エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する代謝性障害の診断のための方法
エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する、ヒトにおける代謝性障害を診断するための方法および製剤が記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、前記被験体が代謝性障害に罹患していることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項２】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されること；および
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、前記被験体が代謝性障害に罹患していることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項３】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体が代謝性障害を発症する素因があることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する、前記方法。
【請求項４】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されること；および
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体が代謝性障害を発症する素因があることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する、前記方法。
【請求項５】
被験体における代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体に対する処置レジメンの少なくとも一部を投与する前に被験体から得られた第１の試料に存在するマーカーであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを、
（２）処置レジメンの少なくとも一部の投与の後に被験体から得られた第２の試料に存在するマーカーの発現レベル
と比較することを含み、
ここで、第１の試料と比較した場合の第２の試料中のマーカーの発現レベルの調節は、治療が被験体における代謝性障害を処置するために有効であることの指標である、前記方法。
【請求項６】
被験体における代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体に対する処置レジメンの少なくとも一部を投与する前に被験体から得られた第１の試料に存在するマーカーの発現であって、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されるマーカーの発現のレベルを、
（２）処置レジメンの少なくとも一部の投与の後に被験体から得られた第２の試料に存在するマーカーの発現レベル
と比較することを含み、
ここで、第１の試料と比較した場合の第２の試料中のマーカーの発現レベルの調節は、治療が被験体における代謝性障害を処置するために有効であることの指標である、前記方法。
【請求項７】
代謝性障害をその必要がある被験体において処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この生物試料は環境影響因子化合物に曝露され、このマーカーは、正の倍率変化および／または負の倍率変化を有する表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択されること；
（２）被験体から得られた第２の生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この試料は環境影響因子化合物に曝露されていないこと；ならびに
（３）環境影響因子化合物に曝露された生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルと、環境影響因子化合物に曝露されていない生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを比較すること
を含み、
（４）ここで、第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する負の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルの減少は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、そして、
第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する正の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルの増加は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、
それによって、代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する、前記方法。
【請求項８】
代謝性障害をその必要がある被験体において処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、前記生物試料は環境影響因子化合物に曝露され、前記マーカーの発現は細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において上方調節または下方調節されること；
（２）被験体から得られた第２の生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この試料は環境影響因子化合物に曝露されていないこと；ならびに
（３）環境影響因子化合物に曝露された生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルと、環境影響因子化合物に曝露されていない生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを比較すること
を含み、
（４）ここで、第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料中での１つ以上の下方調節されたマーカーの発現レベルの減少は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、そして、
第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する１つ以上の上方調節されたマーカーの発現レベルの増加は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、
それによって、代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する、前記方法。
【請求項９】
被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する方法であって、
（１）被験体から生物試料を入手すること；
（２）その生物試料を試験化合物と接触させること；
（３）被験体から入手された生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーは、正の倍率変化および／または負の倍率変化を伴って、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されること；
（４）生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを、試験化合物と接触されていない対照試料と比較すること；ならびに
（５）生物試料中に存在する負の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルを減少する試験化合物、および／または生物試料中に存在する正の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルを増加する試験化合物を選択すること
を含み、
それによって、被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する、前記方法。
【請求項１０】
被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する方法であって、
（１）被験体から生物試料を入手すること；
（２）その生物試料を試験化合物と接触させること；
（３）被験体から入手された生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において上方調節または下方調節されること；
（４）生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを、試験化合物と接触されていない対照試料と比較すること；ならびに
（５）生物試料中で、１つ以上の下方調節されたマーカーの発現レベルを減少させ、および／または生物試料中で、１つ以上の上方調節されたマーカーの発現レベルを増加させる試験化合物を選択すること
を含み、
それによって、被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する、前記方法。
【請求項１１】
代謝性障害が、糖尿病、肥満、前糖尿病、高血圧、心臓血管疾患、メタボリックシンドローム、および代謝性障害の任意の重要な構成要素からなる群より選択される障害である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
マーカーが、被験体の疾患細胞において、正常化されたミトコンドリアの酸化的リン酸化に向けた細胞の代謝エネルギーシフトを選択的に誘発する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
試料が被験体から得られる流体を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
流体が血液、嘔吐物、唾液、リンパ液、および尿からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
試料が血液試料またはその成分である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
試料が被験体から得られた組織またはその成分を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
組織が、骨、結合組織、軟骨、肺、肝臓、腎臓、筋肉組織、心臓、膵臓、および皮膚からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被験体がヒトである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
生物試料中のマーカーの発現レベルは、試料中の転写されたポリヌクレオチドまたはその一部をアッセイすることによって決定される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
転写されたポリヌクレオチドをアッセイすることは、転写されたポリヌクレオチドを増幅することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
被験体試料におけるマーカーの発現レベルは、試料中でタンパク質またはその一部をアッセイすることによって決定される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
マーカーは、マーカーと特異的に結合する試薬を使用してアッセイされる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
試薬が標識されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
試薬が、抗体および抗原結合性抗体フラグメントからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
試料中のマーカーの発現レベルが、前記試料の、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖コンホメーション多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二重鎖分析、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、インサイチュハイブリダイゼーション、アレイ分析、デオキシリボ核酸配列決定、制限断片長多型分析、およびこれらの組み合わせまたは下位組み合わせからなる群より選択される技術を使用して決定される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
試料中のマーカーの発現レベルが、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、および質量分析からなる群より選択される技術を使用して決定される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
マーカーが、ＨＮＦ４アルファ、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｘＳ、ＢＮＩＰ−２、Ｂｃｌ−２、Ｂｉｒｃ６、Ｂｃｌ−２−Ｌ１１（Ｂｉｍ）、ＸＩＡＰ、ＢＲＡＦ、Ｂａｘ、ｃ−Ｊｕｎ、Ｂｍｆ、ＰＵＭＡ、ｃＭｙｃ、トランスアルドラーゼ１、ＣＯＱ１、ＣＯＱ３、ＣＯＱ６、プレニルトランスフェラーゼ、４−ヒドロベンゾエート、好中球サイトゾル因子２、一酸化窒素シンターゼ２Ａ、スーパーオキシドディスムターゼ２、ＶＤＡＣ、Ｂａｘチャネル、ＡＮＴ、シトクロムｃ、複合体１、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、複合体ＩＶ、Ｆｏｘｏ３ａ、ＤＪ−１、ＩＤＨ−１、Ｃｐｔ１ＣおよびカムキナーゼＩＩからなる群より選択されるマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
マーカーがアポトーシスと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
マーカーが酸化ストレスと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
マーカーが熱ショックと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
マーカーが血管形成と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
マーカーが糖尿病と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
マーカーが高血圧と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
マーカーが心臓血管疾患と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
複数のマーカーの発現レベルが決定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
被験体が、環境影響因子化合物、スルホニルウレア化合物、メグリチニド化合物、プランジン、ナテグリニド化合物、ビグアニド化合物、チアゾリジンジオン化合物、プレコース、シムリン、バイエッタ、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、およびインスリンからなる群より選択される治療で処置される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
治療が環境影響因子化合物を含む、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項３８】
治療が、スルホニルウレア化合物を用いる処置、メグリチニド化合物を用いる処置、プランジンを用いる処置、ナテグリニド化合物を用いる処置、ビグアニド化合物を用いる処置、チアゾリジンジオン化合物を用いる処置、プレコースを用いる処置、シムリンを用いる処置、バイエッタを用いる処置、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを用いる処置、およびインスリンを用いる処置からなる群より選択される処置レジメンをさらに含む、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
環境影響因子化合物が、多次元細胞内分子（ＭＩＭ）またはエピメタボリックシフター（エピシフター）である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
環境影響因子化合物がＣｏＱ１０である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４１】
環境影響因子化合物がビタミンＤ３である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４２】
環境影響因子化合物が、アセチルＣｏＡ、パルミチル、Ｌ−カルニチン、チロシン、フェニルアラニン、システイン、および小分子からなる群より選択される化合物である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４３】
環境影響因子化合物が、フィブロネクチン、ＴＮＦアルファ、ＩＬ−５、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、血管形成因子、およびアポトーシス因子からなる群より選択される化合物である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４４】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４５】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４６】
代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４７】
代謝性障害を有する被験体において代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および代謝性障害を有する被験体において代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４８】
被験体から生物試料を入手するための手段をさらに含む、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４９】
対照試料をさらに含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５０】
少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための手段が、試料中の転写されたポリヌクレオチドまたはその一部をアッセイするための手段を含む、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５１】
少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための手段が、試料中のタンパク質またはその一部をアッセイするための手段を含む、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５２】
環境影響因子化合物をさらに含む、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５３】
複数のマーカーの発現レベルを決定するための試薬を含む、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５４】
被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較された、被験体から入手された生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患していることの指標であり、それによって、被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項５５】
ＣｏＱ１０反応性状態が代謝性障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項１】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、前記被験体が代謝性障害に罹患していることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項２】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されること；および
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、前記被験体が代謝性障害に罹患していることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項３】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体が代謝性障害を発症する素因があることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する、前記方法。
【請求項４】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されること；および
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較した、被験体から得られた生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体が代謝性障害を発症する素因があることの指標であり、それによって、前記被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測する、前記方法。
【請求項５】
被験体における代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体に対する処置レジメンの少なくとも一部を投与する前に被験体から得られた第１の試料に存在するマーカーであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを、
（２）処置レジメンの少なくとも一部の投与の後に被験体から得られた第２の試料に存在するマーカーの発現レベル
と比較することを含み、
ここで、第１の試料と比較した場合の第２の試料中のマーカーの発現レベルの調節は、治療が被験体における代謝性障害を処置するために有効であることの指標である、前記方法。
【請求項６】
被験体における代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体に対する処置レジメンの少なくとも一部を投与する前に被験体から得られた第１の試料に存在するマーカーの発現であって、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において調節されるマーカーの発現のレベルを、
（２）処置レジメンの少なくとも一部の投与の後に被験体から得られた第２の試料に存在するマーカーの発現レベル
と比較することを含み、
ここで、第１の試料と比較した場合の第２の試料中のマーカーの発現レベルの調節は、治療が被験体における代謝性障害を処置するために有効であることの指標である、前記方法。
【請求項７】
代謝性障害をその必要がある被験体において処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この生物試料は環境影響因子化合物に曝露され、このマーカーは、正の倍率変化および／または負の倍率変化を有する表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択されること；
（２）被験体から得られた第２の生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この試料は環境影響因子化合物に曝露されていないこと；ならびに
（３）環境影響因子化合物に曝露された生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルと、環境影響因子化合物に曝露されていない生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを比較すること
を含み、
（４）ここで、第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する負の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルの減少は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、そして、
第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する正の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルの増加は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、
それによって、代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する、前記方法。
【請求項８】
代謝性障害をその必要がある被験体において処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、前記生物試料は環境影響因子化合物に曝露され、前記マーカーの発現は細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において上方調節または下方調節されること；
（２）被験体から得られた第２の生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、この試料は環境影響因子化合物に曝露されていないこと；ならびに
（３）環境影響因子化合物に曝露された生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルと、環境影響因子化合物に曝露されていない生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを比較すること
を含み、
（４）ここで、第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料中での１つ以上の下方調節されたマーカーの発現レベルの減少は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、そして、
第２の試料中に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルと比較して、環境影響因子化合物に曝露された生物試料に存在する１つ以上の上方調節されたマーカーの発現レベルの増加は、環境影響因子化合物が、代謝性障害を処置するためにそれが必要な被験体において有効であることの指標であり、
それによって、代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価する、前記方法。
【請求項９】
被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する方法であって、
（１）被験体から生物試料を入手すること；
（２）その生物試料を試験化合物と接触させること；
（３）被験体から入手された生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーは、正の倍率変化および／または負の倍率変化を伴って、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されること；
（４）生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを、試験化合物と接触されていない対照試料と比較すること；ならびに
（５）生物試料中に存在する負の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルを減少する試験化合物、および／または生物試料中に存在する正の倍率変化を伴う１つ以上のマーカーの発現レベルを増加する試験化合物を選択すること
を含み、
それによって、被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する、前記方法。
【請求項１０】
被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する方法であって、
（１）被験体から生物試料を入手すること；
（２）その生物試料を試験化合物と接触させること；
（３）被験体から入手された生物試料に存在する１つ以上のマーカーの発現レベルを決定することであって、ここで、マーカーの発現は、細胞代謝エネルギーシフトが正常なミトコンドリアの酸化的リン酸化に向かうように誘導された代謝性障害の疾患細胞において上方調節または下方調節されること；
（４）生物試料中の１つ以上のマーカーの発現レベルを、試験化合物と接触されていない対照試料と比較すること；ならびに
（５）生物試料中で、１つ以上の下方調節されたマーカーの発現レベルを減少させ、および／または生物試料中で、１つ以上の上方調節されたマーカーの発現レベルを増加させる試験化合物を選択すること
を含み、
それによって、被験体における代謝性障害を処置するための化合物を同定する、前記方法。
【請求項１１】
代謝性障害が、糖尿病、肥満、前糖尿病、高血圧、心臓血管疾患、メタボリックシンドローム、および代謝性障害の任意の重要な構成要素からなる群より選択される障害である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
マーカーが、被験体の疾患細胞において、正常化されたミトコンドリアの酸化的リン酸化に向けた細胞の代謝エネルギーシフトを選択的に誘発する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
試料が被験体から得られる流体を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
流体が血液、嘔吐物、唾液、リンパ液、および尿からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
試料が血液試料またはその成分である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
試料が被験体から得られた組織またはその成分を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
組織が、骨、結合組織、軟骨、肺、肝臓、腎臓、筋肉組織、心臓、膵臓、および皮膚からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被験体がヒトである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
生物試料中のマーカーの発現レベルは、試料中の転写されたポリヌクレオチドまたはその一部をアッセイすることによって決定される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
転写されたポリヌクレオチドをアッセイすることは、転写されたポリヌクレオチドを増幅することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
被験体試料におけるマーカーの発現レベルは、試料中でタンパク質またはその一部をアッセイすることによって決定される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
マーカーは、マーカーと特異的に結合する試薬を使用してアッセイされる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
試薬が標識されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
試薬が、抗体および抗原結合性抗体フラグメントからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
試料中のマーカーの発現レベルが、前記試料の、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖コンホメーション多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二重鎖分析、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、インサイチュハイブリダイゼーション、アレイ分析、デオキシリボ核酸配列決定、制限断片長多型分析、およびこれらの組み合わせまたは下位組み合わせからなる群より選択される技術を使用して決定される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
試料中のマーカーの発現レベルが、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、および質量分析からなる群より選択される技術を使用して決定される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
マーカーが、ＨＮＦ４アルファ、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｘＳ、ＢＮＩＰ−２、Ｂｃｌ−２、Ｂｉｒｃ６、Ｂｃｌ−２−Ｌ１１（Ｂｉｍ）、ＸＩＡＰ、ＢＲＡＦ、Ｂａｘ、ｃ−Ｊｕｎ、Ｂｍｆ、ＰＵＭＡ、ｃＭｙｃ、トランスアルドラーゼ１、ＣＯＱ１、ＣＯＱ３、ＣＯＱ６、プレニルトランスフェラーゼ、４−ヒドロベンゾエート、好中球サイトゾル因子２、一酸化窒素シンターゼ２Ａ、スーパーオキシドディスムターゼ２、ＶＤＡＣ、Ｂａｘチャネル、ＡＮＴ、シトクロムｃ、複合体１、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、複合体ＩＶ、Ｆｏｘｏ３ａ、ＤＪ−１、ＩＤＨ−１、Ｃｐｔ１ＣおよびカムキナーゼＩＩからなる群より選択されるマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
マーカーがアポトーシスと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
マーカーが酸化ストレスと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
マーカーが熱ショックと関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
マーカーが血管形成と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
マーカーが糖尿病と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
マーカーが高血圧と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
マーカーが心臓血管疾患と関連するマーカーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
複数のマーカーの発現レベルが決定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
被験体が、環境影響因子化合物、スルホニルウレア化合物、メグリチニド化合物、プランジン、ナテグリニド化合物、ビグアニド化合物、チアゾリジンジオン化合物、プレコース、シムリン、バイエッタ、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、およびインスリンからなる群より選択される治療で処置される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
治療が環境影響因子化合物を含む、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項３８】
治療が、スルホニルウレア化合物を用いる処置、メグリチニド化合物を用いる処置、プランジンを用いる処置、ナテグリニド化合物を用いる処置、ビグアニド化合物を用いる処置、チアゾリジンジオン化合物を用いる処置、プレコースを用いる処置、シムリンを用いる処置、バイエッタを用いる処置、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを用いる処置、およびインスリンを用いる処置からなる群より選択される処置レジメンをさらに含む、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
環境影響因子化合物が、多次元細胞内分子（ＭＩＭ）またはエピメタボリックシフター（エピシフター）である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
環境影響因子化合物がＣｏＱ１０である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４１】
環境影響因子化合物がビタミンＤ３である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４２】
環境影響因子化合物が、アセチルＣｏＡ、パルミチル、Ｌ−カルニチン、チロシン、フェニルアラニン、システイン、および小分子からなる群より選択される化合物である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４３】
環境影響因子化合物が、フィブロネクチン、ＴＮＦアルファ、ＩＬ−５、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、血管形成因子、およびアポトーシス因子からなる群より選択される化合物である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４４】
被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および被験体が代謝性障害に罹患しているか否かを評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４５】
被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および被験体が代謝性障害を発症する素因があるか否かを予測するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４６】
代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および代謝性障害を処置するための治療の有効性を評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４７】
代謝性障害を有する被験体において代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価するためのキットであって、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されるマーカーからなる群より選択される少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための試薬、および代謝性障害を有する被験体において代謝性障害を処置するための環境影響因子化合物の有効性を評価するためのキットの使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項４８】
被験体から生物試料を入手するための手段をさらに含む、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４９】
対照試料をさらに含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５０】
少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための手段が、試料中の転写されたポリヌクレオチドまたはその一部をアッセイするための手段を含む、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５１】
少なくとも１つのマーカーの発現レベルを決定するための手段が、試料中のタンパク質またはその一部をアッセイするための手段を含む、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５２】
環境影響因子化合物をさらに含む、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５３】
複数のマーカーの発現レベルを決定するための試薬を含む、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５４】
被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患しているか否かを評価する方法であって、
（１）被験体から得られた生物試料に存在する、表２〜４および６〜２９および６４〜６９に列挙されたマーカーからなる群より選択されるマーカーの発現レベルを決定すること；ならびに
（２）被験体から得られた生物試料に存在するマーカーの発現レベルを、対照試料に存在するマーカーの発現レベルと比較すること
を含み、
ここで、対照試料中のマーカーの発現レベルと比較された、被験体から入手された生物試料中のマーカーの発現レベルの調節は、被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患していることの指標であり、それによって、被験体がＣｏＱ１０反応性状態に罹患しているか否かを評価する、前記方法。
【請求項５５】
ＣｏＱ１０反応性状態が代謝性障害である、請求項５４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１２−５２６５５４（Ｐ２０１２−５２６５５４Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９４８（Ｐ２０１２−５１０９４８）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２４７９
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（５１１１８１２７８）バーグ バイオシステムズ，エルエルシー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２４７９
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（５１１１８１２７８）バーグ バイオシステムズ，エルエルシー (7)
【Ｆターム（参考）】
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