本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む病的障害に罹患している対象から得られた試料中の遺伝子発現プロファイル及び／又はある種の分子マーカーを分析することにより、エポチロンによる治療に対する該対象の可能性のある反応性を決定するための方法、キット及び化合物を提供する。本発明は、任意に他の治療薬と組み合わせた、該病的障害に罹患している対象の治療のための方法、化合物及び該化合物の使用に更に関する。その発現レベルがエポチロンレスポンダーとエポチロンノンレスポンダーの間で異なると決定されている遺伝子及び／又はそれらによりコードされたタンパク質も提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポチロンによる病的障害の治療に対する対象の可能性のある反応性を決定する方法であって、該方法が、該対象からの試料中の、少なくとも１つの遺伝子又はそれによりコードされたタンパク質の発現レベルを分析する工程を含み、ここで該タンパク質は、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２（ＣＥＳ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）、ＡＬＤＯＣ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２、９及び１２（ＣＡ２、ＣＡ９、ＣＡ１２）、ＰＧＫ１、トランスフェリン（ＴＦ）、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
前記タンパク質が、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、及びＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＬＧＮ３）からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記タンパク質が、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２（ＣＥＳ２）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１）、ＡＬＤＯＣ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２及び９（ＣＡ２、ＣＡ９）、ＰＧＫ１、トランスフェリン（ＴＦ）、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
エポチロンによる病的障害の治療に対する対象の可能性のある反応性を決定する方法であって、ここで該方法が、該対象からの試料中の複数の遺伝子の発現レベルを分析する工程；並びに、該遺伝子の発現レベルを、脱調節経路の指標の参照プロファイルと比較することにより、脱調節経路（低酸素症／ＨＩＦ１α経路として）の存在を検出する工程：を含み、ここで脱調節経路の存在は、該対象の該エポチロンによる治療に対する可能性のある低下した反応性（エポチロンノンレスポンダー）の指標である、前記方法。
【請求項５】
前記マーカータンパク質の発現レベルが、少なくとも約１．５倍増加される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
エポチロンによる病的障害の治療に対する対象の可能性のある反応性を決定する方法における、マーカータンパク質をコードしている核酸又はそれらの断片の使用であって、ここで該マーカータンパク質が、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２、９及び１２（ＣＡ２、ＣＡ９、ＣＡ１２）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１からなる群から選択される、前記使用。
【請求項７】
マーカータンパク質が、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦａ）、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、及びＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）からなる群から選択される、請求項６記載の方法におけるマーカータンパク質若しくはそれらの断片をコードしている核酸、又はそれらに対する相補配列を有する核酸の、使用。
【請求項８】
シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２、９及び１２（ＣＡ２、ＣＡ９、ＣＡ１２）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１からなる群から選択されるマーカータンパク質をコードしている遺伝子に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法における、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、及びＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）からなる群から選択されるマーカータンパク質をコードしている遺伝子にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、又はそれらに対する相補的若しくは相同的配列を有する核酸の、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記核酸が、該マーカータンパク質をコードしている遺伝子のコード鎖配列に相補的である配列を有する、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記核酸が、マイクロアレイに固定され、好ましくは該マイクロアレイが、タンパク質−、ＲＮＡ−若しくはｃＤＮＡ−ベースのマイクロアレイであるか、又はＳＮＰアレイである、請求項９又は１０記載の使用。
【請求項１２】
シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２、９及び１２（ＣＡ２、ＣＡ９、ＣＡ１２）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１からなる群から選択されるマーカータンパク質に対する抗体の使用。
【請求項１３】
前記マーカータンパク質が、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、及びＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）からなる群から選択される、対象のエポチロンによる病的障害の治療に対する可能性のある反応性を決定する方法における、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
エポチロンによる病的障害の治療に対する対象の可能性のある反応性を決定する方法における、シトクロムＰ（ＣＹＰ）アイソフォーム、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ１）、細胞質のエポキシド加水分解酵素（ＥＰＨＸ２）、カルボキシルエステラーゼ２、ｐ５３（ＴＰ５３）、プロアポトーシスＦａｓ仲介パートナー（ＤＡＸＸ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ジストロフィン（ＤＭＤ）、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ１０、ＡＫＲ１Ｃ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦＡ）、ＧＬＵＴ１、アルドラーゼＡ、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＭＯＸ１）、ＮＩＰ３（ＢＮＩＰ３）、ＢＮＩＰ３Ｌ、炭酸脱水酵素２、９及び１２（ＣＡ２、ＣＡ９、ＣＡ１２）、ＰＧＫ１、トランスフェリン、ＨＩＦ−プロリル水酸化酵素（ＥＧＬＮ３）、Ｅ２Ｆ３、ＥＩＦ４Ｅ及びＥＩＦ４ＡＢＰ１、ＥＰＨＡ４、ＩＴＧＡ６、ＫＩＦＡＰ３、ＴＩＭＰ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＴＩＭＰ２、ＦＳＨＰＲＨ１からなる群から選択される、マーカー遺伝子の少なくとも１つの発現産物に特異的に結合するか又は検出することが可能である抗体若しくは抗体由来の結合部分の使用。
【請求項１５】
病的障害に罹患している対象を治療する方法であって：
ａ）請求項１〜５のいずれか１項記載の方法により、対象がエポチロンによる治療に反応するかどうかを決定するために、該対象の遺伝子発現プロファイルを分析する工程；及び
ｂ）前記分析が、該対象が該エポチロンによる治療に対し反応することを示す場合に、エポチロンで対象を治療する工程
を含む、前記方法。
【請求項１６】
悪性疾患、腫瘍疾患、炎症疾患、神経変性疾患、血管新生関連疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨疾患、又は関節リウマチからなる群から選択される病的障害に罹患した対象の治療に関する医薬組成物の製造のための、エポチロン及び少なくとも１種の他の治療薬の使用であって、ここで治療される対象が、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法により該エポチロンによる治療に対し非反応性であることが決定されており、並びに更にここで少なくとも１種の他の治療薬が、エポチロンにより治療される該対象の非反応性の指標である経路の活性レベルを変調することが可能である、使用。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【公表番号】特表２０１０−５３１９８５（Ｐ２０１０−５３１９８５Ａ）
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１３７８７（Ｐ２０１０−５１３７８７）
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００５４３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００３７０６
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ　アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】