説明

オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体

本発明は、多剤耐性スタフィロコッキ、ストレプトコッキおよびエンテロコッキ、バクテロイデス属(Bacteroides spp.)、クロストリジア属(Clostridia spp.)種のような好気性および嫌気性病原体、ならびに、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)および他のマイコバクテリア種のような、抗酸性体に対して効果的である、シクロプロピル部位を持つ、新規オキサゾリジノン類に関する。本化合物は、構造式(I)で表され、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、そのエステルである。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、その全てが参考文献として本明細書に組み込まれている、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体(OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF)」として、2003年7月2日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第60/483,905号、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体(OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF)」として、2003年2月2日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第60/546,947号、表題「オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体(OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF)」として、2004年3月18日に出願された、米国特許仮出願明細書番号第60/553,963号の利益を請求する。
【背景技術】
【0002】
技術背景
オキサゾリジノン類は、キノロン類から展開する、第一の新規型の抗生物質を表す。オキサゾリジノン類は、問題のある多剤耐性グラム陽性有機体に対して、経口または静脈内で活性があり、他の抗生物質と交差耐性を示さない、合成抗細菌化合物である。Riedl et al.,「オキサゾリジノン抗生物質の発展(Developments with Oxazolidinone Antibiotics)」、Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)、Ford et al.,「オキサゾリジノン類:新規抗細菌剤(Oxazolidinones:New Antibacterial Agents)」、Trends in Microbiology 196 Vol.5,No.5,May 1997、および国際特許第WO96/35691号を参照のこと。また国際特許第WO03/063862号、第WO01/81350号、第WO01/94342号、第WO03/072553号、欧州特許第EP0352781号および米国特許第5,565,571号および第4,053,593号も参照のこと。
【0003】
本発明は、多剤耐性スタフィロコッキ、ストレプトコッキおよびエンテロコッキ、バクテロイデス属、クロストリジア属種のような好気性および嫌気性病原体、ならびに、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)および他のマイコバクテリア種のような、抗酸性体に対して効果的である、シクロプロピル部位を持つ、新規オキサゾリジノン類に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
本発明は、式I
【0005】
【化1】

【0006】
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグに関し、式中
は、
i)水素、
ii)NR6、
iii)CR、C(R)OR14、CHNHR14
iv)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14
v)(C1−6アルキル)CN、CN、CH=C(R)(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13、または
vi)炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得る、1〜3基のRで任意に置換された、C5−10ヘテロ環、
を表し、
Aは、NR、OまたはS(O)pを表し、
【0007】
【化2】

【0008】
は、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状の場合、シクロプロピルが、環上の窒素原子に結合しないという条件で、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を表し、
は、水素またはC1−6アルキルを表し、
は、
i)NR13(C=X)R12
ii)NR13(C=X)R12
iii)NR13SO14
iv)N(R13)ヘテロアリール、
v)NR13(CHR130−4アリール、
vi)NR13(CHR130−4ヘテロアリール、
vii)S(CHR130−4アリール、
viii)S(CHR130−4ヘテロアリール、
ix)O(CHR130−4アリール、
x)O(CHR130−4ヘテロアリール、
xi)NOH(C=X)R12
xii)−OC=N(OCOアリール)C1−6アルキル、
xiii)−OC=N(OH)C1−6アルキル、
xiv)炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得るC5−10ヘテロアリール
を表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、1〜3基のRで任意に置換され、
およびR4aは、独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)C1−6アルコキシ、または
iv)C1−6アルキル
を表し、
rおよびsは独立して、(R4aおよび(Rが、ArまたはHAr環に結合する時に、rとsが、4以下であるという条件で、1〜3であり、
およびRが独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシロキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルの1〜3基で任意に置換されたC1−6アルキルであって、前記フェニルおよびピリジルが、1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで任意に置換され、
iii)ハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの1〜3基で任意に置換されたC1−6アシルであって、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンが、1〜3基のハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CFまたはC1−6アルキルで任意に置換され、
iv)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルの1〜3基で任意に置換されたC1−6アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、1〜3基のハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CFまたはC1−6アルキルの1〜3基で任意に置換され、
v)1〜3のハロゲン、C1−6アルコキシ、OHまたはC1−6アルキルで任意に置換されたアリールスルホニル、
vi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルの1〜3によって任意に置換されたC1−6アルコキシカルボニルであって、前記フェニルは、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF、またはC1−6アルキルの1〜3基によって任意に置換され、
vii)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニルまたはC1−6ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシまたはフェニルの1〜3基にて任意に置換され、
viii)任意に、ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6
ルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはC1−6アルキルの1〜3基にて置換された5〜6員ヘテロ環であって、前記アルキルが、ハロゲン、またはC1−6アルコキシの1〜3基にて任意に置換され、
ix)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシまたはCNの1〜3基にて任意に置換される、C3−6シクロアルキルカルボニル、
x)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF、C1−6アルカノイル、アミノまたはC1−6アシルアミノの1〜3基で任意に置換されるベンゾイル、xi)1〜3のC1−6アルキルで任意に置換されたピロリルカルボニル、
xii)アシルが、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで任意に置換される、C1−2アシルオキシアセチル、を表すか、または
およびRが、介在原子とともに、炭素原子と、O、S、SO、SO、NまたはNRより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員ヘテロ環状環を形成可能であり、
は、
i)水素、ハロゲン、CN、COR、CON(R)、CHO、CHNHAc、C(=NOR)、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、(CH1−3NHC(O)C1−6アルキル、(CH1−3N(C1−6アルキル)
ii)そのすべてが任意に、窒素上で、C1−6アシル、C1−6アルキルスルホニル、またはC1−6アルコキシカルボニルで置換可能である、(CHアミノ、(CH1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはC1−2アルコキシアミノであって、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、1〜2のハロゲンまたはOHで任意に置換され、
を表し、
およびRは独立して、
i)H、CN、
ii)1〜3個のハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシまたはアミノによって任意に置換されるC1−6アルキル、
iii)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシの1〜3基によって任意に置換されるフェニル、
を表すか、または
およびRが一緒に、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択される1〜2個のヘテロ原子が任意に割り込む、3〜7員炭素環を形成可能であり、
は、O、S、またはNR13、NCN、NCO16またはNSO14を表し、
は、O、S、NHまたはNSO14を表し
10は、水素、C1−6アルキルまたはCO15を表し、
12は、水素、C1−6アルキル、NH、OR、CHF、CHCl、CRCl、(CHSR、(CHCN、(CHSOR、(CHS(O)R、C1−6アルキルアミノ、C5−10ヘテロアリール、またはC1−6ジアルキルアミノを表し、そこで前記アルキルは、ハロ、CN、OHまたはC1−6アルコキシの1〜3基で置換されて良く、前記ヘテロアリールが、任意に1〜3基のRで置換され、
各R13は、独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、NR、SR、S(O)R、S(O)、CN、OH、C1−6アルキルS(O)R、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1−6アシル、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択された1〜4個のヘテロ原子が任意に割り込んだ、C3−7員炭素環を表し、ここで、前記C1−6アルキル、アリールまた
はC1−6アシル基が、独立して、0〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)、COR、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC1−6アルコキシ基で置換され得、
2つのR13基が、同一の原子または2つの隣接した原子に結合する時に、これらは一緒に、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択した1〜2個のヘテロ原子が任意に割り込む、3〜7員炭素環を形成して良く、
Rは、水素、(CHCN、C1−6アルキル、CO1−6アルキル、COCHOH、COCHOCOC1−6アルキル、SO1−6アルキルを表し、
14は、アミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、5〜6員ヘテロ環またはフェニルを表し、前記フェニルおよびヘテロ環が、任意に、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アシルアミノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシおよび/またはアミノの1〜3基で置換され、前記アミノおよびヒドロキシは任意に、アミノまたはヒドロキシ保護基で保護され、
15は、C1−6アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノまたはC1−6アルキルの1〜3基で任意に置換され、
16は、水素、C5−10ヘテロアリール、C6−10アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは任意に、1〜3基のRで置換され、
pは0〜2を表し、
m、nおよびqは0〜1を表す。
【0009】
本発明の他の態様が、細菌感染の治療における、新規抗生物質組成物の利用に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0010】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書にて、他に特定しない限り、以下で定義した用語を用いて詳細に記述される。
【0011】
本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸およびキラル平面を持ち、光学異性体を含む、全ての可能性のある異性体にて、ラセミ体、ラセミ体混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在して良く、本発明に含まれる(E.L.Eliel and S.H.Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley and Sons,New York 1994,とりわけ1119〜1190ページ)を参照のこと)。
【0012】
任意の変化(たとえばアリール、ヘテロアリール、R、Rなど)が、一度以上おこる場合、各発生のその定義は、いずれも他の発生とは独立である。また置換基/または変化の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【0013】
語句「アルキル」は、他に定義しない限り、1〜15炭素原子を含む、一価アルカン(炭化水素)由来ラジカルを意味する。直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt−ブチルのような、1〜6炭素原子を持つ低級アルキル類が含まれる。置換される場合、アルキル基は、任意の可能な結合部位にて、本明細書にて定義されるような基より選択される、3つまでの置換基で置換され得る。アルキル基が、アルキル基に置換されると表現する場合、「分岐アルキル基」と同義で使用される。
【0014】
シクロアルキルは、炭素原子間の二重結合を変化させる、または共鳴することなしに、
3〜15個の炭素原子を持つ、アルキル種である。融合する1〜4環を含みうる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。置換される場合、シクロアルキルは、アルキルの定義にて、本明細書で定義されている、3つまでの置換基で置換されて良い。
【0015】
アルカノイルは、2〜4炭素原子の脂肪族カルボン酸から由来する基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどである。
【0016】
語句「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖配座いずれかで、指定された長さの基を意味し、長さが2つ以上の炭素原子の場合、二重または三重結合を含んで良い。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシアリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【0017】
【化3】

【0018】
は、直下で記述するような、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、Het、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を意味する。
【0019】
アリールは、少なくとも1つの環が芳香性である、各環中、7つまでの原子の、任意の安定単環または二環炭素環を意味する。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリルニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナンチリル、アンスリル、アセナフチル、フェニルに置換した同様のもの等が含まれる。アリール基は同様に、定義したように置換され得る。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【0020】
言及したものを除いて、本明細書で使用されるような、語句であるヘテロ環、ヘテロアリール、Het、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状は、安定5−〜7−員単環または二環、または安定8−または11−員二環ヘテロ環状環系を意味し、これらの任意の環が、飽和か、または不飽和であり、炭素原子と、1〜4個の、N、Oからなる群より選択されるヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子が、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化され(その場合、カウンターイオンによって、適切にバランスが取られる)、任意の以上で定義したヘテロ環状環が、ベンゼン環に融合する、二環基が含まれる。ヘテロ環状環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の部位で結合して良く、安定構造の形成となる。語句ヘテロ環またはヘテロ環状には、ヘテロアリール部位が含まれる。「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」はしたがって、以上で言及したヘテロアリール類、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロ環、ヘテロアリール、Hetまたはヘテロ環状は、1〜3基のRで置換され得る。そのようなヘテロ環状要素の例には、限定はしないが以下の、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンジミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ナフタピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキソリル、およびオキサジアゾリルが含まれる。ヘテロアリール類のさらなる例が、式a、b、cおよびdによって例示されており、
【0021】
【化4】

【0022】
式中R16およびR17は独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−4アルカノイル、C1−6アルコキシから選択され、R18は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニルおよびカルバモイルを表す。
【0023】
語句「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子と、炭素二重結合上の少なくとも1つの炭素を含む、炭化水素ラジカル直鎖、分岐鎖または環状を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【0024】
語句「四級窒素」および「正電荷」は、たとえば、テトラアルキルアンモニウム基中のプラスに帯電した窒素原子(たとえばテトラメチルアンモニウム)、ヘテロアリリウム(たとえば、N−メチル−ピリジニウム)、生理学的pHにて、プロトン付加される塩基性窒素などを含む、(本技術分野で公知のカウンターイオンによって必要に応じてバランスをとられた)四価、プラスに帯電した窒素原子を意味する。カチオン性基はしたがって、正に荷電した窒素を含む基、ならびに生理学的pHにてプロトン化される、塩基性窒素を含む。
【0025】
語句「ヘテロ原子」は、独立した基準で選択される、O、SまたはNを意味する。
【0026】
語句「プロドラッグ」は、投与および吸収に続いて、代謝工程を介して、インビボにて薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を意味する。例示的なプロドラッグには、アルカノイック(C1−6)酸のアミド、アリール酸(たとえば安息香酸)およびアルカン(C1−6)ジオニック酸のアミドのような、本発明のアミノ化合物のアシルアミド類が含まれる。
【0027】
ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【0028】
基が、語句「置換される」場合、他に示さない限り、その上に、1〜3個の置換基を含む基が意味される。
【0029】
官能基が、語句「保護される」場合、基が、保護された部位にて、望まない副作用を排除するために、改変された形態であることを意味する。本発明の化合物に対して好適な保護基は、当業者のレベルを考慮して、Greene,T.W.et al.Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,New York(1991)のような、標準のテキストブックにしたがって、本明細書より認識されるであろう。好適な保護基の例が、本明細書のいたる所に含まれる。
【0030】
好適なヒドロキシルおよびアミノ保護基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどである。好適なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、2−ナフチルメチル、アリル、2−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p−メトキシベンジル、アセトニル、p−メトキシフェニル、4−ピリジルメチル、t−ブチルなどである。
【0031】
本発明のオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルは、動物および人検体における細菌感染の治療のために、それ自身、およびその薬理学的に許容される塩およびエステル形態が有用である。語句「薬理学的に許容されるエステル、塩または水和物」は、薬学系化学者に明らかである、本発明の化合物の塩、エステルおよび水和形態、すなわち、本質的に毒性がなく、好ましくは、味、吸収、分布、代謝および排泄のような、前記化合物の薬物動態学的特性に影響を与えるものを意味する。本質においてより実質的で、選別においても重要である、他の因子は、原物質のコスト、得られるバルク薬物の結晶化の簡便さ、収率、安定性、可溶性、吸湿性および流動性である。都合良く、薬理学的組成物は、薬理学的に許容される担体との組み合わせで、活性成分より調製してよい。したがって、本発明はまた、活性成分として、新規のオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルを用いる、薬理学的組成物および細菌感染を処理する方法にも関する。
【0032】
以上で言及した薬理学的に許容される塩には、酸添加塩も含まれる。したがって、式I化合物が塩基性である場合、塩を、無機または有機塩を含む、薬理学的に許容される非−毒性酸より調製し得る。そのような塩には、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘパタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イセチオン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホネート、粘液酸、2−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸シュウ酸塩、パモエート、ペクチナート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、パントテン酸、パモン酸、硫酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアネート、トシラートおよびウンデカノエートが挙げられる。
【0033】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬理学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、薬理学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬理学的に許容される無機非毒性塩基から由来する塩には、
第一級、第二級および第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、およびアルギニンのような塩基性イオン交換樹脂、ベタインカフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、セオブロミン、トリエチルアミン、トリエチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【0034】
薬理学的に許容されるエステル類には、医薬品化学者に容易に理解され得るようなものであり、「生物不安定エステル類」、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルなどのような、生理学的条件下で加水分解されるものが挙げられる。
【0035】
生物不安定エステルは、生物学的に加水分解可能であり、胃または腸粘膜を介してよく吸収され、胃酸分解および他の因子に対して耐性があるので、経口投与に好適であり得る。生物不安定エステルの例には、化合物が含まれる。
【0036】
本発明の実施形態は、RがH、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13またはCRを表し、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0037】
本発明の他の実施形態は、
【0038】
【化5】

【0039】
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンであり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0040】
本発明の他の実施形態は、Rの1つがNR10C(=X)R13であり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0041】
本発明の他の実施形態は、Rの1つがCNであり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0042】
本発明の他の実施形態は、Rの1つが、NRであり、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0043】
本発明の他の実施形態は、RがNR(C=X)R12、C5−10ヘテロアリール、NH(CH0−4アリール、NH(CH0−4ヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが任意に、1〜3基のRで置換され、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0044】
本発明の他の実施形態は、Rが、1〜4個の窒素原子と、少なくとも1つの二重結合を含む、任意に置換された芳香族ヘテロ環状基を表し、任意の窒素上の結合を介して連結する、
【0045】
【化6】

【0046】
によって表されるC5−10ヘテロアリールである時に実現する。例示的な基は、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾールおよびイミダゾールであり、その任意が、Rより選択された1〜3個の置換基を含みうる。
【0047】
本発明のまた他の実施形態は、RおよびRが独立して、
i)H、
ii)1〜3基のハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルで任意に置換されたC1−6アルキルであり、前記フェニルおよびピリジンが、任意に1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシで任意に置換され、
iii)1〜3基のハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドで任意に置換されたC1−6アシルであり、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、1〜3基のハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF、またはC1−6アルキルで任意に置換される、または、
iv)1〜3基のハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF、C1−6アルカノイル、アミノ、またはC1−6アシルアミノで任意に置換されたベンゾイルであり、他のすべての変数が、本明細書で記述したようである時に、実現される。
【0048】
本発明のまた他の実施形態は、XがOを表し、他の変数が、本明細書で記述したようである時に実現する。
【0049】
本発明の好ましい実施形態は、構造式がIIであり、
【0050】
【化7】

【0051】
式中R、R、R4a、YおよびRが本明細書で記述したようであるときに実現する。
【0052】
本発明の好ましい化合物は、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−メタンスルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−シアノメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5−(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5−(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(4−ピリジルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−1−イミノエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−S−メチルチオイミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノカルボキシアミジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−(N,N’−t−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−カルボキシアミジル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−アミノアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−メタンスルホニルアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ジベンジルホルホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ホスホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグである。
【0053】
本発明の処方投与のために好適な検体には、哺乳動物、霊長類、ヒトおよび他の動物が含まれる。インビトロ抗細菌活性は、組成物が、感受性細菌有機体が感染した哺乳動物に投与された時の、インビトロ活性の予測である。
【0054】
標準の感受性試験を用いて、本発明の組成物は、MRSAおよびエンテロコッカス感染に対して活性であるように決定される。
【0055】
本発明の化合物は、化合物を薬理学的に許容される担体と混合することによって、薬理学的組成物中に処方される。そのような担体の例を以下に列記する。
【0056】
化合物を、粉末または結晶形態中で、液体溶液中で、または懸濁液中で利用可能である。これらを、種々の方法によって投与してよく、主な対象となるものには、典型的に、経口、および注射(静脈内、または筋肉内)による非経口が含まれる。
【0057】
好ましい伝達経路である注射のための組成物は、アンプル中ユニット投与形態中、または多重投与容器内で調製してよい。注射可能組成物は、懸濁液、溶液または油または水性賦形剤中のエマルジョンのような形態をとってよく、種々の処方薬剤を含んで良い。あるいは、活性成分が、無菌水のような、好適な賦形剤での伝達の時に、再構成のための、粉末(凍結乾燥または非凍結乾燥)形態でありうる。注射可能組成物において、担体は、典型的には、無菌水、食塩水または他の注射可能な液体、たとえば筋肉内注射のためのピーナッツ油からなる。また、種々の緩衝剤、保存剤などが含まれ得る。
【0058】
典型的な適用は、軟膏、クリーム、ローションを形成するための疎水性または親水性塩基のような担体中、塗料を形成するための水性または油性アルコール性液体中、または粉末を形成するための乾燥希釈液中で形成してよい。
【0059】
経口組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口溶液のような形態を取りうる。経口組成物は、従来の処方試薬のような担体を利用して良く、徐放特性ならびに迅速な輸送形態を含んで良い。
【0060】
投与される容量は、大部分は、処理されている検体の状態および大きさ、投与の経路および頻度、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の毒性および他の因子に依存する。しかしながら、そのような問題は、抗細菌技術分野でよく知られている治療の原理にしたがって、医者の通常の判断に任される。感染の性質、および治療されている個体の特別な同定以外の正確な投与レジメに影響を与える他の因子は、化合物の分子量である。
【0061】
液体または固体いずれかで、単位投与量あたり、ヒト伝達のために、本発明の新規抗生物質組成物は、約0.01%〜約99%の、本明細書で議論されたオキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルを含み、好ましい範囲は、約10〜60%、および約1%〜約99.99%の1つ以上の、本明細書で議論されたもののような抗生物質であり、好ましくは約40%〜約90%である。組成物は一般的に、約125mg〜約3.0gの、本明細書で議論された、オキサゾリジノン化合物を含むシクロプロピルであるが、しかしながら、一般的に、約250mg〜1000mgの範囲、および約200mg〜約5gの範囲の、本明細書で議論した他の抗生物質の投与量を利用することが好ましく、好ましくは、約250mg〜約1000mgである。非経口投与において、ユニット投与は、典型的には、無菌水溶液中、または溶液の代わりに、水溶性粉末の形態で、純粋な化合物を含み、自然のpHおよび等張性に適合可能である。
【0062】
本明細書で記述した発明はまた、そのような治療を必要としている哺乳動物中の細菌感染を治療する方法を含み、前記感染を治療するのに効果的な量で、請求した組成物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【0063】
オキサゾリジノン類は、現時点で、鉄芽球性貧血、末梢感覚性ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、脂漏性皮膚炎、過剰再生貧血、巨赤芽球性貧血または正球性貧血のような、副作用を引き起こすことが知られている。本発明の化合物は、患者におけるオキサゾリジノン−関連副作用の発生を防止するか、または減少させるために、効果的な量の1つ以上のビタミンと組み合わせて良い。混合可能なビタミンは、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸である。ビタミンは、別の組成物としてオキサゾリジノン類と投与可能であり、またはビタミンとオキサゾリジノンは、同一の組成物中に存在して良い。
【0064】
したがって、本発明の他の態様は、効果的な量の構造式Iのオキサゾリジノンと、効果的な量の、1つ以上のビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連副作用を治療または予防する方法である。
【0065】
本発明のさらなる態様は、効果的な量のビタミンB2を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連正球性貧血または末梢感覚性ニューロパシーを治療する、または予防する方法に関する。
【0066】
本発明のまた他の態様は、効果的な量のビタミンB6を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連正球性貧血または末梢感覚性ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症および脂漏性皮膚炎を治療する、または予防する方法に関する。
【0067】
本発明のまた他の態様は、効果的な量のビタミンB12を、それを必要としている患者に投与することによって、オキサゾリジノン−関連過剰再生貧血、巨赤芽球性貧血を治療する、または予防する方法に関する。
【0068】
本発明のまた他の態様は、効果的な量の式Iの化合物と、効果的な量の、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸からなる群から選択した1つ以上の群を、それを必要としている患者に投与することによって、細菌感染を治療する、または予防する方法に関する。
【0069】
請求した組成物の投与の好ましい方法には、ユニット用量が、治療的に効果的な各活性成分またはその約数を含むように処方された、経口および非経口、たとえば、i.v.注入、i.v.ボーラスおよびi.m.注射が含まれる。
【0070】
成人に対して、約5〜50mg/kg体重、好ましくは、約250mg〜約1000mg/ヒトのオキサゾリジノン抗細菌化合物を含むシクロプロピル、および約250mg〜約1000mg/ヒトの他の抗生物質(群)を1日1〜4回投与することが好ましい。よりとりわけ、軽度の感染のために、1日2または3回、約250mgの用量の、オキサゾリジノン抗細菌化合物を含むシクロプロピル、および1日2〜3回、約250mgの他の抗生物質が推奨される。高感受性グラム陽性有機体に対する穏やかな感染のために、各約500mgのオキサゾリジノン含有シクロプロピルおよび他の抗生物質の用量、1日3〜4回が推奨される。抗生物質の感受性の最上限で、有機体に対する重度の、生命を脅かす感染のためには、各約500〜2000mgのオキサゾリジノンを含むシクロプロピルおよび他の抗生物質の用量、1日3〜4回が推奨され得る。
【0071】
小児に対して、約5〜25mg/kg体重の用量を、1日あたり2、3または4回与えることが好ましく、約10mg/kgが典型的に推奨される。
【0072】
本発明はさらに、以下の非限定実施例に関連して記述される。
【実施例1】
【0073】
【化8】

【0074】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
段階1
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]ベンゼン(1.26g)の溶液に、−78℃にて、n−ブチルリチウムの溶液(1.6M2.51mL)を加え、この混合液を、30分間室温にて撹拌した。(R)−グリシジルブチレート(0.58mL)を、−78℃にてこの混合液に加え、混合液を、室温にて2時間撹拌した。メタノール(2.5mL)の添加によって、反応をクエンチした後、混合
液を、室温にて30分間撹拌した。この混合液を塩化アンモニウム溶液で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)によって、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(995mg)を得た。
MS(EI) m/z:298(M
HRMS(ET) C1718(M):計算値、298.1317、実測値、298.1310。
【0075】
段階2
5(R)−アジドメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(10mL)中の5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(298mg)の溶液に、トリエチルアミン(0.28mL)および塩化メタンスルホニル(0.12mL)を、0℃にて加えて、混合液を、同様の温度で15分間撹拌した。1Nの塩酸によって、混合液を希釈した後、この混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、水性炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮する。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の残余物とアジ化ナトリウム(199mg)の懸濁液を、70℃にて4時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を水で希釈した後、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)にて、5(R)−アジドメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(304mg)を得た。
MS(EI) m/z:323(M
HRMS(ET) C1717(M):計算値、323.1382、実測値、323.1363。
【0076】
段階3
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(10mL)中の、5(R)−アジドメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(300mg)およびLindlar触媒(部分的に鉛によって汚染したCaCO3上5%パラジウム、150mg)の懸濁液を、室温にて70分間、1atmにて水素添加した。触媒の濾過の後、濾液を、真空で濃縮して、5(R)−アミノメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(276mg)を得た。この化合物を、さらに精製せずに使用した。未精製5(R)−アミノメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(276mg)の溶液に、0℃にてトリエチレンンアミン(194μL)と無水酢酸(108μL)を加え、混合液を、室温にて30分間撹拌した。1N 塩酸を加えることによって反応をクエンチした後、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、水性炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=15
:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(276mg)を得た。
MS(EI) m/z:339(M
HRMS(ET) C1921(M):計算値、339.1583、実測値、339.1606。
【実施例2】
【0077】
【化9】

【0078】
1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−01,2,3−トリアゾール
ジオキサン(13mL)中の5(R)−アジドメチル−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(417mg)および2,5−ノルボルナジエン(0.70mL)の混合液を、還流下で4時間加熱し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=20:1)によって、1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(345mg)を得た。
MS(EI) m/z:349(M
HRMS(ET) C1919FN(M):計算値、349.1539、実測値、349.1526。
【実施例3】
【0079】
【化10】

【0080】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−
オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
段階1
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン
表題化合物5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(102mg)を、実施例1に関して記述したのと同様の方法にて、4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン(123mg)より調製した。
MS(EI) m/z:399(M
HRMS(ET) C2125(M):計算値、399.1794、実測値、399.1810。
【0081】
段階2
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(89.9mg)を、実施例1で記述したのと同様の方法にて、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(98.4mg)より調製した。
MS(EI) m/z:440(M
HRMS(ET) C2328(M):計算値、440.2060、実測値、440.2076。
【実施例4】
【0082】
【化11】

【0083】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(378mg)の溶液に、エタノール中の塩酸の溶液(10M、15mL)を、0℃
にて加え、この混合液を、3時間室温にて撹拌し、真空で濃縮した。残余物のエタノールでの処理によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(275mg)を得た。
MS(EI) m/z:340(M)(遊離塩基として)
HRMS(ET) C1820(M):計算値、340.1535、実測値、340.1553。
【実施例5】
【0084】
【化12】

【0085】
1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール
表題化合物、1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(358mg)を、実施例2に関して記述したのと同様の方法で、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(425mg)より調製した。
MS(FAB) m/z:451(MH
HRMS(FAB) C2327FN(MH):計算値、451.2094、実測値、451.2098。
【実施例6】
【0086】
【化13】

【0087】
1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩
1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール塩酸塩(267mg)を、実施例4で調製したのと同様の方法で、1−[5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(358mg)より調製した。
MS(EI) m/z:350(M)(遊離塩基として)
HRMS(ET) C1818(M):計算値、350.1491、実測値、350.1464。
【実施例7】
【0088】
【化14】

【0089】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジクロロメタン(11mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(415mg)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.46mL)と塩化アセトキシアセチル(0.15mL)を、0℃にて加え、混合液を45℃分間、同一の温度で撹拌した。水で混合液を希釈した後、この混合液を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(378mg)を得た。
MS(FAB) m/z:441(MH
HRMS(FAB) C2225(MH):計算値、441.1774、実測値、441.1764。
【実施例8】
【0090】
【化15】

【0091】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(225mg)の懸濁液に、室温にて、炭酸カリウム(141mg)を加え、混合液を、室温にて90分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(138mg)を得た。
MS(FAB) m/z:399(MH
HRMS(FAB) C2023(MH):計算値、399.1668、実測値、399.1681。
【実施例9】
【0092】
【化16】

【0093】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−メタンスルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−メタンスルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(219mg)を、実施例7に関して記述したのと同様の方法で、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニ
ル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(226mg)および塩化メタンスルホニル(70mL)より得た。
MS(FAB) m/z:419(MH
HRMS(FAB) C1923S(MH):計算値、419.1389、実測値、419.1386。
【実施例10】
【0094】
【化17】

【0095】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(188mg)の懸濁液に、酢酸(57μL)、35%ホルムアルデヒド(396μL)、およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(223mg)を、室温にて加え、混合液を、同一の温度にて2時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって、反応をクエンチした後、混合液を、ジクロロメタン−メタノール(5:1)にて抽出した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(104mg)を得た。
MS(FAB) m/z:355(MH
HRMS(FAB) C1923(MH):計算値、355.1770、実測値、355.1775。
【実施例11】
【0096】
【化18】

【0097】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
メタノール(22mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(245mg)と酢酸ナトリウム(373mg)の懸濁液を、室温にて20分間撹拌した。得られた懸濁液に、0℃にて、ジクロロメタン中の臭化シアンの溶液(5M、0.26mL)を加え、混合液を同一の温度にて40分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(207mg)を得た。
MS(FAB) m/z:366(MH
HRMS(FAB) C1920(MH):計算値、366.1566、実測値、366.1575。
【実施例12】
【0098】
【化19】

【0099】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−シアノメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(245mg)、重炭酸ナトリウム(273mg)の懸濁液を、室温にて10分間撹拌する。得られた懸濁液に、ブロモアセトニトリル(70μL)を室温にて加え、混合液を、室温にて6時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−シアノメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(219mg)を得た。
MS(FAB) m/z:380(MH
HRMS(FAB) C2022(MH):計算値、380.1723、実測値、380.1728。
【実施例13】
【0100】
【化20】

【0101】
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン
テトラヒドロフラン(0.25mL)中の、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(10.0mg)、3−ヒドロキシイソキサゾール(4.3mg)およびトリフェニルホスホリン(13.5mg)の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(9.8μL)を加え、混合液を室温にて3時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:5)によって、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(11.7mg)を得た。
MS(FAB) m/z:467(MH
HRMS(FAB) C2427(MH):計算値、467.1931、実測値、467.1903。
【実施例14】
【0102】
【化21】

【0103】
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン塩酸塩
表題化合物5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン塩酸塩(199mg)を、実施例4に関して記述したのと同様の方法で、5(R)−3−[4
−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(248mg)より調製した。
MS(EI) m/z:366(M)(遊離塩基として)
HRMS(EI) C1918(M):計算値、366.1328、実測値、366.1330。
【実施例15】
【0104】
【化22】

【0105】
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン
ベンゼン(0.25mL)中の、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(10.0mg)、3−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(9.2mg)、およびテトラメチルアゾジカルボキシアミド(8.6mg)の懸濁液に、トリブチルホスフィン(12.5μl)を加え、混合液を室温にて90分間撹拌する。この混合液を酢酸エチルで希釈した後、不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合液のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=3:5)によって、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(14.1mg)を得た。
MS(FAB) m/z:566(MH
HRMS(FAB) C2936(MH):計算値、566.2615、実測値、566.2609。
【実施例16】
【0106】
【化23】

【0107】
5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン塩酸塩
表題化合物5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン塩酸塩(207mg)を、実施例4に関して記述したのと同様の方法で、5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(292mg)より調製した。
MS(EI) m/z:365(M)(遊離塩基として)
HRMS(EI) C1919(M):計算値、365.1488、実測値、365.1478。
【実施例17】
【0108】
【化24】

【0109】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
エチルスルホキシド(6mL)中の、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(226mg)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL)を加え、混合液を室温にて5分
間撹拌した。得られた混合液に、2−クロロ−5−シアノピリジン(166mg)を加え、この混合液を、40℃にて一晩撹拌し、60℃にて10時間撹拌した。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(218mg)を得た。
MS(FAB) m/z:443(MH
HRMS(FAB) C2423(MH):計算値、443.1832、実測値、443.1841。
【実施例18】
【0110】
【化25】

【0111】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ピリジン −2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
2−ピリジルトリフルオロメタンスルホン酸(5.49mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(264mg)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.22mL)を加え、この混合液を室温にて5分間撹拌し、90℃にて30.5時間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=5:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ピリジン −2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(215mg)を得た。
MS(FAB) m/z:418(MH
HRMS(FAB) C2324(MH):計算値、418.1879、実測値、418.1885。
【実施例19】
【0112】
【化26】

【0113】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
テトラヒドロフラン(6.5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(245mg)の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(6.5mL)を加え、混合液を0℃にて5分間撹拌した。得られた混合液に、無水酢酸(70μL)を加え、混合液を0℃にて20分間撹拌した。混合液の水層を、ジクロロメタン−メタノール(10:1)で抽出して、有機抽出液をあわせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物を酢酸エチルで処理して、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(215mg)を得た。
MS(FAB) m/z:383(MH
HRMS(FAB) C2023(MH):計算値、383.1719、実測値、383.1732。
【実施例20】
【0114】
【化27】

【0115】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フ
ェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(198mg)を、実施例17に関して記述したのと同様の方法で、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(283mg)および2−クロロピリジン(181mg)より調製した。
MS(FAB) m/z:419(MH
HRMS(FAB) C2223(MH):計算値、419.1832、実測値、419.1832。
【実施例21】
【0116】
【化28】

【0117】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(4−ピリジルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジクロロメタン(33mL)中の5(R)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(188mg)の懸濁液に、トリエチルアミン(209μl)を加え、この混合液を室温にて5分間撹拌した。得られた混合液に、ピリジン4−カルボキシアミド(98μL)、酢酸(115μL)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(223mg)を室温にて加え、この混合液を、室温にて7時間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液を添加することによって反応をクエンチした後、混合液を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(4−ピリジルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(181mg)を得た。
MS(FAB) m/z:432(MH
HRMS(FAB) C2426(MH):計算値、432.2036、実測値、432.3041。
【実施例22】
【0118】
【化29】

【0119】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−1−イミノエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
メタノール(5.5mL)中の、N−[5(S)−3−[4−[(11α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(207mg)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(192μL)を加え、この混合液を、室温にて20分間撹拌した。得られた混合液に、N−シアノアセトイミデート(108mg)を加え、混合液を室温にて2日間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−1−イミノエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(186mg)を得た。
MS(FAB) m/z:407(MH
HRMS(FAB) C2123(MH):計算値、407.1832、実測値、407.1869。
【実施例23】
【0120】
【化30】

【0121】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
アセトニトリル(5mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(188mg)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(261μL)を加え、この混合液を室温にて10分間撹拌した。得られた混合液に、0℃にてメチルクロロホルメート(61μL)を加え、混
合液を、室温にて25分間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を、1N塩酸で希釈した後に、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物を酢酸エチルで処理して、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(161mg)を得た。
MS(FAB) m/z:399(MH
HRMS(FAB) C2023(MH):計算値、399.1668、実測値、399.1671。
【実施例24】
【0122】
【化31】

【0123】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−S−メチルチオイミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−S−メチルチオイミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(8.3mg)を、実施例11に関して記述したのと同様の方法で、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(9.4mg)とジメチルN−シアノジチオイミノカルボネート(4.9mg)から調製した。
MS(FAB) m/z:439(MH
HRMS(FAB) C2123S(MH):計算値、439.1552、実測値、439.1553。
【実施例25】
【0124】
【化32】

【0125】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノカルボキシアミジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジメチルホルムアミド(8mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−S−メチルチオイミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(260mg)の溶液に、メタノール中のアンモニアの溶液(4.1M、8mL)を0℃にて加え、混合液を室温にて3日間置き、真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:3)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノカルボキシアミジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(111mg)を得た。
MS(FAB) m/z:408(MH
HRMS(FAB) C2022(MH):計算値、408.1784、実測値、408.1792。
【実施例26】
【0126】
【化33】

【0127】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N,N’−t−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N,N’−
t−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(35mg)を、実施例23に関して記述したのと同様の方法で、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(19mg)とN,N’−ジ(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(23mg)から調製した。
MS(FAB) m/z:583(MH
HRMS(FAB) C2939(MH):計算値、582.2880、実測値、583.2880。
【実施例27】
【0128】
【化34】

【0129】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−カルボキシアミジル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン(1.9mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N,N’−t−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(221mg)の懸濁液に、0℃にて、ジオキサン中の塩化水素の溶液(4.8M、5.7mL)を加え、混合液を室温にて3.7時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を水で希釈した後、混合液を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を凍結乾燥して、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−カルボキシアミジル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(157mg)を得た。
MS(FAB) m/z:383(MH)(遊離塩基として)
HRMS(FAB) C1923(MH):計算値、383.1832、実測値、383.1879。
【実施例28】
【0130】
【化35】

【0131】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(19mg)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン(9.6mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.4mg)の懸濁液に、トリエチルアミン(17μl)を加え、混合液を室温にて5分間撹拌した。得られた混合液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(11mg)を0℃にて加え、混合液を、室温にて5.5時間撹拌し、真空で濃縮した。残余物を1N 塩酸で希釈した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:エタノール=5:1)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(23mg)を得た。
MS(FAB) m/z:498(MH
HRMS(FAB) C2532(MH):計算値、498.2353、実測値、498.2339。
【実施例29】
【0132】
【化36】

【0133】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−アミノアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオ
キサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−アミノアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(225mg)を、実施例27に関して記述したのと同様の方法にて、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[3−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(299mg)から調製した。
MS(FAB) m/z:398(MH
HRMS(FAB) C2024(MH):計算値、398.1828、実測値、398.1826。
【実施例30】
【0134】
【化37】

【0135】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−メタンスルホニルアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
表題化合物N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−メタンスルホニルアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(193mg)を、実施例28に関して記述したのと同様の方法にて、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(188mg)およびメタンスルホニル酢酸(78mg)から調製した。
MS(FAB) m/z:461(MH
HRMS(FAB) C2125S(MH):計算値、461.1495、実測値、461.1513。
【実施例31】
【0136】
【化38】

【0137】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ジベンジルホスフィルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
テトラヒドロフラン(1mL)中のN−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(10mg)、トリフェニルホスフィン(14mg)およびリン酸ジベンジル(14mg)の懸濁液に、トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液(40wt%、27μL)を加え、この混合液を、室温にて一晩撹拌し、60℃にて11時間撹拌した。混合液を真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:3)によって、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ジベンジルホスフィルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(9.5mg)を得た。
MS(FAB) m/z:659(MH
HRMS(FAB) C3436P(MH):計算値、659.2271、実測値、659.2256。
【実施例32】
【0138】
【化39】

【0139】
N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ホスホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
メタノール(6mL)中の、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[
6−シアノ−3−(ジベンジルホスフィルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(163mg)および活性炭上のパラジウム(7.5%、24mg)の懸濁液を、水素大気下、室温にて4時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を真空で濃縮した。水(1.5mL)中の残余物の溶液を、酢酸エチルで洗浄し、得られた水性溶液を凍結乾燥して、N−[5(S)−3−[4−[(1α,5α,6β)−[6−シアノ−3−(ホスホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(111mg)を得た。
MS(FAB) m/z:479(MH
HRMS(FAB) C2024P(MH):計算値、479.1332、実測値、479.1344。
[参照実施例1]
4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−1−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン
段階1
(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン
テトラヒドロフラン(37mL)中の、(ジイソプロピルアミン(3.88mL)およびn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、17.4mL)より調製した)ジイソプロピルアミドの溶液に、−50℃にて、フェニルアセトニトリル(3.18mL)を加え、この混合液を0℃にて3時間撹拌した。この混合液に、5℃でのテトラヒドロフラン(26mL)中のシクロペンテン−1−イルフェニルスルホン(5.49g)の溶液を加え、混合液を同様の温度で40分間撹拌し、室温で18時間撹拌した。混合液を60℃にて3時間撹拌した。この混合液を、水性塩化アンモニウム溶液で希釈した後に、混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって、(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン(4.44g)を得た。
MS(EI) m/z:183(M
HRMS(EI) C1313N(M):計算値、183.1048、実測値、183.1072。
【0140】
段階2
4−(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−ニトロベンゼン
クロロホルム(5mL)中の(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン(916mg)の溶液に、濃硫酸(1.93mL)および硝酸(発煙、0.28mL)を−30℃にて加え、この混合液を、室温にて1分間撹拌した。混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=10:3)によって、4−(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−ニトロベンゼン(875mg)を得た。
MS(EI) m/z:228(M
HRMS(EI) C1312(M):計算値、228.0899、実測値、228.0889。
【0141】
段階3
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]ベンゼン
テトラヒドロフラン(19mL)中の4−(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−ニトロベンゼン(875mg)とパラジン触媒(活性炭上10%、87mg)の懸濁液を、室温にて3時間、1atmにて水素添加した。触媒を濾過した後、濾液を真空で濃縮して、1−アミノ−4−(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼンを得た。アセトン(12mL)中の、このようにして得た未精製1−アミノ−4−(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼンの溶液に、重炭酸ナトリウム(644mg)、水(6mL)およびベンジルクロロホルメート(0.69mL)を0℃にて加え、混合液を、同様の温度で、5分間撹拌した。氷水の添加によって、混合液を希釈した後、この混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=5:2)によって、1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[(1α,5α,6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]ベンゼン(1.27g)を得た。
MS(EI) m/z:332(M
HRMS(EI) C2120(M):計算値、332.1525、実測値、332.1543。
[参照実施例2]
1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリン−3−イル フェニル スルホン
ジクロロメタン(6mL)中のN−クロロスクシンイミド(781mg)の懸濁液に、室温にてベンゼンチオール(0.60mL)を加え、この混合液を同様の温度で30分間撹拌した。得られた混合液に、−60℃にて、ジクロロメタン(1mL)中の1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリン(1.00g)の溶液を加え、混合液を、室温にて一時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾液を真空で濃縮した。ジクロロメタン(29mL)中の残余物の溶液に、0℃にて、m−クロロペルオキシ安息香酸(3.65g)を加え、この混合液を、室温にて1時間撹拌した。得られた混合液に、炭酸ナトリウム(2.19g)を加え、混合液を、室温にて5分間撹拌した。不溶性物質を濾過して取り除き、濾液をエーテルで希釈した。濾液を、10%重硫酸ナトリウム溶液、10%炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。ジクロロメタン(11mL)中の残余物の溶液に、−40℃にて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.92mL)を加え、混合液を室温にて5分間撹拌した。この混合液を、1N塩酸中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を水、無水重炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。残余物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=5:2)によって、1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリン−3−イル フェニル スルホン(1.16g)を得た。
MS(EI) m/z:309(M
HRMS(EI) C1519NOS(M):計算値、309.1035、実測値、309.1042。
[参照実施例3]
1−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン
段階1
(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン
表題化合物(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン(3.83g)を、参照実施例1に関して記述したのと同様の方法で、フェニルアセトニトリル(1.65mL)およ
び1−t−ブトキシカルボニル−3−ピロリン−3−イルフェニルスルホン(4.46g)より調製した。
MS(CI) m/z:285(MH
HRMS(CI) C1721(MH):計算値、285.1603、実測値、285.1616。
【0142】
段階2
1−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−トリフルオロアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン
ジクロロメタン(7mL)中の(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)ベンゼン(853mg)の溶液に、0℃にて、トリフルオロ酢酸(7mL)を加え、混合液を、室温にて75分間撹拌し、真空で濃縮した。ジクロロメタン(7mL)中の残余物の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(5.01mL)およびトリフルオロ酢酸水和物(1.06mL)を加え、混合液を室温にて一晩撹拌し、真空で濃縮した。酢酸エチルで残余物を希釈した後、混合液を、1N塩酸、水、水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空で濃縮した。クロロホルム(3mL)中の残余物の溶液に、硝酸アンモニウム(372mg)および無水トリフルオロ酢酸(2.19mL)を加え、この混合液を室温にて2.7時間撹拌した。氷を加えた後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジクロロメタンで洗浄して、1−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−トリフルオロアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン(546mg)を得た。
MS(EI) m/z:325(M
HRMS(EI) C1410(M):計算値、325.0674、実測値、325.0648。
【0143】
段階3
1−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン
メタノール(6.7M、0.5mL)中の、1−[(1α,5α,6β)−(6−シアノ−3−トリフルオロアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン(9.2mg)およびアンモニアの溶液の混合液を、室温にて21時間撹拌し、真空で濃縮した。テトラヒドロフラン(0.5mL)中の残余物の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(19.7μL)および重炭酸ジ−t−ブチル(9.5mg)を加え、この混合液を、室温にて30分間撹拌した。残余物のプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=4:5)によって、1−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン(8.7mg)を得た。
MS(EI) m/z:329(M
HRMS(EI) C1719(M):計算値、329.1376、実測値、329.1401。
[参照実施例4]
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[(1α,5α,6β)−(6−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]ベンゼン
表題化合物1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[(1α,5α,6β)−(6−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]ベンゼン(127mg)を、参照実施例1に関して記述したのと同様の方法で、1−[(1α,5α,6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]−4−ニトロベンゼン(98.8mg)
より調製した。
MS(EI) m/z:433(M
HRMS(EI) C2527(M):計算値、433.2002、実測値、433.1989。
【0144】
抗細菌活性
本発明の薬理学的に許容される化合物は、標準の細菌種に対して、インビトロにてよい活性のスペクトルを持つ、有用な抗細菌試薬であり、病原性細菌に対する活性に関してスクリーンするために使用される。特に、本発明の薬理学的に許容される化合物は、バンコマイシン−耐性エンテロコッキ、ペニシリン−耐性S.ニューモニエ(S.pneumoniae)およびメチシリン−耐性S.アウレウス(S.aureus)、M.カタラーリス(M.catarrhalis)およびC.ニューモニエ(C.pneumoniae)を含むストレプトコッキに対して、活性を示す。特定の化合物の抗細菌スペクトルおよび強度は、標準の試験システム中で決定し得る。
【0145】
以下のインビトロの結果は、C.ニューモニエ以外、寒天希釈法に基づいて得られた。活性は、最小阻害濃度(MIC)として表している。
【0146】
S.アウレウスおよびM.カタラーリスを、およそ1×10cfu/スポットの接種、35℃のインキュベーション温度、24時間を用いて、Mueller−Hinton寒天上で試験した。MICは、可視的な細菌増殖が観察されない最低の濃度として定義した。
【0147】
ストレプトコッキおよびエンテロコッキを、24時間、5%COの大気下、およそ1×10cfu/スポット、35℃のインキュベーション温度を用いて、5%脱繊維素ウマ血液を含むMueller−Hinton寒天上で試験した。MICは、可視的な細菌増殖が観察されない最低の濃度として定義した。
【0148】
C.ニューモニエを、10%熱不活性化ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、1mg/mlシクロヘキシミドおよび非必須アミノ酸を含む、最小必須培地を用いて試験した。HeLa229細胞に、mLあたり、C.ニューモニエ株、10封入形成ユニット接種させた。感染した細胞を、5%CO大気下、35℃にて、72時間、完全培地抽で、試験化合物とともにインキュベートした。細胞単層をメタノールで固定し、クラミジアル封入に関して、フルオレセイン−共役抗クラミジアル モノクローナル抗体で染色し、蛍光顕微鏡で観察した。MICを、封入が観察されない最低濃度として定義した。
【0149】
【表1】

【0150】
本明細書で記述した本発明は、以下の非限定実施例によって例示される。化合物のデータは、General Guidelines for Manuscript Preparation,J.Org.Chem.Vol.66,pg.19A,Issue 1,2001にしたがって指定している。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】

そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグであって、式中
は、
vi)水素
vii)NR
viii)CR、C(R)OR14、CHNHR14
ix)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14
x)(C1−6アルキル)CN、CN、CH=C(R)(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13、または
vi)炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得る、1〜3基のRで任意に置換された、C5−10ヘテロ環、
を表し、
Aは、NR、OまたはS(O)pを表し、
【化2】

は、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状の場合、シクロプロピルが、環上の窒素原子に結合しないという条件で、アリールまたはヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロ環状を表し、
は、水素またはC1−6アルキルを表し、
は、
i)NR13(C=X)R12
ii)NR13(C=X)R12
iii)NR13SO14
iv)N(R13)ヘテロアリール、
v)NR13(CHR130−4アリール、
vi)NR13(CHR130−4ヘテロアリール、
vii)S(CHR130−4アリール、
viii)S(CHR130−4ヘテロアリール、
ix)O(CHR130−4アリール、
x)O(CHR130−4ヘテロアリール、
xi)NOH(C=X)R12
xii)−OC=N(OCOアリール)C1−6アルキル、
xiii)−OC=N(OH)C1−6アルキル、
xiv)炭素またはヘテロ原子のうちいずれかを介して結合し得るC5−10ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、1〜3基のRで任意に置換され、RおよびR4aは、独立して、
v)水素
vi)ハロゲン
vii)C1−6アルコキシ、または
viii)C1−6アルキル
を表し、
rおよびsは独立して、(R4aおよび(Rが、ArまたはHAr環に結合する時に、rとsが、4以下であるという条件で、1〜3であり、
およびRが独立して、
xiii)水素、
xiv)ハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1−6アシロキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソキサゾリル、エチレニルオキシ、またはエチニルの1〜3基で任意に置換されたC1−6アルキルであって、前記フェニルおよびピリジルが、1〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシで任意に置換され、
xv)ハロゲン、OH、SH、C1−6アルコキシ、ナフタレノキシ、フェノキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ヒドロキシアシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの1〜3基で任意に置換されたC1−6アシルであって、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンが、1〜3基のハロ、OH、CN、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CFまたはC1−6アルキルで任意に置換され、
xvi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルの1〜3基で任意に置換されたC1−6アルキルスルホニルであって、前記フェニルが、1〜3基のハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CFまたはC1−6アルキルで任意に置換され、
xvii)1〜3のハロゲン、C1−6アルコキシ、OHまたはC1−6アルキルで任意に置換されたアリールスルホニル、
xviii)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシ、またはフェニルの1〜3によって任意に置換されたC1−6アルコキシカルボニルであって、前記フェニルは、1〜3基のハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノ、CF、またはC1−6アルキルによって任意に置換され、
xix)アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニルまたはC1−6ジアルキルアミノカルボニルであって、前記アルキル基が、1〜3基のハロゲン、OH、C1−6アルコキシまたはフェニルにて任意に置換され、
xx)任意に、1〜3基のハロゲン、OH、CN、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルコ
キシ、C1−6アシルオキシ、またはC1−6アルキルにて置換された5〜6員ヘテロ環であって、前記アルキルが、ハロゲン、またはC1−6アルコキシの1〜3基にて任意に置換され、
xxi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシまたはCNの1〜3基にて任意に置換される、C3−6シクロアルキルカルボニル、
xxii)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF、C1−6アルカノイル、アミノまたはC1−6アシルアミノの1〜3基で任意に置換されるベンゾイル、
xxiii)1〜3のC1−6アルキルで任意に置換されたピロリルカルボニル、
xxiv)アシルが、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで任意に置換される、C1−2アシルオキシアセチル、を表すか、
または、RおよびRが、介在原子とともに、炭素原子と、O、S、SO、SO、NまたはNRより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、3〜7員ヘテロ環状環を形成可能であり、
は、
iii)水素、ハロゲン、CN、COR、CON(R)、CHO、CHNHAc、C(=NOR)、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、(CH1−3NHC(O)C1−6アルキル、(CH1−3N(C1−6アルキル)
iv)そのすべてが任意に、窒素上で、C1−6アシル、C1−6アルキルスルホニル、またはC1−6アルコキシカルボニルで置換可能である、(CHアミノ、(CH1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはC1−2アルコキシアミノであって、前記アシルおよびアルキルスルホニルが、1〜2のハロゲンまたはOHで任意に置換され、
を表し、
およびRは独立して、
iv)H、CN、
v)1〜3個のハロゲン、CN、OH、C1−6アルコキシ、C1−6アシルオキシまたはアミノによって任意に置換されるC1−6アルキル、
vi)ハロゲン、OH、C1−6アルコキシの1〜3基によって任意に置換されるフェニル、
を表すか、または
およびRが一緒に、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択される1〜2個のヘテロ原子が任意に割り込む、3〜7員炭素環を形成可能であり、
は、O、S、またはNR13、NCN、NCO16またはNSO14を表し、
は、O、S、NHまたはNSO14を表し
10は、水素、C1−6アルキルまたはCO15を表し、
12は、水素、C1−6アルキル、NH、OR、CHF、CHCl、CRCl、(CHSR、(CHCN、(CHSOR、(CHS(O)R、C1−6アルキルアミノ、C5−10ヘテロアリール、またはC1−6ジアルキルアミノを表し、ここで前記アルキルは、ハロ、CN、OHまたはC1−6アルコキシの1〜3基で置換されて良く、前記ヘテロアリールが、任意に1〜3基のRで置換され、
各R13は、独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、NR、SR、S(O)R、S(O)、CN、OH、C1−6アルキルS(O)R、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1−6アシル、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択された1〜4個のヘテロ原子が任意に割り込んだ、C3−7員炭素環を表し、ここで、前記C1−6アルキル、アリールまたはC1−6アシル基が、独立して、0〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)、CO
R、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリールまたはC1−6アルコキシ基で置換され得、
2つのR13基が、同一の原子または2つの隣接した原子に結合する時に、これらは一緒に、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選択した1〜2個のヘテロ原子が任意に割り込む、3〜7員炭素環を形成して良く、
Rは、水素またはC1−6アルキルを表し、
14は、アミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、5〜6員ヘテロ環またはフェニルを表し、前記フェニルおよびヘテロ環が、任意に、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アシルアミノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシおよび/またはアミノの1〜3基で置換され、前記アミノおよびヒドロキシは任意に、アミノまたはヒドロキシ保護基で保護され、
15は、C1−6アルキルまたはベンジルであり、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アシルアミノまたはC1−6アルキルの1〜3基で任意に置換され、
16は、水素、C5−10ヘテロアリール、C6−10アリールであり、前記ヘテロアリールおよびアリールは任意に、1〜3基のRで置換され、
pは0〜2を表し、
m、nおよびqは0〜1を表す、
化合物。
【請求項2】
が、H、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13、またはCRを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
【化3】

が、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、NRまたはCNであり、Rが、NR10C(=X)R13、NR(C=X)R12、C5−10ヘテロアリール、NH(CH0−4アリール、NH(CH0−4ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールが、任意に、1〜3基のRで置換される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
が、1〜4個の窒素原子と、少なくとも1つの二重結合を含む、任意に置換された芳香族ヘテロ環状基を表す
【化4】

によって表されるC5−10ヘテロアリールであり、任意の窒素上での結合を介して連結する、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
前記構造式が、
【化5】

であり、式中R、R、R4a、YおよびRが、以上で記述したようである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−アセトキシアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−ヒドロキシアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−メタンスルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3,6−ジシアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−シアノメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[(イソキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5−(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(3−t−ブトキシカルボニル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5−(R)−3−[4−[(1α、5α、6β)−(6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)]フェニル]−5−[N−(イソキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(4−ピリジルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−1−イミノエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノ−S−メチルチオイミノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(N−シアノカルボキシアミジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−(N,N’−t−ブトキシカルボニルカルボキシアミジル)−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−カルボキシアミジル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[3−アミノアセチル−6−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−メタンスルホニルアセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ジベンジルホルホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[(1α、5α、6β)−[6−シアノ−3−(ホスホリルオキシ)アセチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
である化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、その水和物またはプロドラッグ。
【請求項8】
薬理学的に許容されるキャリアとの組み合わせにおける、および任意に、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸を含む群より選択されるビタミンとの組み合わせにおける、請求項1に記載の化合物からなる薬理学的組成物。
【請求項9】
前記患者へ、有効量の請求項1の化合物を投与することを含む、必要としている哺乳動物における、細菌感染を治療する、または予防する方法。
【請求項10】
有効量の、請求項1の式Iの化合物と、有効量の、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸を含む群より選択される1つ以上のビタミンを、必要としている患者に投与することによって、細菌感染またはオキサゾリジノン−関連副作用を治療する、または予防する方法。
【請求項11】
必要とする患者へ、有効量のビタミンB2を投与することによって、オキサゾリジノン−関連ノルモシスティック貧血、末梢神経ニューロパシー、鉄芽球性貧血、末梢神経ニューロパシー、視神経症、発作、血小板減少症、口角症、再生刺激貧血、巨赤芽球性貧血および脂漏性皮膚炎を治療するまたは予防するための、請求項10に記載の方法。

【公表番号】特表2007−521282(P2007−521282A)
【公表日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−517738(P2006−517738)
【出願日】平成16年6月29日(2004.6.29)
【国際出願番号】PCT/US2004/020736
【国際公開番号】WO2005/005399
【国際公開日】平成17年1月20日(2005.1.20)
【出願人】(503377445)メルク アンド カンパニー インコーポレーテッド (4)
【出願人】(000001395)杏林製薬株式会社 (120)
【Fターム(参考)】