例えば−２０〜１２０℃であり、好ましくは３０〜１００℃である。
【００１７】
本発明のラセミ化は、独立した分割プロセスまたはインサイチューで分割プロセスと組み合わせることができ、それによって原理上は生成物を１００％収率および１００％ｅｅで得ることができる。本発明の特に好ましい実施形態では、インサイチューで分割プロセスと組み合わせてラセミ化が行われる。
【００１８】
本発明のラセミ化と組み合わせることが可能な分割プロセスの例は、例えば、結晶化誘導分割（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（典型的な分割）、例えばジアステレオマー塩形成もしくはエントレインメントによる分割、酵素的分割（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、または物理的分離プロセスによって実施される分割である。インサイチューでラセミ化と組み合わせられる分割プロセスの例は、例えば、結晶化誘導不斉変換（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、または動的速度論的分割（ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＤＫＲ）である。本発明のラセミ化の明らかな利点は、非プロトン性溶媒を選択できることである。一般に「１００％収率、１００°ｅｅ」の結果を得るためには、分割プロセスにおいて非プロトン性溶媒を使用することがよりよい。例えば、非プロトン性有機溶媒の場合は、酵素的処理プロセスにおける酵素の失活がプロトン性有機溶媒の場合よりも遅い。したがって、酵素的分割（ＤＫＲ）と組み合わせる場合、立体選択的反応、例えば立体選択的アシル化反応または立体選択的ニトリル反転反応に使用するためには、非プロトン性溶媒が特に適切な溶媒である。不斉変換の場合、ジアステレオマー塩の溶解性が低いことが好ましく、これは非プロトン性溶媒によって実現可能である。
【００１９】
このような「１００％収率および１００％ｅｅ」の概念では、ラセミ化系は、ラセミ化系が立体的分離プロセス、例えば分割に使用される分割剤または酵素に適合するように選択される。最適反応条件の選択は、一般に、最適な分割または立体的分離条件と、最適なラセミ化条件との間で妥協することで解決される。当業者であれば、その状況における最適条件を見いだすことができる。例えば温度範囲は、ほとんどの場合０〜１２０℃の間、好ましくは２０〜１１０℃の間で選択される。反応混合物中のアミノニトリルの濃度は、好ましくは０．１〜２Ｍの間である。
【００２０】
本発明によりラセミ化することができるアミノニトリルの例は、例えば、式（１）で表されるアミノニトリルである。
【００２１】
【化２】
【００２２】
（上式中、＊はキラルＣ原子を表しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または例えば１〜２０個のＣ原子を有する任意に置換したアルキル基、アリール基、アルカリール基、もしくはアラルキル基、またはＲ１とＲ２もしくはＲ１とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらに結合する一つ以上の元素と一緒に、任意に置換した例えば３〜２０個のＣ原子を有する４〜８員（複素）環基を表す）。
【実施例】
【００２３】
本発明を以下の実施例によって説明するが、それらによって限定されるものではない。
【００２４】
（実施例Ｉ シアン化ジエチルアルミニウムを使用するラセミ化）
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン１ｍｌに溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。１Ｍのシアン化ジエチルアルミニウムのトルエン溶液をシリンジで加え、反応混合物を窒素下８０℃において１８時間撹拌した。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
（実施例ＩＩ アルミニウム錯体を使用した室温におけるラセミ化）
ａ）シアン化ジエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ））、ｂ）トリエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ）、ｃ）トリ−ｉ−ブチルアルミニウム［（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２］５Ａｌ）、およびｄ）ＭＡＯ（メチルアルミノキサン）から、新しいストック溶液（トルエン中０．１ｍ）を調製した。各ストック溶液を以下の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化操作において触媒溶液として使用した。
【００２７】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌに溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を窒素下で室温において撹拌した。結果を以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
（実施例ＩＩＩ ＤＩＢＡＬを使用した室温におけるラセミ化）
ヘキサン中のＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）の０．１Ｍストック溶液を、ヘキサン中の１Ｍ溶液を希釈することによって調製した。５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを０．トルエン９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、ヘキサン中の０．１Ｍのストック溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を窒素下で室温において撹拌した。１．２５時間後、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが５９％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００３０】
（実施例ＩＶ 不均一系ラセミ化触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒と固体（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（０．１ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＞９９％）とを、グローブボックス中の乾燥雰囲気下、磁気撹拌子を有する予め乾燥させた５ｍｌのバイアル中で秤量した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、グローブボックスから取り出した。この不均一混合物に、１ｍｌの乾燥溶媒をシリンジで加え、反応混合物を窒素下で、以下の表３に示される温度で撹拌した。
【００３１】
【表３】
【００３２】
（実施例Ｖ アルミニウムイソプロポキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
【００３３】
Ａ）固体アルミニウムイソプロポキシドを使用した触媒反応
固体アルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ（ＯｉＰｒ）３）および固体（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（０．１ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＞９９％）を５ｍｌのバイアルに入れ、１ｍｌの溶媒中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気し、以下の表４に示す温度でラセミ化を行った。
【００３４】
【表４】
【００３５】
Ｂ）他のアルミニウム誘導体から調製したアルミニウムイソプロポキシド
触媒溶液１：シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌのバイアル中に、イソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００３６】
触媒溶液２：シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。触媒溶液１と同様の手順の後、８０℃で１時間加熱した。
【００３７】
触媒溶液３：トリエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌバイアル中に、イソプロパノール（４ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。バイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。得られた触媒溶液を室温で一晩静置した。
【００３８】
触媒溶液１、２、および３を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００３９】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、以下の表５に示される温度で反応混合物を加熱した。
【００４０】
【表５】
【００４１】
Ｃ）他のアルミニウム誘導体から調製したアルミニウムイソプロポキシド。トリエチルアミンの存在下での触媒的ラセミ化
【００４２】
触媒溶液：トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌのバイアル中にイソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加える。得られた触媒溶液を、室温で１５分間、および８０℃で１５分間それぞれ静置した。
【００４３】
トリエチルアミンのストック溶液：５０ｍｌのバイアル中に、トリエチルアミン（２．５４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、室温で保管した。
【００４４】
触媒溶液を、トリエチルアミンの存在下での（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００４５】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン中に溶解し、トリエチルアミンのストック溶液を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、反応混合物を６０℃で１９時間加熱した。
【００４６】
【表６】
【００４７】
Ｄ）トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）から調製したＡｌ（ＯｉＰｒ）３と、固体Ａｌ（ＯｉＰｒ）３とを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化の比較
触媒溶液を、トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）から誘導した。２５ｍｌのバイアル中にイソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加える。得られた触媒溶液を、室温で１５分間、および８０℃で１５分間それぞれ静置した。
【００４８】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌおよび固体Ａｌ（ＯｉＰｒ）３をトルエン中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。結果を表７に示す。
【００４９】
【表７】
【００５０】
（実施例ＶＩ シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＮ）の存在下でＡｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
５ｍｌのバイアル中で、トルエン（１ｍｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌ、ＡＬ（ＯｉＰｒ）３（０．０１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳ−ＣＮに加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。３時間で反応混合物の温度を８０℃まで上昇させた。結果を表８に示す。
【００５１】
【表８】
【００５２】
（実施例ＶＩＩ シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）をイソプロパノールと併用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：５０ｍｌのバイアル中にトルエン（１０ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、トルエンを窒素で脱気した。このトルエンに、窒素雰囲気下で、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液０．４ｍｌ、およびイソプロパノール（８．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
【００５３】
得られた触媒溶液を室温で一晩静置し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの触媒的ラセミ化に使用した。
【００５４】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン１ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、温度を８０℃まで上昇させた。結果を表９に示す。
【００５５】
【表９】
【００５６】
（実施例ＶＩＩＩ アルミニウム／アミン触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液１：５０ｍｌのバイアル中にベンジルアミン（２ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００５７】
触媒溶液２、３、および４：２５ｍｌのバイアル中にアミン（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加えた。一晩で温度を８０℃まで上昇させた。
【００５８】
触媒溶液
触媒溶液 アミン
２ （Ｓ）−１−フェニルエチルアミン
３ （ＲＳ）−１−フェニルエチルアミン
４ Ｎ−メチルベンジルアミン
【００５９】
触媒溶液を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの触媒的ラセミ化に使用した。
【００６０】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、０．１ｍｌ触媒溶液をシリンジで加え、温度を６０℃まで１時間上昇させた。結果を表１０に示す。
【００６１】
【表１０】
【００６２】
（実施例ＩＸ 酢酸イソプロピルの存在下でシアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：５０ｍｌのバイアル中にトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００６３】
触媒溶液を、酢酸イソプロピルの存在下での（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００６４】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌおよび酢酸イソプロピル（０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この脱気した溶液に、触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を周囲温度で１時間静置すると、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが２３％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００６５】
（実施例Ｘ リチウム塩を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
使用前に、ＬｉＢｒを３００℃で真空乾燥した。新しいＬｉＰＦ６をグローブボックス中でそのように使用した。
【００６６】
リチウム塩のストック：グローブボックス中、リチウム塩を２５ｍｌのバイアル中に加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、グローブボックスから取り出した。乾燥ＴＨＦを加えて、リチウム塩を溶解させた。
触媒溶液 リチウム塩（ｍｍｏｌ） ＴＨＦ（ｍｌ）
ＬｉＢｒ １．５ １５
ＬｉＰＦ６ １ １０
【００６７】
リチウム塩を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルを含有するバイアルに触媒溶液（１ｍｌ）を加え、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルを溶解させた。窒素下で所定の温度においてラセミ化を行った。結果を表１１にまとめている。
【００６８】
【表１１】
【００６９】
（実施例ＸＩ 前期遷移金属触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルニトリルのラセミ化）
Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４を使用したラセミ化
触媒溶液調製の一般手順：Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４を、乾燥窒素の雰囲気で５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエンを加え、このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止した。
【００７０】
トルエン中のＺｒ（ＯＢｕｔ）４溶液
溶液（Ｍ） Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４（ｍｍｏｌ） トルエン（ｍｌ）
０．１ １ １０
１ ２ ２
【００７１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４のトルエン溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、その反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。結果を表１２に示す。
【００７２】
【表１２】
【００７３】
異なる錯体を使用したラセミ化
【化３】
【００７４】
触媒溶液：錯体（０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（１ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、錯体が完全に溶解するまでこの混合物を撹拌した。
【００７５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。結果を表１３に示す。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
（実施例ＸＩＩ アルミニウムアルコキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
Ｍｅ３Ａｌから調製したアルミニウムアルコキシド触媒
触媒溶液の調製の一般手順：アルコール（３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。この溶液にＭｅ３Ａｌの２Ｍトルエン溶液（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、生成したメタンを乾燥窒素気流で除去した。室温で１５分間静置した後、表に示される時間で、温度を８０℃まで上昇させる。
【００７８】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。一定時間におけるラセミ化の程度を表１４に示す。
【００７９】
【表１４】
【００８０】
ｉＢｕ３Ａｌから調製したアルミニウムアルコキシド触媒
イソプロパノール（３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。この溶液にｉＢｕ３Ａｌの１Ｍトルエン溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、生成したブタンを乾燥窒素気流で除去した。室温で１５分間静置した後、表に示される時間で、温度を８０℃まで上昇させる。
【００８１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解させた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。ラセミ化の程度を表１５に示す。
【００８２】
【表１５】
【００８３】
（実施例ＸＩＩＩ テトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）により触媒される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）（１４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥バイアル中に入れた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、新しく蒸留したトルエン（０．９ｍｌ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した。反応混合物の温度を、１８時間で、６０℃まで上昇させると、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが６２％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００８４】
（実施例ＸＩＶ 金属イソプロポキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：予め乾燥させた２５ｍｌのバイアル中に、乾燥窒素雰囲気下で金属イソプロポキシド（１ｍｍｏｌ）を加えた。この金属イソプロポキシドに、ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（１０ｍｌ）を加え、このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止した。
【００８５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを投入し、乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解させた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、この均一溶液を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。異なる金属触媒を使用した一定時間におけるラセミ化の程度を表１６に示す。
【００８６】
【表１６】
【００８７】
（実施例ＸＶ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３触媒溶液０．２ｍｌをシリンジで加え、反応混合物およびブランク反応の温度を６０℃まで上昇させた。１／２時間後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１７に示す。
【００８８】
【表１７】
【００８９】
（実施例ＸＶＩ ＡｌＥｔ３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物およびブランクを窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌＥｔ３触媒溶液０．２ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物およびブランク反応物を室温で静置した。５分後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１８に示す。
【００９０】
【表１８】
【００９１】
（実施例ＸＶＩＩ Ｚｒ（ｔＢｕＯ）４を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、トルエン０．４ｍｌを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の１ＭのＺｒ（ｔＢｕＯ）４触媒溶液０．６ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物およびブランク反応物の温度を８０℃まで上昇させた。１日後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１９に示す。
【００９２】
【表１９】
【００９３】
（実施例ＸＶＩＩＩ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．７４％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。両方に０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。５５分後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表２０に示す。
【００９４】
【表２０】
【００９５】
（実施例ＸＩＸ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用したラセミ化、およびノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）により触媒される酵素的アシル化による（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの動的速度論的分割）
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル７５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸イソプロピル１０４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン４．２ｇ中の溶液に、ノボザイム４３５（登録商標）２０１ｍｇを加えた。反応混合物を周囲温度下で２０分間撹拌した後、減圧下（〜１００ｍｂａｒ）で、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．４４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃において、減圧下（約１００ｍｂａｒ）で４３時間撹拌した。〜２０時間後に、さらにノボザイム４３５（登録商標）１８５ｍｇと、トルエン中のＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．４２ｇとを加えた。反応をＨＰＬＣで分析した。４３時間後、Ｎ−フェニルアセチル−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが６４％ｅ．ｅ．（Ｓ）で生成した。この出発物質は部分的にラセミ化していた。
【００９６】
（実施例ＸＸ ラセミ化触媒としてＡｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
２．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルおよび４．８ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を６８ｍｌのメタノール中に溶解することによって、ラセミ体の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルおよびＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の１：１ジアステレオマー塩を生成した。すべての物質が溶解するまで、この混合物を室温で撹拌した。減圧下でメタノールを蒸発させて、７．２ｇの１：１ジアステレオマー塩を得た（ＨＰＬＣ分析：２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル＜５％ｅ．ｅ．）。シュレンク管中で、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸塩０．８６０ｇ（２ｍｍｏｌ）をトルエン４．８ｍｌ中に溶解させた。この混合物を８０℃で一晩撹拌し加熱した。次に冷却後、トルエン中の１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．２ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃でさらに２日間撹拌し加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄した。残留物（０．６５１ｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２１に示す。（光学収率＝収率×ｅ．ｅ．）。
【００９７】
【表２１】
【００９８】
（実施例ＸＸＩ ラセミ化触媒としてＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を使用したトルエン中の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
メタノール４．０ｍｌ中に、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル２５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸４８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、およびサマリウムイソプロポキシド（Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３）１００ｍｇを溶解させる。減圧下でメタノールを除去し、その残留物を２ｍｌのトルエン中に懸濁させた。トルエンを蒸発させることによって、最後の微量なメタノールまでも除去し、その残留物に４ｍｌのトルエンを加えた。反応混合物を８０℃で２１．５時間撹拌した。冷却後、ジアステレオマー塩およびＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を濾過した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ、蒸発させた。残留した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（２００ｍｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２２に示す。
【００９９】
【表２２】
【０１００】
（実施例ＸＸＩＩ Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３をラセミ化触媒として使用したヘプタン中の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
メタノール４．０ｍｌ中に、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル２５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸４８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、およびサマリウムイソプロポキシド（Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３）１００ｍｇを溶解させる。減圧下でメタノールを除去し、その残留物をヘプタン２ｍｌ中に懸濁させた。ヘプタンを蒸発させることによって、最後の微量なメタノールまでも除去し、その残留物にヘプタン４ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃で２１．５時間撹拌した。冷却後、ジアステレオマー塩およびＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を濾過した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ、蒸発させた。残留した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（２０５ｍｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２３に示す。
【０１０１】
【表２３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬や農薬などの多くのエナンチオマー過剰の（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）有効成分は、エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルを使用して調製することができ、このα−アミノニトリルは、α−アミノ酸またはその誘導体として一般に使用されている。医薬または農薬の調製には、一般に、多くの連続的なステップを有する方法を伴う。α−アミノニトリルは、例えばα−アミノ酸、α−アミノ酸アミド、β−アミノアルコール、ビシナルジアミン、および保護α−アミノアルデヒドなどの多種多様の化合物に変化させることができ、そのためエナンチオマー過剰の有効成分の調製に広く使用することができる。エナンチオマー過剰の化合物の調製には、一般に、望ましくない鏡像異性体が副生成物として残される場合には分割ステップが含まれる。このような分割においては、理論的最高収率は出発物質に対して５０％である。望ましくない鏡像異性体のラセミ化および再利用によって、この収率を顕著に増大させることができる。特に分割プロセス（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）をインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせることが好ましい。したがって、多種多様な分割プロセスに適合したα−アミノニトリルのラセミ化方法の必要性が存在する。
【０００３】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのインサイチューでラセミ化を行う方法は、ＵＳ−Ａ−４６８３３２４に記載されている。
【０００４】
ＵＳ−Ａ−４６８３３２４の方法の欠点は、プロトン性溶媒を使用する必要があることである。α−アミノニトリルは、プロトン性溶媒中である程度分解することが知られている。したがって、ＵＳ−Ａ−４６８３３２４の方法では、分解を抑制するためＨＣＮが加えられる。さらに、ＥＰ−Ａ−１０５０５２９から、非極性（事実上、非プロトン性を意味する）溶媒は、α−アミノニトリルを分解に対して安定化させ、ラセミ化を防止することが知られている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、より少ない分解でラセミ化が行われ、高い収率および高い鏡像体過剰率のエナンチオマー過剰の化合物の調製において分割と併用可能な、α−アミノニトリルのラセミ化方法を提供することである。
【０００６】
この目的は、ルイス酸触媒を使用する本発明によって実現される。ルイス酸はその定義から、遊離電子対を有する化合物からの電子対を受容することができる。
【０００７】
本発明の適切なルイス酸触媒は、一般構造
ＭｎＸｐＳｑＬｒ
にしたがって錯形成する金属イオンＭを含み、上式中、ｎは１以上の整数を表し、例えば１、２、３、４、５、６、７…であり、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０以上の整数を表し、例えば０、１、２、３、４、５、６、７…であり、また、ｎおよびｐはＭｎＸｐが中性となるように選択される。
【０００８】
金属Ｍは、イオン形態（Ｍｋ＋）でそしてＸが適切な対イオンであってもよいし（式中、ｋは金属イオンの価数を表す）、または０価の形態（Ｍ０）そしてｐ＝０であってもよい。
【０００９】
適切な金属は、例えば、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択され、好ましくはＡｌ、Ｔｉ、Ｚｒまたは例えば、ＳｍまたはＬａなどのランタニド元素、あるいはこれらの組み合わせである。
【００１０】
Ｘは、陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表す。適切な例は、ハロゲン化合物、特にＣｌ−またはＢｒ−；例えば１〜１２個のＣ原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）基、もしくはｉ−ブチル（ｉＢｕ）基、例えば１〜１２個のＣ原子を有するアルコキシ基、例えばｎ−ペントキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは第２級アルコールから誘導されるアルコキシ基；アミド、アミノアルコール、またはアミンから誘導される陰イオン；ＣＮ−基；陰イオン性芳香族リガンド、特に、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、ペンタメチルシクロペンタジエニル（Ｃｐ＊）、またはインデニルである。
【００１１】
Ｓは、いわゆるスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表しており、これは他のリガンドと交換困難な中性リガンドであり、例えば芳香族化合物またはオレフィンである。芳香族化合物の例は、ベンゼン、トルエン、クメン、シメン、またはメシチレンなどの芳香族炭化水素である。適切なオレフィンとしては、例えばジエン、特に１，５−シクロオクタジエンまたは１，５−ヘキサジエンである。
【００１２】
Ｌは、他のリガンドで比較的容易に交換可能な中性リガンドを表しており、例えばホスフィン、特にＰＰｈ３またはＰＣｙ３、ニトリル、または配位溶媒分子、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アルコール、アミン、特に第３級アミン、例えばＥｔ３Ｎである。
【００１３】
前述のように一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒで表される触媒は、当技術分野で一般的に知られている。当業者であれば理解できるように、スペクテイターリガンドＳと中性リガンドＬとの間の区別は、段階的で議論されるべきであり、さらには反応条件に依存しうる。
【００１４】
適切な触媒の例は、ＬｉＢｒ、Ａｌ（ＯｉＰｒ）３、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（アルキル）（各アルキルはＣ１〜Ｃ１２アルキル基である）、Ａｌ（Ｅｔ２）ＣＮ、Ａｌ（ｉＢｕ）２Ｈ、
【化１】
Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４、ジルコノセン、Ｓｍ（ＯｉＰｒ）３、Ｓｍ（Ｃｐ）３、Ｌａ（Ｃｐ）３である。特に好ましい触媒は、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、例えばサマリウムアルコキシド、およびランタノセン、例えばトリス−シクロペンタジエニルランタニド化合物である。
【００１５】
ラセミ化は、溶媒の存在下で行うことが可能である。好ましくは、本発明のラセミ化では非プロトン性溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン；芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレン；エーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；エステル、例えば酢酸エチル；またはそれらの混合物が使用される。反応混合物中のアミノニトリルの濃度は好ましくは０．１〜２Ｍの間である。
【００１６】
ラセミ化の温度は、好ましくは、できる限り高温で、さらに反応条件下で分解の程度が十分に低く維持されるように選択される。最適温度は当業者によって決定することができ、例えば−２０〜１２０℃であり、好ましくは３０〜１００℃である。
【００１７】
本発明のラセミ化は、独立した分割プロセスまたはインサイチューで分割プロセスと組み合わせることができ、それによって原理上は生成物を１００％収率および１００％ｅｅで得ることができる。本発明の特に好ましい実施形態では、インサイチューで分割プロセスと組み合わせてラセミ化が行われる。
【００１８】
本発明のラセミ化と組み合わせることが可能な分割プロセスの例は、例えば、結晶化誘導分割（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（典型的な分割）、例えばジアステレオマー塩形成もしくはエントレインメントによる分割、酵素的分割（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、または物理的分離プロセスによって実施される分割である。インサイチューでラセミ化と組み合わせられる分割プロセスの例は、例えば、結晶化誘導不斉変換（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、または動的速度論的分割（ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＤＫＲ）である。本発明のラセミ化の明らかな利点は、非プロトン性溶媒を選択できることである。一般に「１００％収率、１００°ｅｅ」の結果を得るためには、分割プロセスにおいて非プロトン性溶媒を使用することがよりよい。例えば、非プロトン性有機溶媒の場合は、酵素的処理プロセスにおける酵素の失活がプロトン性有機溶媒の場合よりも遅い。したがって、酵素的分割（ＤＫＲ）と組み合わせる場合、立体選択的反応、例えば立体選択的アシル化反応または立体選択的ニトリル反転反応に使用するためには、非プロトン性溶媒が特に適切な溶媒である。不斉変換の場合、ジアステレオマー塩の溶解性が低いことが好ましく、これは非プロトン性溶媒によって実現可能である。
【００１９】
このような「１００％収率および１００％ｅｅ」の概念では、ラセミ化系は、ラセミ化系が立体的分離プロセス、例えば分割に使用される分割剤または酵素に適合するように選択される。最適反応条件の選択は、一般に、最適な分割または立体的分離条件と、最適なラセミ化条件との間で妥協することで解決される。当業者であれば、その状況における最適条件を見いだすことができる。例えば温度範囲は、ほとんどの場合０〜１２０℃の間、好ましくは２０〜１１０℃の間で選択される。反応混合物中のアミノニトリルの濃度は、好ましくは０．１〜２Ｍの間である。
【００２０】
本発明によりラセミ化することができるアミノニトリルの例は、例えば、式（１）で表されるアミノニトリルである。
【００２１】
【化２】
【００２２】
（上式中、＊はキラルＣ原子を表しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または例えば１〜２０個のＣ原子を有する任意に置換したアルキル基、アリール基、アルカリール基、もしくはアラルキル基、またはＲ１とＲ２もしくはＲ１とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらに結合する一つ以上の元素と一緒に、任意に置換した例えば３〜２０個のＣ原子を有する４〜８員（複素）環基を表す）。
【実施例】
【００２３】
本発明を以下の実施例によって説明するが、それらによって限定されるものではない。
【００２４】
（実施例Ｉ シアン化ジエチルアルミニウムを使用するラセミ化）
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン１ｍｌに溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。１Ｍのシアン化ジエチルアルミニウムのトルエン溶液をシリンジで加え、反応混合物を窒素下８０℃において１８時間撹拌した。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
（実施例ＩＩ アルミニウム錯体を使用した室温におけるラセミ化）
ａ）シアン化ジエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ））、ｂ）トリエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ）、ｃ）トリ−ｉ−ブチルアルミニウム［（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２］５Ａｌ）、およびｄ）ＭＡＯ（メチルアルミノキサン）から、新しいストック溶液（トルエン中０．１ｍ）を調製した。各ストック溶液を以下の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化操作において触媒溶液として使用した。
【００２７】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌに溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を窒素下で室温において撹拌した。結果を以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
（実施例ＩＩＩ ＤＩＢＡＬを使用した室温におけるラセミ化）
ヘキサン中のＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）の０．１Ｍストック溶液を、ヘキサン中の１Ｍ溶液を希釈することによって調製した。５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを０．トルエン９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、ヘキサン中の０．１Ｍのストック溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を窒素下で室温において撹拌した。１．２５時間後、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが５９％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００３０】
（実施例ＩＶ 不均一系ラセミ化触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒と固体（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（０．１ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＞９９％）とを、グローブボックス中の乾燥雰囲気下、磁気撹拌子を有する予め乾燥させた５ｍｌのバイアル中で秤量した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、グローブボックスから取り出した。この不均一混合物に、１ｍｌの乾燥溶媒をシリンジで加え、反応混合物を窒素下で、以下の表３に示される温度で撹拌した。
【００３１】
【表３】
【００３２】
（実施例Ｖ アルミニウムイソプロポキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
【００３３】
Ａ）固体アルミニウムイソプロポキシドを使用した触媒反応
固体アルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ（ＯｉＰｒ）３）および固体（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（０．１ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＞９９％）を５ｍｌのバイアルに入れ、１ｍｌの溶媒中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気し、以下の表４に示す温度でラセミ化を行った。
【００３４】
【表４】
【００３５】
Ｂ）他のアルミニウム誘導体から調製したアルミニウムイソプロポキシド
触媒溶液１：シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌのバイアル中に、イソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００３６】
触媒溶液２：シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。触媒溶液１と同様の手順の後、８０℃で１時間加熱した。
【００３７】
触媒溶液３：トリエチルアルミニウム（（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌバイアル中に、イソプロパノール（４ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。バイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。得られた触媒溶液を室温で一晩静置した。
【００３８】
触媒溶液１、２、および３を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００３９】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、以下の表５に示される温度で反応混合物を加熱した。
【００４０】
【表５】
【００４１】
Ｃ）他のアルミニウム誘導体から調製したアルミニウムイソプロポキシド。トリエチルアミンの存在下での触媒的ラセミ化
【００４２】
触媒溶液：トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）からアルミニウムイソプロポキシドを誘導した。２５ｍｌのバイアル中にイソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加える。得られた触媒溶液を、室温で１５分間、および８０℃で１５分間それぞれ静置した。
【００４３】
トリエチルアミンのストック溶液：５０ｍｌのバイアル中に、トリエチルアミン（２．５４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、室温で保管した。
【００４４】
触媒溶液を、トリエチルアミンの存在下での（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００４５】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン中に溶解し、トリエチルアミンのストック溶液を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、反応混合物を６０℃で１９時間加熱した。
【００４６】
【表６】
【００４７】
Ｄ）トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）から調製したＡｌ（ＯｉＰｒ）３と、固体Ａｌ（ＯｉＰｒ）３とを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化の比較
触媒溶液を、トリメチルアルミニウム（（ＣＨ３）３Ａｌ）から誘導した。２５ｍｌのバイアル中にイソプロパノール（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加える。得られた触媒溶液を、室温で１５分間、および８０℃で１５分間それぞれ静置した。
【００４８】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌおよび固体Ａｌ（ＯｉＰｒ）３をトルエン中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。結果を表７に示す。
【００４９】
【表７】
【００５０】
（実施例ＶＩ シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＮ）の存在下でＡｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
５ｍｌのバイアル中で、トルエン（１ｍｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌ、ＡＬ（ＯｉＰｒ）３（０．０１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳ−ＣＮに加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。３時間で反応混合物の温度を８０℃まで上昇させた。結果を表８に示す。
【００５１】
【表８】
【００５２】
（実施例ＶＩＩ シアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮ）をイソプロパノールと併用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：５０ｍｌのバイアル中にトルエン（１０ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、トルエンを窒素で脱気した。このトルエンに、窒素雰囲気下で、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液０．４ｍｌ、およびイソプロパノール（８．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
【００５３】
得られた触媒溶液を室温で一晩静置し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの触媒的ラセミ化に使用した。
【００５４】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン１ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、触媒溶液をシリンジで加え、温度を８０℃まで上昇させた。結果を表９に示す。
【００５５】
【表９】
【００５６】
（実施例ＶＩＩＩ アルミニウム／アミン触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液１：５０ｍｌのバイアル中にベンジルアミン（２ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００５７】
触媒溶液２、３、および４：２５ｍｌのバイアル中にアミン（３ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２Ｍ溶液０．５ｍｌを窒素雰囲気で加えた。一晩で温度を８０℃まで上昇させた。
【００５８】
触媒溶液
触媒溶液 アミン
２ （Ｓ）−１−フェニルエチルアミン
３ （ＲＳ）−１−フェニルエチルアミン
４ Ｎ−メチルベンジルアミン
【００５９】
触媒溶液を、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの触媒的ラセミ化に使用した。
【００６０】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌをトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、０．１ｍｌ触媒溶液をシリンジで加え、温度を６０℃まで１時間上昇させた。結果を表１０に示す。
【００６１】
【表１０】
【００６２】
（実施例ＩＸ 酢酸イソプロピルの存在下でシアン化ジエチルアルミニウム（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：５０ｍｌのバイアル中にトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、トルエン中の（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮの１Ｍ溶液１ｍｌを窒素雰囲気で加えた。
【００６３】
触媒溶液を、酢酸イソプロピルの存在下での（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの標準的なラセミ化プロトコルに使用した。
【００６４】
５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌおよび酢酸イソプロピル（０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この脱気した溶液に、触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加え、反応混合物を周囲温度で１時間静置すると、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが２３％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００６５】
（実施例Ｘ リチウム塩を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
使用前に、ＬｉＢｒを３００℃で真空乾燥した。新しいＬｉＰＦ６をグローブボックス中でそのように使用した。
【００６６】
リチウム塩のストック：グローブボックス中、リチウム塩を２５ｍｌのバイアル中に加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、グローブボックスから取り出した。乾燥ＴＨＦを加えて、リチウム塩を溶解させた。
触媒溶液 リチウム塩（ｍｍｏｌ） ＴＨＦ（ｍｌ）
ＬｉＢｒ １．５ １５
ＬｉＰＦ６ １ １０
【００６７】
リチウム塩を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルを含有するバイアルに触媒溶液（１ｍｌ）を加え、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルを溶解させた。窒素下で所定の温度においてラセミ化を行った。結果を表１１にまとめている。
【００６８】
【表１１】
【００６９】
（実施例ＸＩ 前期遷移金属触媒を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルニトリルのラセミ化）
Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４を使用したラセミ化
触媒溶液調製の一般手順：Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４を、乾燥窒素の雰囲気で５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエンを加え、このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止した。
【００７０】
トルエン中のＺｒ（ＯＢｕｔ）４溶液
溶液（Ｍ） Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４（ｍｍｏｌ） トルエン（ｍｌ）
０．１ １ １０
１ ２ ２
【００７１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に、Ｚｒ（ＯＢｕｔ）４のトルエン溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、その反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。結果を表１２に示す。
【００７２】
【表１２】
【００７３】
異なる錯体を使用したラセミ化
【化３】
【００７４】
触媒溶液：錯体（０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（１ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、錯体が完全に溶解するまでこの混合物を撹拌した。
【００７５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。結果を表１３に示す。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
（実施例ＸＩＩ アルミニウムアルコキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
Ｍｅ３Ａｌから調製したアルミニウムアルコキシド触媒
触媒溶液の調製の一般手順：アルコール（３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（９．５ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。この溶液にＭｅ３Ａｌの２Ｍトルエン溶液（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、生成したメタンを乾燥窒素気流で除去した。室温で１５分間静置した後、表に示される時間で、温度を８０℃まで上昇させる。
【００７８】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解した。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。一定時間におけるラセミ化の程度を表１４に示す。
【００７９】
【表１４】
【００８０】
ｉＢｕ３Ａｌから調製したアルミニウムアルコキシド触媒
イソプロパノール（３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル中に入れ、金属ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（９ｍｌ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、窒素で脱気した。この溶液にｉＢｕ３Ａｌの１Ｍトルエン溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、生成したブタンを乾燥窒素気流で除去した。室温で１５分間静置した後、表に示される時間で、温度を８０℃まで上昇させる。
【００８１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解させた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。ラセミ化の程度を表１５に示す。
【００８２】
【表１５】
【００８３】
（実施例ＸＩＩＩ テトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）により触媒される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）（１４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥バイアル中に入れた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、新しく蒸留したトルエン（０．９ｍｌ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した。反応混合物の温度を、１８時間で、６０℃まで上昇させると、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが６２％ｅ．ｅ．までラセミ化した。
【００８４】
（実施例ＸＩＶ 金属イソプロポキシドを使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化）
触媒溶液：予め乾燥させた２５ｍｌのバイアル中に、乾燥窒素雰囲気下で金属イソプロポキシド（１ｍｍｏｌ）を加えた。この金属イソプロポキシドに、ナトリウムから新しく蒸留したトルエン（１０ｍｌ）を加え、このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止した。
【００８５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルのラセミ化：５ｍｌのバイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（ｅ．ｅ．＞９９％）０．１ｍｍｏｌを投入し、乾燥トルエン０．９ｍｌ中に溶解させた。このバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、この均一溶液を窒素で脱気した。この溶液に触媒溶液（０．１ｍｌ）をシリンジで加え、反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。異なる金属触媒を使用した一定時間におけるラセミ化の程度を表１６に示す。
【００８６】
【表１６】
【００８７】
（実施例ＸＶ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、溶液を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３触媒溶液０．２ｍｌをシリンジで加え、反応混合物およびブランク反応の温度を６０℃まで上昇させた。１／２時間後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１７に示す。
【００８８】
【表１７】
【００８９】
（実施例ＸＶＩ ＡｌＥｔ３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物およびブランクを窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌＥｔ３触媒溶液０．２ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物およびブランク反応物を室温で静置した。５分後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１８に示す。
【００９０】
【表１８】
【００９１】
（実施例ＸＶＩＩ Ｚｒ（ｔＢｕＯ）４を使用した（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．８６％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。これらのバイアルに、トルエン０．４ｍｌを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の１ＭのＺｒ（ｔＢｕＯ）４触媒溶液０．６ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物およびブランク反応物の温度を８０℃まで上昇させた。１日後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表１９に示す。
【００９２】
【表１９】
【００９３】
（実施例ＸＶＩＩＩ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチロニトリルのラセミ化）
２本の５ｍｌのバイアル中で、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチロニトリル（ｅ．ｅ．７４％）を０．１ｍｍｏｌ秤量した。両方に０．９ｍｌのトルエンを加えた。これらのバイアルをテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで封止し、反応混合物を窒素で脱気した。脱気した溶液の一方に、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３触媒溶液０．１ｍｌをシリンジで加えた。反応混合物の温度を６０℃まで上昇させた。５５分後、反応混合物およびブランクの試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。この時点で反応混合物はラセミ体であった。結果を表２０に示す。
【００９４】
【表２０】
【００９５】
（実施例ＸＩＸ Ａｌ（ＯｉＰｒ）３を使用したラセミ化、およびノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）により触媒される酵素的アシル化による（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの動的速度論的分割）
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル７５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸イソプロピル１０４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン４．２ｇ中の溶液に、ノボザイム４３５（登録商標）２０１ｍｇを加えた。反応混合物を周囲温度下で２０分間撹拌した後、減圧下（〜１００ｍｂａｒ）で、トルエン中の０．１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．４４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃において、減圧下（約１００ｍｂａｒ）で４３時間撹拌した。〜２０時間後に、さらにノボザイム４３５（登録商標）１８５ｍｇと、トルエン中のＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．４２ｇとを加えた。反応をＨＰＬＣで分析した。４３時間後、Ｎ−フェニルアセチル−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルが６４％ｅ．ｅ．（Ｓ）で生成した。この出発物質は部分的にラセミ化していた。
【００９６】
（実施例ＸＸ ラセミ化触媒としてＡｌ（ＯｉＰｒ）３を使用した２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
２．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルおよび４．８ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を６８ｍｌのメタノール中に溶解することによって、ラセミ体の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルおよびＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の１：１ジアステレオマー塩を生成した。すべての物質が溶解するまで、この混合物を室温で撹拌した。減圧下でメタノールを蒸発させて、７．２ｇの１：１ジアステレオマー塩を得た（ＨＰＬＣ分析：２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル＜５％ｅ．ｅ．）。シュレンク管中で、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸塩０．８６０ｇ（２ｍｍｏｌ）をトルエン４．８ｍｌ中に溶解させた。この混合物を８０℃で一晩撹拌し加熱した。次に冷却後、トルエン中の１ＭのＡｌ（ＯｉＰｒ）３溶液０．２ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃でさらに２日間撹拌し加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄した。残留物（０．６５１ｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２１に示す。（光学収率＝収率×ｅ．ｅ．）。
【００９７】
【表２１】
【００９８】
（実施例ＸＸＩ ラセミ化触媒としてＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を使用したトルエン中の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
メタノール４．０ｍｌ中に、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル２５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸４８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、およびサマリウムイソプロポキシド（Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３）１００ｍｇを溶解させる。減圧下でメタノールを除去し、その残留物を２ｍｌのトルエン中に懸濁させた。トルエンを蒸発させることによって、最後の微量なメタノールまでも除去し、その残留物に４ｍｌのトルエンを加えた。反応混合物を８０℃で２１．５時間撹拌した。冷却後、ジアステレオマー塩およびＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を濾過した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ、蒸発させた。残留した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（２００ｍｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２２に示す。
【００９９】
【表２２】
【０１００】
（実施例ＸＸＩＩ Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３をラセミ化触媒として使用したヘプタン中の２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリルの不斉変換）
メタノール４．０ｍｌ中に、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル２５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸４８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、およびサマリウムイソプロポキシド（Ｓｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３）１００ｍｇを溶解させる。減圧下でメタノールを除去し、その残留物をヘプタン２ｍｌ中に懸濁させた。ヘプタンを蒸発させることによって、最後の微量なメタノールまでも除去し、その残留物にヘプタン４ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃で２１．５時間撹拌した。冷却後、ジアステレオマー塩およびＳｍ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３を濾過した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ、蒸発させた。残留した（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル（２０５ｍｇ）をＨＰＬＣで分析した。結果を表２３に示す。
【０１０１】
【表２３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法であって、
前記エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルをルイス酸触媒と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒が使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ルイス酸触媒が、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択される金属元素を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記金属元素が、Ａｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、またはランタニド元素からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒを有する触媒、ここで、Ｍが金属元素を表し、Ｘが陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表し、Ｓがスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表し、Ｌが中性リガンドを表し、ｎが１以上の整数を表し、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ独立に０以上の整数を表し、ｎおよびｐが、ＭｎＸｐが中性となるように選択される、が使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、およびランタノセン（ｌａｎｔｈａｎｏｃｅｎｅ）の群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ラセミ化が、分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ラセミ化が、酵素的分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ラセミ化が、結晶化誘導分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記分割プロセスが、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせられる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ラセミ化が、結晶化誘導不斉変換プロセスにおいてインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で行われる、請求項１０に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法であって、
前記エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルを非プロトン性溶媒中でルイス酸触媒と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ルイス酸触媒が、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択される金属元素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属元素が、Ａｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、またはランタニド元素からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒを有する触媒、ここで、Ｍが金属元素を表し、Ｘが陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表し、Ｓがスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表し、Ｌが中性リガンドを表し、ｎが１以上の整数を表し、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ独立に０以上の整数を表し、ｎおよびｐが、ＭｎＸｐが中性となるように選択される、が使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、およびランタノセン（ｌａｎｔｈａｎｏｃｅｎｅ）の群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ラセミ化が、分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ラセミ化が、酵素的分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ラセミ化が、結晶化誘導分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記分割プロセスが、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせられる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラセミ化が、結晶化誘導不斉変換プロセスにおいてインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法であって、
前記エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルをルイス酸触媒と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒が使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ルイス酸触媒が、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択される金属元素を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記金属元素が、Ａｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、またはランタニド元素からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒを有する触媒、ここで、Ｍが金属元素を表し、Ｘが陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表し、Ｓがスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表し、Ｌが中性リガンドを表し、ｎが１以上の整数を表し、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ独立に０以上の整数を表し、ｎおよびｐが、ＭｎＸｐが中性となるように選択される、が使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、およびランタノセン（ｌａｎｔｈａｎｏｃｅｎｅ）の群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ラセミ化が、分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ラセミ化が、酵素的分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ラセミ化が、結晶化誘導分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記分割プロセスが、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせられる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ラセミ化が、結晶化誘導不斉変換プロセスにおいてインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で行われる、請求項１０に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルのラセミ化方法であって、
前記エナンチオマー過剰のα−アミノニトリルを非プロトン性溶媒中でルイス酸触媒と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ルイス酸触媒が、周期表（ＣＡＳ版）のＩＡ族〜ＩＶＡ族の典型金属元素、遷移金属元素、およびランタニド元素から選択される金属元素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属元素が、Ａｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、またはランタニド元素からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般構造ＭｎＸｐＳｑＬｒを有する触媒、ここで、Ｍが金属元素を表し、Ｘが陰イオン性対イオンまたは非０価金属のための共有結合した陰イオン性リガンドを表し、Ｓがスペクテイター（Ｓｐｅｃｔａｔｏｒ）リガンドを表し、Ｌが中性リガンドを表し、ｎが１以上の整数を表し、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ独立に０以上の整数を表し、ｎおよびｐが、ＭｎＸｐが中性となるように選択される、が使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、アルミニウムアルコキシド、アルキルアルミニウム、ランタニドアルコキシド、およびランタノセン（ｌａｎｔｈａｎｏｃｅｎｅ）の群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ラセミ化が、分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ラセミ化が、酵素的分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ラセミ化が、結晶化誘導分割プロセスと組み合わせて行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記分割プロセスが、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でラセミ化と組み合わせられる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラセミ化が、結晶化誘導不斉変換プロセスにおいてインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で行われる、請求項９に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０７３３０（Ｐ２００６−５０７３３０Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５２５３４（Ｐ２００４−５５２５３４）
【出願日】平成１５年１１月３日（２００３．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１２４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４６０８８
【国際公開日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【出願人】（５０５０７４３１１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月３日（２００３．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１２４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４６０８８
【国際公開日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【出願人】（５０５０７４３１１）
【Ｆターム（参考）】
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