エペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩を含む経皮製剤
本発明は、骨格筋弛緩剤であるエペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩を含む経皮製剤に関し、より具体的には、エペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩を皮膚を通した伝達において、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との一定の比率の混合物を粘着基剤として用いることによって、エペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩の経皮吸収を最大にし、粘着基剤層中でのエペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩の安定性を高め、かつ優れた皮膚粘着性を与えることを特徴とする経皮製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨格筋弛緩剤であるエペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩（以下「エペリゾン等」という）を含む経皮製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痙縮(spasticity)、は、筋緊張の増加が原因の骨格筋疾患の一つであり、虚血性発作、外傷、及び種々の神経変性などの中枢神経系の病変で見られる。神経系による筋緊張の調節には、様々な神経伝達物質、神経修飾物質、受容体、及び関連するイオンチャンネル等が関与しているため、痙攣の治療には通常、中枢性筋弛緩剤が用いられている。中枢性筋弛緩剤は、運動機能興奮と関連している受容体活性化に拮抗したり又は抑制作用と関連した受容体に作用したりすることにより、増加した筋緊張を減少させたり反射神経の異常亢進を抑制したりする。このような中枢性筋弛緩剤の使用の問題点は、中枢神経抑制作用と筋衰弱である。
【０００３】
エペリゾン等は中枢神経抑制作用の発生が少ない中枢性筋弛緩剤であり、筋緊張症と脊椎痛を軽減させるための筋痙攣治療に広く用いられている。エペリゾン等は脊髄及び上位中枢レベルに作用して単シナプスと多シナプス反射との双方を抑制し筋緊張を減少させて筋弛緩させる。しかし、エペリゾン等は、吸収過程での初回通過効果のためにバイオアベイラビリティーが非常に低く血中濃度が変わり易いという短所がある。また、吸収されたエペリゾン等の筋弛緩効果の持続時間が非常に短いため頻繁な投与が必要であること及び市販の製品は全て注射剤又は経口製剤であることが、患者の服薬上の問題となっている。
【０００４】
このような問題点を解決するために、皮膚表面を通して体内に薬剤を投与することができる経皮製剤を開発しようとする試みが多く行われてきた。米国特許第5,252,588号は、エペリゾン及び水膨潤性の架橋ポリビニルピロリドンを含む経皮製剤を開示している。
【０００５】
本発明では、米国特許第5,252,588号と比較して優れた皮膚透過性を示しかつ皮膚貼付時に適当な粘着性を有することにより、投与期間中は付着が良く除去時には痛み及び皮膚剥離が少ないため患者に便利である剤形を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘着基剤中でのエペリゾン等の安定性を保証し、該薬剤の皮膚透過性を最大限にしながら投与に適した皮膚粘着性を有する経皮製剤を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、エペリゾン、トルペリゾン、及びそれらの塩から選ばれる薬剤並びに粘着基剤としてヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物を含む粘着基剤層を有する経皮製剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、中枢性骨格筋弛緩剤であるエペリゾン等を含む経皮製剤に関する。この経皮製剤は、既存の経口剤や注射剤と比較して薬効持続時間を長くすることができ、1日に1回、又は2日に1回の処方の開発を可能とする。この経皮製剤はまた、先行特許で示された製剤より優れた皮膚透過性を示し、本発明によって、より小さい経皮製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いられる薬剤は、エペリゾン、トルペリゾン及びそれらの塩から選ばれ、塩としては塩酸塩又はリン酸塩が好ましい。
エペリゾン、トルペリゾン、又はそれらの塩は粘着基剤内で溶解された状態又は結晶状態として存在することができ、好ましくは、上記薬剤の含量は上記粘着基剤層総重量の5〜20重量%である。一般的に、粘着基剤中での薬剤の濃度に比例して薬剤の皮膚透過性が増加することが知られている。従って、粘着基剤中での薬剤の濃度が低すぎる場合、薬理学的効果に十分な量の薬剤を皮膚を通して伝達させることができない。しかし、反対に薬剤の濃度が高すぎる場合、該薬剤の皮膚透過性は一定した濃度以上には増加せず、粘着基剤層の物理的特性に作用して製剤の皮膚粘着性に悪影響を与える結果になる。
【００１０】
本発明で用いられるアクリル粘着基剤は、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物からなる。ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤及びヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤の混合比率は、重量比で8:2〜5:5の範囲が好ましい。該粘着基剤は、有機溶媒を添加した粘性液体状態で用いられ、この有機溶媒はコーティング後乾燥させることにより大部分蒸発し、アクリル粘着基剤だけが残る。
【００１１】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤は、薬剤の皮膚透過性を最大限にするために用いられる。
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤は、ヒドロキシ基を有する単量体とヒドロキシ基を有さない単量体との共重合体からなる。
ヒドロキシ基を有する単量体としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルからなる群から選ばれる少なくとも1種を用いることができる。ヒドロキシ基を有する単量体は、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の重合に用いられる単量体総重量の1〜20重量%用いられることが好ましい。
【００１２】
上記のヒドロキシ基を有さない単量体としては、アクリル酸ブチル、メチルアクリレート、メタクリル酸メチル、アクリル酸2-エチルヘキシル等の一般的な（メタ）アクリル酸アルキル単量体、アクリル酸、及び酢酸ビニルからなる群から選ばれる1種以上の単量体を用いることができる。
特に、上記ヒドロキシ基を有さない単量体としてはアクリル酸2-エチルヘキシルと酢酸ビニルを一緒に用いることが好ましく、アクリル酸2-エチルヘキシルはヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の49〜80重量%の範囲、酢酸ビニルはヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の19〜50重量%の範囲であることが好ましい。
このようなヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤として市販されている製品としては、ナショナルスターチアンドケミカル(National Starch and Chemical)社のDuro-Tak 87-2287、Duro-Tak 87-2510、 及びDuro-Tak 87-2516等が挙げられる。
【００１３】
また、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤は、薬剤であるエペリゾン等と反応する官能基がないので粘着基剤内でのエペリゾン等の安定性を高めるため、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤と共に用いる。
上記のヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤はアクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸2-エチルヘキシル等のような一般的な（メタ）アクリル酸アルキル単量体と酢酸ビニル単量体との共重合体からなる。好ましくは、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤はアクリル酸2-エチルヘキシルと酢酸ビニル単量体とで構成され、アクリル酸2-エチルヘキシルはヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の50〜80重量%の範囲、酢酸ビニルはヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の20〜50重量%の範囲であることが好ましい。
【００１４】
このようなヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤として市販されている製品としては、ナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-4098、ソルーティア(SOLUTIA)社のGelva（登録商標）Multipolymer Solution 3067、及びGelva（登録商標） Multipolymer Solution 3083等が挙げられる。
【００１５】
先行技術で主に用いられる一般的なアクリル粘着基剤は、カルボキシル基を有する。これは粘着基剤として用いる単量体中の一成分であるアクリル酸に由来する。このような一般的なアクリル粘着基剤は、カルボキシル基のみを有するか、またはカルボキシル基及びヒドロキシ基を有する。このようなアクリル粘着基剤としては、ナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-2074、 Duro-Tak 87-2194、 Duro-Tak 87-2353、 Duro-Tak 87-2677、及び Duro-Tak 87-2825等が挙げられ、アミド基を有するアクリル粘着基剤としてはナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-9301等が挙げられ、また、積水(Sekisui)社のTSRのようにビニルピロリドンを有するアクリル粘着基剤がある。このようなアクリル粘着基剤は、本発明では用いられず、比較として用いられた。
【００１６】
本発明の製剤は、粘着基剤層中でのエペリゾン等の含量を高めるためにさらに可溶化剤を含有することができる。
本発明において、可溶化剤は一定の濃度のエペリゾン等をアクリル粘着基剤が主成分である粘着基剤層中に含ませるために用いられる。このような可溶化剤としては蒸留水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びジメチルスルホキシドを挙げることができ、これらのうち1種以上を用いることができ、これらの量は粘着基剤層総重量の1〜20重量%であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の製剤はエペリゾン等の経皮吸収性を高めるために皮膚透過増進剤をさらに含有することができる。
本発明に用いられる皮膚透過増進剤としては、オレイン酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリル等のグリセリンの脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールラウリルエーテル等のポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウリルエーテル等のプロピレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；メントール、メントール誘導体及びリモネン等のテルペン類；ジメチルスルホキシド及びドデシルスルホキシド等のスルホキシド類；N-メチル-2-ピロリドン等のピロリドン類；ラウリルジエタノールアミド等のアミド類；N-ヒドロキシメチルラクチド、ソルビトール、尿素、スクアレン、オリーブ油、ミネラル油及びそれら誘導体等が挙げられ、これらのうち1種以上を用いることができ、好ましくはこれらを粘着基剤層総重量の1〜20重量%の量で使用することができる。
【００１８】
本発明の経皮製剤の支持体（backing material）としては、従来の経皮製剤で用いられている支持体を用いることができる。例えば、不織布、綿布、及び織布等の空気と水分の透過性が良い材質や、又はポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート、及びアルミニウム処理ポリエチレン等の単層フィルム又は多層のフィルム等を用いることができ、さらに必要に応じて不織布や綿布を水分非透過性のプラスチックフィルムと積層して用いることができる。
【００１９】
本発明のエペリゾン等を含む経皮製剤は、マトリックス型又はドラッグ-イン-アドへシブ（drug-in-adhesive）型のパッチ剤であることを特徴とする。このようなパッチ剤の場合、その剤形が硬膏剤及び湿布剤とあまり違わないため、硬膏剤及び湿布剤の形態を有することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例及び実験例により説明するが、本発明はこれら実施例及び実験例に限定されるものではない。
（比較例 1-1）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2194) 70 重量%(乾燥重量)
ここで乾燥重量とは、上記粘着基剤製品に含まれている有機溶媒を留去して得られる重量を意味する。
【００２１】
製法
1. 塩酸トルペリゾン, モノラウリン酸グリセリル, 及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２２】
（比較例 1-2）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-9301) 70 重量%(乾燥重量)
【００２３】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２４】
（比較例 1-3）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Gelva(登録商標) Multipolymer Solution 3083)
70 重量%(乾燥重量)
【００２５】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２６】
（比較例 1-4）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2516) 70 重量%(乾燥重量)
【００２７】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２８】
（比較例 2-1）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2074) 87 重量%(乾燥重量)
【００２９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３０】
（比較例 2-2）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2353) 87 重量%(乾燥重量)
【００３１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３２】
（比較例 2-3）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 87 重量%(乾燥重量)
【００３３】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３４】
（比較例 2-4）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2510) 87 重量%(乾燥重量)
【００３５】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３６】
（比較例 3）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
ポリプラスドン INF-10 5 重量%
アクリル粘着基剤(TSR) 85 重量%(乾燥重量)
【００３７】
製法
1. 塩酸エペリゾン及びポリプラスドンINF-10をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００３８】
（比較例 4−1）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 85 重量%(乾燥重量)
【００３９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４０】
（比較例 4−2）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 85 重量%(乾燥重量)
【００４１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４２】
（比較例 4−3）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 25.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 59.5 重量%(乾燥重量)
【００４３】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４４】
（比較例 4−4）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 34 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 51 重量%(乾燥重量)
【００４５】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４６】
（実施例１）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 42.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 42.5 重量%(乾燥重量)
【００４７】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４８】
（実施例２）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 51 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 34 重量%(乾燥重量)
【００４９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５０】
（実施例３）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 59.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 25.5 重量%(乾燥重量)
【００５１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５２】
（実施例４）
成分
塩酸トルペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ポリエチレングリコール 400 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 59.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 25.5 重量%(乾燥重量)
【００５３】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール400を2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５４】
実験例１：皮膚透過性試験
オスモルモット（350g）の腹部の毛をバリカンで刈り、カミソリで完全に除毛し、一定腹部部位の全皮膚(full skin)を切り取って冷凍(―20℃未満)して試験に用いるために保管した。
該皮膚を解凍して2×2cm2の大きさに切断し、比較例及び実施例で製造したパッチを1.5×1.5cm2の大きさに切断し、該皮膚の角質層に貼った。
【００５５】
フランツタイプ拡散セル(franz-type diffusion cell)にパッチを貼付した部分が上に向くように皮膚を設置して、この装置の下部を所望のpHの緩衝溶液で満たし、拡散セルの温度を37℃に維持した。レセプター溶液（緩衝溶液）を600rpmで攪拌した。予め定めた時間の経過後、レセプター溶液の一部を採取し、採取した量と同量の新しい緩衝溶液を補充した。採取した試料のHPLC分析を行い、その結果を表１に示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記の表１から確認できるように、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤を用いたパッチの透過量が他のアクリル粘着基剤を使用したパッチに比べてかなり高い。
また、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との双方を含むパッチのなかで、実施例1から3の結果のようにヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の比率が高いパッチが、他のパッチに比較して優れた透過量を示した。
【００５８】
実験例２：粘着力試験
粘着力は、PSTC-1試験法に従って、織物分析機(TX2, MHK Trading co.)を用いて測定した。製造されたパッチを2.5cm×10cmの大きさに切断し、ステンレス基材に貼付し、一定の速度で剥がして粘着力を測定し、その結果を表２に示した。
【００５９】
【表２】
【００６０】
上記の表２から確認できるように、比較例1-4、比較例2-4、比較例3、比較例4-2の場合、粘着力が非常に強いため皮膚から除去する際に患者に痛みを与え易く、皮膚の角質剥離及び物理的刺激により皮膚刺激が増加する可能性がある。一方、実施例2と実施例3は適当な粘着力を示し、パッチの適用時間中に自然に剥がれる可能性が低く、かつ除去の際も容易に剥がすことができる。
【００６１】
実験例 ３：安定性試験
製造されたパッチをアルミニウムパックに入れ、これを窒素ガスで充填して40℃、相対湿度75%のオーブンに入れて保管した。一定期間の経過後、該パックを開封して薬剤を抽出し残存量を測定した。結果を表３に示した。
【００６２】
【表３】
【００６３】
表３の結果から分かるように、エペリゾン等は、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤を用いた比較例1-3のパッチにおいて最も安定であった。ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤のみを使用した比較例1-4、比較例2-4、及び比較例4-2では安定性に問題があった。しかし、上記の2種類の粘着基剤を適切な比率で混合したところ、実際の保管中で問題が生じない程度に安定性が向上した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨格筋弛緩剤であるエペリゾン、トルペリゾン又はそれらの塩（以下「エペリゾン等」という）を含む経皮製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痙縮(spasticity)、は、筋緊張の増加が原因の骨格筋疾患の一つであり、虚血性発作、外傷、及び種々の神経変性などの中枢神経系の病変で見られる。神経系による筋緊張の調節には、様々な神経伝達物質、神経修飾物質、受容体、及び関連するイオンチャンネル等が関与しているため、痙攣の治療には通常、中枢性筋弛緩剤が用いられている。中枢性筋弛緩剤は、運動機能興奮と関連している受容体活性化に拮抗したり又は抑制作用と関連した受容体に作用したりすることにより、増加した筋緊張を減少させたり反射神経の異常亢進を抑制したりする。このような中枢性筋弛緩剤の使用の問題点は、中枢神経抑制作用と筋衰弱である。
【０００３】
エペリゾン等は中枢神経抑制作用の発生が少ない中枢性筋弛緩剤であり、筋緊張症と脊椎痛を軽減させるための筋痙攣治療に広く用いられている。エペリゾン等は脊髄及び上位中枢レベルに作用して単シナプスと多シナプス反射との双方を抑制し筋緊張を減少させて筋弛緩させる。しかし、エペリゾン等は、吸収過程での初回通過効果のためにバイオアベイラビリティーが非常に低く血中濃度が変わり易いという短所がある。また、吸収されたエペリゾン等の筋弛緩効果の持続時間が非常に短いため頻繁な投与が必要であること及び市販の製品は全て注射剤又は経口製剤であることが、患者の服薬上の問題となっている。
【０００４】
このような問題点を解決するために、皮膚表面を通して体内に薬剤を投与することができる経皮製剤を開発しようとする試みが多く行われてきた。米国特許第5,252,588号は、エペリゾン及び水膨潤性の架橋ポリビニルピロリドンを含む経皮製剤を開示している。
【０００５】
本発明では、米国特許第5,252,588号と比較して優れた皮膚透過性を示しかつ皮膚貼付時に適当な粘着性を有することにより、投与期間中は付着が良く除去時には痛み及び皮膚剥離が少ないため患者に便利である剤形を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘着基剤中でのエペリゾン等の安定性を保証し、該薬剤の皮膚透過性を最大限にしながら投与に適した皮膚粘着性を有する経皮製剤を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、エペリゾン、トルペリゾン、及びそれらの塩から選ばれる薬剤並びに粘着基剤としてヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物を含む粘着基剤層を有する経皮製剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、中枢性骨格筋弛緩剤であるエペリゾン等を含む経皮製剤に関する。この経皮製剤は、既存の経口剤や注射剤と比較して薬効持続時間を長くすることができ、1日に1回、又は2日に1回の処方の開発を可能とする。この経皮製剤はまた、先行特許で示された製剤より優れた皮膚透過性を示し、本発明によって、より小さい経皮製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いられる薬剤は、エペリゾン、トルペリゾン及びそれらの塩から選ばれ、塩としては塩酸塩又はリン酸塩が好ましい。
エペリゾン、トルペリゾン、又はそれらの塩は粘着基剤内で溶解された状態又は結晶状態として存在することができ、好ましくは、上記薬剤の含量は上記粘着基剤層総重量の5〜20重量%である。一般的に、粘着基剤中での薬剤の濃度に比例して薬剤の皮膚透過性が増加することが知られている。従って、粘着基剤中での薬剤の濃度が低すぎる場合、薬理学的効果に十分な量の薬剤を皮膚を通して伝達させることができない。しかし、反対に薬剤の濃度が高すぎる場合、該薬剤の皮膚透過性は一定した濃度以上には増加せず、粘着基剤層の物理的特性に作用して製剤の皮膚粘着性に悪影響を与える結果になる。
【００１０】
本発明で用いられるアクリル粘着基剤は、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物からなる。ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤及びヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤の混合比率は、重量比で8:2〜5:5の範囲が好ましい。該粘着基剤は、有機溶媒を添加した粘性液体状態で用いられ、この有機溶媒はコーティング後乾燥させることにより大部分蒸発し、アクリル粘着基剤だけが残る。
【００１１】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤は、薬剤の皮膚透過性を最大限にするために用いられる。
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤は、ヒドロキシ基を有する単量体とヒドロキシ基を有さない単量体との共重合体からなる。
ヒドロキシ基を有する単量体としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルからなる群から選ばれる少なくとも1種を用いることができる。ヒドロキシ基を有する単量体は、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の重合に用いられる単量体総重量の1〜20重量%用いられることが好ましい。
【００１２】
上記のヒドロキシ基を有さない単量体としては、アクリル酸ブチル、メチルアクリレート、メタクリル酸メチル、アクリル酸2-エチルヘキシル等の一般的な（メタ）アクリル酸アルキル単量体、アクリル酸、及び酢酸ビニルからなる群から選ばれる1種以上の単量体を用いることができる。
特に、上記ヒドロキシ基を有さない単量体としてはアクリル酸2-エチルヘキシルと酢酸ビニルを一緒に用いることが好ましく、アクリル酸2-エチルヘキシルはヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の49〜80重量%の範囲、酢酸ビニルはヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の19〜50重量%の範囲であることが好ましい。
このようなヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤として市販されている製品としては、ナショナルスターチアンドケミカル(National Starch and Chemical)社のDuro-Tak 87-2287、Duro-Tak 87-2510、 及びDuro-Tak 87-2516等が挙げられる。
【００１３】
また、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤は、薬剤であるエペリゾン等と反応する官能基がないので粘着基剤内でのエペリゾン等の安定性を高めるため、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤と共に用いる。
上記のヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤はアクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びアクリル酸2-エチルヘキシル等のような一般的な（メタ）アクリル酸アルキル単量体と酢酸ビニル単量体との共重合体からなる。好ましくは、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤はアクリル酸2-エチルヘキシルと酢酸ビニル単量体とで構成され、アクリル酸2-エチルヘキシルはヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の50〜80重量%の範囲、酢酸ビニルはヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の20〜50重量%の範囲であることが好ましい。
【００１４】
このようなヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤として市販されている製品としては、ナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-4098、ソルーティア(SOLUTIA)社のGelva（登録商標）Multipolymer Solution 3067、及びGelva（登録商標） Multipolymer Solution 3083等が挙げられる。
【００１５】
先行技術で主に用いられる一般的なアクリル粘着基剤は、カルボキシル基を有する。これは粘着基剤として用いる単量体中の一成分であるアクリル酸に由来する。このような一般的なアクリル粘着基剤は、カルボキシル基のみを有するか、またはカルボキシル基及びヒドロキシ基を有する。このようなアクリル粘着基剤としては、ナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-2074、 Duro-Tak 87-2194、 Duro-Tak 87-2353、 Duro-Tak 87-2677、及び Duro-Tak 87-2825等が挙げられ、アミド基を有するアクリル粘着基剤としてはナショナルスターチアンドケミカル社のDuro-Tak 87-9301等が挙げられ、また、積水(Sekisui)社のTSRのようにビニルピロリドンを有するアクリル粘着基剤がある。このようなアクリル粘着基剤は、本発明では用いられず、比較として用いられた。
【００１６】
本発明の製剤は、粘着基剤層中でのエペリゾン等の含量を高めるためにさらに可溶化剤を含有することができる。
本発明において、可溶化剤は一定の濃度のエペリゾン等をアクリル粘着基剤が主成分である粘着基剤層中に含ませるために用いられる。このような可溶化剤としては蒸留水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びジメチルスルホキシドを挙げることができ、これらのうち1種以上を用いることができ、これらの量は粘着基剤層総重量の1〜20重量%であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の製剤はエペリゾン等の経皮吸収性を高めるために皮膚透過増進剤をさらに含有することができる。
本発明に用いられる皮膚透過増進剤としては、オレイン酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリル等のグリセリンの脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールラウリルエーテル等のポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウリルエーテル等のプロピレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；メントール、メントール誘導体及びリモネン等のテルペン類；ジメチルスルホキシド及びドデシルスルホキシド等のスルホキシド類；N-メチル-2-ピロリドン等のピロリドン類；ラウリルジエタノールアミド等のアミド類；N-ヒドロキシメチルラクチド、ソルビトール、尿素、スクアレン、オリーブ油、ミネラル油及びそれら誘導体等が挙げられ、これらのうち1種以上を用いることができ、好ましくはこれらを粘着基剤層総重量の1〜20重量%の量で使用することができる。
【００１８】
本発明の経皮製剤の支持体（backing material）としては、従来の経皮製剤で用いられている支持体を用いることができる。例えば、不織布、綿布、及び織布等の空気と水分の透過性が良い材質や、又はポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート、及びアルミニウム処理ポリエチレン等の単層フィルム又は多層のフィルム等を用いることができ、さらに必要に応じて不織布や綿布を水分非透過性のプラスチックフィルムと積層して用いることができる。
【００１９】
本発明のエペリゾン等を含む経皮製剤は、マトリックス型又はドラッグ-イン-アドへシブ（drug-in-adhesive）型のパッチ剤であることを特徴とする。このようなパッチ剤の場合、その剤形が硬膏剤及び湿布剤とあまり違わないため、硬膏剤及び湿布剤の形態を有することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例及び実験例により説明するが、本発明はこれら実施例及び実験例に限定されるものではない。
（比較例 1-1）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2194) 70 重量%(乾燥重量)
ここで乾燥重量とは、上記粘着基剤製品に含まれている有機溶媒を留去して得られる重量を意味する。
【００２１】
製法
1. 塩酸トルペリゾン, モノラウリン酸グリセリル, 及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２２】
（比較例 1-2）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-9301) 70 重量%(乾燥重量)
【００２３】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２４】
（比較例 1-3）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Gelva(登録商標) Multipolymer Solution 3083)
70 重量%(乾燥重量)
【００２５】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２６】
（比較例 1-4）
成分
塩酸トルペリゾン 20 重量%
モノラウリン酸グリセリル 5 重量%
ポリエチレングリコール(400) 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2516) 70 重量%(乾燥重量)
【００２７】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸グリセリル、及びポリエチレングリコール(400)をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが25μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００２８】
（比較例 2-1）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2074) 87 重量%(乾燥重量)
【００２９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３０】
（比較例 2-2）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2353) 87 重量%(乾燥重量)
【００３１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３２】
（比較例 2-3）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 87 重量%(乾燥重量)
【００３３】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３４】
（比較例 2-4）
成分
塩酸エペリゾン 5 重量%
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル 3 重量%
プロピレングリコール 5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2510) 87 重量%(乾燥重量)
【００３５】
製法
1. 塩酸エペリゾン、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、及びプロピレングリコールをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが100μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエチレンフィルムを積層した。
【００３６】
（比較例 3）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
ポリプラスドン INF-10 5 重量%
アクリル粘着基剤(TSR) 85 重量%(乾燥重量)
【００３７】
製法
1. 塩酸エペリゾン及びポリプラスドンINF-10をアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００３８】
（比較例 4−1）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 85 重量%(乾燥重量)
【００３９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４０】
（比較例 4−2）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 85 重量%(乾燥重量)
【００４１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルをアクリル粘着基剤に添加し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４２】
（比較例 4−3）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 25.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 59.5 重量%(乾燥重量)
【００４３】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４４】
（比較例 4−4）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 34 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 51 重量%(乾燥重量)
【００４５】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４６】
（実施例１）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 42.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 42.5 重量%(乾燥重量)
【００４７】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００４８】
（実施例２）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 51 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 34 重量%(乾燥重量)
【００４９】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５０】
（実施例３）
成分
塩酸エペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ジエチレングリコールモノエチルエーテル 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 59.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 25.5 重量%(乾燥重量)
【００５１】
製法
1. 塩酸エペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５２】
（実施例４）
成分
塩酸トルペリゾン 10 重量%
モノラウリン酸プロピレングリコール 2.5 重量%
ポリエチレングリコール 400 2.5 重量%
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-2287) 59.5 重量%(乾燥重量)
アクリル粘着基剤(Duro-Tak 87-4098) 25.5 重量%(乾燥重量)
【００５３】
製法
1. 塩酸トルペリゾン、モノラウリン酸プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール400を2種のアクリル粘着基剤と混合し、攪拌して完全に溶かした。
2. 上記混合物を離型紙上にコーティングし、乾燥後の厚さが50μmになるようにした。
3. 80℃のオーブンで20分間乾燥させた。
4. ポリエステルフィルムを積層した。
【００５４】
実験例１：皮膚透過性試験
オスモルモット（350g）の腹部の毛をバリカンで刈り、カミソリで完全に除毛し、一定腹部部位の全皮膚(full skin)を切り取って冷凍(―20℃未満)して試験に用いるために保管した。
該皮膚を解凍して2×2cm2の大きさに切断し、比較例及び実施例で製造したパッチを1.5×1.5cm2の大きさに切断し、該皮膚の角質層に貼った。
【００５５】
フランツタイプ拡散セル(franz-type diffusion cell)にパッチを貼付した部分が上に向くように皮膚を設置して、この装置の下部を所望のpHの緩衝溶液で満たし、拡散セルの温度を37℃に維持した。レセプター溶液（緩衝溶液）を600rpmで攪拌した。予め定めた時間の経過後、レセプター溶液の一部を採取し、採取した量と同量の新しい緩衝溶液を補充した。採取した試料のHPLC分析を行い、その結果を表１に示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記の表１から確認できるように、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤を用いたパッチの透過量が他のアクリル粘着基剤を使用したパッチに比べてかなり高い。
また、ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との双方を含むパッチのなかで、実施例1から3の結果のようにヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の比率が高いパッチが、他のパッチに比較して優れた透過量を示した。
【００５８】
実験例２：粘着力試験
粘着力は、PSTC-1試験法に従って、織物分析機(TX2, MHK Trading co.)を用いて測定した。製造されたパッチを2.5cm×10cmの大きさに切断し、ステンレス基材に貼付し、一定の速度で剥がして粘着力を測定し、その結果を表２に示した。
【００５９】
【表２】
【００６０】
上記の表２から確認できるように、比較例1-4、比較例2-4、比較例3、比較例4-2の場合、粘着力が非常に強いため皮膚から除去する際に患者に痛みを与え易く、皮膚の角質剥離及び物理的刺激により皮膚刺激が増加する可能性がある。一方、実施例2と実施例3は適当な粘着力を示し、パッチの適用時間中に自然に剥がれる可能性が低く、かつ除去の際も容易に剥がすことができる。
【００６１】
実験例 ３：安定性試験
製造されたパッチをアルミニウムパックに入れ、これを窒素ガスで充填して40℃、相対湿度75%のオーブンに入れて保管した。一定期間の経過後、該パックを開封して薬剤を抽出し残存量を測定した。結果を表３に示した。
【００６２】
【表３】
【００６３】
表３の結果から分かるように、エペリゾン等は、ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤を用いた比較例1-3のパッチにおいて最も安定であった。ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤のみを使用した比較例1-4、比較例2-4、及び比較例4-2では安定性に問題があった。しかし、上記の2種類の粘着基剤を適切な比率で混合したところ、実際の保管中で問題が生じない程度に安定性が向上した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エペリゾン、トルペリゾン、及びそれらの塩から選ばれる薬剤並びに、粘着基剤としてヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物を含む粘着基剤層を有する経皮製剤。
【請求項２】
薬剤の含量が粘着基剤層総重量の5〜20重量%である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項３】
塩が塩酸塩又はリン酸塩である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項４】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合比率が８：２〜５：５である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項５】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤がヒドロキシ基を有する単量体及びヒドロキシ基を有さない単量体のランダム共重合体である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項６】
ヒドロキシ基を有する単量体の含量がヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の重合に用いられる単量体の総重量の1〜20重量%である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項７】
ヒドロキシ基を有する単量体が（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項８】
ヒドロキシ基を有さない単量体が（メタ）アクリル酸アルキル単量体、 アクリル酸、及び酢酸ビニルからなる群から選ばれる少なくとも1つの単量体である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項９】
ヒドロキシ基を有さない単量体がアクリル酸2-エチルヘキシル及び酢酸ビニルであり、アクリル酸2-エチルヘキシルの含量はヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の49〜80重量%でありかつ酢酸ビニルの含量は19〜50重量%である請求項８に記載の経皮製剤。
【請求項１０】
ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤が（メタ）アクリル酸アルキル単量体及び酢酸ビニルからなる請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項１１】
ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤がアクリル酸2-エチルヘキシル及び酢酸ビニルからなり、アクリル酸2-エチルヘキシルの含量はヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の50〜80重量%でありかつ酢酸ビニルの含量は20〜50重量%である請求項１０に記載の経皮製剤。
【請求項１２】
蒸留水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の可溶化剤を、粘着基剤層の総重量に対して1〜20重量%の範囲でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項１３】
オレイン酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリル等のグリセリンの脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールラウリルエーテル等のポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウリルエーテル等のプロピレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールの脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；メントール、メントール誘導体、及びリモネン等のテルペン類；ジメチルスルホキシド及びドデシルスルホキシド等のスルホキシド類；N-メチル-2-ピロリドン等のピロリドン類；ラウリルジエタノールアミド等のアミド類；N-ヒドロキシメチルラクチド、ソルビトール、尿素、スクアレン、オリーブ油、ミネラル油及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種の皮膚透過増進剤を、粘着基剤層の総重量に対して1〜20重量%の範囲でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項１】
エペリゾン、トルペリゾン、及びそれらの塩から選ばれる薬剤並びに、粘着基剤としてヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合物を含む粘着基剤層を有する経皮製剤。
【請求項２】
薬剤の含量が粘着基剤層総重量の5〜20重量%である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項３】
塩が塩酸塩又はリン酸塩である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項４】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤とヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤との混合比率が８：２〜５：５である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項５】
ヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤がヒドロキシ基を有する単量体及びヒドロキシ基を有さない単量体のランダム共重合体である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項６】
ヒドロキシ基を有する単量体の含量がヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤の重合に用いられる単量体の総重量の1〜20重量%である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項７】
ヒドロキシ基を有する単量体が（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項８】
ヒドロキシ基を有さない単量体が（メタ）アクリル酸アルキル単量体、 アクリル酸、及び酢酸ビニルからなる群から選ばれる少なくとも1つの単量体である請求項５に記載の経皮製剤。
【請求項９】
ヒドロキシ基を有さない単量体がアクリル酸2-エチルヘキシル及び酢酸ビニルであり、アクリル酸2-エチルヘキシルの含量はヒドロキシ基を有するアクリル粘着基剤総重量の49〜80重量%でありかつ酢酸ビニルの含量は19〜50重量%である請求項８に記載の経皮製剤。
【請求項１０】
ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤が（メタ）アクリル酸アルキル単量体及び酢酸ビニルからなる請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項１１】
ヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤がアクリル酸2-エチルヘキシル及び酢酸ビニルからなり、アクリル酸2-エチルヘキシルの含量はヒドロキシ基を有さないアクリル粘着基剤総重量の50〜80重量%でありかつ酢酸ビニルの含量は20〜50重量%である請求項１０に記載の経皮製剤。
【請求項１２】
蒸留水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の可溶化剤を、粘着基剤層の総重量に対して1〜20重量%の範囲でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項１３】
オレイン酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル；モノラウリン酸グリセリル等のグリセリンの脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールラウリルエーテル等のポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウリルエーテル等のプロピレングリコールの脂肪酸エーテル；ラウリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールの脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；メントール、メントール誘導体、及びリモネン等のテルペン類；ジメチルスルホキシド及びドデシルスルホキシド等のスルホキシド類；N-メチル-2-ピロリドン等のピロリドン類；ラウリルジエタノールアミド等のアミド類；N-ヒドロキシメチルラクチド、ソルビトール、尿素、スクアレン、オリーブ油、ミネラル油及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1種の皮膚透過増進剤を、粘着基剤層の総重量に対して1〜20重量%の範囲でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮製剤。
【公表番号】特表２００６−５０３８７７（Ｐ２００６−５０３８７７Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２９０６（Ｐ２００４−５４２９０６）
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００２０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２９２７
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０３３２７６９１）アモレパシフィック コーポレーション (73)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００２０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２９２７
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０３３２７６９１）アモレパシフィック コーポレーション (73)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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