エンドトキシン吸着除去材
【課題】所定の酸化チタンを用いることで、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを効率よく吸着除去し、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着を抑制したエンドトキシン吸着除去材を提供する。
【解決手段】平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下であり、比表面積が２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下であり、平均粒子径が０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状である多孔質酸化チタン焼結体からなるエンドトキシン吸着除去材を用いる。
【解決手段】平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下であり、比表面積が２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下であり、平均粒子径が０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状である多孔質酸化チタン焼結体からなるエンドトキシン吸着除去材を用いる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを効率よく吸着除去し、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着を抑制したエンドトキシン吸着除去材に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドトキシンは、大腸菌やサルモネラ菌等のグラム陰性菌の細胞表層に存在するリポ多糖類（ＬＰＳ）であり、細菌が死ぬことにより初めて遊離する毒素である。
このエンドトキシンは、生体レベル、細胞レベル、分子レベル等の様々なレベルにおいて、多様な生物活性を示すが、特に、生体レベルでは、過剰に作用すると免疫系が暴走し、高熱や全身的な血液凝固等が起こり、致死的なショックを招くおそれがある。
【０００３】
手術等においてエンドトキシンに感染し、ショック状態に陥ると、致命率が高い。このような場合の多少の有効な処置として、全血交換や血漿交換を行うことも可能である。
しかしながら、これらの処置は、大量の血液や血漿製剤を必要とし、また、それらによる肝炎やＡＩＤＳ等の感染の可能性等の問題もある。
【０００４】
近年、透析治療の現場において、気孔径の大きい高性能透過膜が汎用されるようになり、それに伴って、透析液中から血液中へのエンドトキシンの流入が問題となっている。
一方、血液、血清又は血漿は、異物と接触すると凝固する性質を有しているため、抗凝固剤の使用が必須となっている。
【０００５】
これに対しては、セラミックスをエンドトキシン吸着材として利用する試みも検討されており、例えば、酸化チタンや酸化ジルコニウム等の酸化物セラミックスを吸着材としたもの（特許文献１参照）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやハイドロキシアパタイト等の水不溶性カルシウム塩を吸着材としたもの（特許文献２参照）、ケイ酸アルミニウムを吸着材としたもの（特許文献３参照）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−２３５１８８号公報
【特許文献２】特開平７−２６５６９１号公報
【特許文献３】特開２００６−５１４２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記特許文献１〜３に記載のエンドトキシン吸着材を用いて、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを吸着除去すると、抗凝固剤まで吸着する場合がある。このため、血中抗凝固剤濃度が低下し、血液が凝固を起こすという問題があった。
【０００８】
現在、臨床使用されている抗凝固剤としては、ヘパリン、低分子ヘパリン、メシル酸ナファモスタット等があるが、近年、血液浄化モジュールを臨床使用する場合、半減期が約８分と他の抗凝固剤に比べて短く、出血性病変がある場合にも利用することができることから、メシル酸ナファモスタットの使用が増えてきている。
したがって、抗凝固剤、特に、メシル酸ナファモスタットの吸着能力が低く、かつ、エンドトキシン吸着能力が高い吸着材が求められている。
【０００９】
そこで、本発明者らは、上記のような吸着材の材質として、リン酸基との親和性の高さから、リン化ペプチドの分離や濃縮材、液体クロマトグラフィのカラム充填材等にも利用されている多孔質酸化チタン焼結体を使用するとともに、その平均気孔径、比表面積を特定することによって、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを吸着除去し、さらには、抗凝固剤の一つであるメシル酸ナファモスタットの吸着を抑制することを見出した。
すなわち、本発明は、所定の多孔質酸化チタン焼結体を使用するとともに、平均気孔径、比表面積を特定することにより、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを効率よく吸着除去し、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着を抑制したエンドトキシン吸着除去材を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなることを特徴とするエンドトキシン吸着除去材が提供され、上述した問題を解決することができる。
【００１１】
また、本発明のエンドトキシン吸着除去材を構成するにあたり、多孔質酸化チタン焼結体は平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径、比表面積を特定することにより、エンドトキシンの吸着能が高く、かつ、抗凝固剤であるメシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液、血清又は血漿を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができる。
【００１３】
また、本発明のエンドトキシン吸着除去材を構成するにあたり、多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径を特定することにより、圧力損失を軽減することができるため、血液等の流れをスムーズにすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜５及び比較例１，２についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図２】実施例６〜８及び比較例３，４についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図３】実施例３及び比較例５，６についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図４】実施例３及び比較例３〜６についてのメシル酸ナファモスタット吸着評価におけるメシル酸ナファモスタットの濃度変化を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係るエンドトキシン吸着除去材は、平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなるものである。
【００１６】
上記のような多孔質酸化チタン焼結体であれば、血液、血清又は血漿（以下、血液等という）の中のエンドトキシンの吸着能が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液等を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができる。
【００１７】
前記エンドトキシン吸着除去材は、エンドトキシンを含有する血液等を接触させる態様で用いられる。また、これらの血液等は、抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタットを生理食塩水やブドウ糖水溶液等に添加した溶液が投入されているものである。通常、メシル酸ナファモスタット２０ｍｇを生理食塩水またはブドウ糖５％溶液５００ｍｌ（０．０４ｍｇ／ｍｌ）に溶解した液で血液回路内の洗浄、充填（プライミング）を行い、体外循環開始後は、メシル酸ナファモスタットとして毎時２０〜５０ｍｇを５％ブドウ糖注射液に溶解し、抗凝固剤注入ラインより持続注入する。
【００１８】
前記エンドトキシン吸着除去材に血液等を接触させる具体的な方法としては、バッチ式と循環（灌流）式とがある。
バッチ式では、通液性を有する容器等に前記エンドトキシン吸着除去材を充填し、該容器をタンクにセットし、エンドトキシンを含む血液等をこのタンク内に供給し、その血液等を所定時間撹拌することにより、血液等と酸化チタンを接触させる。
一方、循環式では、エンドトキシン吸着除去材を収容したカラム等の容器にエンドトキシンを含有する血液等を流通させることにより、該エンドトキシン吸着除去材を血液等に接触させ、前記容器から排出される血液等を循環させて再び容器に通して、エンドトキシン吸着除去材に血液等を再接触させる処理を所定時間行う。
【００１９】
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径は、０．０５μｍ以上０．６μｍ以下の範囲内の値とすることが好ましい。
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満であると、血液等中のエンドトキシンの浸透性、また血清及び血漿成分自体の浸透性も悪くなり、エンドトキシンの吸着能が低下する場合がある。また、所定量のエンドトキシンを除去するために、多量の多孔質酸化チタン焼結体が必要になる場合がある。
一方、該平均気孔径が０．６μｍを超えると、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の酸化チタンを得るためには、高気孔率（気孔容積）としなければならない。そのため、多孔質酸化チタン焼結体の強度が低下し、脱粒したり、発塵性の増加が見られる場合がある。
また、かかる平均気孔径を０．１μｍ以上０．４μｍ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２０】
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の比表面積は、２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の範囲内の値とすることが好ましい。
前記多孔質酸化チタン焼結体の比表面積が２ｍ2／ｇ未満であると、血液等中のエンドトキシンの浸透性、また、血清及び血漿成分自体の浸透性も悪くなり、エンドトキシンの吸着能が低下する場合がある。また、所定量のエンドトキシンを除去するために、多量の多孔質酸化チタン焼結体が必要になる場合がある。
一方、前記比表面積が５ｍ2／ｇを超えると、メシル酸ナファモスタットの吸着性能が高くなり、使用中に血液等が凝固する場合がある。
また、かかる比表面積を２．８ｍ2／ｇ以上３．０ｍ2／ｇ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２１】
また、本発明に係るエンドトキシン吸着除去材は、液体中のメシル酸ナファモスタットの吸着率が３０％以下であることが好ましい。
前記メシル酸ナファモスタットの吸着率が３０％を超えると、手術等を行う際に、安全面においての問題がある場合がある。
前記メシル酸ナファモスタットの吸着率が４０％を超えると、該エンドトキシン吸着除去材との接触で抗凝固剤量が減少するため、血液等が凝固し、血液等の流れが悪くなる場合がある。
なお、ここでいうメシル酸ナファモスタットの吸着率とは、前記エンドトキシン吸着除去材を接触させる前のメシル酸ナファモスタットが添加された液体に含まれるメシル酸ナファモスタット濃度に対して、接触後の液体に含まれるメシル酸ナファモスタットの濃度の減量比のことを意味する。
【００２２】
また、前記多孔質酸化チタン焼結体は、上記範囲内の平均気孔径及び比表面積であればよく、エンドトキシンを含有する血液等を満遍なく接触させることができれば、その形状、サイズ及び気孔率は、特に限定されるものではなく、微粒子状、粉末状、顆粒状であってもよく、また、ペレット状や不定形塊状であってもよい。
【００２３】
上記のような多孔質酸化チタン焼結体の形態の中でも、特に、平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内の値である顆粒状であることが好ましい。
多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径が０．５ｍｍ未満であると、圧力損失が大きくなり、血液等の流れが悪くなる場合がある。
一方、多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径が５ｍｍを超えると、容器等の形状によって、充填率が低下する場合がある。
また、かかる多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径を１ｍｍ以上２ｍｍ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
なお、特に、上述した循環式においては、このような形態であれば、所望の吸着除去能を確保しながら、液循環の圧力損失を抑制して、カラム等の容器に充填することができるため好ましい。
【００２４】
また、前記循環式においては、前記多孔質酸化チタン焼結体は、血液等が流通可能な状態で、容器内に収容されていればよく、柱状多孔体とすることもできる。この場合、柱状多孔体の長手方向の一端から他端へ血液等が通過するような構成とし、該柱状多孔体のサイズ及び気孔率は、許容圧力損失及び所望のエンドトキシン吸着除去能を考慮して適宜決定すればよい。同様に、板状多孔体として、その厚さ方向に通液させる構成とすることもできる。
【００２５】
なお、酸化チタン自体（酸化チタン原料）の製造方法は、一般に、硫酸チタンを加水分解して焼成する硫酸法、四塩化チタンを高温で酸化する塩素法、焼成時に揮発する酸性又はアルカリ性化合物の水溶液中でチタンアルコキシド化合物を処理して酸化チタンを沈殿物として得るゾル‐ゲル合成法等がある。
本発明においては、これらのいずれの製造方法による酸化チタン原料を用いてもよく、これを所望の形状に成形し、７００〜１２００℃の範囲内で温度及び時間を調整して熱処理することにより、上記範囲内の平均気孔径及び比表面積を有する多孔質酸化チタン焼結体を得ることができる。
【００２６】
なお、血液等中のエンドトキシンは、ミセル形成、血液等中成分との結合等により、直径０．０１μｍ〜０．１μｍ程度の大きさであると推測される。このような状態のエンドトキシンは、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満の場合、気孔内部に浸入しにくくなると推測される。
一方、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下の場合、血液等が気孔へ流入する方向に向かって対向する気孔面上部には容易に浸入できるが、血液等成分の影響などにより、気孔内部まで浸入するのに時間を要すると推測される。
メシル酸ナファモスタットは低分子量であり、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満の場合でも容易に気孔内部まで浸入できると推測される。
したがって、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下で吸着時間が数時間程度の場合、血液等中のエンドトキシンは、主に血液等が気孔へ流入する方向に向かって対向する気孔面上部で吸着され、メシル酸ナファモスタットは気孔内部で吸着されると推測される。エンドトキシン吸着に関しては、気孔内部が吸着に有効に機能せず、気孔容積（比表面積）が一定以上あれば、同等の吸着能となると推測される。
よって、上記範囲内の平均気孔径及び気孔容積（比表面積）を制御することにより、エンドトキシンの吸着能が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液等を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができると推測される。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明の実施例について比較例とともに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１］
まず、酸化チタン原料として塩素法により作製した比表面積約８０ｍ2／ｇの酸化チタン粒子７０ｇ、アルギン酸ナトリウム１ｗｔ％水溶液３２０ｇ、平均粒子直径０．２μｍの樹脂ビーズ１０ｇ、分散剤としてアロン Ａ-３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）２．４ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化チタンゲル球を作製した。
次いで、この酸化チタンゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化チタン成形球を作製した。
作製した酸化チタン成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０７５℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００２８】
［実施例２］
酸化チタン原料として塩素法により作製した比表面積約７０ｍ2／ｇの酸化チタン粒子８０ｇ、アルギン酸ナトリウム１ｗｔ％水溶液３２０ｇ、分散剤としてアロン Ａ−３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）２．４ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化チタンゲル球を作製した。
次いで、この酸化チタンゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化チタン成形球を作製した。
作製した酸化チタン成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００２９】
［実施例３］
上記実施例２中、酸化チタン原料を６０ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３０】
［実施例４］
上記実施例２中、酸化チタン原料を５０ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３１】
［実施例５］
上記実施例２中、酸化チタン原料を４５ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３２】
［実施例６］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で１２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３３】
［実施例７］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で４時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３４】
［実施例８］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３５】
［比較例１］
上記実施例１中、樹脂ビーズを平均粒子径０．１μｍのものに変更した。実施例１と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０７５℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３６】
［比較例２］
上記実施例１中、樹脂ビーズを平均粒子径２μｍのものに、酸化チタン原料を１０ｍ2／ｇのものに変更した。実施例１と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０５０℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３７】
［比較例３］
実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３８】
［比較例４］
実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０５０℃で１時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３９】
［比較例５］
酸化アルミニウム原料として８ｍ2／ｇのα−アルミナ粒子を１２０ｇ、アルギン酸ナトリウム２ｗｔ％水溶液２８０ｇ、分散剤としてアロン Ａ-３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）３．６ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化アルミニウムゲル球を作製した。
次いで、酸化アルミニウムゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化アルミニウム成形球を作製した。
作製した酸化アルミニウム成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１２００℃で２時間処理し、多孔質酸化アルミニウム焼結体を得た。
【００４０】
［比較例６］
比較例５において、酸化アルミニウム原料に代えて比表面積７ｍ2／ｇの二酸化ケイ素原料を用いた。
比較例５と同様の方法により、二酸化ケイ素成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１２５０℃で２時間処理し、多孔質二酸化ケイ素焼結体を得た。
【００４１】
上記実施例及び比較例で作製した各多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体又は多孔質二酸化ケイ素焼結体について、以下の方法により、平均気孔径、比表面積、平均粒子径を測定した。また、エンドトキシン除去能評価、メシル酸ナファモスタット吸着性能評価、発塵性評価を下記に示す試験方法により行った。
下記表１に、これらの評価結果をまとめて示す。
【００４２】
＜平均気孔径、比表面積、平均粒子径の測定＞
上記実施例及び比較例で作製した各多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体又は多孔質二酸化ケイ素焼結体の細孔径分布を水銀ポロシメータ（マイクロメトリックス社製オートポア９５００）で測定し、細孔径ピーク値を平均気孔径とした。
また、比表面積をＢＥＴ比表面積計（マイクロメトリックス社製ＡＳＡＰ２０２０）で測定した。
また、多孔質酸化チタン焼結体粒子３００個の画像分析により、平均粒子径を測定した。
【００４３】
＜エンドトキシン除去能評価＞
上記実施例１〜８及び比較例１〜６で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径１５ｍｍ、容積約１６ｍｌのカラムにそれぞれ充填し、このカラムを、循環ポンプを備えた回路に設置した。この回路にエンドトキシン（E.coli O111B4由来 和光純薬工業株式会社製）を添加したウシ胎児血清６０ｍｌを１５ｍｌ／ｍｉｎで灌流し、一定時間毎に溶液を採取し、エンドトキシン濃度の経時変化を測定した（測定装置：トキシノメータＥＴ３０１、測定試薬：リムルス：ＥＳ−IIシングルテストワコー 和光純薬工業株式会社製）。
図１に実施例１〜５及び比較例１，２、図２に実施例６〜８及び比較例３，４、図３に実施例３及び比較例５，６のエンドトキシン濃度の経時変化のグラフを示す。なお、図３には、吸着材を使用しない空データも併せて記載した。
【００４４】
＜メシル酸ナファモスタット吸着評価＞
上記実施例３及び比較例３〜６で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径１７．７ｍｍ、容積約１１ｍｍのカラムにそれぞれ充填し、このカラムとシリンジポンプを、直径５．５ｍｍ、長さ３００ｍｍのＰＶＣチューブで連結した。
メシル酸ナファモスタット（フサン５０ 鳥居薬品株式会社製）をブドウ糖５％溶液を用いて、０．０４ｍｇ／ｍｌ溶液に調製し、前記カラムを連結したラインに充填した後、流速８．３ｍｌ／ｍｉｎでカラム内を下から上に流通させた。
約４０ｍｌずつの通液を５回繰り返した、各回毎の通過液について、波長２４０ｎｍの吸光度測定を行い、メシル酸ナファモスタット濃度を求めた。
図４に実施例３及び比較例３〜６のメシル酸ナファモスタットの濃度変化のグラフを示す。
【００４５】
＜発塵性評価＞
上記実施例１〜８及び比較例１〜４で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径４０ｍｍ、容積約８０ｍｌのカラムを純水でよく洗浄し、乾燥させた。このカラムに、多孔質酸化チタン焼結体をそれぞれ充填し、循環ポンプを備えた回路に設置した。
純水１００ｍｌを１００ｍｌ／ｍｉｎで１時間循環させた後、純水中の粒径１０μｍ以上のパーティクル数を測定した。評価は、直径１０μｍ以上のパーティクル数が２０個／ｍｌ未満の場合を○、２０個／ｍｌ以上の場合を×とした。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１及び図１〜４に示した評価結果から総合的に判断すると、実施例の多孔質酸化チタン焼結体は、ウシ血清エンドトキシンの除去率が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着率が低く、また、発塵量も少ないことが確認された。
なお、実施例３、比較例５及び６の比較から、多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体及び多孔質二酸化ケイ素焼結体の気孔径が同等の場合は、酸化チタンが、エンドトキシン吸着能が最も高いことが認められた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを効率よく吸着除去し、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着を抑制したエンドトキシン吸着除去材に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドトキシンは、大腸菌やサルモネラ菌等のグラム陰性菌の細胞表層に存在するリポ多糖類（ＬＰＳ）であり、細菌が死ぬことにより初めて遊離する毒素である。
このエンドトキシンは、生体レベル、細胞レベル、分子レベル等の様々なレベルにおいて、多様な生物活性を示すが、特に、生体レベルでは、過剰に作用すると免疫系が暴走し、高熱や全身的な血液凝固等が起こり、致死的なショックを招くおそれがある。
【０００３】
手術等においてエンドトキシンに感染し、ショック状態に陥ると、致命率が高い。このような場合の多少の有効な処置として、全血交換や血漿交換を行うことも可能である。
しかしながら、これらの処置は、大量の血液や血漿製剤を必要とし、また、それらによる肝炎やＡＩＤＳ等の感染の可能性等の問題もある。
【０００４】
近年、透析治療の現場において、気孔径の大きい高性能透過膜が汎用されるようになり、それに伴って、透析液中から血液中へのエンドトキシンの流入が問題となっている。
一方、血液、血清又は血漿は、異物と接触すると凝固する性質を有しているため、抗凝固剤の使用が必須となっている。
【０００５】
これに対しては、セラミックスをエンドトキシン吸着材として利用する試みも検討されており、例えば、酸化チタンや酸化ジルコニウム等の酸化物セラミックスを吸着材としたもの（特許文献１参照）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやハイドロキシアパタイト等の水不溶性カルシウム塩を吸着材としたもの（特許文献２参照）、ケイ酸アルミニウムを吸着材としたもの（特許文献３参照）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−２３５１８８号公報
【特許文献２】特開平７−２６５６９１号公報
【特許文献３】特開２００６−５１４２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記特許文献１〜３に記載のエンドトキシン吸着材を用いて、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを吸着除去すると、抗凝固剤まで吸着する場合がある。このため、血中抗凝固剤濃度が低下し、血液が凝固を起こすという問題があった。
【０００８】
現在、臨床使用されている抗凝固剤としては、ヘパリン、低分子ヘパリン、メシル酸ナファモスタット等があるが、近年、血液浄化モジュールを臨床使用する場合、半減期が約８分と他の抗凝固剤に比べて短く、出血性病変がある場合にも利用することができることから、メシル酸ナファモスタットの使用が増えてきている。
したがって、抗凝固剤、特に、メシル酸ナファモスタットの吸着能力が低く、かつ、エンドトキシン吸着能力が高い吸着材が求められている。
【０００９】
そこで、本発明者らは、上記のような吸着材の材質として、リン酸基との親和性の高さから、リン化ペプチドの分離や濃縮材、液体クロマトグラフィのカラム充填材等にも利用されている多孔質酸化チタン焼結体を使用するとともに、その平均気孔径、比表面積を特定することによって、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを吸着除去し、さらには、抗凝固剤の一つであるメシル酸ナファモスタットの吸着を抑制することを見出した。
すなわち、本発明は、所定の多孔質酸化チタン焼結体を使用するとともに、平均気孔径、比表面積を特定することにより、血液、血清又は血漿中のエンドトキシンを効率よく吸着除去し、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着を抑制したエンドトキシン吸着除去材を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなることを特徴とするエンドトキシン吸着除去材が提供され、上述した問題を解決することができる。
【００１１】
また、本発明のエンドトキシン吸着除去材を構成するにあたり、多孔質酸化チタン焼結体は平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径、比表面積を特定することにより、エンドトキシンの吸着能が高く、かつ、抗凝固剤であるメシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液、血清又は血漿を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができる。
【００１３】
また、本発明のエンドトキシン吸着除去材を構成するにあたり、多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径を特定することにより、圧力損失を軽減することができるため、血液等の流れをスムーズにすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜５及び比較例１，２についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図２】実施例６〜８及び比較例３，４についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図３】実施例３及び比較例５，６についてのエンドトキシン除去能評価におけるエンドトキシン濃度の経時変化を示したグラフである。
【図４】実施例３及び比較例３〜６についてのメシル酸ナファモスタット吸着評価におけるメシル酸ナファモスタットの濃度変化を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係るエンドトキシン吸着除去材は、平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなるものである。
【００１６】
上記のような多孔質酸化チタン焼結体であれば、血液、血清又は血漿（以下、血液等という）の中のエンドトキシンの吸着能が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液等を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができる。
【００１７】
前記エンドトキシン吸着除去材は、エンドトキシンを含有する血液等を接触させる態様で用いられる。また、これらの血液等は、抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタットを生理食塩水やブドウ糖水溶液等に添加した溶液が投入されているものである。通常、メシル酸ナファモスタット２０ｍｇを生理食塩水またはブドウ糖５％溶液５００ｍｌ（０．０４ｍｇ／ｍｌ）に溶解した液で血液回路内の洗浄、充填（プライミング）を行い、体外循環開始後は、メシル酸ナファモスタットとして毎時２０〜５０ｍｇを５％ブドウ糖注射液に溶解し、抗凝固剤注入ラインより持続注入する。
【００１８】
前記エンドトキシン吸着除去材に血液等を接触させる具体的な方法としては、バッチ式と循環（灌流）式とがある。
バッチ式では、通液性を有する容器等に前記エンドトキシン吸着除去材を充填し、該容器をタンクにセットし、エンドトキシンを含む血液等をこのタンク内に供給し、その血液等を所定時間撹拌することにより、血液等と酸化チタンを接触させる。
一方、循環式では、エンドトキシン吸着除去材を収容したカラム等の容器にエンドトキシンを含有する血液等を流通させることにより、該エンドトキシン吸着除去材を血液等に接触させ、前記容器から排出される血液等を循環させて再び容器に通して、エンドトキシン吸着除去材に血液等を再接触させる処理を所定時間行う。
【００１９】
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径は、０．０５μｍ以上０．６μｍ以下の範囲内の値とすることが好ましい。
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満であると、血液等中のエンドトキシンの浸透性、また血清及び血漿成分自体の浸透性も悪くなり、エンドトキシンの吸着能が低下する場合がある。また、所定量のエンドトキシンを除去するために、多量の多孔質酸化チタン焼結体が必要になる場合がある。
一方、該平均気孔径が０．６μｍを超えると、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の酸化チタンを得るためには、高気孔率（気孔容積）としなければならない。そのため、多孔質酸化チタン焼結体の強度が低下し、脱粒したり、発塵性の増加が見られる場合がある。
また、かかる平均気孔径を０．１μｍ以上０．４μｍ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２０】
前記エンドトキシン吸着除去材を構成する多孔質酸化チタン焼結体の比表面積は、２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の範囲内の値とすることが好ましい。
前記多孔質酸化チタン焼結体の比表面積が２ｍ2／ｇ未満であると、血液等中のエンドトキシンの浸透性、また、血清及び血漿成分自体の浸透性も悪くなり、エンドトキシンの吸着能が低下する場合がある。また、所定量のエンドトキシンを除去するために、多量の多孔質酸化チタン焼結体が必要になる場合がある。
一方、前記比表面積が５ｍ2／ｇを超えると、メシル酸ナファモスタットの吸着性能が高くなり、使用中に血液等が凝固する場合がある。
また、かかる比表面積を２．８ｍ2／ｇ以上３．０ｍ2／ｇ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２１】
また、本発明に係るエンドトキシン吸着除去材は、液体中のメシル酸ナファモスタットの吸着率が３０％以下であることが好ましい。
前記メシル酸ナファモスタットの吸着率が３０％を超えると、手術等を行う際に、安全面においての問題がある場合がある。
前記メシル酸ナファモスタットの吸着率が４０％を超えると、該エンドトキシン吸着除去材との接触で抗凝固剤量が減少するため、血液等が凝固し、血液等の流れが悪くなる場合がある。
なお、ここでいうメシル酸ナファモスタットの吸着率とは、前記エンドトキシン吸着除去材を接触させる前のメシル酸ナファモスタットが添加された液体に含まれるメシル酸ナファモスタット濃度に対して、接触後の液体に含まれるメシル酸ナファモスタットの濃度の減量比のことを意味する。
【００２２】
また、前記多孔質酸化チタン焼結体は、上記範囲内の平均気孔径及び比表面積であればよく、エンドトキシンを含有する血液等を満遍なく接触させることができれば、その形状、サイズ及び気孔率は、特に限定されるものではなく、微粒子状、粉末状、顆粒状であってもよく、また、ペレット状や不定形塊状であってもよい。
【００２３】
上記のような多孔質酸化チタン焼結体の形態の中でも、特に、平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内の値である顆粒状であることが好ましい。
多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径が０．５ｍｍ未満であると、圧力損失が大きくなり、血液等の流れが悪くなる場合がある。
一方、多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径が５ｍｍを超えると、容器等の形状によって、充填率が低下する場合がある。
また、かかる多孔質酸化チタン焼結体の平均粒子径を１ｍｍ以上２ｍｍ以下の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
なお、特に、上述した循環式においては、このような形態であれば、所望の吸着除去能を確保しながら、液循環の圧力損失を抑制して、カラム等の容器に充填することができるため好ましい。
【００２４】
また、前記循環式においては、前記多孔質酸化チタン焼結体は、血液等が流通可能な状態で、容器内に収容されていればよく、柱状多孔体とすることもできる。この場合、柱状多孔体の長手方向の一端から他端へ血液等が通過するような構成とし、該柱状多孔体のサイズ及び気孔率は、許容圧力損失及び所望のエンドトキシン吸着除去能を考慮して適宜決定すればよい。同様に、板状多孔体として、その厚さ方向に通液させる構成とすることもできる。
【００２５】
なお、酸化チタン自体（酸化チタン原料）の製造方法は、一般に、硫酸チタンを加水分解して焼成する硫酸法、四塩化チタンを高温で酸化する塩素法、焼成時に揮発する酸性又はアルカリ性化合物の水溶液中でチタンアルコキシド化合物を処理して酸化チタンを沈殿物として得るゾル‐ゲル合成法等がある。
本発明においては、これらのいずれの製造方法による酸化チタン原料を用いてもよく、これを所望の形状に成形し、７００〜１２００℃の範囲内で温度及び時間を調整して熱処理することにより、上記範囲内の平均気孔径及び比表面積を有する多孔質酸化チタン焼結体を得ることができる。
【００２６】
なお、血液等中のエンドトキシンは、ミセル形成、血液等中成分との結合等により、直径０．０１μｍ〜０．１μｍ程度の大きさであると推測される。このような状態のエンドトキシンは、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満の場合、気孔内部に浸入しにくくなると推測される。
一方、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下の場合、血液等が気孔へ流入する方向に向かって対向する気孔面上部には容易に浸入できるが、血液等成分の影響などにより、気孔内部まで浸入するのに時間を要すると推測される。
メシル酸ナファモスタットは低分子量であり、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ未満の場合でも容易に気孔内部まで浸入できると推測される。
したがって、多孔質酸化チタン焼結体の平均気孔径が０．０５μｍ以上０．６μｍ以下で吸着時間が数時間程度の場合、血液等中のエンドトキシンは、主に血液等が気孔へ流入する方向に向かって対向する気孔面上部で吸着され、メシル酸ナファモスタットは気孔内部で吸着されると推測される。エンドトキシン吸着に関しては、気孔内部が吸着に有効に機能せず、気孔容積（比表面積）が一定以上あれば、同等の吸着能となると推測される。
よって、上記範囲内の平均気孔径及び気孔容積（比表面積）を制御することにより、エンドトキシンの吸着能が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着が抑制されるため、血液等を凝固させることなく、エンドトキシンを効率よく吸着除去することができると推測される。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明の実施例について比較例とともに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１］
まず、酸化チタン原料として塩素法により作製した比表面積約８０ｍ2／ｇの酸化チタン粒子７０ｇ、アルギン酸ナトリウム１ｗｔ％水溶液３２０ｇ、平均粒子直径０．２μｍの樹脂ビーズ１０ｇ、分散剤としてアロン Ａ-３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）２．４ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化チタンゲル球を作製した。
次いで、この酸化チタンゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化チタン成形球を作製した。
作製した酸化チタン成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０７５℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００２８】
［実施例２］
酸化チタン原料として塩素法により作製した比表面積約７０ｍ2／ｇの酸化チタン粒子８０ｇ、アルギン酸ナトリウム１ｗｔ％水溶液３２０ｇ、分散剤としてアロン Ａ−３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）２．４ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化チタンゲル球を作製した。
次いで、この酸化チタンゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化チタン成形球を作製した。
作製した酸化チタン成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００２９】
［実施例３］
上記実施例２中、酸化チタン原料を６０ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３０】
［実施例４］
上記実施例２中、酸化チタン原料を５０ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３１】
［実施例５］
上記実施例２中、酸化チタン原料を４５ｍ2／ｇのものに変更した。上記実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３２】
［実施例６］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で１２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３３】
［実施例７］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で４時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３４】
［実施例８］
上記実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、９５０℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３５】
［比較例１］
上記実施例１中、樹脂ビーズを平均粒子径０．１μｍのものに変更した。実施例１と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０７５℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３６】
［比較例２］
上記実施例１中、樹脂ビーズを平均粒子径２μｍのものに、酸化チタン原料を１０ｍ2／ｇのものに変更した。実施例１と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０５０℃で２時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３７】
［比較例３］
実施例３と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０００℃で８時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３８】
［比較例４］
実施例２と同様の方法により、酸化チタン成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１０５０℃で１時間処理し、多孔質酸化チタン焼結体を得た。
【００３９】
［比較例５］
酸化アルミニウム原料として８ｍ2／ｇのα−アルミナ粒子を１２０ｇ、アルギン酸ナトリウム２ｗｔ％水溶液２８０ｇ、分散剤としてアロン Ａ-３０ＳＬ（東亜合成株式会社製）３．６ｇを混合してポットに入れ、樹脂ボールを用いて、ポットミルにてスラリーを調製した。
次いで、このスラリーを内径０．８ｍｍのフッ素樹脂製チューブを装着したペリスタポンプを用いて、塩化カルシウム１ｗｔ％水溶液に滴下し、３時間以上放置して十分にゲル化させ、球状の酸化アルミニウムゲル球を作製した。
次いで、酸化アルミニウムゲル球をイオン交換水で洗浄し、７０℃で８時間以上乾燥させ、酸化アルミニウム成形球を作製した。
作製した酸化アルミニウム成形球を、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１２００℃で２時間処理し、多孔質酸化アルミニウム焼結体を得た。
【００４０】
［比較例６］
比較例５において、酸化アルミニウム原料に代えて比表面積７ｍ2／ｇの二酸化ケイ素原料を用いた。
比較例５と同様の方法により、二酸化ケイ素成形球を作製した後、大気中、２００℃／ｈｒで昇温し、１２５０℃で２時間処理し、多孔質二酸化ケイ素焼結体を得た。
【００４１】
上記実施例及び比較例で作製した各多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体又は多孔質二酸化ケイ素焼結体について、以下の方法により、平均気孔径、比表面積、平均粒子径を測定した。また、エンドトキシン除去能評価、メシル酸ナファモスタット吸着性能評価、発塵性評価を下記に示す試験方法により行った。
下記表１に、これらの評価結果をまとめて示す。
【００４２】
＜平均気孔径、比表面積、平均粒子径の測定＞
上記実施例及び比較例で作製した各多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体又は多孔質二酸化ケイ素焼結体の細孔径分布を水銀ポロシメータ（マイクロメトリックス社製オートポア９５００）で測定し、細孔径ピーク値を平均気孔径とした。
また、比表面積をＢＥＴ比表面積計（マイクロメトリックス社製ＡＳＡＰ２０２０）で測定した。
また、多孔質酸化チタン焼結体粒子３００個の画像分析により、平均粒子径を測定した。
【００４３】
＜エンドトキシン除去能評価＞
上記実施例１〜８及び比較例１〜６で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径１５ｍｍ、容積約１６ｍｌのカラムにそれぞれ充填し、このカラムを、循環ポンプを備えた回路に設置した。この回路にエンドトキシン（E.coli O111B4由来 和光純薬工業株式会社製）を添加したウシ胎児血清６０ｍｌを１５ｍｌ／ｍｉｎで灌流し、一定時間毎に溶液を採取し、エンドトキシン濃度の経時変化を測定した（測定装置：トキシノメータＥＴ３０１、測定試薬：リムルス：ＥＳ−IIシングルテストワコー 和光純薬工業株式会社製）。
図１に実施例１〜５及び比較例１，２、図２に実施例６〜８及び比較例３，４、図３に実施例３及び比較例５，６のエンドトキシン濃度の経時変化のグラフを示す。なお、図３には、吸着材を使用しない空データも併せて記載した。
【００４４】
＜メシル酸ナファモスタット吸着評価＞
上記実施例３及び比較例３〜６で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径１７．７ｍｍ、容積約１１ｍｍのカラムにそれぞれ充填し、このカラムとシリンジポンプを、直径５．５ｍｍ、長さ３００ｍｍのＰＶＣチューブで連結した。
メシル酸ナファモスタット（フサン５０ 鳥居薬品株式会社製）をブドウ糖５％溶液を用いて、０．０４ｍｇ／ｍｌ溶液に調製し、前記カラムを連結したラインに充填した後、流速８．３ｍｌ／ｍｉｎでカラム内を下から上に流通させた。
約４０ｍｌずつの通液を５回繰り返した、各回毎の通過液について、波長２４０ｎｍの吸光度測定を行い、メシル酸ナファモスタット濃度を求めた。
図４に実施例３及び比較例３〜６のメシル酸ナファモスタットの濃度変化のグラフを示す。
【００４５】
＜発塵性評価＞
上記実施例１〜８及び比較例１〜４で作製した各多孔質酸化チタン焼結体を直径４０ｍｍ、容積約８０ｍｌのカラムを純水でよく洗浄し、乾燥させた。このカラムに、多孔質酸化チタン焼結体をそれぞれ充填し、循環ポンプを備えた回路に設置した。
純水１００ｍｌを１００ｍｌ／ｍｉｎで１時間循環させた後、純水中の粒径１０μｍ以上のパーティクル数を測定した。評価は、直径１０μｍ以上のパーティクル数が２０個／ｍｌ未満の場合を○、２０個／ｍｌ以上の場合を×とした。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１及び図１〜４に示した評価結果から総合的に判断すると、実施例の多孔質酸化チタン焼結体は、ウシ血清エンドトキシンの除去率が高く、かつ、メシル酸ナファモスタットの吸着率が低く、また、発塵量も少ないことが確認された。
なお、実施例３、比較例５及び６の比較から、多孔質酸化チタン焼結体、多孔質酸化アルミニウム焼結体及び多孔質二酸化ケイ素焼結体の気孔径が同等の場合は、酸化チタンが、エンドトキシン吸着能が最も高いことが認められた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなることを特徴とするエンドトキシン吸着除去材。
【請求項２】
前記多孔質酸化チタン焼結体が平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状であることを特徴とする請求項１記載のエンドトキシン吸着除去材。
【請求項１】
平均気孔径０．０５μｍ以上０．６μｍ以下、比表面積２ｍ2／ｇ以上５ｍ2／ｇ以下の多孔質酸化チタン焼結体からなることを特徴とするエンドトキシン吸着除去材。
【請求項２】
前記多孔質酸化チタン焼結体が平均粒子径０．５ｍｍ以上５ｍｍ以下の顆粒状であることを特徴とする請求項１記載のエンドトキシン吸着除去材。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−２５０９３９（Ｐ２０１１−２５０９３９Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２５９２８（Ｐ２０１０−１２５９２８）
【出願日】平成２２年６月１日（２０１０．６．１）
【出願人】（５０７１８２８０７）コバレントマテリアル株式会社 (506)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１日（２０１０．６．１）
【出願人】（５０７１８２８０７）コバレントマテリアル株式会社 (506)
【Ｆターム（参考）】
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