オキサゾリジノンの製法
【課題】５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールを生成するための方法、ならびに該オキサゾリジノンアルコールを５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンに変換し、これをアシル化して抗菌活性を有する５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノンに形成するための方法の提供。
【解決手段】ジヒドロキシ化合物またはグリシドールを出発物質として用いて、カルバマートまたはトリフルオロアセトアミドから５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールを生成させ、該オキサゾリジノンアルコールを５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンに変換し、これをアシル化して５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノンに形成する。
【解決手段】ジヒドロキシ化合物またはグリシドールを出発物質として用いて、カルバマートまたはトリフルオロアセトアミドから５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールを生成させ、該オキサゾリジノンアルコールを５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンに変換し、これをアシル化して５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノンに形成する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
オキサゾリジノンの製法
発明の背景
【０００２】
１．発明の分野 本発明は、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（III）の製法に関する。また、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)を、オキサゾリジノン抗菌性医薬（VIII）の生産に有用な対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（VII）への変換法を開示する。
２．関連技術の説明
【０００３】
米国特許第5，164，510号、第5，182，403号および第5，225，565号は、各々、抗菌剤として有用な５'−インドリニルオキサゾリジノン、３−（５’−インダゾリル）オキサゾリジノン、３−（縮合環置換）フェニルオキサゾリジノンを開示している。
【０００４】
米国特許第5，231，188号および第5，247，090号は、抗菌剤として有用な種々の三環式[6.5.5]および[6.6.5]−縮合環オキサゾリジノンを開示している。
【０００５】
国際公開WO93/09103号は、その抗菌活性のために医薬剤として有用であるモノ−およびジ−ハロ フェニルオキサゾリジノン抗菌剤を開示している。
【０００６】
米国特許第4，150，029号、第4，250，318号、第4,476,136号、第4，340，606号および第4，461，773号は、アミン（R-NHX1、ここにX1は−Hまたはp−トルエンスルホニルである）およびＲ,Ｓ−グリシドール（C*H2-O-C*H-CH2-OH、ここに*で印を付けた炭素原子は互いに結合し、環化してエポキシドを形成する）からの５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノンの合成を開示している。（式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OHによって表される)この方法により生成するエナンチオマーの混合物は、マンデル酸塩の分別結晶によって分離する。ついで、エナンチオマー的に純粋なＲ−ジオールを、ナトリウムメトキシド存在下、炭酸ジエチルで縮合することによって、対応する５Ｒ−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(III)に変換する。これらの５Ｒ−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンは、医薬上有用なオキサゾリジノンの合成前駆体として有用である。膨大な数の工程が、この方法を魅力のないものとしている。
【０００７】
J.Med.Chem.，32，1673(1989)、Tetrahedron 45，1323(1989)および米国特許第4，948，801号は、触媒量の臭化リチウム−トリブチルホスフィンオキシド錯体存在下にてイソシアナート（R-N=C=O）と（R）−グリシジル酪酸とを反応させて対応する5R−ブチリルオキシメチル置換オキサゾリジノンを生成することからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。該方法は、135-145℃にて行う。
ついで、酪酸エステルをつづく工程で加水分解させて、対応する５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを得る。比較的高いコストおよび／またはイソシアナート出発物質の入手性ならびに高温の要件は、この方法の魅力を大きく損なっている。
【０００８】
1993年８月にイリノイ州シカゴで開催された206th National Meeting of the American Chemical Society; American Chemical Society: Washington，DC，1993; ORGN089の要旨集; J.Med.Chem．39，673(1996); J．Med．Chem．39，680(1996); 国際公開WO93／09103号、WO93／09103号、WO95／07271号およびWO93／23384号；
PCT出願PCT／US95／12751号およびPCT／US95／10992号； 1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and ChemotheraPy; 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiologyの要旨集； 要旨番号F208； 1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy； 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiology； 要旨番号F206；1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapyの要旨集； 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiology； 要旨番号F227；は、カルバマートとｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミドまたはリチウム ヘキサメチルジシラジドとを−78℃〜−40℃にて反応させ、つづいてグリシジル酪酸と−78℃にて反応させ、つづいて20−25℃まで温めて、反応の間にエステルが切断された５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン（III）を生成することを開示している。
【０００９】
米国特許第4，062，862号および4，236，012号は、触媒存在下にてエポキシと（窒素原子上のいずれか置換基を欠いている）第一級カルバマートとを反応させることからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。該製法は、「好ましくは、100〜150℃の温度にて数時間行う」。
【００１０】
カナダ特許第681，830号は、アルカリ性触媒(好ましくは、リチウムアミドまたは水酸化リチウム)存在下にてグリシドールのアリールエーテルと第一級カルバマートとを反応させることからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。
該製法は、「好ましくは150℃〜165℃の温度範囲」で行なわれた。その生成物は５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンのアリールエーテルであって、収率は低い(40-78％)。
【００１１】
J.Am.Chem.Soc.，64，1291（1942）および米国特許第3，547，951号は、塩化メタンスルホニルで処理してメシラートを生成し、つづいてこのメシラートと無水アンモニアとを加圧下、密閉反応容器中、常温にて接触させることを含む第一級アルコールをアミンに変換する方法を開示している。
【００１２】
また、第一級アルコールをアンモニア水と反応させて対応する第一級アミンを得ることも知られているが、これには高温と高圧（85psig）とが要求される。通常、この製法は、通常の一般目的の反応器中では使用できず、高圧用に等級付けされる特殊な反応器中で行わなければならない。
【００１３】
国際公開WO95／07271号は、オキサゾリジノンメシラートのアンモノリシスを開示している。
【００１４】
米国特許第4，476，136号は、塩化メタンスルホニル、つづいてフタルアミドカリウムつづいてヒドラジンで処理することを含む、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(III)を対応する５(S)−アミノメチル置換オキサゾリジノン(VII)に変換する方法を開示している。この反応列は、目的の生成物から単離するのが困難である副産物を生成する。
J.Med.Chem.，32，1673(1989)およびTetrahedron 45，1323（1989）は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トシル、つづいてアジ化ナトリウム、つづいて亜リン酸トリメチルまたは二酸化白金／水素、つづいて無水酢酸または塩化アセチルで処理して目的の5(S)−アセトアミドメチル置換オキサゾリジノンを得ることを含む、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを対応する５Ｓ−アセトアミドメチル置換オキサゾリジノンに変換する方法を開示している。アジ化ナトリウムは爆発危険物であることが知られている。
【００１５】
米国特許第5，210，303号は、芳香族アルデヒド存在下にてアンモニア水と共に加熱してジアルキル化を抑制することによって種々の置換ベンジル塩化物の対応するベンジルアミンへの変換を開示している。ジアルキル化不純物は、除去するのが一般的に困難である。Chem．Lett.，1057(1978)を参照されたし。
発明の概要
【００１６】
リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫaを有する塩基の存在下にて、
（ａ）式(I)：Ｍ1−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｍ1は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＳＯ2−φ−ＣＨ3である）
で示される(Ｓ)−,(Ｒ)−ジヒドロキシ化合物もしくはそれらのいずれかの混合物、および（ｂ）式(IV)：
Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ （ＩＶ）
（式中、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環を形成する）
で示される(Ｓ)−,(Ｒ)−グリシドールもしくはそれらのいずれかの混合物よりなる群から選択されるヒドロキシ化合物と、式(IIA)： Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｍ2 （ＩＩＡ）
で示されるカルバマート、または式(IIB)： Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3 （ＩＩＢ）
（式中、−Ｏ−Ｍ2はその酸が約８〜約２４のｐＫaを有する塩基であって、Ｒ1は後記定義に同じ）
で示されるトリフルオロアセトアミドとを接触させることを特徴とする、
式(III)：
【００１７】
［式中、Ｒ1は
であり；
ここに、Ｘ1は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｘ2は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｑ1は： ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｆ）
ｇ）
ｈ）
ｉ）
ｊ）
ｋ）
または ｍ）
であり；
【００１８】
Ｑ1およびＸ2は一緒になって：
となり；
ここに、Ｚ1は：
ａ）−ＣＨ2−、
ｂ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＣＨ2−、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は：
ａ）−Ｏ2Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ(Ｒ7)−、
ｄ）−ＯＳ−、または
ｅ）−Ｓ−であり；
Ｚ3は：
ａ）−Ｏ2Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−ＯＳ−、または
ｄ）−Ｓ−であり；
Ａ1は： ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＣＨ3であり；
Ａ2は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ3−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−、
ｅ）Ｒ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｇ）(Ｃ1−Ｃ2)アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、
ｍ）
または
ｎ）
であり；
Ａ1およびＡ2は一緒になって：
ａ）
ｂ）Ｏ＝
ｃ）
となり；
Ｒ1は： ａ）−ＣＨＯ、
ｂ）−ＣＯＣＨ3、
ｃ）−ＣＯＣＨＣｌ2、
ｄ）−ＣＯＣＨＦ2、
ｅ）−ＣＯ2ＣＨ3、
ｆ）−ＳＯ2ＣＨ3、または
ｇ）−ＣＯＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−、
ｃ）フェニル−ＣＨ2−、または
ｄ）ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ3は：
ａ）(Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、または
ｂ）フェニル−であり；
Ｒ4は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＨＯ−であり；
Ｒ5は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−、
ｃ）ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−、または
ｄ）ＣＨ3−Ｏ−(ＣＨ2)2−であり；
Ｒ6は：
ａ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｈ−Ｃ(０)−、
ｃ）Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ(０)−、
ｄ）ＨＯＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ）ＣＨ3ＳＯ2−、
ｆ）
ｇ）Ｆ2ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｈ）
ｉ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−０−ＣＨ2−C(Ｏ)−、
ｋ）
ｌ）ＨＣ≡ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、または
ｍ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ7は：
ａ）Ｒ2Ｏ−Ｃ（Ｒ10)(Ｒ11)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｒ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）
ｅ）
ｆ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ）Ｒ9−ＳＯ2−、
ｈ）
ｉ）ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｒ16−(ＣＨ2)2−、
ｋ）Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ2−、または
ｎ)Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−であり；
Ｒ8は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｃ）アリール−(ＣＨ2)p、
ｄ）ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ2Ｃ−、
ｇ）Ｆ2ＨＣ−、または
ｈ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ9は：
ａ）−ＣＨ3、
ｂ）−ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ）アリール、または
ｅ）−ＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ10はＨ−またはＣＨ3−であり；
Ｒ11はＨ−またはＣＨ3−であり；
Ｒ12は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または
ｃ）ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ13は：
ａ）ＣＨ3−、
ｂ）ＨＯＣＨ2−、
ｃ）(ＣＨ3)2Ｎ−フェニル、または ｄ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ14は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、
ｃ）Ｈ2Ｎ−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ3−C(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−C(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ15は：
ａ）Ｈ−、または ｂ）Ｃｌ−であり；
Ｒ16は：
ａ）ＨＯ−、 ｂ）ＣＨ3Ｏ−、または
ｃ）Ｆであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０または１であり；
アリールは、非置換の、または１個の以下の基：
ａ）−Ｆ、
ｂ）−Ｃｌ、
ｃ）−ＯＣＨ3、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＨ2、
ｆ）−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｇ）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ3、または ｈ）−ＮＯ2およびそれらの保護形で置換されたフェニルである］
で示される５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンの製法を開示する。
【００１９】
また、
（１）式(III)：
【００２０】
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールと、
式(Ｖa−Ｖd)：
Ｍ3−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3（ＮＯ2）n1Ｃｌn2 (Ｖa)
Ｏ[−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3（ＮＯ2）n1Ｃｌn2］2 (Ｖb)
Ｏ(ＳＯ2−Ｆ)2 (Ｖc)、および
Ｏ(ＳＯ2−ＣＦ3)2 (Ｖd)
（式中、n1は０、１または２であり；
n2は０〜４であり、但し、
n1が０である場合、n2は２、３または４であり、
n1が１である場合、n2は０または１であって、
n1が２である場合、n2は０であり；
n3は５−(n1＋n2)であり；
Ｍ3はＣ１−またはＢｒ−である）
で示される化合物よりなる群から選択されるスルホニル化剤とを接触させて、式(ＶＩa−ＶＩd)：
で示される対応するオキサゾリジノンスルホナートを生成し；次いで、
（２）約３０psig未満の圧にて、該オキサゾリジノンスルホナート（ＶＩa−ＶＩd）とアンモニアとを接触させることを特徴とする、
式(VII)：
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンの製法も開示する。
発明の詳細な説明
【００２１】
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)の製法は、式(Ｉ)で示される非−環式(Ｓ)，(Ｒ)−ジヒドロキシ化合物もしくはそれらのいずれかの混合物または式（IV）で示される(Ｓ)，(Ｒ)−グリシドールもしくはそれらのいずれかの混合物のいずれかを用いて、式（IIA）で示されるカルバマートまたは式(IIB)で示されるトリフルオロアセトアミドとカップリングさせることができる。
【００２２】
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)は、アシル化して医薬的に有用な５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（VIII）抗菌剤を調製することができる５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（VII）を生成するための有用な中間体である。なぜならば、鏡像異性体中心(enantiomeric
center)、５(Ｒ)−，５(Ｓ)−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(VIII）およびそれらの混合物を生成することができるためである。５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（VIII）の（Ｓ）−エナンチオマーは抗菌活性を有するが、(Ｒ)−エナンチオマーは有しない。５(Ｓ)−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(VII)エナンチオマーは、(Ｓ)−ジヒドロキシ化合物(Ｉ)または(Ｓ)−グリシドール(IV)から生成される５(Ｒ)−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)エナンチオマーから生成する。したがって、目的であり、かつ好ましいエナンチオマー配列は、エナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−ジヒドロキシ化合物(Ｉ)または(Ｓ)−グリシドール(IV)を用いて、(Ｒ)−５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)を得、これを用いてエナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(VII)を得、これをエナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(VIII)に変換する。しかしながら、逆のエナンチオマー形を用いて同一の製法工程を容易に行うことができ、該製法のいずれの時点においても、望ましくないエナンチオマー立体配置を目的のものに変換できることは、当業者であれば自明である。しかるに、いずれかのエナンチオマー形で特許請求する製法の化学を用いることは、特許請求する製法に相当すると考えられる。
【００２３】
式（Ｉ）で示されるジヒドロキシ化合物、Ｍ1−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＯＨ、および式（ＩＶ）で示されるグリシドール化合物Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ（ここに、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環を形成する）は当業者に知られており、あるいは当業者に知られている方法によって公知の化合物から容易に調製することができる。ヒドロキシ出発物質はジヒドロキシ化合物（Ｉ）であることが好ましい。ジヒドロキシ化合物（Ｉ）およびグリシドール（ＩＶ）は、(Ｓ)−エナンチオマーであることが好ましい。Ｍ1はＣｌ−であることが好ましく；ジヒドロキシ化合物(Ｉ)は、市販されている請求の範囲第５項記載のものであることが好ましい。
【００２４】
式(ＩＩＡ)で示されるカルバマート、Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｍ2および式(ＩＩＢ)で示されるトリフルオロアセトアミド、Ｒ1,−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3は、当業者に知られているか、または当業者に知られている方法によって公知の化合物から容易に調製することができるかのいずれかである。脱離基Ｍ2の性質は重要ではない。なぜならば、当業者に知られているように、それは反応工程の間に脱離するからである。作動可能なＭ2（脱離基）は、−Ｏ−Ｍ2が、その酸が約８〜約２４のｐＫａを有する塩基であるものである。好ましいＭ2には、
Ｃ1−Ｃ20アルキル、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
所望により、１または２個のＣ1−Ｃ3アルキルまたはＦ−Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−で置換されていてもよいφ−、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−
ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
ＣＨ2＝ＣＨ−、
φ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
所望により、当該φ−上で１または２個の−Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、もしくは−ＣＦ3で置換されていてもよいφ−ＣＨ2−、
９−フルオレニルメチル、
(Ｃｌ)3Ｃ−ＣＨ2−、
２−トリメチルシリルエチル、
φ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
１−アダマンチル、
(φ)2ＣＨ−、
ＣＨ＝Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)２−、
２−フラニルメチル、および
イソボルニルが含まれ、より好ましい脱離基は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはベンジルである。同様の様式で作動するいずれの他の脱離基も、上記のものに相当すると考えられる。カルバマート（ＩＩＡ）およびトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）は、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）の芳香族／複素芳香族基（Ｒ1−）を運搬している。Ｒ1は１個の−Ｆと１個の置換アミノ基で置換されたフェニルであることが好ましく；Ｒ1は３−フルオロ−４−[４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−ピペラジニル］フェニルまたは３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルであることがより好ましい。Ｒ1中の特定の置換基に依存して、望ましくない副反応を防ぐために当業者に知られている手段によって、当業者に知られているごとく該基を保護しなければならないことがあり得る。例えば、Ｒ1置換基が遊離の第一級または第二級ヒドロキシ基を有している場合、必ずしもそうである必要はないが、好ましくは５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジンアルコール（ＩＩＩ）の形成においてアルコール保護基でそれを保護することが好ましい。非保護アルコールは、一般的に、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を得るためのジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）とカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）との反応を妨害しないであろう。しかしながら、非保護アルコールは、一般的に、対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）への５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）の変換を妨害するであろう。なぜならば、他の第一級または第二級アルコール存在下にて、Ｒ1官能基上の第一級または第二級アルコールを選択的に保護することは非常に困難であるか、または不可能であるからである。
適当なアルコール保護基は当業者によく知られており、好ましくはＣ1−Ｃ5アルキル、φ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−、ＣＨ3−Ｓ−ＣＨ2−、φ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル、ＣＨ3ＣＨ(−Ｏ−Ｃ2Ｈ5)−、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、(φ)3Ｃ−、(ＣＨ3)3Ｓｉ−、[ＣＨ3−ＣＨ(ＣＨ3)]3Ｓｉ−、またはφ(ＣＨ3)2Ｓｉ−である。これらの保護基は、当業者に知られている方法によって除去される。例えば、Ｒ1がヒドロキシ置換基を含む場合、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(ＶＩＩ）または５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（Ｖｌｌｌ）に変換させる間に、それを保護しなければならない。Ｒ1置換基が遊離の第一級または第二級アミノ置換基を含んでいる場合、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を形成する間にそれを保護する必要はないが、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）および５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(ＶＩＩＩ)に変換する間に保護しなければならない。なぜならば、該アミノ基が、一般的に、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(ＶＩＩＩ)に変換させることに含まれる１または２以上の工程の間に、望ましくない副反応を起こすであろうからである。したがって、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール(ＩＶ)とカルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)とを反応させる前に、Ｒ1官能基中のいずれかの遊離アミノ置換基を保護することが好ましい。アミノ保護基は、当業者に非常によく知られている。好ましいアミノ保護基には：
（Ｉ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＩＩ）φ−ＣＨ2−、
（ＩＩＩ）(φ)3Ｃ−または
（ＩＶ）Ｒa−ＣＯ−ここに、Ｒaは（Ａ）Ｈ−(Ｂ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、(Ｄ)(Ｃ1−Ｃ5アルキル)−Ｏ−、(Ｅ)Ｃｌ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｆ)Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｇ)φ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｈ)φ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｉ)ｐ−メトキシフェニル−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｊ)ｐ−ニトロフェニル−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｋ)φ−Ｏ−、(Ｌ)ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ3−、(Ｍ)(ＣＨ3)3Ｓｉ−Ｏ−もしくは(Ｖ)Ｒb−ＳＯ2−（ここに、Ｒbは：(Ａ)(Ｃ1アルキル)−、(Ｂ)φ−、(Ｃ)ｐ−メチルフェニル−、または(Ｄ)φ−ＣＨ2−である）が含まれる。好ましいアミノ保護基は、当業者に知られているごとき接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニルである。これらの反応における保護基の使用または特定の保護基の性質に関しては新規なことはない。これらのことはすべて、当業者によく知られている。該保護基は、当業者に知られているように、保護置換基が影響または共に運搬され、つづく反応の後に除去されるであろう最後の反応の後に除去することができる。例えば、当業者に知られているように、除去する前の、最終アシル化工程が完了するまでは、保護基を共に運搬していることが好ましい。所望により、Ｒ1置換基は、当業者に知られているように、どの化学反応が必要かに依存して５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を生成した後に修飾することができる。
ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）のいずれかと、カルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）のいずれかとの反応により、同一の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を得る。ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）のいずれを用いて特定の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）
を生成するかの選択は、ケース・バイ・ケースに基いてなされなければならない。全てのケースにおいて好ましい出発物質は存在しなく；一般的に、化学単独に基く好ましい方法も存在しない。決定には、当業者に知られているような、特定の出発物質の市場での入手可能性、その化学およびエナンチオマー純度、そのコスト他が含まれる。
【００２５】
本発明の１の製法は、リチウムカチオン(Ｌｉ+)、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩基存在下における、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）とカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）との反応である。
【００２６】
該製法には、約１モル当量のジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）／当量のカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）を要する。該反応には、当該塩基がカルバマート（ＩＩ）を脱プロトンするに十分に強い限りはその性質は重要ではない塩基を要する。作動可能な塩基は、その共役酸が約８を超えるｐＫａを有するものである。好ましい塩基には、
１〜７個の炭素原子のアルコキシ化合物、
炭酸塩、
メチル、sec-ブチルおよびｔ−ブチルカルボアニオン、
トリ（アルキル）アミン(ここに、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する)、
カルバマート（ＩＩ）の共役塩基、
ＤＢＵ、
ＤＢＮ、
Ｎ−メチル−ピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、
２,２,２−トリクロロエトキシド、および
Ｃｌ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ-よりなる群から選択される化合物が含まれ、最も好ましい塩基は、塩基が４もしくは５個の炭素原子のアルコキシであるものである。４および５個の炭素のアルコール塩基はｔ−アミル酸塩またはｔ−ブトキシドであることが好ましい。(塩化リチウムまたは臭化リチウムのごとき)リチウム塩と組合わせたナトリウムまたはカリウム塩基を、系内で（in situ）リチウムカチオンおよび塩基を形成するのに用いることができる。
【００２７】
溶媒の性質は重要ではない。作動可能な溶媒には、ＴＨＦのごとき環状エーテル、ＤＭＦおよびＤＭＡＣのごときアミド、トリエチルアミン、アセトニトリルのごときアミン、ならびにｔ−アミルアルコールおよびｔ−ブチルアルコールのごときアルコールが含まれる。溶媒の選択は、当業者に知られているように、カルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)の溶解性に依存する。
【００２８】
出発物質がジヒドロキシ化合物（Ｉ）である場合、カルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)とを接触させる前に、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）と環化剤とを反応させるのが有利となり得る。「環化剤」なる語は、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）をグリシドール（ＩＶ）に環化させる塩基をいう。作動可能な環化剤には、その酸が約７を超えるｐＫａを有する塩基が含まれ；好ましい環化剤は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムブトキシド、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、アミル酸(amylate)リチウム塩、アミル酸ナトリウム塩およびアミル酸カリウム塩であり；最も好ましいのはカリウムｔ−ブトキシドである。反応は、好ましくは＜１００℃で、より好ましくは＜７０℃で、なおより好ましくは＜５０℃で、最も好ましくは＜２５℃で行う。該反応は室温（約２０〜約２５℃）で行うことができる。約２０℃では、該反応は（ＤＭＡＣ中で）完了に達するまでに約８時間を要する。より迅速な反応が望ましい場合には、該反応をより高温で行うことができる。前述のごとく、第一級アルコールと第二級アルコールとの間の区別は困難である。環化反応においては、単純アルコールが形成される。例えば、炭酸ベンジルを環化条件に付する場合には、ベンジルアルコールが形成される。アルコールからアミンへの変換を首尾よく行うためにはこのアルコールを除去する必要がある。このことは、酢酸エチル／ヘプタン(１／２)を用いる環化によって行う。ベンジルアルコールは溶液中に留まり、目的のオキサゾリジノンアルコールを固形物として単離する。
チャートＣは、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）に変換させる方法を開示している。Ｒ1官能基上のアルコールおよび／またはアミノ基を保護する状況は前に論じた。５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を、４種のタイプのスルホニル化剤（Ｖa−Ｖd）と接触させる。これらは、Ｍ3−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3(ＮＯ2)n1Ｃｌn2(Ｖa)、Ｏ[−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3(ＮＯ2)n1Ｃｌn2]2(Ｖb)、Ｏ（ＳＯ2−Ｆ)2(Ｖc)およびＯ(ＳＯ2−ＣＦ3)2(Ｖd）である。Ｍ3は脱離基であり、Ｃｌ−またはＢｒ−が含まれ；Ｍ3はＣｌ−であることが好ましい。５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(ＩＩＩ)をスルホニル化剤(Ｖa−Ｖd)と接触させて、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩa−ＶＩd)中間体を形成する。
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(ＩＩＩ)を対応するオキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)に変換させるスルホン化反応は、約０℃の不活性溶媒中、塩基存在下にて、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン（ＩＩＩ）と少なくとも１モル当量のスルホニル化剤（Ｖa−Ｖd）とを接触させることにより行う。作動可能な塩基には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ｎ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムクロライドおよびそれらの等価物が含まれ；好ましくはトリエチルアミンである。不活性溶媒には、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、酢酸エチルおよびそれらの等価物のごとき大部分の有機溶媒が含まれ；好ましくは塩化メチレンである。
【００２９】
オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)から対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(ＶＩＩ)への変換のアンモノリシス反応は、開放もしくは非−密閉条件下、または密閉条件下にて行うが、密閉条件下にて行うのが好ましい。
【００３０】
いずれの場合においても、アンモノリシス反応は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)とアンモニア(好ましくはアンモニア水)、好ましくは溶媒またはそれらの混合物とを接触させることにより行う。好ましい溶媒は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)およびアンモニア水の両方を溶解するものである。なぜならば、その両方を溶解することによって、それらの間の接触が保証されるからである。しかしながら、該製法は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)を部分的にしか溶解しない溶媒を用いても作動可能であり、不利な点は反応が一般的に遅いことである。ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸の場合においては、好ましい溶媒はアセトニトリル／イソプロパノールまたはＴＨＦ／イソプロパノールの混合液である。該系は減圧下に置く。次いで、該系を閉口するか密閉し、アンモニア（好ましくはアンモニア水）を添加し、５０℃未満、好ましくは４０℃未満、より好ましくは約３８℃(約３psig)まで加熱する。約３８−４０℃では圧は約０〜約１０psigであり、これは一般的な目的の反応器の限界圧等級よりも遥かに下である。
これらの条件下にては、約６０℃でpsigは約２０である。アンモノリシス反応は、約０〜約２０psig、好ましくは約０〜約５psigであって約６０℃以下で行うことが好ましい。別法として、該反応は還流温度にて開放系で行う。この場合においては、温度は僅かに低く、該反応は完了に達するまでに僅かに長い時間を要するであろう。アンモニアは水性、アルコール性または無水のいずれであってもよいが；アンモニア水が好ましい。
【００３１】
別法として、アンモニア水との接触は、芳香族アルデヒド(ＩＸ、Ａｒ−ＣＨＯ)、好ましくはサリチルアルデヒドの存在下にて行うこともできる。５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）およびアルデヒド（ＩＸ）は式（オキサゾリジノン−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒ）で示されるシッフ塩基を形成し、次いで、これを当業者に知られているごとく水性酸で加水分解して、目的の５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）を得る。芳香族アルデヒド（ＩＸ）は二量体形成を抑制するのに有用である。
【００３２】
５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）をハロゲン化アシルまたはアシル無水物のごとき公知の手段によってアシル化して、対応する５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を形成する。チャートＤを参照されたし。５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を生成した後に、いずれのアルコールまたはアミノ保護基も除去しなければならない。しかしながら、それは、当業者に知られているごとく、問題となる特定の置換基に依存して、反応配列においてより早期に除去することができる。
５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）は、抗菌性医薬剤であることが知られている。Ｒ2は−Ｈ、所望により１または２個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロ(Ｃ5−Ｃ9)アルキルまたは−Ｏ−Ｒ2a(ここに、Ｒ2aはＣ1−Ｃ6アルキルである）よりなる群から選択される。Ｒ2はＣ1アルキルであることが好ましい。
定義および約束
【００３３】
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を包含するこの書類全体を通して使用する語句に関するものである。
I.式に関する約束および変数の定義
【００３４】
明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表している化学式には、規定する構造特徴に加えて、変数置換基が含まれ得る。これらの変数置換基は、文字または文字につづく数字、例えば「Ｚ1」または「Ｒi」(ここに、ｉは整数である)によって同定される。これらの変数置換基は一価または二価のいずれかであり、すなわち、それらは、１本または２本の化学結合によって式に結合する基を表す。例えば、基Ｚ1は式ＣＨ3−Ｃ(＝Ｚ1)Ｈに結合する場合には二価の変数を表すであろう。基ＲiおよびＲjは、式ＣＨ3−ＣＨ2−Ｃ(Ｒi)(Ｒj)−Ｈに結合する場合には一価変数置換基を表すであろう。化学式が前記のもののごとく線状様式で示される場合には、括弧内に含まれる変数置換基が括弧内に閉ざされている変数置換基のすぐ左側の原子に結合している。２または３個以上の連続する変数置換基が括弧内に閉ざされている場合には、各連続変数置換基が、括弧内に閉ざされていない左側のすぐ先行している原子に結合する。従って、前記式においては、ＲiおよびＲjの両方が先行している炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとき炭素原子番号付けの確立された系を有するいずれかの分子に関しては、これらの炭素原子はＣiと示され、ここに「ｉ」は炭素原子数に対応する整数である。
【００３５】
例えば、Ｃ6とはステロイド化学の当業者によって伝統的に示されているステロイド核の６位または炭素原子数を表している。同様にして、「Ｒ6」なる語は、（一価または二価のいずれかの）Ｃ6位の変数置換基を表している。
線状様式で示される化学式またはその一部分は、線状鎖の原子を表している。
「−」なる記号は、鎖中の２個の原子の間の結合を表している。したがって、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒi)−ＣＨ3とは、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表している。同様の様式で、「＝」なる記号は二重結合、例えばＣＨ2＝Ｃ(Ｒi)−Ｏ−ＣＨ3を表し、「三」なる記号は三重結合、例えばＨＣ＝Ｃ−ＣＨ(Ｒi)−ＣＨ2−ＣＨ3を表している。カルボニル基は２つの方法：−ＣＯ−または−Ｃ(＝Ｏ)−のうちのいずれか１つの方法で表されるが、単純なため前者が好ましい。
【００３６】
環状（環式）化合物または分子フラグメントの化学式は、線状様式で表すことができる。かくして、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、アスタリスク（＊）で印を付した原子が互いに結合して環を形成するという約束で、Ｎ＊＝Ｃ(ＣＨ3)−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって線状様式で表すことができる。
同様にして、環状分子フラグメントである４−(エチル)−１−ピペラジニルは、−Ｎ＊−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ2−Ｃ＊Ｈ2によって表すことができる。
【００３７】
本明細書中のいずれの化合物に関しても剛直な環状（環式）構造は、剛直な環状化合物の各炭素原子に結合する置換基に対する環の面に関する方向を規定する。環系の一部分である炭素原子に結合する２個の置換基を有する飽和化合物、−Ｃ(Ｘ1)(Ｘ2)−については、２個の置換基は該環に対してアキシアルまたはエクアトリアル位のいずれでも存在することができ、アキシアル／エクアトリアルの間で変化することもできる。しかしながら、該環およびお互いに対する２個の置換基の位置は固定されたままである。ある時点ではいずれかの置換基が、環の面の上方または下方（アキシアル）よりも環の面中（エクアトリアル）に存在し得るが、１個の置換基は常に他方の上方に存在する。かかる化合物を示す化学構造式においては、他方の置換基（Ｘ2）の「下方」に存在する置換基（Ｘ1）はアルファ(α)立体配置で存在すると同定され、炭素原子に結合する破線、ダッシュ線または点線、すなわち、「―」または「...」なる記号によって同定される。他方(Ｘ1)の「上方」に結合する対応する置換基(Ｘ2)は、ベータ(β)立体配置で存在すると同定され、炭素原子に結合する直線によって示される。
【００３８】
変数置換基が二価である場合、該原子価は変数の定義で一緒にもしくは別々に、またはその両方となり得る。例えば、-Ｃ(＝Ｒi)−として炭素原子に結合する変数Ｒiは二価となり得、オキソまたはケト（したがって、カルボニル基(−ＣＯ−)を形成する）として規定することができ、あるいは一価変数置換基に別々に結合する２個のα-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kとして規定することができる。二価変数Ｒiが２個の一価変数置換基よりなると規定される場合には、該約束を用いて、該二価変数は「α−Ｒi-j：β−Ｒi-k」またはそのある種の変形と規定される。
かかる場合においては、α−Ｒi-jおよびβ−Ｒi-kの両方が炭素原子に結合して、-Ｃ(α-Ｒi-j)(β-Ｒi-k)-となる。例えば、二価変数Ｒ6、-Ｃ(＝Ｒ6）が２個の一価変数置換基よりなると規定される場合には、２個の一価変数置換基はα-Ｒ6-1：β-Ｒ6-2、....α-Ｒ6-9：β-Ｒ6-10他であり、-Ｃ(α-Ｒ6-1)(β-Ｒ6-2)-、....-Ｃ(α-Ｒ6-9)(β-Ｒ6-10)-、他となる。同様に、二価変数Ｒ11、-Ｃ(＝Ｒ11)-に関しては、２個の一価変数置換基はα-Ｒ11-1：β-Ｒ11-2である。(例えば、環中に炭素-炭素二重結合が存在することにより)それに対して別々のαおよびβ方向が存在しない環置換基については、および環の一部分ではない炭素原子に結合する置換基については、上記の約束がまだ用いられるが、αおよびβの記号は省略される。
【００３９】
二価変数を２個の別々の一価として規定し得たように、２個の別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成するように規定し得る。例えば、式−Ｃ1(Ｒi)Ｈ−Ｃ2(Ｒi)Ｈ−(Ｃ1およびＣ2は、各々、第１および第２の炭素原子を軌道的に規定する)においては、ＲiおよびＲjは一緒になって（１）Ｃ1とＣ2との間の第２の結合；または（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき二価基；を形成するように規定することができ、(２)の場合にはそれによって式はエポキシドを記載する。ＲiおよびＲjが一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごときより複雑な基を形成する場合には、該基の方向は、前記式中のＣ1がＸに結合し、Ｃ2がＹに結合するようなものである。したがって、約束により、「...ＲiおよびＲjは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−を形成し...」なる記載は、カルボニルがＣ2に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、「...ＲjおよびＲiは一緒になって−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し」と記載される場合には、約束はカルボニルがＣ1に結合しているラクトンを意味する。
【００４０】
変数置換基の炭素元素含量は２つの方法のうちの１つで示される。１番目の方法は「Ｃ1−Ｃ4」(式中、「１」および「４」の両方は変数中の炭素原子の最小および最大数を表す)のごとき変数の全体名称に対する接頭語を用いる。該接頭語はスペースによって変数から離される。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子のアルキル（別段指摘が表されていない限り、その異性体形を包含する）を表す。この単一接頭辞が記載されている場合には如何なる場合においても、該接頭辞は規定する変数の全体の炭素原子含量を示す。したがって、Ｃ2−Ｃ4アルコキシカルボニルは、基ＣＨ3−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−（ここにｎは０、１または２）と記載される。２番目の方法によれば、定義の各部分のみの炭素原子含量は、括弧内に「Ｃi−Ｃj」記号を閉じることによって別々に示され、定義する定義の部分の直前（介在するスペースは存在しない）に置かれる。この任意の約束によれば、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニルはＣ2−Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、「Ｃ1−Ｃ3」とはアルコキシ基の炭素原子含量のみを示すからである。同様にして、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルの両方は２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を規定するが、前者の定義がアルコキシまたはアルキル部のみが４または５個の炭素原子を含有することを許容するのに対して、後者の定義はこれらの基を３個までの炭素原子のいずれかに限定するため、２種の定義は異なる。
【００４１】
請求の範囲がかなり複雑な（環式）置換基を含む場合には、その特定の置換基を命名する／示すフレーズの最後に（括弧）中に名称があり、それはその特定の置換基の化学構造式も記載しているチャートのうちの１個中の同一の名称／記号
に対応する。
ＩＩ．定義
【００４２】
全ての温度は℃である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＦとはジメチルホルムアミドをいう。
ＤＢＵとは１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エンをいう。
ＤＢＮとは１，５−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エンをいう。
ＤＡＢＣＯとは１，４−ジアザビシクロ[2.2.0]オクタンをいう。
ＤＭＡとはジメチルアセトアミドをいう。
塩溶液とは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、(支持体、溶出液)として表される化合物の精製／分離方法をいう。適当なフラクションをプールし、濃縮して目的の化合物（群）を得ることは理解される。
ＩＲとは赤外分光分析をいう。
ＣＭＲとは13Ｃ核磁気共鳴分析をいい、化学シフトはＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で報告する。
ＮＭＲとは核（プロトン）磁気共鳴分析をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で報告する。
−φとはフェニル(Ｃ6Ｈ5）をいう。
[α]D25とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）での２５℃における面偏光の旋回角度（比旋光）をいう。
ＭＳとはｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷として表される質量分析をいう。[Ｍ＋Ｈ]+とは、親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは電子衝撃をいう。ＣＩとは化学イオン化をいう。ＦＡＢとは高速原子衝撃をいう。
ＨＲＭＳとは高分解能質量分析をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒素学的見地より患者に許容され、組成、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用能に関する物理学／化学的見地より製薬化学者に許容される性質および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固形物の比は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
ＮＮＮＮＮＮ−ＮＮ−Ｎとは、Chemical Abstracts Service（CAS，Columbus，Ohio）登録番号をいい、ここに各「Ｎ」は０〜９の整数であるが番号の６桁部分中の頭の０は省略される。登録番号はＣＡＳ基準によって特定の化学化合物に割り当てられるが、但し、該化合物はすでに存在することが見出され、ある種の方法で特徴付けられている。およそ１９６７年から現在までに発表されている化合物が公共的に登録されており、該登録番号はかかる登録済み化合物についてＣＡＳデータベース中の参照を見付け出す鍵である。ＣＡＳデータベースは、STN International社，System Development
Corporation(SDC)Orbit Search Service社、Lockheed Dialog社、Bibliographic Retrieval Systems社、Questrel社他のごとき数社のデータベース業者から公共的に入手可能である。ＣＡＳ登録番号
は、すでに登録されている化合物のうちの幾つかについては実施例中に含まれている。
「psig」とは、(psiの)圧力−１気圧（14.7psi）に等しい「ゲージ圧力(gauge pressure)」をいう。
実施例
【００４３】
さらに説明するまでもなく、当業者であれば、前記の説明を用いて本発明をその最大限の範囲で実施することができると考えられる。以下の詳細な例では、種々の化合物を如何にして調製し、および／または本発明の種々の方法を如何にして行うかを説明しており、単なる説明目的であって、如何なる場合においても前記の開示に限定されることを意図するものではない。当業者であれば、反応物および反応条件の両方としての方法ならびに技術から、適当な変形を直ちに認識するであろう。
実施例１
【００４４】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ＤＭＡＣ（３００ｍｌ）中のＮ−カルボベンゾキシ３−フルオロ−４−(Ｎ−カルボベンゾキシビペラジニル)アニリン(ＩＩ、J.Med.Chem.,(3),673(1996))、９８.４％純粋物質１００g（０.２１３３モル）の混合物を０℃に冷却した。分液フラスコ中でｔ−アミルアルコール（７５ｍｌ、６０.３７ｇ、０.６８５モル、３.２３当量）およびヘプタン（７５ｍｌ）の混合物を−１０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しつつ（２９.２ｇまたは０.４５６モル＝２／１５当量のｎ−ブチルリチウムを含有する）ヘプタン（１４.４％ｗｔ／ｖ溶液２９０ｍｌ、２０３ｇ）で処理した。次いで、温度を１０℃未満に維持しつつ、ｔ−アミル酸リチウム塩混合物をＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ）に添加した。
次いで、少量のヘプタンで濯ぎつつ、正味Ｓ−(＋)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、CAS＃60827−45−4、２２ｍｌ)２９.１ｇ、０.２６３モル、１.２４当量）を添加した。次いで、その反応混合物を２０−２５℃にて攪拌し、反応が完了するまでTLC（メタノール／塩化メチレン；５／９５）によってモニターした。次いで、その反応混合物をメタノール（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）中の酢酸（４０ｍｌ、４２.０ｇ、０.６９９モル、３.２９当量）
の混合物に添加した。形成したスラリーを２０−２５℃にて３０分間攪拌し、０℃に冷却し、０℃にて３０分間攪拌して濾過した。そのケーキをメタノール／水（５０／５０）で洗浄し、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール、９５／５）Ｒｆ=０.４３
実施例２
【００４５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ｔ−アミルアルコール（０.９６７ｇ、１０.９７ミリモル、２.５７１当量）
を−１０℃に冷却した。ブチルリチウム（４.３ｍＬへキサン中の２.５Ｍ、１０.８ミリモル、２.５当量）を、温度を５℃未満に維持しつつ攪拌しながら添加した。
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、１.９７８０ｇ、４.２６７ミリモル、１.０００当量）およびジメチルアセトアミド（６.２ｍｌ）を混合し、攪拌し、−２５℃に冷却して希薄スラリーを得た。次いで、温度を−２０℃未満に維持しつつ、ｔ−アミル酸リチウム塩混合物をＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−４−((４−ベンジルオキシカルボニル)−１−ピペラジニル)アニリン（ＩＩ）混合物に添加した。得られた混合物を０℃まで温め、Ｓ−（＋）−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、０.５６７２ｇ、５.１３１ミリモル、１.２０当量）を添加した。得られた混合物を２１℃まで温め、７.５時間攪拌した。その反応混合物を、２０−２２℃のメタノール（２８ｍｌ）および氷酢酸（０.７３ｍｌ、１２.７５ミリモル）混合物に添加した。次いで、得られたスラリーを−３０℃まで冷却し、生成物を真空濾過によって採取し、−３０℃のメタノールで洗浄した。その固形物を窒素蒸気中で乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（展開液；クロロホルム／メタノール、９０／１０）Ｒｆ＝０.６７；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3)43.91,46.39,50.58,62.60,67.29,72.89,107.21,107.56,113.85，119.36，127.92，128.09，128.52，133.51，133.65，136.05，136.17，136.57，153.91，154.80，155.25および157.17δ；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.43，7.31-7.37，7.09，6.88，5.15，4.67-4.90，3.89-3.99，3.67-3.74，3.66，3.25および2.98δ；
ＭＳ（ＣＩ，ｍ／ｅ）＝４３０（１００％，Ｐ＋１）
実施例３
【００４６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
テトラヒドロフラン（３.０ｍｌ）およびｔ−アミルアルコール（０.６６ｍｌ）
６.０３ミリモル、２.００当量）を混合した。温度を２.５℃未満に維持しつつ攪拌しながら、ブチルリチウム（１.８ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ、４.５５ミリモル、１.５当量）を添加した。
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（ＩＩ）J.Med.Chem.，39(3)，673(1996)、０.９９４２ｇ、３.００９ミリモル、１.０００当量）およびテトラヒドロフラン（３.５ｍｌ）を混合攪拌し、冷却した。次いで、温度を８℃未満に維持しつつｔ−アミル酸リチウム塩混合物をカルバマート(ＩＩ)混合物に添加し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）で濯いだ。
テトラヒドロフラン（３.２ｍｌ）およびＳ−(＋)−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（Ｉ、０.２９９ｍｌ、３.５８ミリモル、１.１９当量）を混合した。その混合物を−１６℃まで冷却し、温度を−１０℃未満に維持しつつ、カリウムｔ−ブトキシド（３.２ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ、３.２ミリモル、１.０７当量）を添加した。得られたスラリーを−１４〜０℃にて１時間攪拌し、次いで、両方の混合物を０℃に維持しつつ、リチウムアニオン混合物に添加し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）で濯いだ。得られたスラリーを２０−２３℃にて２時間攪拌し、次いで６℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）中のクエン酸一水和物（０.４４５９ｇ、２.１２２ミリモル、０.７０５当量）の混合物を添加した。得られた液相を分離し、下水性相を酢酸エチル（１２ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、正味重量が９．７３ｇに留まるまで減圧下にて溶媒を除去した。ヘプタン(１０ｍｌ)および水（５ｍｌ）を添加し、合計容量が５ｍｌに留まるまで減圧下にて溶媒を除去した。沈殿生成物を真空濾過によって採取し、水（７ｍｌ）
で洗浄した。その固形物を窒素蒸気中で乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール、９５／５）Ｒｆ＝０.２３；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）46.42，51.01，62.58，73.07，107.29，107.64，113.94，118.80，118.85，128.28，128.61，133.15，133.29，136.26，136.38，153.82，154.92および157.08δ；
ＮＭＲ（ＣＤＣ１3)7.42，7.32−7.37，7.10，4.67-4.75，3.90-4.00，3.86，3.70-3.73，3.44および3.03δ；
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ）＝２９６
別法として、該粗製生成物は、塩化メチレンで抽出することもできる。減圧下にて溶媒を除去した。固形物を熱酢酸エチルに再溶解し、ヘプタンを添加し、その混合物を冷却して標題化合物を回収した。
実施例４
【００４７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ｔ−アミルアルコール（７５ｍｌ、６０.３ｇ、０.68ミリモル）およびヘプタン（７５ｍｌ）の溶液を攪拌し、−１０℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しつつ、その混合物をヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ、０.４６ミリモル、２９０ｍｌ）で３０分間にわたり処理した。３０分後に、ｔ−アミル酸リチウム塩の混合物を、温度を１０℃未満に維持しつつ、０℃のＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、１００ｇ、０.２２ｍ）およびジメチルアセトアミド（３００ｍｌ）の混合物に添加した。その混合物を３０分間攪拌し、次いでＳ−(＋)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、２２ｍｌ、０.２６ｍ）で処理した。冷却浴を取り除き、混合物を放置して２０−２５℃まで温めた。反応をＴＬＣによってモニターし、約８時間後に完了を判断した。その反応混合物をメタノール(７００ｍｌ)、水（７００ｍｌ）および酢酸（４０ｍｌ）の混合物に注入し、２０−２５℃にて３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却しつつ３０分間攪拌した。その混合物を濾過し、水性メタノール（５０／５０）で洗浄し、４５℃、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０．５
（９０.３％収率）
実施例５
【００４８】
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）
ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＩＩＩ、実施例１、４３ｇ、０.１ｍ)および塩化メチレン（５００ｍｌ）の混合物をトリエチルアミン（３２ｍｌ）０.２３ｍ）で処理し、−５℃まで冷却した。１時間にわたって温度を１０℃未満に維持しつつ、この混合物に塩化メチレン（６０ｍｌ）中の塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（ＣＡＳ♯121−51−７、３２ｇ、０.14ｍｌ）の混合物を添加した。その反応をＴＬＣによってモニターし、４５分後に完了と判断した。その混合物を塩化メチレン（５００ｍｌ）で希釈し、次いで水（２×６００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を塩酸（１Ｎ、４００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粘稠な残渣とした。その残渣をメタノール（２００ｍｌ）で希釈し、１．５時間攪拌した。固形物を濾別し、減圧下、４０℃にて一晩乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.７５
実施例６
【００４９】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（ＶＩＩ）
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＶＩ、実施例５、５０ｇ、０.０８１ｍｌ)、イソプロパノール(２５０ｍｌ)、アヤトアニトリル（４００ｍｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（アンモニア２９重量％、５００ｍｌ）のスラリーを４０℃にて３.５時間加熱した。次いで、その混合物をさらなるアンモニア水（１００ｍｌ）で処理し、２０時間攪拌した。その反応をＴＬＣによってモニターし、この時点で完了と判断した。その混合物を加熱しつつ減圧下にて濃縮し、塩化メチレン／水（１２５０ｍｌ／７５０ｍｌ）に懸濁した。相を分離させ、その有機相を濃縮して残渣を得た。
その残渣を塩化メチレン（２Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ、０.１４ｍ）で処理した。次いで、その混合物を２０−２５℃の無水酢酸（１０ｍｌ、０.１１ｍ）で１０分間にわたって処理した。アセチル化をＴＬＣによってモニターし、１５分後に完了と判断した。その有機混合物を水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、次いで濃縮して固形物とした。その固形物をエタノール（４００ｍｌ）から再結晶化させ、濾過し、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.６
実施例７
【００５０】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩(中間体)
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）
ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(ＶＩＩ、実施例６、３５ｋｇ、７４．５モル)、炭素パラジウム(５％、１０ｋｇ、５０％水分量)、メタノール(５５０Ｌ)およびテトラヒドロフラン(２５０L)の混合物を、４２−５０psi水素雰囲気下、２２〜４２℃にて撹拌した。
３１時間後にＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、水素雰囲気を窒素で置換した。触媒を濾去し、真空下にて濾液を１００Ｌまで濃縮した。２℃まで冷却した得られた混合物に、メタノール（５０Ｌ）を添加し、次いで−２℃〜６℃のメタノール（１００Ｌ）および塩化アセチル(６．０４ｋｇ、７７モル）の混合物を添加した。得られた混合物を９０分間攪拌し、次いで真空下にて６０Ｌまで濃縮し、アセトン（１００Ｌ）で希釈し、さらに１００Ｌまで濃縮した。得られたスラリーをアセトン（２００Ｌ）で希釈し、１６℃にて１５時間攪拌した。固形物をフイルター上に採取し、アセトン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、２０−２５℃にて乾燥させて目的の生成物を得た。それを５３℃のメタノール（５６Ｌ）に溶解し、アセトン（１５０Ｌ）で希釈し、４８℃にて３０分間攪拌し、１５℃まで冷却して１８時間攪拌した。固形物をフィルター上に採取し、アセトン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、２０−２５℃にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.56-7.45，7.31，4.12-6.86，4.79，4.09-4.0，3.81，3.62，3.40-3.11および2.01δ
実施例８
【００５１】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド セスキ水和物（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩(実施例７、１６.２ｋｇ、４３.５モル)、テトラヒドロフラン（２０５ｋｇ）およびトリエチルアミン（１０.１ｋｇ、１００モル）の撹拌混合物に、２２−２３℃の温度に維持しつつ、テトラヒドロフラン（１１.１ｋｇ）中の塩化アセトキシアセチル（６.５ｋｇ、４７.８モル）を３５分間にわたって添加した。４０分後、その時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析はアセトキシアセトアミド中間体の形成が完了したことを示し、その混合物を減圧下にて３０Ｌまで濃縮し、メタノール（１００Ｌ）
で希釈し、３０Ｌまで濃縮した。その残渣に、メタノール（２５Ｌ）および炭酸カリウム水溶液（５６Ｌ中の５.６ｋｇ）を添加した。得られた混合物を２２−２５℃にて２０時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。塩酸（４Ｎ、14．３L)でｐＨを７−７.５に調整した。その混合物を１５−２２℃にて１８時間、次いで２−５℃にて３時間攪拌した。その固形物をフィルター上に採取し、水（６８Ｌ）で洗浄し、窒素を循環させつつ２０−２５℃にて乾燥させて目的生成物を得た。その粗製生成物を６０−７０℃の水(２２５Ｌ)に溶解し、０.６μフィルターを通して清澄化し、水リンス（５５Ｌ）で希釈し、１５℃にて１７時間攪拌した。固形物をフィルター上に採取し、１５℃の水で洗浄し、窒素を循環させつつ４５℃にて乾燥させて水分含量０.３３％とした。これらの固形物を６０−６５℃の酢酸エチル(１４３Ｌ)、メタノール（６５Ｌ）および水（１.９５Ｌ）の溶液に溶解した。その溶液を１５−２５℃まで冷却し、１６時間撹拌して結晶化させた。その固形物をフィルター上に採取し、酢酸エチル（７５Ｌ）で洗浄し、４５℃の窒素で乾燥させて目的生成物を得た。その生成物を、６０−７０℃の水（１４７Ｌ、次いで１３３Ｌ）からさらに２回再結晶化させ、各時点で０.６μフィルターを通して清澄化し、水（４ＯＬおよび３０Ｌ）で濯いだ。固形物を、窒素を循環させつつ３０℃にてフィルター上で乾燥させ、ミルを通して脱凝集させた後に標題化合物をセスキ水和物(６.４５％水分含量)として得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.４５；
[α]D＝−２０°（ｃ＝１.０、エタノール）
実施例９
【００５２】
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−(Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２.０ｍＬ、１４.３８ミリモル）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、５.０８６ｇ、１１.８６ミリモル）のスラリーに、塩化メチレン中の塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ）の溶液（０.３５６Ｍ、３３.４ｍｌ、１１.８９ミリモル）を６分間にわたって滴下した。３.２５時間攪拌した後に、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ）の０.３５６Ｍ溶液をさらに３．４ｍｌ（１.２１ミリモル）添加した。１.７５時間攪拌した後に、塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。相を分離させ、その水性相を塩化メチレンで抽出した。合した有機相を塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。その濃縮物を熱塩化メチレン／メタノールから結晶化させて標題化合物を得た。
融点＝１５５−１５７℃；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）8.72，8.51，8.23，7.81，7.35，7.01，6.91，5.17，4.85，4.44，4.39，4.09，3.85，3.68および3.01δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）44.26，46.81，50.91，67.64，69.54，69.91，107.85，114.32，119.85，123.55，128.30，128.47，128.91，129.15，131.51，133.71，136.99，137.70，148.71，153.62，155.57および155.88δ；
ＩＲ（鉱油mull）1744，1703，1528，1520，1367，1347および1192cm-1；
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ／Ｚ）614，411，107，91，79，65および56；
[α]D=−７８℃（c＝0.9812，ＣＨＣｌ3）；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０．43
実施例１０
【００５３】
２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（ＶＩ）
重要な変形を施すことなく、（３−ニトロベンゼンスルホニルエステルに関しては）実施例５の一般的な方法に従って、（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、１.１０６ｇ、２.５７８ミリモル）をトリエチルアミン（０.５４ｍｌ、３.８８２ミリモル）および市販等級の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ、６７９ｍｇ、３.０６４ミリモル）で処理して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.15，7.82，7.37，7.06，6.94，5.17，4.89，4.59，4.50，4.10，3.98，3.69および3.03δ；
ＩＲ（鉱油mull）1757，1697，1517，1445，1423，1376，1237および1188cm-，
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ／Ｚ；相対吸収）:614(18.3，Ｍ+)，91(100)，69(23.8)および56(52.9)；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０.３１
実施例１１
【００５４】
２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
重要な変形を施すことなく、(１−ニトロベンゼンスルホニルエステルに関しては）実施例５の一般的な方法に従って、（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、１.０９４ｇ、２.５５０ミリモル）をトリエチルアミン（０.５５ｍｌ、３.９５０ミリモル）および市販等級の塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（８３３ｍｇ、３.１２４ミリモル）で処理して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）8.59，8.38，7.35，7.02，5.17，4.88，4.74，4.58，4.10，3.98，3.71および3.05δ；
ＩＲ（鉱油mull）1756，1697，1554，1541，1517，1351，1237および1189cm-；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ；相対吸収）：660(21.3，[Ｍ＋Ｈ]+)，659(24.2，M+)，102(76.5)および91(100)；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０.４１
実施例１２
【００５５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
−12℃の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２.５５ｍｌ、１８.３ミリモル）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フノレオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＩＩＩ、実施例１、３.４５０ｇ、８.０３４ミリモル)のスラリーに、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（Ｖ、Aldrich Chemical
Co.社市販、２．２９８ｇ、１０.８８ミリモル）を固形物として一時に添加した。その混合物を０℃浴中にて２.５時間攪拌し、次いで水（２×３５ｍｌ）およびＩＮ
塩酸（３５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を２０ｍｌ合計容量まで濃縮し、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて塩化メチレン（５５ｍｌ）に再溶解した。その混合物を濃縮してスラリ−３２ｇ重量とし、メタノール（ｌｌｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。次いで、その固形物を塩化メチレン（５８ｍｌ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカカラム、９３ｇ、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液２５／７５；３５／６５；４５／５５；５５／４５各４５０ｍｌで溶出；最後の溶出液５０％を採取）に付した。採取した溶出液を２００ｍｌまで濃縮し、ヘプタン２００ｍｌを添加した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
５／９５）Ｒｆ=０.５３；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ）＝604.7(100％，[P+H]+)；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ)7.93，6.7，7.75，7.48-7.32，7.12-7.03，5.12，4.93-4.92，4.40，4.09，3.69，3.57および2.96δ；
ＣＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，７５ＭＨｚ)43.51，45.84，50.22，66.33，69.75，70.75，106.63，114.08，119.83，127.59，127.87，128.43，129.62，130.00，133.31，133.63，135.52，136.84，139.63，153.54，154.40および154.62δ
実施例１３
【００５６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
−８℃の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン(２.５５ｍＬ１８.３ミリモル)中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カノレボベンゾキシ)ピペラジン]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、３.４３９ｇ、８.００８ミリモル）のスラリーに、塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニル(Ｖ、Aldrich Chemical Co．社−市販、２.６７５ｇ、１０.９０ミリモル)を固形物として一時に添加した。その混合物を０℃浴中で２.５時間攪拌し、次いで水（２×３５ｍｌ）およびＩＮ
塩酸（３５ｍｌ）で洗浄した。次いで、その有機抽出物を１２.０ｇまで濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（シリカカラム、１０８ｇ、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液１０／９０、２０／８０、３０／７０、４０／６０および６０／４０各４５０ｍｌで溶出し、最後の２０％の溶出液を採取）に付した。採取した溶出液を濃縮し、メタノール３００ｍｌを添加した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム、５／９５）Ｒｆ＝０.６６；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ）＝６３８.６（100%，[P+H]+)；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)8.04，7.57-7.32，7.06，6.91，5.16，4.89-4.47,4.42，4.08，3.93，3.67および3.01δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨz）43.93，45.51，50.56，67.26，69.16，69.46，107.55，113.98，119.41，127.92，128.10，128.54，131.21，131.46，132.97，133.44，133.50，134.68，135.15，136.45，136.61，153.36，155.22および155.53δ
実施例１４
【００５７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（３２ｍｌ）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、３.４３７ｇ、８.００３ミリモル）および塩化４−ニトロベンゼンスルホニル(Ｖ、７５％純度技術物質、Aldrich Chemical Co.社製−市販、３.０７７ｇ、１０.４１ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン（２.２３ｍｌ、１６.０ミリモル）を添加した。その混合物を０℃浴中で１時間攪拌し、次いで水（１ｍｌ）を添加し、その混合物を２０−２５℃にて３０分間攪拌した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を添加し、その混合物を塩酸（５％、５０ｍｌ）次いで重炭酸ナトリウム（５％、５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、その有機抽出物を濃縮し、その濃縮物を沸騰酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１、１０ｍｌ）中に採り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｃｍ×６”、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液２０／８０、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０および７０／３０各約４００ｍｌで溶出し、溶出液の最後のほぼ４５％を採取）に付した。適当なフラクションを合し、濃縮して固形物とし、これを塩化メチレン７０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌに溶解した。その混合物を５０ｍｌまで２回濃縮し、各濃縮の後にシクロヘキサン（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ(シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン６０／４０)Ｒｆ＝０．３7；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)8.36，8.07，7.38-7.29，7.03，6.89，5.15，4.86-4.80，4.39，4.07，3.80，3.67および3.00δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)43.85，46.34，50.45，67.20，69.17，69.57，107.64，113.88，119.34，124.63，127.85，128.05，128.49，129.26，132.67，136.48，136.57，140.75，150.95，153.29，155.14および155.40δ
実施例１５
【００５８】
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミン（ＶＩＩ）
窒素下、４０℃にて３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル）]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＶＩ、実施例５、１.００９９ｇ、１.６４３ミリモル)、イソプロパノール(５.６ｍｌ)、アセトニトリル(９.０ｍｌ)、ベンズアルデヒド（０.５０ｍｌ、４.92ミリモル）およびアンモニア水（２９.８重量％、９.５ｍｌ、１４８.６ミリモル）を混合した。その混合物を４０℃にて２１.５時間攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。トルエン（１３.３ｍｌ）およびエタノール（６.０ｍｌ）を添加し、その混合物を７０℃浴中で温めた。次いで、クエン酸一水和物（２.４３３ｇ、１１.５８ミリモル）を３.５時間にわたって添加し、６４℃にて相を分離させた。その有機相を６４℃の水（２.５ｍｌ）で洗浄した。合した水性層を６４℃のトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、トルエン（１０ｍｌ）をその水溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、０℃のトルエン（１０ｍｌ）および０℃の水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて固形物とした。
この固形物の一部分（０.７３０１ｇ）を水（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）中でスラリー化し、−４℃〜−２℃にて水酸化ナトリウム水溶液（５０％、０.３９１５ｇ、４.９０ミリモル）でｐＨを２.７８から１３.９２に調整した。その混合物を２０−２５℃まで温め、攪拌しつつ２.５時間超音波処理した。塩化メチレン(５５ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）を添加し、相を分離させた。その水性相を塩化メチレン（２５ｍｌ）で２回洗浄し、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。
トルエン（５ｍｌ）を添加し、続いてヘプタン（２５ｍｌ）を徐々に添加した。
得られた沈殿物を真空濾過によって採取し、ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
１０／９０）Ｒｆ＝０．３２；ＭＳ(ＥＩ)，Ｍ／Ｚ(相対強度)＝428(28%,M+),252(15%),92(32%),91(100%)；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)7.46,7.38-7.27,7.12,6.90,5.16,4.69-4.60，3.98，3.80，3.67，3.09，3.00-2.92および1.30δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)43.94，44.89，47.60，50.63，67.23，73.84，107.29，113.72，119.37，127.92，128.07，128.52，133.79，136.05，136.64，154.57，155.19および155.61δ
実施例１６
【００５９】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸塩エステル（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（４５０ｍｌ）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例３、４３.０ｇ、１４５ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｇ、３５５ミリモル）のスラリーに、塩化メチレン（５５ｍｌ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ、３２ｇ、１４５ミリモル）の混合物を添加した。
その混合物を０℃浴中にて３０分間攪拌し、次いで塩酸（１０％、２００ｍｌ）
でクエンチした。有機相を分離し、水性相を塩化メチレン（２００ｍｌ）で再度抽出した。次いで、合した有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｃｍ×６”、４０−６３μ；メタノール／塩化メチレン
１−２／９８−９９、約８Ｌ）に付した。適当なフラクションを合し、濃縮して標題化合物を得た。
Ｒｆ＝０.２；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）8.73，8.54，8.23，7.82，7.33，7.04，6.91，4.86，4.42，4.12，3.86および3.05δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ、部分的）46.42，50.89，66.87，69.09，69.45，107.45，113.95，118.84，123.14，128.73，131.08，133.28および137.27δ
実施例１７
【００６０】
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミンサリチルアルデヒド イミン
（Ｒ）−[Ｎ−３−(３−フルオロ−４−(４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(ＶＩ、実施例１６、２０.６０８ｇ、４２．８０３ミリモル)、イソプロパノール(１４９ｍｌ)、アセトニトリル(２４５ｍｌ)、サリチルアルデヒド（１３.７ｍｌ、１２９ミリモル）およびアンモニア水（３０％、２５７ｍｌ、４.０２ミリモル）の混合物を４０℃まで加熱し、３９−４２℃にて２４時間攪拌した。次いで、その混合物を−２２℃まで冷却し、沈殿物を真空濾過によって採取し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
５／９５）Ｒｆ＝０.７９；
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）＝399(M+，51)，234(11)，196(11)，149(22),135(100)，134(47)；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）8.44，7.41，7.33-6.87，4.96-4.88，4.12，3.94-3.84および3.04δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)48.21，50.99，61.94，66.95，71.30，107.68，114.12，117.02，118.43，118.82，119.01，131.93，133.04，136.51，154.24，155.47，160.78および168.87δ
実施例１８
【００６１】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−(３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミン サリチルアルデヒドイミン(実施例１７、１.００６８ｇ、２.５２１ミリモル)を水（１０ｍｌ）および37％希塩酸（０.４１７ｍｌ、５．０４ミリモル）中にスラリー化し、２０−２５℃にて１５時間攪拌した。トルエン（１０ｍｌ)を添加し、相を分離させ；次いで、その有機相を塩酸（１Ｍ、５ｍｌ）中で洗浄し、合した有機相をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。そのトルエン洗浄液を塩酸（１Ｍ、５ｍｌ)で再抽出した。次いで、合した水性相を水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１.８３ｇ、２２.９ミリモル）
でｐＨ１３．０に調整した。次いで、得られたスラリーに塩化メチレン（１０ｍｌ）および塩化ナトリウム（１ｇ）を添加し、相を分離させた。次いで、その水性相を塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、２４−２７℃に維持しつつ、合した有機相に無水酢酸（０.４７２ｍｌ、５.００ミリモル）を添加した。
その混合物を４０分間攪拌し、次いで水（５ｍｌ）を添加した。相を分離させ、その水性相を塩化メチレン（５ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加した。その混合物を７０℃まで温め、次いで、得られた混合物を徐々に−２５℃まで冷却した。沈殿物を真空濾過によって採取し、−２５℃の酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ主要成分（２５４ｎｍ検出にて９９.９３面積％）保持時間＝０.９７分、カラム＝Zorbax RX−C8、２５０×４．６ｍｍ、移動相＝アセトニトリル６５０ｍｌ、トリエチルアミン１.８５ｍｌ、酢酸１.３０ｍｌおよび合計１０００ｍｌの水；流速＝３ｍｌ／分
実施例１９
【００６２】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−(Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、２.０１４ｇ、４.３４５ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を−２０℃まで冷却した。分液フラスコにて、−３３℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ−アミルアルコール（０.７１ｍｌ、６.４８ミリモル）の溶液を、その混合物を−２０℃未満に維持しつつヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（１３.６５重量％、２.５３ｇ、５.３８ミリモル）で処理した。次いで、得られたｔ−アミル酸リチウム塩溶液を、−２０℃未満に維持しつつＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン混合物に添加し、ＴＨＦ（４ｍｌ）で濯いだ。次いで、−２８℃の得られた混合物に、Ｓ−グリシドール（ＩＶ、０.３３６０ｇ、４.５３６ミリモル）を添加した。次いで、その混合物を−２０℃にて１.５時間、次いで−１６℃にて１７時間、−１１℃にて４時間、次いで−１℃にて２時間攪拌した。次いで、ＨＰＬＣアッセイは、ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
１０／９０）Ｒｆ＝０.６０と同様に、主要成分が標題化合物と一致する保持時間を有することを示した(２５４ｎｍ検出にて９０.４面積％；保持時間=１.３０分；カラム＝Zorbax RX−C8、２５０×４.６ｍｍ；移動相＝アセトニトリル６５０ｍｌ)トリエチルアミン１.８５ｍｌ)酢酸１.３０ｍｌおよび合計１０００ｍｌの水；流速＝３ｍｌ／分)。
実施例２０
【００６３】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化４−ニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２１
【００６４】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２−ニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２２
【００６５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２３
【００６６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化４−クロロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２４
【００６７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
チャートＡ
または
チャートＢ
Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ （ＩＶ）
（ここに、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環またはエポキシドを形成する）
または
チャートＣ
チャートＤ
【発明の詳細な説明】
【０００１】
オキサゾリジノンの製法
発明の背景
【０００２】
１．発明の分野 本発明は、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（III）の製法に関する。また、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)を、オキサゾリジノン抗菌性医薬（VIII）の生産に有用な対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（VII）への変換法を開示する。
２．関連技術の説明
【０００３】
米国特許第5，164，510号、第5，182，403号および第5，225，565号は、各々、抗菌剤として有用な５'−インドリニルオキサゾリジノン、３−（５’−インダゾリル）オキサゾリジノン、３−（縮合環置換）フェニルオキサゾリジノンを開示している。
【０００４】
米国特許第5，231，188号および第5，247，090号は、抗菌剤として有用な種々の三環式[6.5.5]および[6.6.5]−縮合環オキサゾリジノンを開示している。
【０００５】
国際公開WO93/09103号は、その抗菌活性のために医薬剤として有用であるモノ−およびジ−ハロ フェニルオキサゾリジノン抗菌剤を開示している。
【０００６】
米国特許第4，150，029号、第4，250，318号、第4,476,136号、第4，340，606号および第4，461，773号は、アミン（R-NHX1、ここにX1は−Hまたはp−トルエンスルホニルである）およびＲ,Ｓ−グリシドール（C*H2-O-C*H-CH2-OH、ここに*で印を付けた炭素原子は互いに結合し、環化してエポキシドを形成する）からの５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノンの合成を開示している。（式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OHによって表される)この方法により生成するエナンチオマーの混合物は、マンデル酸塩の分別結晶によって分離する。ついで、エナンチオマー的に純粋なＲ−ジオールを、ナトリウムメトキシド存在下、炭酸ジエチルで縮合することによって、対応する５Ｒ−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(III)に変換する。これらの５Ｒ−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンは、医薬上有用なオキサゾリジノンの合成前駆体として有用である。膨大な数の工程が、この方法を魅力のないものとしている。
【０００７】
J.Med.Chem.，32，1673(1989)、Tetrahedron 45，1323(1989)および米国特許第4，948，801号は、触媒量の臭化リチウム−トリブチルホスフィンオキシド錯体存在下にてイソシアナート（R-N=C=O）と（R）−グリシジル酪酸とを反応させて対応する5R−ブチリルオキシメチル置換オキサゾリジノンを生成することからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。該方法は、135-145℃にて行う。
ついで、酪酸エステルをつづく工程で加水分解させて、対応する５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを得る。比較的高いコストおよび／またはイソシアナート出発物質の入手性ならびに高温の要件は、この方法の魅力を大きく損なっている。
【０００８】
1993年８月にイリノイ州シカゴで開催された206th National Meeting of the American Chemical Society; American Chemical Society: Washington，DC，1993; ORGN089の要旨集; J.Med.Chem．39，673(1996); J．Med．Chem．39，680(1996); 国際公開WO93／09103号、WO93／09103号、WO95／07271号およびWO93／23384号；
PCT出願PCT／US95／12751号およびPCT／US95／10992号； 1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and ChemotheraPy; 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiologyの要旨集； 要旨番号F208； 1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy； 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiology； 要旨番号F206；1995年９月にカリフォルニア州サンフランシスコで開催された35th Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapyの要旨集； 1995年にワシントンで開催されたAmerican Society for Microbiology； 要旨番号F227；は、カルバマートとｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミドまたはリチウム ヘキサメチルジシラジドとを−78℃〜−40℃にて反応させ、つづいてグリシジル酪酸と−78℃にて反応させ、つづいて20−25℃まで温めて、反応の間にエステルが切断された５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン（III）を生成することを開示している。
【０００９】
米国特許第4，062，862号および4，236，012号は、触媒存在下にてエポキシと（窒素原子上のいずれか置換基を欠いている）第一級カルバマートとを反応させることからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。該製法は、「好ましくは、100〜150℃の温度にて数時間行う」。
【００１０】
カナダ特許第681，830号は、アルカリ性触媒(好ましくは、リチウムアミドまたは水酸化リチウム)存在下にてグリシドールのアリールエーテルと第一級カルバマートとを反応させることからなるオキサゾリジノンの製法を開示している。
該製法は、「好ましくは150℃〜165℃の温度範囲」で行なわれた。その生成物は５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンのアリールエーテルであって、収率は低い(40-78％)。
【００１１】
J.Am.Chem.Soc.，64，1291（1942）および米国特許第3，547，951号は、塩化メタンスルホニルで処理してメシラートを生成し、つづいてこのメシラートと無水アンモニアとを加圧下、密閉反応容器中、常温にて接触させることを含む第一級アルコールをアミンに変換する方法を開示している。
【００１２】
また、第一級アルコールをアンモニア水と反応させて対応する第一級アミンを得ることも知られているが、これには高温と高圧（85psig）とが要求される。通常、この製法は、通常の一般目的の反応器中では使用できず、高圧用に等級付けされる特殊な反応器中で行わなければならない。
【００１３】
国際公開WO95／07271号は、オキサゾリジノンメシラートのアンモノリシスを開示している。
【００１４】
米国特許第4，476，136号は、塩化メタンスルホニル、つづいてフタルアミドカリウムつづいてヒドラジンで処理することを含む、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(III)を対応する５(S)−アミノメチル置換オキサゾリジノン(VII)に変換する方法を開示している。この反応列は、目的の生成物から単離するのが困難である副産物を生成する。
J.Med.Chem.，32，1673(1989)およびTetrahedron 45，1323（1989）は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トシル、つづいてアジ化ナトリウム、つづいて亜リン酸トリメチルまたは二酸化白金／水素、つづいて無水酢酸または塩化アセチルで処理して目的の5(S)−アセトアミドメチル置換オキサゾリジノンを得ることを含む、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを対応する５Ｓ−アセトアミドメチル置換オキサゾリジノンに変換する方法を開示している。アジ化ナトリウムは爆発危険物であることが知られている。
【００１５】
米国特許第5，210，303号は、芳香族アルデヒド存在下にてアンモニア水と共に加熱してジアルキル化を抑制することによって種々の置換ベンジル塩化物の対応するベンジルアミンへの変換を開示している。ジアルキル化不純物は、除去するのが一般的に困難である。Chem．Lett.，1057(1978)を参照されたし。
発明の概要
【００１６】
リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫaを有する塩基の存在下にて、
（ａ）式(I)：Ｍ1−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｍ1は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＳＯ2−φ−ＣＨ3である）
で示される(Ｓ)−,(Ｒ)−ジヒドロキシ化合物もしくはそれらのいずれかの混合物、および（ｂ）式(IV)：
Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ （ＩＶ）
（式中、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環を形成する）
で示される(Ｓ)−,(Ｒ)−グリシドールもしくはそれらのいずれかの混合物よりなる群から選択されるヒドロキシ化合物と、式(IIA)： Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｍ2 （ＩＩＡ）
で示されるカルバマート、または式(IIB)： Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3 （ＩＩＢ）
（式中、−Ｏ−Ｍ2はその酸が約８〜約２４のｐＫaを有する塩基であって、Ｒ1は後記定義に同じ）
で示されるトリフルオロアセトアミドとを接触させることを特徴とする、
式(III)：
【００１７】
［式中、Ｒ1は
であり；
ここに、Ｘ1は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｘ2は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｑ1は： ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｆ）
ｇ）
ｈ）
ｉ）
ｊ）
ｋ）
または ｍ）
であり；
【００１８】
Ｑ1およびＸ2は一緒になって：
となり；
ここに、Ｚ1は：
ａ）−ＣＨ2−、
ｂ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＣＨ2−、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は：
ａ）−Ｏ2Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ(Ｒ7)−、
ｄ）−ＯＳ−、または
ｅ）−Ｓ−であり；
Ｚ3は：
ａ）−Ｏ2Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−ＯＳ−、または
ｄ）−Ｓ−であり；
Ａ1は： ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＣＨ3であり；
Ａ2は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ3−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−、
ｅ）Ｒ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｇ）(Ｃ1−Ｃ2)アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、
ｍ）
または
ｎ）
であり；
Ａ1およびＡ2は一緒になって：
ａ）
ｂ）Ｏ＝
ｃ）
となり；
Ｒ1は： ａ）−ＣＨＯ、
ｂ）−ＣＯＣＨ3、
ｃ）−ＣＯＣＨＣｌ2、
ｄ）−ＣＯＣＨＦ2、
ｅ）−ＣＯ2ＣＨ3、
ｆ）−ＳＯ2ＣＨ3、または
ｇ）−ＣＯＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−、
ｃ）フェニル−ＣＨ2−、または
ｄ）ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ3は：
ａ）(Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、または
ｂ）フェニル−であり；
Ｒ4は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＨＯ−であり；
Ｒ5は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−、
ｃ）ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−、または
ｄ）ＣＨ3−Ｏ−(ＣＨ2)2−であり；
Ｒ6は：
ａ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｈ−Ｃ(０)−、
ｃ）Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ(０)−、
ｄ）ＨＯＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ）ＣＨ3ＳＯ2−、
ｆ）
ｇ）Ｆ2ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｈ）
ｉ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−０−ＣＨ2−C(Ｏ)−、
ｋ）
ｌ）ＨＣ≡ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、または
ｍ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ7は：
ａ）Ｒ2Ｏ−Ｃ（Ｒ10)(Ｒ11)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｒ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）
ｅ）
ｆ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ）Ｒ9−ＳＯ2−、
ｈ）
ｉ）ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｒ16−(ＣＨ2)2−、
ｋ）Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ2−、または
ｎ)Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−であり；
Ｒ8は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｃ）アリール−(ＣＨ2)p、
ｄ）ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ2Ｃ−、
ｇ）Ｆ2ＨＣ−、または
ｈ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ9は：
ａ）−ＣＨ3、
ｂ）−ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ）アリール、または
ｅ）−ＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ10はＨ−またはＣＨ3−であり；
Ｒ11はＨ−またはＣＨ3−であり；
Ｒ12は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または
ｃ）ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ13は：
ａ）ＣＨ3−、
ｂ）ＨＯＣＨ2−、
ｃ）(ＣＨ3)2Ｎ−フェニル、または ｄ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ14は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、
ｃ）Ｈ2Ｎ−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ3−C(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−C(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ15は：
ａ）Ｈ−、または ｂ）Ｃｌ−であり；
Ｒ16は：
ａ）ＨＯ−、 ｂ）ＣＨ3Ｏ−、または
ｃ）Ｆであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０または１であり；
アリールは、非置換の、または１個の以下の基：
ａ）−Ｆ、
ｂ）−Ｃｌ、
ｃ）−ＯＣＨ3、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＨ2、
ｆ）−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｇ）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ3、または ｈ）−ＮＯ2およびそれらの保護形で置換されたフェニルである］
で示される５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンの製法を開示する。
【００１９】
また、
（１）式(III)：
【００２０】
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコールと、
式(Ｖa−Ｖd)：
Ｍ3−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3（ＮＯ2）n1Ｃｌn2 (Ｖa)
Ｏ[−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3（ＮＯ2）n1Ｃｌn2］2 (Ｖb)
Ｏ(ＳＯ2−Ｆ)2 (Ｖc)、および
Ｏ(ＳＯ2−ＣＦ3)2 (Ｖd)
（式中、n1は０、１または２であり；
n2は０〜４であり、但し、
n1が０である場合、n2は２、３または４であり、
n1が１である場合、n2は０または１であって、
n1が２である場合、n2は０であり；
n3は５−(n1＋n2)であり；
Ｍ3はＣ１−またはＢｒ−である）
で示される化合物よりなる群から選択されるスルホニル化剤とを接触させて、式(ＶＩa−ＶＩd)：
で示される対応するオキサゾリジノンスルホナートを生成し；次いで、
（２）約３０psig未満の圧にて、該オキサゾリジノンスルホナート（ＶＩa−ＶＩd）とアンモニアとを接触させることを特徴とする、
式(VII)：
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンの製法も開示する。
発明の詳細な説明
【００２１】
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)の製法は、式(Ｉ)で示される非−環式(Ｓ)，(Ｒ)−ジヒドロキシ化合物もしくはそれらのいずれかの混合物または式（IV）で示される(Ｓ)，(Ｒ)−グリシドールもしくはそれらのいずれかの混合物のいずれかを用いて、式（IIA）で示されるカルバマートまたは式(IIB)で示されるトリフルオロアセトアミドとカップリングさせることができる。
【００２２】
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)は、アシル化して医薬的に有用な５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（VIII）抗菌剤を調製することができる５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（VII）を生成するための有用な中間体である。なぜならば、鏡像異性体中心(enantiomeric
center)、５(Ｒ)−，５(Ｓ)−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(VIII）およびそれらの混合物を生成することができるためである。５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（VIII）の（Ｓ）−エナンチオマーは抗菌活性を有するが、(Ｒ)−エナンチオマーは有しない。５(Ｓ)−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(VII)エナンチオマーは、(Ｓ)−ジヒドロキシ化合物(Ｉ)または(Ｓ)−グリシドール(IV)から生成される５(Ｒ)−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)エナンチオマーから生成する。したがって、目的であり、かつ好ましいエナンチオマー配列は、エナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−ジヒドロキシ化合物(Ｉ)または(Ｓ)−グリシドール(IV)を用いて、(Ｒ)−５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(III)を得、これを用いてエナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(VII)を得、これをエナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(VIII)に変換する。しかしながら、逆のエナンチオマー形を用いて同一の製法工程を容易に行うことができ、該製法のいずれの時点においても、望ましくないエナンチオマー立体配置を目的のものに変換できることは、当業者であれば自明である。しかるに、いずれかのエナンチオマー形で特許請求する製法の化学を用いることは、特許請求する製法に相当すると考えられる。
【００２３】
式（Ｉ）で示されるジヒドロキシ化合物、Ｍ1−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＯＨ、および式（ＩＶ）で示されるグリシドール化合物Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ（ここに、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環を形成する）は当業者に知られており、あるいは当業者に知られている方法によって公知の化合物から容易に調製することができる。ヒドロキシ出発物質はジヒドロキシ化合物（Ｉ）であることが好ましい。ジヒドロキシ化合物（Ｉ）およびグリシドール（ＩＶ）は、(Ｓ)−エナンチオマーであることが好ましい。Ｍ1はＣｌ−であることが好ましく；ジヒドロキシ化合物(Ｉ)は、市販されている請求の範囲第５項記載のものであることが好ましい。
【００２４】
式(ＩＩＡ)で示されるカルバマート、Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｍ2および式(ＩＩＢ)で示されるトリフルオロアセトアミド、Ｒ1,−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3は、当業者に知られているか、または当業者に知られている方法によって公知の化合物から容易に調製することができるかのいずれかである。脱離基Ｍ2の性質は重要ではない。なぜならば、当業者に知られているように、それは反応工程の間に脱離するからである。作動可能なＭ2（脱離基）は、−Ｏ−Ｍ2が、その酸が約８〜約２４のｐＫａを有する塩基であるものである。好ましいＭ2には、
Ｃ1−Ｃ20アルキル、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
所望により、１または２個のＣ1−Ｃ3アルキルまたはＦ−Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−で置換されていてもよいφ−、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−
ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
ＣＨ2＝ＣＨ−、
φ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
所望により、当該φ−上で１または２個の−Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、もしくは−ＣＦ3で置換されていてもよいφ−ＣＨ2−、
９−フルオレニルメチル、
(Ｃｌ)3Ｃ−ＣＨ2−、
２−トリメチルシリルエチル、
φ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
１−アダマンチル、
(φ)2ＣＨ−、
ＣＨ＝Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)２−、
２−フラニルメチル、および
イソボルニルが含まれ、より好ましい脱離基は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはベンジルである。同様の様式で作動するいずれの他の脱離基も、上記のものに相当すると考えられる。カルバマート（ＩＩＡ）およびトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）は、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）の芳香族／複素芳香族基（Ｒ1−）を運搬している。Ｒ1は１個の−Ｆと１個の置換アミノ基で置換されたフェニルであることが好ましく；Ｒ1は３−フルオロ−４−[４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−ピペラジニル］フェニルまたは３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルであることがより好ましい。Ｒ1中の特定の置換基に依存して、望ましくない副反応を防ぐために当業者に知られている手段によって、当業者に知られているごとく該基を保護しなければならないことがあり得る。例えば、Ｒ1置換基が遊離の第一級または第二級ヒドロキシ基を有している場合、必ずしもそうである必要はないが、好ましくは５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジンアルコール（ＩＩＩ）の形成においてアルコール保護基でそれを保護することが好ましい。非保護アルコールは、一般的に、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を得るためのジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）とカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）との反応を妨害しないであろう。しかしながら、非保護アルコールは、一般的に、対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）への５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）の変換を妨害するであろう。なぜならば、他の第一級または第二級アルコール存在下にて、Ｒ1官能基上の第一級または第二級アルコールを選択的に保護することは非常に困難であるか、または不可能であるからである。
適当なアルコール保護基は当業者によく知られており、好ましくはＣ1−Ｃ5アルキル、φ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−、ＣＨ3−Ｓ−ＣＨ2−、φ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル、ＣＨ3ＣＨ(−Ｏ−Ｃ2Ｈ5)−、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、(φ)3Ｃ−、(ＣＨ3)3Ｓｉ−、[ＣＨ3−ＣＨ(ＣＨ3)]3Ｓｉ−、またはφ(ＣＨ3)2Ｓｉ−である。これらの保護基は、当業者に知られている方法によって除去される。例えば、Ｒ1がヒドロキシ置換基を含む場合、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(ＶＩＩ）または５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（Ｖｌｌｌ）に変換させる間に、それを保護しなければならない。Ｒ1置換基が遊離の第一級または第二級アミノ置換基を含んでいる場合、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を形成する間にそれを保護する必要はないが、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）および５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(ＶＩＩＩ)に変換する間に保護しなければならない。なぜならば、該アミノ基が、一般的に、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン(ＶＩＩＩ)に変換させることに含まれる１または２以上の工程の間に、望ましくない副反応を起こすであろうからである。したがって、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール(ＩＶ)とカルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)とを反応させる前に、Ｒ1官能基中のいずれかの遊離アミノ置換基を保護することが好ましい。アミノ保護基は、当業者に非常によく知られている。好ましいアミノ保護基には：
（Ｉ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（ＩＩ）φ−ＣＨ2−、
（ＩＩＩ）(φ)3Ｃ−または
（ＩＶ）Ｒa−ＣＯ−ここに、Ｒaは（Ａ）Ｈ−(Ｂ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、(Ｄ)(Ｃ1−Ｃ5アルキル)−Ｏ−、(Ｅ)Ｃｌ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｆ)Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｇ)φ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｈ)φ−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｉ)ｐ−メトキシフェニル−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｊ)ｐ−ニトロフェニル−ＣＨ2−Ｏ−、(Ｋ)φ−Ｏ−、(Ｌ)ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ3−、(Ｍ)(ＣＨ3)3Ｓｉ−Ｏ−もしくは(Ｖ)Ｒb−ＳＯ2−（ここに、Ｒbは：(Ａ)(Ｃ1アルキル)−、(Ｂ)φ−、(Ｃ)ｐ−メチルフェニル−、または(Ｄ)φ−ＣＨ2−である）が含まれる。好ましいアミノ保護基は、当業者に知られているごとき接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニルである。これらの反応における保護基の使用または特定の保護基の性質に関しては新規なことはない。これらのことはすべて、当業者によく知られている。該保護基は、当業者に知られているように、保護置換基が影響または共に運搬され、つづく反応の後に除去されるであろう最後の反応の後に除去することができる。例えば、当業者に知られているように、除去する前の、最終アシル化工程が完了するまでは、保護基を共に運搬していることが好ましい。所望により、Ｒ1置換基は、当業者に知られているように、どの化学反応が必要かに依存して５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を生成した後に修飾することができる。
ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）のいずれかと、カルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）のいずれかとの反応により、同一の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を得る。ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）のいずれを用いて特定の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）
を生成するかの選択は、ケース・バイ・ケースに基いてなされなければならない。全てのケースにおいて好ましい出発物質は存在しなく；一般的に、化学単独に基く好ましい方法も存在しない。決定には、当業者に知られているような、特定の出発物質の市場での入手可能性、その化学およびエナンチオマー純度、そのコスト他が含まれる。
【００２５】
本発明の１の製法は、リチウムカチオン(Ｌｉ+)、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩基存在下における、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）とカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）との反応である。
【００２６】
該製法には、約１モル当量のジヒドロキシ化合物（Ｉ）またはグリシドール（ＩＶ）／当量のカルバマート（ＩＩＡ）またはトリフルオロアセトアミド（ＩＩＢ）を要する。該反応には、当該塩基がカルバマート（ＩＩ）を脱プロトンするに十分に強い限りはその性質は重要ではない塩基を要する。作動可能な塩基は、その共役酸が約８を超えるｐＫａを有するものである。好ましい塩基には、
１〜７個の炭素原子のアルコキシ化合物、
炭酸塩、
メチル、sec-ブチルおよびｔ−ブチルカルボアニオン、
トリ（アルキル）アミン(ここに、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する)、
カルバマート（ＩＩ）の共役塩基、
ＤＢＵ、
ＤＢＮ、
Ｎ−メチル−ピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、
２,２,２−トリクロロエトキシド、および
Ｃｌ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ-よりなる群から選択される化合物が含まれ、最も好ましい塩基は、塩基が４もしくは５個の炭素原子のアルコキシであるものである。４および５個の炭素のアルコール塩基はｔ−アミル酸塩またはｔ−ブトキシドであることが好ましい。(塩化リチウムまたは臭化リチウムのごとき)リチウム塩と組合わせたナトリウムまたはカリウム塩基を、系内で（in situ）リチウムカチオンおよび塩基を形成するのに用いることができる。
【００２７】
溶媒の性質は重要ではない。作動可能な溶媒には、ＴＨＦのごとき環状エーテル、ＤＭＦおよびＤＭＡＣのごときアミド、トリエチルアミン、アセトニトリルのごときアミン、ならびにｔ−アミルアルコールおよびｔ−ブチルアルコールのごときアルコールが含まれる。溶媒の選択は、当業者に知られているように、カルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)の溶解性に依存する。
【００２８】
出発物質がジヒドロキシ化合物（Ｉ）である場合、カルバマート(ＩＩＡ)またはトリフルオロアセトアミド(ＩＩＢ)とを接触させる前に、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）と環化剤とを反応させるのが有利となり得る。「環化剤」なる語は、ジヒドロキシ化合物（Ｉ）をグリシドール（ＩＶ）に環化させる塩基をいう。作動可能な環化剤には、その酸が約７を超えるｐＫａを有する塩基が含まれ；好ましい環化剤は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムブトキシド、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、アミル酸(amylate)リチウム塩、アミル酸ナトリウム塩およびアミル酸カリウム塩であり；最も好ましいのはカリウムｔ−ブトキシドである。反応は、好ましくは＜１００℃で、より好ましくは＜７０℃で、なおより好ましくは＜５０℃で、最も好ましくは＜２５℃で行う。該反応は室温（約２０〜約２５℃）で行うことができる。約２０℃では、該反応は（ＤＭＡＣ中で）完了に達するまでに約８時間を要する。より迅速な反応が望ましい場合には、該反応をより高温で行うことができる。前述のごとく、第一級アルコールと第二級アルコールとの間の区別は困難である。環化反応においては、単純アルコールが形成される。例えば、炭酸ベンジルを環化条件に付する場合には、ベンジルアルコールが形成される。アルコールからアミンへの変換を首尾よく行うためにはこのアルコールを除去する必要がある。このことは、酢酸エチル／ヘプタン(１／２)を用いる環化によって行う。ベンジルアルコールは溶液中に留まり、目的のオキサゾリジノンアルコールを固形物として単離する。
チャートＣは、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール(ＩＩＩ)を対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）に変換させる方法を開示している。Ｒ1官能基上のアルコールおよび／またはアミノ基を保護する状況は前に論じた。５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール（ＩＩＩ）を、４種のタイプのスルホニル化剤（Ｖa−Ｖd）と接触させる。これらは、Ｍ3−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3(ＮＯ2)n1Ｃｌn2(Ｖa)、Ｏ[−ＳＯ2−Ｃ6Ｈn3(ＮＯ2)n1Ｃｌn2]2(Ｖb)、Ｏ（ＳＯ2−Ｆ)2(Ｖc)およびＯ(ＳＯ2−ＣＦ3)2(Ｖd）である。Ｍ3は脱離基であり、Ｃｌ−またはＢｒ−が含まれ；Ｍ3はＣｌ−であることが好ましい。５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(ＩＩＩ)をスルホニル化剤(Ｖa−Ｖd)と接触させて、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩa−ＶＩd)中間体を形成する。
５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン(ＩＩＩ)を対応するオキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)に変換させるスルホン化反応は、約０℃の不活性溶媒中、塩基存在下にて、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン（ＩＩＩ）と少なくとも１モル当量のスルホニル化剤（Ｖa−Ｖd）とを接触させることにより行う。作動可能な塩基には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ｎ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムクロライドおよびそれらの等価物が含まれ；好ましくはトリエチルアミンである。不活性溶媒には、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、酢酸エチルおよびそれらの等価物のごとき大部分の有機溶媒が含まれ；好ましくは塩化メチレンである。
【００２９】
オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)から対応する５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン(ＶＩＩ)への変換のアンモノリシス反応は、開放もしくは非−密閉条件下、または密閉条件下にて行うが、密閉条件下にて行うのが好ましい。
【００３０】
いずれの場合においても、アンモノリシス反応は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)とアンモニア(好ましくはアンモニア水)、好ましくは溶媒またはそれらの混合物とを接触させることにより行う。好ましい溶媒は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)およびアンモニア水の両方を溶解するものである。なぜならば、その両方を溶解することによって、それらの間の接触が保証されるからである。しかしながら、該製法は、オキサゾリジノンスルホナート(ＶＩ)を部分的にしか溶解しない溶媒を用いても作動可能であり、不利な点は反応が一般的に遅いことである。ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸の場合においては、好ましい溶媒はアセトニトリル／イソプロパノールまたはＴＨＦ／イソプロパノールの混合液である。該系は減圧下に置く。次いで、該系を閉口するか密閉し、アンモニア（好ましくはアンモニア水）を添加し、５０℃未満、好ましくは４０℃未満、より好ましくは約３８℃(約３psig)まで加熱する。約３８−４０℃では圧は約０〜約１０psigであり、これは一般的な目的の反応器の限界圧等級よりも遥かに下である。
これらの条件下にては、約６０℃でpsigは約２０である。アンモノリシス反応は、約０〜約２０psig、好ましくは約０〜約５psigであって約６０℃以下で行うことが好ましい。別法として、該反応は還流温度にて開放系で行う。この場合においては、温度は僅かに低く、該反応は完了に達するまでに僅かに長い時間を要するであろう。アンモニアは水性、アルコール性または無水のいずれであってもよいが；アンモニア水が好ましい。
【００３１】
別法として、アンモニア水との接触は、芳香族アルデヒド(ＩＸ、Ａｒ−ＣＨＯ)、好ましくはサリチルアルデヒドの存在下にて行うこともできる。５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）およびアルデヒド（ＩＸ）は式（オキサゾリジノン−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒ）で示されるシッフ塩基を形成し、次いで、これを当業者に知られているごとく水性酸で加水分解して、目的の５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）を得る。芳香族アルデヒド（ＩＸ）は二量体形成を抑制するのに有用である。
【００３２】
５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミン（ＶＩＩ）をハロゲン化アシルまたはアシル無水物のごとき公知の手段によってアシル化して、対応する５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を形成する。チャートＤを参照されたし。５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を生成した後に、いずれのアルコールまたはアミノ保護基も除去しなければならない。しかしながら、それは、当業者に知られているごとく、問題となる特定の置換基に依存して、反応配列においてより早期に除去することができる。
５−アシルアミドメチル置換オキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）は、抗菌性医薬剤であることが知られている。Ｒ2は−Ｈ、所望により１または２個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロ(Ｃ5−Ｃ9)アルキルまたは−Ｏ−Ｒ2a(ここに、Ｒ2aはＣ1−Ｃ6アルキルである）よりなる群から選択される。Ｒ2はＣ1アルキルであることが好ましい。
定義および約束
【００３３】
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を包含するこの書類全体を通して使用する語句に関するものである。
I.式に関する約束および変数の定義
【００３４】
明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表している化学式には、規定する構造特徴に加えて、変数置換基が含まれ得る。これらの変数置換基は、文字または文字につづく数字、例えば「Ｚ1」または「Ｒi」(ここに、ｉは整数である)によって同定される。これらの変数置換基は一価または二価のいずれかであり、すなわち、それらは、１本または２本の化学結合によって式に結合する基を表す。例えば、基Ｚ1は式ＣＨ3−Ｃ(＝Ｚ1)Ｈに結合する場合には二価の変数を表すであろう。基ＲiおよびＲjは、式ＣＨ3−ＣＨ2−Ｃ(Ｒi)(Ｒj)−Ｈに結合する場合には一価変数置換基を表すであろう。化学式が前記のもののごとく線状様式で示される場合には、括弧内に含まれる変数置換基が括弧内に閉ざされている変数置換基のすぐ左側の原子に結合している。２または３個以上の連続する変数置換基が括弧内に閉ざされている場合には、各連続変数置換基が、括弧内に閉ざされていない左側のすぐ先行している原子に結合する。従って、前記式においては、ＲiおよびＲjの両方が先行している炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとき炭素原子番号付けの確立された系を有するいずれかの分子に関しては、これらの炭素原子はＣiと示され、ここに「ｉ」は炭素原子数に対応する整数である。
【００３５】
例えば、Ｃ6とはステロイド化学の当業者によって伝統的に示されているステロイド核の６位または炭素原子数を表している。同様にして、「Ｒ6」なる語は、（一価または二価のいずれかの）Ｃ6位の変数置換基を表している。
線状様式で示される化学式またはその一部分は、線状鎖の原子を表している。
「−」なる記号は、鎖中の２個の原子の間の結合を表している。したがって、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒi)−ＣＨ3とは、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表している。同様の様式で、「＝」なる記号は二重結合、例えばＣＨ2＝Ｃ(Ｒi)−Ｏ−ＣＨ3を表し、「三」なる記号は三重結合、例えばＨＣ＝Ｃ−ＣＨ(Ｒi)−ＣＨ2−ＣＨ3を表している。カルボニル基は２つの方法：−ＣＯ−または−Ｃ(＝Ｏ)−のうちのいずれか１つの方法で表されるが、単純なため前者が好ましい。
【００３６】
環状（環式）化合物または分子フラグメントの化学式は、線状様式で表すことができる。かくして、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、アスタリスク（＊）で印を付した原子が互いに結合して環を形成するという約束で、Ｎ＊＝Ｃ(ＣＨ3)−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって線状様式で表すことができる。
同様にして、環状分子フラグメントである４−(エチル)−１−ピペラジニルは、−Ｎ＊−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ2−Ｃ＊Ｈ2によって表すことができる。
【００３７】
本明細書中のいずれの化合物に関しても剛直な環状（環式）構造は、剛直な環状化合物の各炭素原子に結合する置換基に対する環の面に関する方向を規定する。環系の一部分である炭素原子に結合する２個の置換基を有する飽和化合物、−Ｃ(Ｘ1)(Ｘ2)−については、２個の置換基は該環に対してアキシアルまたはエクアトリアル位のいずれでも存在することができ、アキシアル／エクアトリアルの間で変化することもできる。しかしながら、該環およびお互いに対する２個の置換基の位置は固定されたままである。ある時点ではいずれかの置換基が、環の面の上方または下方（アキシアル）よりも環の面中（エクアトリアル）に存在し得るが、１個の置換基は常に他方の上方に存在する。かかる化合物を示す化学構造式においては、他方の置換基（Ｘ2）の「下方」に存在する置換基（Ｘ1）はアルファ(α)立体配置で存在すると同定され、炭素原子に結合する破線、ダッシュ線または点線、すなわち、「―」または「...」なる記号によって同定される。他方(Ｘ1)の「上方」に結合する対応する置換基(Ｘ2)は、ベータ(β)立体配置で存在すると同定され、炭素原子に結合する直線によって示される。
【００３８】
変数置換基が二価である場合、該原子価は変数の定義で一緒にもしくは別々に、またはその両方となり得る。例えば、-Ｃ(＝Ｒi)−として炭素原子に結合する変数Ｒiは二価となり得、オキソまたはケト（したがって、カルボニル基(−ＣＯ−)を形成する）として規定することができ、あるいは一価変数置換基に別々に結合する２個のα-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kとして規定することができる。二価変数Ｒiが２個の一価変数置換基よりなると規定される場合には、該約束を用いて、該二価変数は「α−Ｒi-j：β−Ｒi-k」またはそのある種の変形と規定される。
かかる場合においては、α−Ｒi-jおよびβ−Ｒi-kの両方が炭素原子に結合して、-Ｃ(α-Ｒi-j)(β-Ｒi-k)-となる。例えば、二価変数Ｒ6、-Ｃ(＝Ｒ6）が２個の一価変数置換基よりなると規定される場合には、２個の一価変数置換基はα-Ｒ6-1：β-Ｒ6-2、....α-Ｒ6-9：β-Ｒ6-10他であり、-Ｃ(α-Ｒ6-1)(β-Ｒ6-2)-、....-Ｃ(α-Ｒ6-9)(β-Ｒ6-10)-、他となる。同様に、二価変数Ｒ11、-Ｃ(＝Ｒ11)-に関しては、２個の一価変数置換基はα-Ｒ11-1：β-Ｒ11-2である。(例えば、環中に炭素-炭素二重結合が存在することにより)それに対して別々のαおよびβ方向が存在しない環置換基については、および環の一部分ではない炭素原子に結合する置換基については、上記の約束がまだ用いられるが、αおよびβの記号は省略される。
【００３９】
二価変数を２個の別々の一価として規定し得たように、２個の別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成するように規定し得る。例えば、式−Ｃ1(Ｒi)Ｈ−Ｃ2(Ｒi)Ｈ−(Ｃ1およびＣ2は、各々、第１および第２の炭素原子を軌道的に規定する)においては、ＲiおよびＲjは一緒になって（１）Ｃ1とＣ2との間の第２の結合；または（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき二価基；を形成するように規定することができ、(２)の場合にはそれによって式はエポキシドを記載する。ＲiおよびＲjが一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごときより複雑な基を形成する場合には、該基の方向は、前記式中のＣ1がＸに結合し、Ｃ2がＹに結合するようなものである。したがって、約束により、「...ＲiおよびＲjは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−を形成し...」なる記載は、カルボニルがＣ2に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、「...ＲjおよびＲiは一緒になって−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し」と記載される場合には、約束はカルボニルがＣ1に結合しているラクトンを意味する。
【００４０】
変数置換基の炭素元素含量は２つの方法のうちの１つで示される。１番目の方法は「Ｃ1−Ｃ4」(式中、「１」および「４」の両方は変数中の炭素原子の最小および最大数を表す)のごとき変数の全体名称に対する接頭語を用いる。該接頭語はスペースによって変数から離される。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子のアルキル（別段指摘が表されていない限り、その異性体形を包含する）を表す。この単一接頭辞が記載されている場合には如何なる場合においても、該接頭辞は規定する変数の全体の炭素原子含量を示す。したがって、Ｃ2−Ｃ4アルコキシカルボニルは、基ＣＨ3−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−（ここにｎは０、１または２）と記載される。２番目の方法によれば、定義の各部分のみの炭素原子含量は、括弧内に「Ｃi−Ｃj」記号を閉じることによって別々に示され、定義する定義の部分の直前（介在するスペースは存在しない）に置かれる。この任意の約束によれば、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニルはＣ2−Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、「Ｃ1−Ｃ3」とはアルコキシ基の炭素原子含量のみを示すからである。同様にして、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルの両方は２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を規定するが、前者の定義がアルコキシまたはアルキル部のみが４または５個の炭素原子を含有することを許容するのに対して、後者の定義はこれらの基を３個までの炭素原子のいずれかに限定するため、２種の定義は異なる。
【００４１】
請求の範囲がかなり複雑な（環式）置換基を含む場合には、その特定の置換基を命名する／示すフレーズの最後に（括弧）中に名称があり、それはその特定の置換基の化学構造式も記載しているチャートのうちの１個中の同一の名称／記号
に対応する。
ＩＩ．定義
【００４２】
全ての温度は℃である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＦとはジメチルホルムアミドをいう。
ＤＢＵとは１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エンをいう。
ＤＢＮとは１，５−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エンをいう。
ＤＡＢＣＯとは１，４−ジアザビシクロ[2.2.0]オクタンをいう。
ＤＭＡとはジメチルアセトアミドをいう。
塩溶液とは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、(支持体、溶出液)として表される化合物の精製／分離方法をいう。適当なフラクションをプールし、濃縮して目的の化合物（群）を得ることは理解される。
ＩＲとは赤外分光分析をいう。
ＣＭＲとは13Ｃ核磁気共鳴分析をいい、化学シフトはＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で報告する。
ＮＭＲとは核（プロトン）磁気共鳴分析をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で報告する。
−φとはフェニル(Ｃ6Ｈ5）をいう。
[α]D25とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）での２５℃における面偏光の旋回角度（比旋光）をいう。
ＭＳとはｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷として表される質量分析をいう。[Ｍ＋Ｈ]+とは、親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは電子衝撃をいう。ＣＩとは化学イオン化をいう。ＦＡＢとは高速原子衝撃をいう。
ＨＲＭＳとは高分解能質量分析をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒素学的見地より患者に許容され、組成、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用能に関する物理学／化学的見地より製薬化学者に許容される性質および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固形物の比は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
ＮＮＮＮＮＮ−ＮＮ−Ｎとは、Chemical Abstracts Service（CAS，Columbus，Ohio）登録番号をいい、ここに各「Ｎ」は０〜９の整数であるが番号の６桁部分中の頭の０は省略される。登録番号はＣＡＳ基準によって特定の化学化合物に割り当てられるが、但し、該化合物はすでに存在することが見出され、ある種の方法で特徴付けられている。およそ１９６７年から現在までに発表されている化合物が公共的に登録されており、該登録番号はかかる登録済み化合物についてＣＡＳデータベース中の参照を見付け出す鍵である。ＣＡＳデータベースは、STN International社，System Development
Corporation(SDC)Orbit Search Service社、Lockheed Dialog社、Bibliographic Retrieval Systems社、Questrel社他のごとき数社のデータベース業者から公共的に入手可能である。ＣＡＳ登録番号
は、すでに登録されている化合物のうちの幾つかについては実施例中に含まれている。
「psig」とは、(psiの)圧力−１気圧（14.7psi）に等しい「ゲージ圧力(gauge pressure)」をいう。
実施例
【００４３】
さらに説明するまでもなく、当業者であれば、前記の説明を用いて本発明をその最大限の範囲で実施することができると考えられる。以下の詳細な例では、種々の化合物を如何にして調製し、および／または本発明の種々の方法を如何にして行うかを説明しており、単なる説明目的であって、如何なる場合においても前記の開示に限定されることを意図するものではない。当業者であれば、反応物および反応条件の両方としての方法ならびに技術から、適当な変形を直ちに認識するであろう。
実施例１
【００４４】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ＤＭＡＣ（３００ｍｌ）中のＮ−カルボベンゾキシ３−フルオロ−４−(Ｎ−カルボベンゾキシビペラジニル)アニリン(ＩＩ、J.Med.Chem.,(3),673(1996))、９８.４％純粋物質１００g（０.２１３３モル）の混合物を０℃に冷却した。分液フラスコ中でｔ−アミルアルコール（７５ｍｌ、６０.３７ｇ、０.６８５モル、３.２３当量）およびヘプタン（７５ｍｌ）の混合物を−１０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しつつ（２９.２ｇまたは０.４５６モル＝２／１５当量のｎ−ブチルリチウムを含有する）ヘプタン（１４.４％ｗｔ／ｖ溶液２９０ｍｌ、２０３ｇ）で処理した。次いで、温度を１０℃未満に維持しつつ、ｔ−アミル酸リチウム塩混合物をＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ）に添加した。
次いで、少量のヘプタンで濯ぎつつ、正味Ｓ−(＋)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、CAS＃60827−45−4、２２ｍｌ)２９.１ｇ、０.２６３モル、１.２４当量）を添加した。次いで、その反応混合物を２０−２５℃にて攪拌し、反応が完了するまでTLC（メタノール／塩化メチレン；５／９５）によってモニターした。次いで、その反応混合物をメタノール（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）中の酢酸（４０ｍｌ、４２.０ｇ、０.６９９モル、３.２９当量）
の混合物に添加した。形成したスラリーを２０−２５℃にて３０分間攪拌し、０℃に冷却し、０℃にて３０分間攪拌して濾過した。そのケーキをメタノール／水（５０／５０）で洗浄し、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール、９５／５）Ｒｆ=０.４３
実施例２
【００４５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ｔ−アミルアルコール（０.９６７ｇ、１０.９７ミリモル、２.５７１当量）
を−１０℃に冷却した。ブチルリチウム（４.３ｍＬへキサン中の２.５Ｍ、１０.８ミリモル、２.５当量）を、温度を５℃未満に維持しつつ攪拌しながら添加した。
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、１.９７８０ｇ、４.２６７ミリモル、１.０００当量）およびジメチルアセトアミド（６.２ｍｌ）を混合し、攪拌し、−２５℃に冷却して希薄スラリーを得た。次いで、温度を−２０℃未満に維持しつつ、ｔ−アミル酸リチウム塩混合物をＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−４−((４−ベンジルオキシカルボニル)−１−ピペラジニル)アニリン（ＩＩ）混合物に添加した。得られた混合物を０℃まで温め、Ｓ−（＋）−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、０.５６７２ｇ、５.１３１ミリモル、１.２０当量）を添加した。得られた混合物を２１℃まで温め、７.５時間攪拌した。その反応混合物を、２０−２２℃のメタノール（２８ｍｌ）および氷酢酸（０.７３ｍｌ、１２.７５ミリモル）混合物に添加した。次いで、得られたスラリーを−３０℃まで冷却し、生成物を真空濾過によって採取し、−３０℃のメタノールで洗浄した。その固形物を窒素蒸気中で乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（展開液；クロロホルム／メタノール、９０／１０）Ｒｆ＝０.６７；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3)43.91,46.39,50.58,62.60,67.29,72.89,107.21,107.56,113.85，119.36，127.92，128.09，128.52，133.51，133.65，136.05，136.17，136.57，153.91，154.80，155.25および157.17δ；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.43，7.31-7.37，7.09，6.88，5.15，4.67-4.90，3.89-3.99，3.67-3.74，3.66，3.25および2.98δ；
ＭＳ（ＣＩ，ｍ／ｅ）＝４３０（１００％，Ｐ＋１）
実施例３
【００４６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
テトラヒドロフラン（３.０ｍｌ）およびｔ−アミルアルコール（０.６６ｍｌ）
６.０３ミリモル、２.００当量）を混合した。温度を２.５℃未満に維持しつつ攪拌しながら、ブチルリチウム（１.８ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ、４.５５ミリモル、１.５当量）を添加した。
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（ＩＩ）J.Med.Chem.，39(3)，673(1996)、０.９９４２ｇ、３.００９ミリモル、１.０００当量）およびテトラヒドロフラン（３.５ｍｌ）を混合攪拌し、冷却した。次いで、温度を８℃未満に維持しつつｔ−アミル酸リチウム塩混合物をカルバマート(ＩＩ)混合物に添加し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）で濯いだ。
テトラヒドロフラン（３.２ｍｌ）およびＳ−(＋)−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（Ｉ、０.２９９ｍｌ、３.５８ミリモル、１.１９当量）を混合した。その混合物を−１６℃まで冷却し、温度を−１０℃未満に維持しつつ、カリウムｔ−ブトキシド（３.２ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ、３.２ミリモル、１.０７当量）を添加した。得られたスラリーを−１４〜０℃にて１時間攪拌し、次いで、両方の混合物を０℃に維持しつつ、リチウムアニオン混合物に添加し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）で濯いだ。得られたスラリーを２０−２３℃にて２時間攪拌し、次いで６℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）中のクエン酸一水和物（０.４４５９ｇ、２.１２２ミリモル、０.７０５当量）の混合物を添加した。得られた液相を分離し、下水性相を酢酸エチル（１２ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、正味重量が９．７３ｇに留まるまで減圧下にて溶媒を除去した。ヘプタン(１０ｍｌ)および水（５ｍｌ）を添加し、合計容量が５ｍｌに留まるまで減圧下にて溶媒を除去した。沈殿生成物を真空濾過によって採取し、水（７ｍｌ）
で洗浄した。その固形物を窒素蒸気中で乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール、９５／５）Ｒｆ＝０.２３；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）46.42，51.01，62.58，73.07，107.29，107.64，113.94，118.80，118.85，128.28，128.61，133.15，133.29，136.26，136.38，153.82，154.92および157.08δ；
ＮＭＲ（ＣＤＣ１3)7.42，7.32−7.37，7.10，4.67-4.75，3.90-4.00，3.86，3.70-3.73，3.44および3.03δ；
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ）＝２９６
別法として、該粗製生成物は、塩化メチレンで抽出することもできる。減圧下にて溶媒を除去した。固形物を熱酢酸エチルに再溶解し、ヘプタンを添加し、その混合物を冷却して標題化合物を回収した。
実施例４
【００４７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
ｔ−アミルアルコール（７５ｍｌ、６０.３ｇ、０.68ミリモル）およびヘプタン（７５ｍｌ）の溶液を攪拌し、−１０℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しつつ、その混合物をヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ、０.４６ミリモル、２９０ｍｌ）で３０分間にわたり処理した。３０分後に、ｔ−アミル酸リチウム塩の混合物を、温度を１０℃未満に維持しつつ、０℃のＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、１００ｇ、０.２２ｍ）およびジメチルアセトアミド（３００ｍｌ）の混合物に添加した。その混合物を３０分間攪拌し、次いでＳ−(＋)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール（Ｉ、２２ｍｌ、０.２６ｍ）で処理した。冷却浴を取り除き、混合物を放置して２０−２５℃まで温めた。反応をＴＬＣによってモニターし、約８時間後に完了を判断した。その反応混合物をメタノール(７００ｍｌ)、水（７００ｍｌ）および酢酸（４０ｍｌ）の混合物に注入し、２０−２５℃にて３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却しつつ３０分間攪拌した。その混合物を濾過し、水性メタノール（５０／５０）で洗浄し、４５℃、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０．５
（９０.３％収率）
実施例５
【００４８】
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）
ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＩＩＩ、実施例１、４３ｇ、０.１ｍ)および塩化メチレン（５００ｍｌ）の混合物をトリエチルアミン（３２ｍｌ）０.２３ｍ）で処理し、−５℃まで冷却した。１時間にわたって温度を１０℃未満に維持しつつ、この混合物に塩化メチレン（６０ｍｌ）中の塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（ＣＡＳ♯121−51−７、３２ｇ、０.14ｍｌ）の混合物を添加した。その反応をＴＬＣによってモニターし、４５分後に完了と判断した。その混合物を塩化メチレン（５００ｍｌ）で希釈し、次いで水（２×６００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を塩酸（１Ｎ、４００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粘稠な残渣とした。その残渣をメタノール（２００ｍｌ）で希釈し、１．５時間攪拌した。固形物を濾別し、減圧下、４０℃にて一晩乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.７５
実施例６
【００４９】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（ＶＩＩ）
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＶＩ、実施例５、５０ｇ、０.０８１ｍｌ)、イソプロパノール(２５０ｍｌ)、アヤトアニトリル（４００ｍｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（アンモニア２９重量％、５００ｍｌ）のスラリーを４０℃にて３.５時間加熱した。次いで、その混合物をさらなるアンモニア水（１００ｍｌ）で処理し、２０時間攪拌した。その反応をＴＬＣによってモニターし、この時点で完了と判断した。その混合物を加熱しつつ減圧下にて濃縮し、塩化メチレン／水（１２５０ｍｌ／７５０ｍｌ）に懸濁した。相を分離させ、その有機相を濃縮して残渣を得た。
その残渣を塩化メチレン（２Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ、０.１４ｍ）で処理した。次いで、その混合物を２０−２５℃の無水酢酸（１０ｍｌ、０.１１ｍ）で１０分間にわたって処理した。アセチル化をＴＬＣによってモニターし、１５分後に完了と判断した。その有機混合物を水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、次いで濃縮して固形物とした。その固形物をエタノール（４００ｍｌ）から再結晶化させ、濾過し、減圧下にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.６
実施例７
【００５０】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩(中間体)
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）
ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(ＶＩＩ、実施例６、３５ｋｇ、７４．５モル)、炭素パラジウム(５％、１０ｋｇ、５０％水分量)、メタノール(５５０Ｌ)およびテトラヒドロフラン(２５０L)の混合物を、４２−５０psi水素雰囲気下、２２〜４２℃にて撹拌した。
３１時間後にＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、水素雰囲気を窒素で置換した。触媒を濾去し、真空下にて濾液を１００Ｌまで濃縮した。２℃まで冷却した得られた混合物に、メタノール（５０Ｌ）を添加し、次いで−２℃〜６℃のメタノール（１００Ｌ）および塩化アセチル(６．０４ｋｇ、７７モル）の混合物を添加した。得られた混合物を９０分間攪拌し、次いで真空下にて６０Ｌまで濃縮し、アセトン（１００Ｌ）で希釈し、さらに１００Ｌまで濃縮した。得られたスラリーをアセトン（２００Ｌ）で希釈し、１６℃にて１５時間攪拌した。固形物をフイルター上に採取し、アセトン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、２０−２５℃にて乾燥させて目的の生成物を得た。それを５３℃のメタノール（５６Ｌ）に溶解し、アセトン（１５０Ｌ）で希釈し、４８℃にて３０分間攪拌し、１５℃まで冷却して１８時間攪拌した。固形物をフィルター上に採取し、アセトン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、２０−２５℃にて乾燥させて標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.56-7.45，7.31，4.12-6.86，4.79，4.09-4.0，3.81，3.62，3.40-3.11および2.01δ
実施例８
【００５１】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド セスキ水和物（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩(実施例７、１６.２ｋｇ、４３.５モル)、テトラヒドロフラン（２０５ｋｇ）およびトリエチルアミン（１０.１ｋｇ、１００モル）の撹拌混合物に、２２−２３℃の温度に維持しつつ、テトラヒドロフラン（１１.１ｋｇ）中の塩化アセトキシアセチル（６.５ｋｇ、４７.８モル）を３５分間にわたって添加した。４０分後、その時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析はアセトキシアセトアミド中間体の形成が完了したことを示し、その混合物を減圧下にて３０Ｌまで濃縮し、メタノール（１００Ｌ）
で希釈し、３０Ｌまで濃縮した。その残渣に、メタノール（２５Ｌ）および炭酸カリウム水溶液（５６Ｌ中の５.６ｋｇ）を添加した。得られた混合物を２２−２５℃にて２０時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。塩酸（４Ｎ、14．３L)でｐＨを７−７.５に調整した。その混合物を１５−２２℃にて１８時間、次いで２−５℃にて３時間攪拌した。その固形物をフィルター上に採取し、水（６８Ｌ）で洗浄し、窒素を循環させつつ２０−２５℃にて乾燥させて目的生成物を得た。その粗製生成物を６０−７０℃の水(２２５Ｌ)に溶解し、０.６μフィルターを通して清澄化し、水リンス（５５Ｌ）で希釈し、１５℃にて１７時間攪拌した。固形物をフィルター上に採取し、１５℃の水で洗浄し、窒素を循環させつつ４５℃にて乾燥させて水分含量０.３３％とした。これらの固形物を６０−６５℃の酢酸エチル(１４３Ｌ)、メタノール（６５Ｌ）および水（１.９５Ｌ）の溶液に溶解した。その溶液を１５−２５℃まで冷却し、１６時間撹拌して結晶化させた。その固形物をフィルター上に採取し、酢酸エチル（７５Ｌ）で洗浄し、４５℃の窒素で乾燥させて目的生成物を得た。その生成物を、６０−７０℃の水（１４７Ｌ、次いで１３３Ｌ）からさらに２回再結晶化させ、各時点で０.６μフィルターを通して清澄化し、水（４ＯＬおよび３０Ｌ）で濯いだ。固形物を、窒素を循環させつつ３０℃にてフィルター上で乾燥させ、ミルを通して脱凝集させた後に標題化合物をセスキ水和物(６.４５％水分含量)として得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０.４５；
[α]D＝−２０°（ｃ＝１.０、エタノール）
実施例９
【００５２】
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−(Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２.０ｍＬ、１４.３８ミリモル）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、５.０８６ｇ、１１.８６ミリモル）のスラリーに、塩化メチレン中の塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ）の溶液（０.３５６Ｍ、３３.４ｍｌ、１１.８９ミリモル）を６分間にわたって滴下した。３.２５時間攪拌した後に、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ）の０.３５６Ｍ溶液をさらに３．４ｍｌ（１.２１ミリモル）添加した。１.７５時間攪拌した後に、塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。相を分離させ、その水性相を塩化メチレンで抽出した。合した有機相を塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。その濃縮物を熱塩化メチレン／メタノールから結晶化させて標題化合物を得た。
融点＝１５５−１５７℃；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）8.72，8.51，8.23，7.81，7.35，7.01，6.91，5.17，4.85，4.44，4.39，4.09，3.85，3.68および3.01δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）44.26，46.81，50.91，67.64，69.54，69.91，107.85，114.32，119.85，123.55，128.30，128.47，128.91，129.15，131.51，133.71，136.99，137.70，148.71，153.62，155.57および155.88δ；
ＩＲ（鉱油mull）1744，1703，1528，1520，1367，1347および1192cm-1；
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ／Ｚ）614，411，107，91，79，65および56；
[α]D=−７８℃（c＝0.9812，ＣＨＣｌ3）；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０．43
実施例１０
【００５３】
２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（ＶＩ）
重要な変形を施すことなく、（３−ニトロベンゼンスルホニルエステルに関しては）実施例５の一般的な方法に従って、（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、１.１０６ｇ、２.５７８ミリモル）をトリエチルアミン（０.５４ｍｌ、３.８８２ミリモル）および市販等級の塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ、６７９ｍｇ、３.０６４ミリモル）で処理して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.15，7.82，7.37，7.06，6.94，5.17，4.89，4.59，4.50，4.10，3.98，3.69および3.03δ；
ＩＲ（鉱油mull）1757，1697，1517，1445，1423，1376，1237および1188cm-，
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ／Ｚ；相対吸収）:614(18.3，Ｍ+)，91(100)，69(23.8)および56(52.9)；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０.３１
実施例１１
【００５４】
２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＶＩ）
重要な変形を施すことなく、(１−ニトロベンゼンスルホニルエステルに関しては）実施例５の一般的な方法に従って、（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、１.０９４ｇ、２.５５０ミリモル）をトリエチルアミン（０.５５ｍｌ、３.９５０ミリモル）および市販等級の塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（８３３ｍｇ、３.１２４ミリモル）で処理して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）8.59，8.38，7.35，7.02，5.17，4.88，4.74，4.58，4.10，3.98，3.71および3.05δ；
ＩＲ（鉱油mull）1756，1697，1554，1541，1517，1351，1237および1189cm-；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ；相対吸収）：660(21.3，[Ｍ＋Ｈ]+)，659(24.2，M+)，102(76.5)および91(100)；
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３／１）Ｒｆ＝０.４１
実施例１２
【００５５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
−12℃の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２.５５ｍｌ、１８.３ミリモル）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フノレオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＩＩＩ、実施例１、３.４５０ｇ、８.０３４ミリモル)のスラリーに、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（Ｖ、Aldrich Chemical
Co.社市販、２．２９８ｇ、１０.８８ミリモル）を固形物として一時に添加した。その混合物を０℃浴中にて２.５時間攪拌し、次いで水（２×３５ｍｌ）およびＩＮ
塩酸（３５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を２０ｍｌ合計容量まで濃縮し、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて塩化メチレン（５５ｍｌ）に再溶解した。その混合物を濃縮してスラリ−３２ｇ重量とし、メタノール（ｌｌｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。次いで、その固形物を塩化メチレン（５８ｍｌ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカカラム、９３ｇ、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液２５／７５；３５／６５；４５／５５；５５／４５各４５０ｍｌで溶出；最後の溶出液５０％を採取）に付した。採取した溶出液を２００ｍｌまで濃縮し、ヘプタン２００ｍｌを添加した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
５／９５）Ｒｆ=０.５３；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ）＝604.7(100％，[P+H]+)；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ)7.93，6.7，7.75，7.48-7.32，7.12-7.03，5.12，4.93-4.92，4.40，4.09，3.69，3.57および2.96δ；
ＣＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，７５ＭＨｚ)43.51，45.84，50.22，66.33，69.75，70.75，106.63，114.08，119.83，127.59，127.87，128.43，129.62，130.00，133.31，133.63，135.52，136.84，139.63，153.54，154.40および154.62δ
実施例１３
【００５６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
−８℃の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン(２.５５ｍＬ１８.３ミリモル)中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カノレボベンゾキシ)ピペラジン]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、３.４３９ｇ、８.００８ミリモル）のスラリーに、塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニル(Ｖ、Aldrich Chemical Co．社−市販、２.６７５ｇ、１０.９０ミリモル)を固形物として一時に添加した。その混合物を０℃浴中で２.５時間攪拌し、次いで水（２×３５ｍｌ）およびＩＮ
塩酸（３５ｍｌ）で洗浄した。次いで、その有機抽出物を１２.０ｇまで濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（シリカカラム、１０８ｇ、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液１０／９０、２０／８０、３０／７０、４０／６０および６０／４０各４５０ｍｌで溶出し、最後の２０％の溶出液を採取）に付した。採取した溶出液を濃縮し、メタノール３００ｍｌを添加した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム、５／９５）Ｒｆ＝０.６６；
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ／Ｚ）＝６３８.６（100%，[P+H]+)；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)8.04，7.57-7.32，7.06，6.91，5.16，4.89-4.47,4.42，4.08，3.93，3.67および3.01δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨz）43.93，45.51，50.56，67.26，69.16，69.46，107.55，113.98，119.41，127.92，128.10，128.54，131.21，131.46，132.97，133.44，133.50，134.68，135.15，136.45，136.61，153.36，155.22および155.53δ
実施例１４
【００５７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（３２ｍｌ）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例１、３.４３７ｇ、８.００３ミリモル）および塩化４−ニトロベンゼンスルホニル(Ｖ、７５％純度技術物質、Aldrich Chemical Co.社製−市販、３.０７７ｇ、１０.４１ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン（２.２３ｍｌ、１６.０ミリモル）を添加した。その混合物を０℃浴中で１時間攪拌し、次いで水（１ｍｌ）を添加し、その混合物を２０−２５℃にて３０分間攪拌した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を添加し、その混合物を塩酸（５％、５０ｍｌ）次いで重炭酸ナトリウム（５％、５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、その有機抽出物を濃縮し、その濃縮物を沸騰酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１、１０ｍｌ）中に採り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｃｍ×６”、４０−６３μ；酢酸エチル／シクロヘキサン混合液２０／８０、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０および７０／３０各約４００ｍｌで溶出し、溶出液の最後のほぼ４５％を採取）に付した。適当なフラクションを合し、濃縮して固形物とし、これを塩化メチレン７０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌに溶解した。その混合物を５０ｍｌまで２回濃縮し、各濃縮の後にシクロヘキサン（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を真空濾過によって採取し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ(シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン６０／４０)Ｒｆ＝０．３7；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)8.36，8.07，7.38-7.29，7.03，6.89，5.15，4.86-4.80，4.39，4.07，3.80，3.67および3.00δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)43.85，46.34，50.45，67.20，69.17，69.57，107.64，113.88，119.34，124.63，127.85，128.05，128.49，129.26，132.67，136.48，136.57，140.75，150.95，153.29，155.14および155.40δ
実施例１５
【００５８】
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミン（ＶＩＩ）
窒素下、４０℃にて３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル）]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール(ＶＩ、実施例５、１.００９９ｇ、１.６４３ミリモル)、イソプロパノール(５.６ｍｌ)、アセトニトリル(９.０ｍｌ)、ベンズアルデヒド（０.５０ｍｌ、４.92ミリモル）およびアンモニア水（２９.８重量％、９.５ｍｌ、１４８.６ミリモル）を混合した。その混合物を４０℃にて２１.５時間攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。トルエン（１３.３ｍｌ）およびエタノール（６.０ｍｌ）を添加し、その混合物を７０℃浴中で温めた。次いで、クエン酸一水和物（２.４３３ｇ、１１.５８ミリモル）を３.５時間にわたって添加し、６４℃にて相を分離させた。その有機相を６４℃の水（２.５ｍｌ）で洗浄した。合した水性層を６４℃のトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、トルエン（１０ｍｌ）をその水溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。その沈殿物を真空濾過によって採取し、０℃のトルエン（１０ｍｌ）および０℃の水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて固形物とした。
この固形物の一部分（０.７３０１ｇ）を水（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）中でスラリー化し、−４℃〜−２℃にて水酸化ナトリウム水溶液（５０％、０.３９１５ｇ、４.９０ミリモル）でｐＨを２.７８から１３.９２に調整した。その混合物を２０−２５℃まで温め、攪拌しつつ２.５時間超音波処理した。塩化メチレン(５５ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）を添加し、相を分離させた。その水性相を塩化メチレン（２５ｍｌ）で２回洗浄し、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。
トルエン（５ｍｌ）を添加し、続いてヘプタン（２５ｍｌ）を徐々に添加した。
得られた沈殿物を真空濾過によって採取し、ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
１０／９０）Ｒｆ＝０．３２；ＭＳ(ＥＩ)，Ｍ／Ｚ(相対強度)＝428(28%,M+),252(15%),92(32%),91(100%)；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)7.46,7.38-7.27,7.12,6.90,5.16,4.69-4.60，3.98，3.80，3.67，3.09，3.00-2.92および1.30δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)43.94，44.89，47.60，50.63，67.23，73.84，107.29，113.72，119.37，127.92，128.07，128.52，133.79，136.05，136.64，154.57，155.19および155.61δ
実施例１６
【００５９】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸塩エステル（ＶＩ）
０℃の塩化メチレン（４５０ｍｌ）中の（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ、実施例３、４３.０ｇ、１４５ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｇ、３５５ミリモル）のスラリーに、塩化メチレン（５５ｍｌ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（Ｖ、３２ｇ、１４５ミリモル）の混合物を添加した。
その混合物を０℃浴中にて３０分間攪拌し、次いで塩酸（１０％、２００ｍｌ）
でクエンチした。有機相を分離し、水性相を塩化メチレン（２００ｍｌ）で再度抽出した。次いで、合した有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｃｍ×６”、４０−６３μ；メタノール／塩化メチレン
１−２／９８−９９、約８Ｌ）に付した。適当なフラクションを合し、濃縮して標題化合物を得た。
Ｒｆ＝０.２；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）8.73，8.54，8.23，7.82，7.33，7.04，6.91，4.86，4.42，4.12，3.86および3.05δ；
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ、部分的）46.42，50.89，66.87，69.09，69.45，107.45，113.95，118.84，123.14，128.73，131.08，133.28および137.27δ
実施例１７
【００６０】
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミンサリチルアルデヒド イミン
（Ｒ）−[Ｎ−３−(３−フルオロ−４−(４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル(ＶＩ、実施例１６、２０.６０８ｇ、４２．８０３ミリモル)、イソプロパノール(１４９ｍｌ)、アセトニトリル(２４５ｍｌ)、サリチルアルデヒド（１３.７ｍｌ、１２９ミリモル）およびアンモニア水（３０％、２５７ｍｌ、４.０２ミリモル）の混合物を４０℃まで加熱し、３９−４２℃にて２４時間攪拌した。次いで、その混合物を−２２℃まで冷却し、沈殿物を真空濾過によって採取し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
５／９５）Ｒｆ＝０.７９；
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）＝399(M+，51)，234(11)，196(11)，149(22),135(100)，134(47)；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）8.44，7.41，7.33-6.87，4.96-4.88，4.12，3.94-3.84および3.04δ；
ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ)48.21，50.99，61.94，66.95，71.30，107.68，114.12，117.02，118.43，118.82，119.01，131.93，133.04，136.51，154.24，155.47，160.78および168.87δ
実施例１８
【００６１】
（Ｓ）−Ｎ−[[３−(３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミン サリチルアルデヒドイミン(実施例１７、１.００６８ｇ、２.５２１ミリモル)を水（１０ｍｌ）および37％希塩酸（０.４１７ｍｌ、５．０４ミリモル）中にスラリー化し、２０−２５℃にて１５時間攪拌した。トルエン（１０ｍｌ)を添加し、相を分離させ；次いで、その有機相を塩酸（１Ｍ、５ｍｌ）中で洗浄し、合した有機相をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。そのトルエン洗浄液を塩酸（１Ｍ、５ｍｌ)で再抽出した。次いで、合した水性相を水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１.８３ｇ、２２.９ミリモル）
でｐＨ１３．０に調整した。次いで、得られたスラリーに塩化メチレン（１０ｍｌ）および塩化ナトリウム（１ｇ）を添加し、相を分離させた。次いで、その水性相を塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、２４−２７℃に維持しつつ、合した有機相に無水酢酸（０.４７２ｍｌ、５.００ミリモル）を添加した。
その混合物を４０分間攪拌し、次いで水（５ｍｌ）を添加した。相を分離させ、その水性相を塩化メチレン（５ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加した。その混合物を７０℃まで温め、次いで、得られた混合物を徐々に−２５℃まで冷却した。沈殿物を真空濾過によって採取し、−２５℃の酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ主要成分（２５４ｎｍ検出にて９９.９３面積％）保持時間＝０.９７分、カラム＝Zorbax RX−C8、２５０×４．６ｍｍ、移動相＝アセトニトリル６５０ｍｌ、トリエチルアミン１.８５ｍｌ、酢酸１.３０ｍｌおよび合計１０００ｍｌの水；流速＝３ｍｌ／分
実施例１９
【００６２】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール（ＩＩＩ）
Ｎ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−(Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン（ＩＩ、２.０１４ｇ、４.３４５ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を−２０℃まで冷却した。分液フラスコにて、−３３℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ−アミルアルコール（０.７１ｍｌ、６.４８ミリモル）の溶液を、その混合物を−２０℃未満に維持しつつヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（１３.６５重量％、２.５３ｇ、５.３８ミリモル）で処理した。次いで、得られたｔ−アミル酸リチウム塩溶液を、−２０℃未満に維持しつつＮ−カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボベンゾキシピペラジニル）アニリン混合物に添加し、ＴＨＦ（４ｍｌ）で濯いだ。次いで、−２８℃の得られた混合物に、Ｓ−グリシドール（ＩＶ、０.３３６０ｇ、４.５３６ミリモル）を添加した。次いで、その混合物を−２０℃にて１.５時間、次いで−１６℃にて１７時間、−１１℃にて４時間、次いで−１℃にて２時間攪拌した。次いで、ＨＰＬＣアッセイは、ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／クロロホルム
１０／９０）Ｒｆ＝０.６０と同様に、主要成分が標題化合物と一致する保持時間を有することを示した(２５４ｎｍ検出にて９０.４面積％；保持時間=１.３０分；カラム＝Zorbax RX−C8、２５０×４.６ｍｍ；移動相＝アセトニトリル６５０ｍｌ)トリエチルアミン１.８５ｍｌ)酢酸１.３０ｍｌおよび合計１０００ｍｌの水；流速＝３ｍｌ／分)。
実施例２０
【００６３】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化４−ニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２１
【００６４】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２−ニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２２
【００６５】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２３
【００６６】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化４−クロロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
実施例２４
【００６７】
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル（ＶＩ）
塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１６の一般的な方法に従って標題化合物を得た。
チャートＡ
または
チャートＢ
Ｃ＊Ｈ2−Ｃ＊Ｈ−ＣＨ2−ＯＨ （ＩＶ）
（ここに、＊で印を付した炭素原子は、各々、同一酸素原子（−Ｏ−）に結合して３員環またはエポキシドを形成する）
または
チャートＣ
チャートＤ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式（III）の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール
[式中、Ｒ1は
であり；
ここに、Ｘ１は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｘ２は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｑ１は：
ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｆ）
ｇ）
ｈ）
ｉ）
ｊ）
ｋ）
または
ｍ）
であり；
Ｑ１およびＸ２は一緒になって：
となり；
ここに、Ｚ１は：
ａ）−ＣＨ２−、
ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ２−、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または
ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚ２は：
ａ）−Ｏ２Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ(Ｒ７)−、
ｄ）−ＯＳ−、または
ｅ）−Ｓ−であり；
Ｚ３は：
ａ）−Ｏ２Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−ＯＳ−、または
ｄ）−Ｓ−であり；
Ａ１は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＣＨ３であり；
Ａ２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ３−、
ｄ）ＣＨ３Ｏ−、
ｅ）Ｒ２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｇ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ２−、
ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ２Ｃ−、
ｋ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、
ｍ）
または
ｎ）
であり；
Ａ１およびＡ２は一緒になって：
ａ）
ｂ）Ｏ＝
ｃ）
となり；
Ｒ２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ３−、
ｃ）フェニル−ＣＨ２−、または
ｄ）ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ３は：
ａ）(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−、または
ｂ）フェニル−であり；
Ｒ４は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＨＯ−であり；
Ｒ６は：
ａ）ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｃｌ２ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）ＨＯＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
ｆ）
ｇ）Ｆ２ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｈ）
ｉ）Ｈ３Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｋ）
ｌ）ＨＣ≡ＣＨ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、または
ｍ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７は：
ａ）Ｒ２Ｏ−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｒ３Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）
ｅ）
ｆ）Ｈ３Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ）Ｒ９−ＳＯ２−、
ｈ）
ｉ）ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｒ１６−(ＣＨ２)２−、
ｋ）Ｒ１３−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ２−、または
ｎ）Ｆ２−ＣＨ−ＣＨ2−であり；
Ｒ８は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
ｃ）アリール−（ＣＨ２)ｐ、
ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
ｇ）Ｆ２ＨＣ−、または
ｈ）(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ９は：
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
ｄ）アリール、または
ｅ）−ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１０はＨ−またはＣＨ３−であり；
Ｒ１１はＨ−またはＣＨ３−であり；
Ｒ１２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、または
ｃ）ＨＯＣＨ２−であり；
Ｒ１３は：
ａ）ＣＨ３−、
ｂ）ＨＯＣＨ２−、
ｃ）(ＣＨ３)２Ｎ−フェニル、または
ｄ）(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
ｃ）Ｈ２Ｎ−、
ｄ）ＣＨ３Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、または
ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）Ｃｌ−であり；
Ｒ１６は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、または
ｃ）Ｆであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０または１であり；
アリールは、非置換の、または１個の以下の基：
ａ）−Ｆ、
ｂ）−Ｃｌ、
ｃ）−ＯＣＨ３、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＨ２、
ｆ）−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
ｇ）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３、または
ｈ）−ＮＯ２
で置換されたフェニルである]
と、
式（Ｖａ−Ｖｄ）：
Ｍ３−ＳＯ２−Ｃ６Ｈｎ３（ＮＯ２）ｎ１Ｃｌｎ２ （Ｖａ）
Ｏ[−ＳＯ２−Ｃ６Ｈｎ３（ＮＯ２）ｎ１Ｃｌｎ２]２ （Ｖｂ）
Ｏ(ＳＯ２−Ｆ)２ （Ｖｃ）
Ｏ(ＳＯ２−ＣＦ３)２ （Ｖｄ）
（ここに、ｎ１は０であって、ｎ２は２、３または４であり；ｎ１は１であって、ｎ２は０または１であり；ｎ１は２であって、ｎ２は０であり；
ｎ３は５−(ｎ１＋ｎ２)であり；
Ｍ３はＣｌまたはＢｒである）
から選択されたスルホニル化剤とを接触させ、次いで
（２）２０７ｋPa（３０psig）未満の圧力にて、（ＶＩａ−ＶＩｄ）：
で示される得られたオキサゾリジノンスルホナートと、アンモニアとを接触させることを特徴とする、
式（VII）：
で示される５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンの製法。
【請求項２】
スルホニル化剤が式Ｖａである請求項１記載の製法。
【請求項３】
スルホニル化基が、２−ニトロベンゼンスルホニル、３−ニトロベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２,４−ジニトロベンゼンスルホニルおよび２,５−ジクロロベンゼンスルホニルから選択された請求項２記載の製法。
【請求項４】
スルホニル化基が３−ニトロベンゼンスルホニルである請求項３記載の製法。
【請求項５】
工程（２）を０ないし１３８ｋPa（０ないし２０psig）で行う請求項１ないし４のいずれか１記載の製法。
【請求項６】
工程（２）を０ないし３４ｋPa（０ないし５psig）で行う請求項５記載の製法。
【請求項７】
工程（２）を大気圧にて行う請求項５記載の製法。
【請求項８】
工程（２）を約６０℃以下で行う請求項１ないし７のいずれか１記載の製法。
【請求項９】
工程（２）を芳香族アルデヒドの存在下で行う請求項１ないし８のいずれか１記載の製法。
【請求項１０】
アルデヒドがＡｒ−ＣＨＯ（ここにＡｒは、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＨＯ、Ｏ２Ｎ、ＣＨ３−Ｏ、またはＣ２Ｈ５−Ｏで置換されていてもよいフェニルである）である請求項９記載の製法。
【請求項１１】
アルデヒドがサリチルアルデヒドである請求項９記載の製法。
【請求項１２】
Ｍ３がＣｌである請求項１ないし１１のいずれか１記載の製法。
【請求項１３】
工程（１）を水の存在下にて行う請求項１ないし１２のいずれか１記載の製法。
【請求項１４】
Ｒ１が、１個の−Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニル、３−フルオロ−４−[４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル]フェニル、または ３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルである請求項１ないし１３のいずれか１記載の製法。
【請求項１５】
式（ＶＩａまたはＶＩｂ）のオキサゾリジノンスルホナート。
１６．３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ)−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ)−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル、
または
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステルである請求項１５記載のオキサゾリジノンスルホナート（ＶＩａまたはＶＩｂ）。
【請求項１】
（１）式（III）の５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンアルコール
[式中、Ｒ1は
であり；
ここに、Ｘ１は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｘ２は−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｑ１は：
ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｆ）
ｇ）
ｈ）
ｉ）
ｊ）
ｋ）
または
ｍ）
であり；
Ｑ１およびＸ２は一緒になって：
となり；
ここに、Ｚ１は：
ａ）−ＣＨ２−、
ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ２−、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または
ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚ２は：
ａ）−Ｏ２Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ(Ｒ７)−、
ｄ）−ＯＳ−、または
ｅ）−Ｓ−であり；
Ｚ３は：
ａ）−Ｏ２Ｓ−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−ＯＳ−、または
ｄ）−Ｓ−であり；
Ａ１は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＣＨ３であり；
Ａ２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ３−、
ｄ）ＣＨ３Ｏ−、
ｅ）Ｒ２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｇ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ２−、
ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ２Ｃ−、
ｋ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、
ｍ）
または
ｎ）
であり；
Ａ１およびＡ２は一緒になって：
ａ）
ｂ）Ｏ＝
ｃ）
となり；
Ｒ２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ３−、
ｃ）フェニル−ＣＨ２−、または
ｄ）ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ３は：
ａ）(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−、または
ｂ）フェニル−であり；
Ｒ４は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＨＯ−であり；
Ｒ６は：
ａ）ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｃｌ２ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）ＨＯＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
ｆ）
ｇ）Ｆ２ＣＨＣ(Ｏ)−、
ｈ）
ｉ）Ｈ３Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｋ）
ｌ）ＨＣ≡ＣＨ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、または
ｍ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ７は：
ａ）Ｒ２Ｏ−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｒ３Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）
ｅ）
ｆ）Ｈ３Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ）Ｒ９−ＳＯ２−、
ｈ）
ｉ）ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｒ１６−(ＣＨ２)２−、
ｋ）Ｒ１３−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ２−、または
ｎ）Ｆ２−ＣＨ−ＣＨ2−であり；
Ｒ８は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
ｃ）アリール−（ＣＨ２)ｐ、
ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
ｇ）Ｆ２ＨＣ−、または
ｈ）(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ９は：
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
ｄ）アリール、または
ｅ）−ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１０はＨ−またはＣＨ３−であり；
Ｒ１１はＨ−またはＣＨ３−であり；
Ｒ１２は：
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、または
ｃ）ＨＯＣＨ２−であり；
Ｒ１３は：
ａ）ＣＨ３−、
ｂ）ＨＯＣＨ２−、
ｃ）(ＣＨ３)２Ｎ−フェニル、または
ｄ）(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
ｃ）Ｈ２Ｎ−、
ｄ）ＣＨ３Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、または
ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５は：
ａ）Ｈ−、または
ｂ）Ｃｌ−であり；
Ｒ１６は：
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ３Ｏ−、または
ｃ）Ｆであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０または１であり；
アリールは、非置換の、または１個の以下の基：
ａ）−Ｆ、
ｂ）−Ｃｌ、
ｃ）−ＯＣＨ３、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−ＮＨ２、
ｆ）−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
ｇ）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３、または
ｈ）−ＮＯ２
で置換されたフェニルである]
と、
式（Ｖａ−Ｖｄ）：
Ｍ３−ＳＯ２−Ｃ６Ｈｎ３（ＮＯ２）ｎ１Ｃｌｎ２ （Ｖａ）
Ｏ[−ＳＯ２−Ｃ６Ｈｎ３（ＮＯ２）ｎ１Ｃｌｎ２]２ （Ｖｂ）
Ｏ(ＳＯ２−Ｆ)２ （Ｖｃ）
Ｏ(ＳＯ２−ＣＦ３)２ （Ｖｄ）
（ここに、ｎ１は０であって、ｎ２は２、３または４であり；ｎ１は１であって、ｎ２は０または１であり；ｎ１は２であって、ｎ２は０であり；
ｎ３は５−(ｎ１＋ｎ２)であり；
Ｍ３はＣｌまたはＢｒである）
から選択されたスルホニル化剤とを接触させ、次いで
（２）２０７ｋPa（３０psig）未満の圧力にて、（ＶＩａ−ＶＩｄ）：
で示される得られたオキサゾリジノンスルホナートと、アンモニアとを接触させることを特徴とする、
式（VII）：
で示される５−アミノメチル置換オキサゾリジノンアミンの製法。
【請求項２】
スルホニル化剤が式Ｖａである請求項１記載の製法。
【請求項３】
スルホニル化基が、２−ニトロベンゼンスルホニル、３−ニトロベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２,４−ジニトロベンゼンスルホニルおよび２,５−ジクロロベンゼンスルホニルから選択された請求項２記載の製法。
【請求項４】
スルホニル化基が３−ニトロベンゼンスルホニルである請求項３記載の製法。
【請求項５】
工程（２）を０ないし１３８ｋPa（０ないし２０psig）で行う請求項１ないし４のいずれか１記載の製法。
【請求項６】
工程（２）を０ないし３４ｋPa（０ないし５psig）で行う請求項５記載の製法。
【請求項７】
工程（２）を大気圧にて行う請求項５記載の製法。
【請求項８】
工程（２）を約６０℃以下で行う請求項１ないし７のいずれか１記載の製法。
【請求項９】
工程（２）を芳香族アルデヒドの存在下で行う請求項１ないし８のいずれか１記載の製法。
【請求項１０】
アルデヒドがＡｒ−ＣＨＯ（ここにＡｒは、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＨＯ、Ｏ２Ｎ、ＣＨ３−Ｏ、またはＣ２Ｈ５−Ｏで置換されていてもよいフェニルである）である請求項９記載の製法。
【請求項１１】
アルデヒドがサリチルアルデヒドである請求項９記載の製法。
【請求項１２】
Ｍ３がＣｌである請求項１ないし１１のいずれか１記載の製法。
【請求項１３】
工程（１）を水の存在下にて行う請求項１ないし１２のいずれか１記載の製法。
【請求項１４】
Ｒ１が、１個の−Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニル、３−フルオロ−４−[４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル]フェニル、または ３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルである請求項１ないし１３のいずれか１記載の製法。
【請求項１５】
式（ＶＩａまたはＶＩｂ）のオキサゾリジノンスルホナート。
１６．３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−（Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−（４−カルボベンゾキシ）ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル （Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−[Ｎ−１−(４−カルボベンゾキシ)ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ)−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ)−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,４−ジニトロベンゼンスルホン酸エステル、
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ４−クロロベンゼンスルホン酸エステル、
または
（Ｒ）−[Ｎ−３−[３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノール ２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸エステルである請求項１５記載のオキサゾリジノンスルホナート（ＶＩａまたはＶＩｂ）。
【公開番号】特開２００８−２３９６２１（Ｐ２００８−２３９６２１Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６７５（Ｐ２００８−５３６７５）
【出願日】平成２０年３月４日（２００８．３．４）
【分割の表示】特願平９−５３６１８９の分割
【原出願日】平成９年３月２８日（１９９７．３．２８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月４日（２００８．３．４）
【分割の表示】特願平９−５３６１８９の分割
【原出願日】平成９年３月２８日（１９９７．３．２８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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