オキシインドールおよびオルト置換されたアニリンを生成するための方法ならびに合成のための中間生成物としてのそれらの使用
本発明は、オキシインドールおよびオルト置換されたアニリンを生成するための方法ならびに合成のための中間生成物としてのそれらの使用に関するものである。式（４）の化合物：（化合物中、塩素化剤および有機溶媒の存在下で、−６０°から−１０℃の範囲の反応温度で、アニリン（式Ｑの化合物）の混合物がチオエーテル（式Ｗの化合物）で変換されている）を生成するための方法。その後の方法において、前記化合物は、酸性触媒の存在下で、式（７）のインドールまたは式（８）のオキシインドールにさらに変換される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは薬学および／または農学からファインケミカルおよび活性成分を合成するための中間体のための、生物学的に活性な化合物の化学合成の技術分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
原則として、芳香族系上の水素の、置換された炭素原子での選択的な交換は、有機化学における基本的な反応の１つに属し、それ故知られている。
【０００３】
この様式で調製され得る化合物の１つのクラスは、例えば、場合によって置換された３−アルキルチオインドール−２−オン（３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）であり、これは次に、場合によって置換された２−オキシインドール（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）に変換され得る。場合によって置換されたオキシインドールおよびその前駆体、例えば、場合によって置換された３−アルキルチオインドール−２−オンは、活性成分の合成のための多用途の中間体である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、２１０９頁；ＪＰ２００８−１０１０１４；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１）。薬学的組成物への、前駆体としてのさらなる使用は、ＵＳ２００５／００９０５４１Ａｌ、ＥＰ６３６６０８Ａ、ＵＳ４６９０９４３Ａにおいて記載されている。
【０００４】
記載されている様々なオキシインドール合成のほとんどは、フリーデル−クラフツ反応の変形を用いる（Ｓｔｏｌｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗ．Ｃ．Ｓｕｍｐｔｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９４５、３７、４４３−４４９頁）。しかし、Ｓｔｏｌｌｅの合成は、強酸性の条件および電子に富んだアニリンを必要とするため、制限的にしか用いることができない。しかし、さらに、ラジカル、ニトレニウムイオンおよびオルガノリチウムの反応、さらに光化学に依存する方法もまた知られている。しかし、これらもまた、調製すべきオキシインドールのタイプ、基質の適合性、反応条件によって限定され、また、芳香族化合物が、後に置き換えられるハロゲン置換基を既に有していなければならないということによって限定される。（Ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、９５５３−９５５６頁；Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、１７１９−１７２２頁；Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、７６７３−７６７６頁；Ｋｉｋｕｇａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、１７７１−１７７４頁；Ｃｌａｒｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、８７１−８７８頁；Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、１２８−１３６頁；スキーム１を参照されたい。）
【０００５】
【化１】
塩素化および−７０℃でのトリエチルアミンでの処理を介してアニリンおよびメチルチオアセテートエステルから進められる、Ｇａｓｓｍａｎら（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．６、６０１頁およびｖｏｌ．５６、７２頁）による方法は、実現可能性、開始材料の利用可能性、短い反応の速度および再現性の観点から適していると考えられる。しかし、良好な収量が、不安定なＮ−クロロ中間体（１）またはＮ−スルホニウム中間体（２）が−６５℃未満で形成される場合、通常のケースでは−７８℃で形成される場合にのみ、達成され得ることも記載されている（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８；Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１；スキーム２を参照されたい）。
【０００６】
【化２】
文献に従った最適な塩素化剤は、不安定で爆発性の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、それは、塩素化の副生成物が中性のｔｅｒｔ−ブチルアルコールを生じさせるためである。塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）が用いられるわずかなケースでは、「プロトンスポンジ」などの、第２の非求核塩基が用いられている（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、１３７４；Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８６、２７、４１０３）。しかし、両方の変形は低温で実施されるため、これは産業規模で実施可能な解決方法ではない。
【０００７】
Ｗｒｉｇｈｔら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、４６３１）は、クロロスルホニウム中間体（３）がスルホキシドおよび塩化オキサリルから調製された代替法を記載している（スキーム３を参照されたい。）。ここでは、クロロスルホニウム中間体（３）は同様に不安定である。この反応では、スルホキシドがまず調製および単離されなくてはならない。安定性の理由から、アニリンと塩化オキサリルとの間の反応を避けるために、反応は−７８℃で進行しなくてはならず、反応は、複数の段階で実施される。
【０００８】
【化３】
化合物（２）を介する反応のメカニズムのため、この方法（スキーム２またはスキーム３）によって記載されている化合物（４）のみが調製され得る。ここでは必然的に、塩基（Ｃ）の使用が、化合物（４）への転位に必要である。文献において、アニリン（式Ｑの化合物）への、「プロトンスポンジ」またはトリエチルアミンなどのさらなる塩基が、この目的のために特定されている。これらの方法において用いられるさらなる塩基は、産業規模での合成のケースでは必ず回収されなくてはならず、再単離された式Ｑの化合物を再び開始材料として用いることを可能にするために、未反応の式Ｑの化合物から分離されなくてはならない。
【０００９】
反応が、−７０℃を超える反応温度に対して非常に感受性である理由、および反応が複数の段階で常に実施されている理由は、様々である。
【００１０】
まず、反応に関与する官能基、すなわちアニリンの窒素原子およびチオエーテルの硫黄原子は、生成物（４）および開始材料の両方において、変化しないまま存在する。その結果、生成物（４）が直接的に形成される、反応の間の選択的塩素化は、期待されない。この理由から、文献において知られている全ての方法は、段階的な反応を用いる。
【００１１】
さらに、−６５℃を超える温度では、Ｎ−クロロアニリンは、環において塩素化された芳香族化合物に変換し得、また、他の酸化生成物（二量体）を形成し得る。したがって、電子にほとんど富んでおらず、したがって環に対してほとんど塩素化反応性ではないアセトアニリドが、唯一、０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルでの環の塩素化を形成することは、驚くべきことではない（Ｌｅｎｇｙｅｌら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９８、２８（１０）、１８９１−１８９６）。
【００１２】
さらに、スルホニウム中間体（２）または（３）は、塩基の存在下で除去され得、反応性副生成物（５）を形成し得、これは例えばアニリンと縮合し、その結果、二次的構成要素（６）が不可逆的に生成される（スキーム４を参照されたい）。これは、Ｒ２−ＣＨ−Ｒ３基のいわゆるプメラー酸化に対応する。
【００１３】
【化４】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開２００８−１０１０１４号公報
【特許文献２】国際公開第９６／４１７９９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００９０５４１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第４６９０９４３号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、２１０９頁
【非特許文献２】Ｓｔｏｌｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗ．Ｃ．Ｓｕｍｐｔｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９４５、３７、４４３−４４９頁
【非特許文献３】Ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、９５５３−９５５６頁
【非特許文献４】Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、１７１９−１７２２頁
【非特許文献５】Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、７６７３−７６７６頁
【非特許文献６】Ｋｉｋｕｇａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、１７７１−１７７４頁
【非特許文献７】Ｃｌａｒｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、８７１−８７８頁
【非特許文献８】Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、１２８−１３６頁
【非特許文献９】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．６、６０１頁
【非特許文献１０】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．５６、７２頁
【非特許文献１１】Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁
【非特許文献１２】Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁
【非特許文献１３】Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、１３７４頁
【非特許文献１４】Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８６、２７、４１０３頁
【非特許文献１５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、４６３１頁
【非特許文献１６】Ｌｅｎｇｙｅｌら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９８、２８（１０）、１８９１−１８９６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、全体的な収量および／もしくは生成物の純度の向上、開始材料の使用の低減、さらなる助剤（例えば、第２の塩基など）の省略もしくはプロセス過程の単純化（例えば、高温での反応など）または産業上さらに適切な溶媒（毒性が低く、より回収可能な）の使用などの利点を有する、前述の方法と比較して向上した、産業規模での中間体（２）（スルホニウム塩）を介する化合物（４）の調製を可能にする、修正された方法を提供することが目的であった。
【００１７】
この様式で調製された化合物（４）は、好ましくは、同様に薬学および／または農学からファインケミカルおよび活性成分を合成するための中間体であり得る、オキシインドール（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）へのさらなるプロセシングも可能にする。
【００１８】
驚くべきことに、前述の問題にもかかわらず、今や、反応が産業的に実現可能な規模で実施され得るように修正され得ることが、明らかにされた。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、
式（４）：
【００２０】
【化５】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］
であり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン（式Ｑの化合物）：
【００２１】
【化６】
（式中、基Ｒ４、ｎおよびＲ５は、式（４）で定義されたものである。）
およびチオエーテル（式Ｗの化合物）：
【００２２】
【化７】
（式中、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（４）で定義されたものである。）
の混合物を、塩素化剤および有機溶媒の存在下で、−６５℃を超える範囲の反応温度で、好ましくは−６０℃から−１０℃の間の範囲の反応温度で、特に−５０℃から−２０℃の間の範囲の反応温度で反応させて、機構的に規定された式（２）の中間体を介して式（４）の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００２３】
良好な収量をもたらす、選択的で巧みな反応は、特に驚くべきことであり、良好な収量は不安定なＮ−クロロ中間体（１）またはＮ−スルホニウム中間体（２）（スキーム２を参照されたい。）が−６５℃未満で形成される場合、標準的なケースでは−７８℃で形成される場合にのみ達成され得ると記載しているところの学派に対向する立場を取る（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁；Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁；ＷＯ９６／４１７９９Ａｌ）。
【００２４】
本発明の方法において用いられるチオエーテル（式Ｗの化合物）は、以下の構造を有する。
【００２５】
【化８】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
以下、チオエーテルを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
【００２６】
本発明に従った方法において用いられるアニリン（式Ｑの化合物）は、以下の構造を有する。
【００２７】
【化９】
［式中、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
水素原子が、アニリンの窒素原子に対してオルト位に存在することは、必須である。環は、１つ以上の置換基Ｒ４で置換され得る。以下、アニリンを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
【００２８】
適切な塩素化剤は、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化スルフリルなどの、この目的のために当業者に知られている全ての塩素化剤である。文献における意見に反して、第２の非求核塩基を用いる必要を伴わずに驚くほどＨＣｌを生じさせる、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）などの塩素化剤が好ましい。
【００２９】
本発明に従った方法における反応は、様々な溶媒で実施され得る。
【００３０】
例えば、無極性の有機溶媒［例えば、クロロアルカン（例えば、ジクロロメタンおよびジクロロエタン）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロ芳香族化合物（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、置換された芳香族化合物（例えば、ベンゾトリフルオリド、クロロベンゾトリフルオリド、クロロトルエン、クロロキシレン）］を、単独でまたは互いの混合物としてまたはアルカンおよびシクロアルカンとの混合物として用いることが可能である。
【００３１】
しかし、さらに、極性有機溶媒もまた適している。これは、Ｎ−クロロ誘導体が極性溶媒においてあまり安定ではないことを示すところの、Ｇａｓｓｍａｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２、９４、３８９１頁）の教示に反する。例えば、本発明に従った方法における反応は、好ましくは、例えばＣ１−Ｃ６アルキルアセテート（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、２−メチルプロパ−１−イルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ブタ−２−イルアセテート、ペンチルアセテート、ヘキシルアセテートおよびシクロアルキアルアセテート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルプロピオネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルｎ−ブチレート、イソブチレート、ペンタノエートおよびヘキサノエートならびにシクロペンタノエートおよびシクロヘキサノエート）などのエステル溶媒内で実施され得またはそれらの混合物内で実施され得または他の溶媒との混合物内で実施され得る。例えば文献において用いられているジクロロメタンなどの他の溶媒と比較すると、エステル溶媒は、産業上さらに適切であるという利点を有する（毒性が低く、より回収可能である。）。
【００３２】
式（４）の化合物を調製するための、本発明に従った方法は、アリニン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）という２つの化合物が有利に事前混合され得るということに基づいている。
【００３３】
それにより得られる選択的で巧みな反応は、特に驚くべきことであり、基質に応じてＮ−塩素化またはＳ−塩素化が反応に最適であるとＧａｓｓｍａｎが実証しているところの学派に対向する立場を取る（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁）。さらに、アニリンおよびチオエーテルからなる混合物は、塩素化の際の選択性を示さないことが予想され、これまでの学派に従うと、これが、方法が段階的にのみ実施されている理由である。
【００３４】
生成物の良好な収量のために、最大１当量の、好ましくは０．５から１．０当量の、特に好ましくは０．７から１．０当量の、とりわけ好ましくは０．８から０．９５当量の塩素化剤を用いることが有利であることが明らかにされている。塩素化剤は、１当量のチオエーテル（式Ｗの化合物）および２．０から５．０当量の、好ましくは２．０から３．０当量の、特に好ましくは２．０から２．５当量の産業上経済的な過剰なアニリン（式Ｑの化合物）の混合物に添加される。
【００３５】
塩素化剤は、好ましくは溶媒または溶媒混合物で事前希釈され得、好ましくは事前冷却され得る。
【００３６】
生成物の良好な収量のために、アニリンの一部の量（アニリンの総量の１から９９重量％の間、好ましくは２０から８０重量％の間、特に好ましくは３０から７０重量％の間）も、塩素化剤と別個に、しかしこの塩素化剤と同時にまたは部分的に同時に添加することは、本発明の特定の実施形態である。
【００３７】
単純化された（産業的な）プロセス過程に関する、本発明の１つの特定の実施形態は、式（４）の化合物を調製するための本発明に従った方法において、さらなる第三級アミンの添加を省くことが可能であり、その結果、未反応の、再び単離されたアニリン（式Ｑの化合物）の再利用が単純化されることである。
【００３８】
したがって、極めて驚くほどに低電子のアニリンが式（４）の生成物の形成の際に弱塩基として作用することが、明らかにされている。これは、さらなる第三級アミンの添加を用いる標準的なＧａｓｓｍａｎ反応と比較すると驚くべきことである（スキーム２および３を参照されたい。：Ｃ＝第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン）。アニリンは、明らかに、式（４）の生成物への転位を触媒し得、したがってまた、式（３）のクロロスルホニウム中間体からＨＣｌを除去し得、これにより、二次反応のみが生じる。それにもかかわらず、また正確にはこのため、反応がこの様式で実施され得ることは非常に驚くべきことである。同時に、本発明に従った方法におけるさらなる第三級アミンの省略は、回収されたアリニンおよび第三級アミンについての、その後の複合体の分離を省くことができるため、有利である。
【００３９】
本発明はまた、式（７）および（８）：
【００４０】
【化１０】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである。］
の化合物を調製するための方法であって、
式（４）：
【００４１】
【化１１】
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上述のように定義され、Ｒ３は、電子求引基または活性化基、例えば、−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’は、０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
の化合物を調製するための、本発明に従った上記の方法によって調製される、式（４）の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式（４）の化合物を単離することなく反応させて、式（７）のインドールまたは式（８）のオキシインドールを得る方法を提供する。
【００４２】
Ｒ３＝ＣＯ−Ｒ１であるケースでは、式（７）のインドールが得られ、一方、Ｒ３＝ＣＯＸのケースでは、Ｒ６＝ＯＨである式（８）のオキシインドールまたは式（７）のインドールが得られる。結果として、本発明との関連において、これらの特異的なインドールもまた、したがって、「オキシインドール」という用語に包含される。
【００４３】
本発明に従った方法における酸性触媒には、Ｈ＋Ｘ−（式中、Ｘ−＝Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＢＦ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｒ’ＳＯ３−、Ｒ”ＨＰＯ３−、Ｒ’’’ＰＯ３２−、Ｒ’’’’ＣＯ２−である。）などの無機酸または有機酸またはそれらの混合物を用いることが可能である。気体の形態の無機酸、または溶媒内の、好ましくは水もしくはアルコール内の無機酸、特にＨＣｌを用いることが好ましい。本発明に従った方法において用いられる酸性触媒は、この目的のために当業者に慣習的な量で用いられる。
【００４４】
Ｇａｓｓｍａｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁）による標準的な方法に基づいて、多くのオキシインドールまたはオルト置換されたアニリンが合成されている。したがって、例えば７−フルオロイサチンの合成経路で、中間体７−フルオロ−３−メチルチオオキシインドール（７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール）が合成された（Ｗｉｅｒｅｎｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８３、２４、２４３７頁）。プロトンスポンジおよびトリエチルアミンを用いるＧａｓｓｍａｎの方法によって調製される７−フルオロ−３−メチルチオ−４−ニトロオキシインドールの１つの例は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５、４６、４６１３頁において見ることができる。
【００４５】
したがって、本発明はまた、薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（４’）：
【００４６】
【化１２】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ”＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルエステルであり得る。）であり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物を提供する。
【００４７】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２メチル、ＣＯ２エチルであり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり
Ｒ５＝Ｈ、メチル、エチルである、
式（４’）の化合物が好ましい。
【００４８】
本発明はまた、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（７’）：
【００４９】
【化１３】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）
の最終生成物を提供する。
【００５０】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、メチルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
式（７’）の化合物が好ましい。
【００５１】
本発明はまた、薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（８’）：
【００５２】
【化１４】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
の化合物を提供する。
【００５３】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、メチルである、
式（８’）の化合物が好ましい。
【００５４】
本発明はまた、本発明に従って得られ、さらなるプロセシング生成物を調製するための本発明に従った上記の方法によって調製される、式（４’）、（７’）および（８’）の新規な化合物であって、ＳＲ１基が、当業者に知られている脱スルホン化プロセスを介して水素によって置き換えられている化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書において用いられる化学用語に関して、当業者に慣習的な定義が、別段の具体的な定義がない限り適用される。アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基ならびに対応する不飽和の基および／または炭素骨格において置換された基は、それぞれのケースにおいて、直鎖状または分枝鎖状であり得る。具体的な記載がない限り、これらの基において、より低級な炭素骨格、例えば１から６個の炭素原子を有する炭素骨格が好ましくまたは不飽和基のケースでは２から６個の炭素原子を有する炭素骨格が好ましい。アルコキシ基、ハロアルキル基などの複合的な意味を含むアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基または２−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、例えばｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基および１，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、例えばｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基および１，４−ジメチルペンチル基である。
【００５６】
シクロアルキルは、好ましくは３から８個の炭素原子を有する、炭素環式の、飽和した環式系であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５７】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。ハロアルキルは、ハロゲンによって、好ましくは、フッ素、塩素および／または臭素によって、特にフッ素および／または塩素によって、部分的にまたは完全に置換されたアルキアルであり、例えば、モノハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、ハロアルキルは、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。同一のことが、ハロゲンによって置換された他の基に適用される。
【００５８】
アリールは、単環式、二環式または多環式の系であり、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニルなどであり、好ましくはフェニルである。
【００５９】
複素環式基または複素環（ヘテロシクリル）は、飽和しているか、不飽和であるかまたは複素環式芳香族化合物であってよい。これは、複素環内に、好ましくはＮ、ＯおよびＳの群からの、好ましくは１つ以上のヘテロ原子、特に１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。これは、好ましくは、３から７個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基または５個もしくは６個の環原子を有する複素環式芳香族基である。複素環式基は、例えば、複素環式芳香族基もしくは複素環式芳香環（ヘテロアリール）、例えば単環式芳香族系、二環式芳香族系もしくは多環式芳香族系（ここで、少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルを含有する。）であり得、または部分的にもしくは完全に水素化された基、例えば、オキシラニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリルである。置換された複素環式基のための適切な置換基は、以下に示される置換基と、さらにまたオキソである。オキソ基はまた、例えばＮおよびＳのケースで、様々な酸化状態で存在し得る複素環原子上にも存在し得る。
【００６０】
置換された基、例えば、置換されたアルキル基、アリール基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、例えば、置換されていない基礎体に由来した置換された基であり、ここで、置換基は、例えば、１つ以上の、好ましくは１個、２個または３個の、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキアルアミノカルボニル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニルおよびジアルキアルアミノスルホニル、置換されたアミノ、例えばアシルアミノ、モノアルキアルアミノおよびジアルキアルアミノおよびアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ならびに環式基のケースではまた、アルキアルおよびハロアルキルの群からの基である。置換されたアルキルなどの「置換された基」という用語において、特定の飽和した炭化水素含有基に加え、対応する不飽和の脂肪酸基および芳香族基、例えば、場合によって置換されたフェニル、フェノキシなどが置換基として含まれる。炭素原子を有する基では、１から４個の炭素原子、特に１個または２個の炭素原子を有するものが好ましい。ハロゲン、例えばフッ素および塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群からの置換基が概して好ましい。ここでは、置換基メチルおよびフッ素が特に好ましい。
【００６１】
式（４’）、（７’）および（８’）はまた、適用可能であれば、全ての立体異性体を含む。このような化合物は、一般式には個別に記載されていない、１つ以上の不斉炭素原子を含有する。これらの特異的な空間形態によって定義される、考えられる立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマーは、立体異性体の混合物から慣習的な方法によって得られ得、または立体化学的に純粋な開始物質の使用と組み合わせた立体選択的な反応によって調製され得る。
【００６２】
本発明に従って用いられる式ＱおよびＷの化合物は、既知であり、または一般に知られている方法に類似して調製され得る。
【００６３】
式（４）の化合物を得るための本発明に従った方法は、例えば、最初に溶媒内にアニリン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）を導入し、好ましくは保護ガス下で冷却することによって実施される。塩素化剤と溶媒との混合物を、この撹拌されている溶液に滴下する。次に、反応物を加熱し、水性の酸で希釈する。相を分離し、有機相を水性の酸で洗浄する。次に、有機相を脱水し、式（４）の化合物が固体であれば、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、場合によって逆溶媒を添加し、混合物を数時間にわたり撹拌する。固体（式（４）の化合物）を濾過し、逆溶媒または溶媒混合物で洗浄する。式（４）の化合物が油である場合、有機相をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮する。
【００６４】
式（７）および（８）の化合物を得るための本発明に従った方法は、例えば、最初に溶媒内にアニリン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）を導入し、好ましくは保護ガス下で冷却することによって実施される。塩素化剤と溶媒との混合物を、この撹拌されている溶液に滴下する。次に、反応物を加熱し、水性の酸で希釈する。相を分離し、有機相を水性の酸で洗浄する。次に、有機相を、式（７）の化合物では場合によって、また式（８）の化合物では好ましくは、酸性触媒と混合し、数時間にわたり撹拌する。次に、溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、逆溶媒を添加し、混合物を数時間にわたり撹拌する。固体（式（７）または（８）の化合物）を濾過し、逆溶媒または溶媒混合物で洗浄する。
【００６５】
以下の実施例は、本発明に従った方法を、より詳細に例示するものであるが、本発明に従った方法をこれに限定するものではない。以下の実施例において、量的データは、特定の別段の定義がない限り、重量を言う（明細書において、重量％はこれに類似して用いられた。）。測定単位、物理的パラメータなどでは、慣習的な省略形が用いられ、例えば、ｈ＝時間（単数または複数）、ｍ．ｐ．＝融点、ｌ＝リットル、ｍｌ＝ミリリットル、ｇ＝グラム、ｍｉｎ＝分（単数または複数）、ｉｎ ｖａｃｕｏ＝減圧下、ｏｆ ｔｈｅｏｒｙ＝理論に従った収量パーセントである。
【実施例】
【００６６】
合成例１：
２−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にクロロベンゼン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のクロロベンゼン（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を−５℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（４×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−クロロ−３−メチルチオオキシインドール（９．３６ｇ、理論の７０％）が得られる。ｍ．ｐ．：１６７−１７０℃。
【００６７】
合成例２：
２−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にクロロベンゼン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のクロロベンゼン（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を−５℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（４×１１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸留した。これにより、茶褐色の油としてメチル（２−アミノ−３−クロロフェニル）（メチルチオ）アセテートが得られる（１０．９ｇ、理論の７１％）。
【００６８】
合成例３：
４−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（２×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、５−クロロ−３−メチルチオオキシインドール（７．８９ｇ、理論の５９％）が得られる。ｍ．ｐ．：１５４−１５７℃。
【００６９】
合成例４：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（９．１７ｇ、理論の７２％）が得られる。ｍ．ｐ．：１５６−１５９℃。
【００７０】
合成例５：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸留した。これにより、茶色の油としてメチル（２−アミノ−３−フルオロフェニル）（メチルチオ）アセテートが得られる（１２．５ｇ、理論の７３％）。
【００７１】
合成例６：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−５０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、−５３から−４８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈し、５分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）と混合した。反応混合物を２４時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と再び混合し、４℃で１６時間にわたり放置した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（８．７１ｇ、理論の６３％）が得られる。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８（１００％）。１Ｈ−ＮＭＲは、合成例７において記載されるものと一致する。
【００７２】
合成例７：
２−フルオロアニリン（１８．１ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．５８ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（８０ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−２０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．７７ｇ）のｎ−ブチルアセテート（７０ｍｌ）中溶液を、−２５から−１８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を６０分間の過程にわたり１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を濃塩酸（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）と混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（７．８５ｇ、理論の５５％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．０６（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，広幅，１Ｈ）。
【００７３】
合成例８：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にジクロロメタン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、−３３から−２８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間添加した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈し、５分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）と混合した。反応混合物を１６時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と混合し、７時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と再び混合し、１６時間にわたり事後撹拌した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１１０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（５．８４ｇ、理論の４２％）が得られる。ＬＣＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲは、合成例６および７において記載されるものと一致する。
【００７４】
合成例９：
２−フルオロアニリン（７．７３ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３５℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に計量して添加し、これと並行して、ｎ−ブチルアセテート（１０ｍｌ）中の２−フルオロアニリン（１０．０４ｇ）を、２５分間、反応溶液内に計量して直接添加し、この間に、温度は−２９℃まで上昇した。−３０℃で１５分後、反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）を滴下した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９５％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（８．８７ｇ、理論の７０．０％）が得られる。
【００７５】
合成例１０：
２−フルオロアニリン（１８．１ｇ）および１−（メチルスルファニル）アセトン（７．４４ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（８０ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。撹拌しながら、塩化スルフリル（８．７７ｇ）のｎ−ブチルアセテート（７０ｍｌ）中溶液を、３０分間の過程にわたり滴下し、混合物を−３５から−２８℃の内部温度で１．５時間にわたり事後撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、相を分離した。有機相を０．５Ｎの塩酸（２×８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で抽出し、少量の硫酸ナトリウムで脱水し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回混合し、蒸発によって濃縮した。これにより、茶色の油として７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（９．６７ｇ、理論の５９％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，広幅，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９６。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは薬学および／または農学からファインケミカルおよび活性成分を合成するための中間体のための、生物学的に活性な化合物の化学合成の技術分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
原則として、芳香族系上の水素の、置換された炭素原子での選択的な交換は、有機化学における基本的な反応の１つに属し、それ故知られている。
【０００３】
この様式で調製され得る化合物の１つのクラスは、例えば、場合によって置換された３−アルキルチオインドール−２−オン（３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）であり、これは次に、場合によって置換された２−オキシインドール（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）に変換され得る。場合によって置換されたオキシインドールおよびその前駆体、例えば、場合によって置換された３−アルキルチオインドール−２−オンは、活性成分の合成のための多用途の中間体である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、２１０９頁；ＪＰ２００８−１０１０１４；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１）。薬学的組成物への、前駆体としてのさらなる使用は、ＵＳ２００５／００９０５４１Ａｌ、ＥＰ６３６６０８Ａ、ＵＳ４６９０９４３Ａにおいて記載されている。
【０００４】
記載されている様々なオキシインドール合成のほとんどは、フリーデル−クラフツ反応の変形を用いる（Ｓｔｏｌｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗ．Ｃ．Ｓｕｍｐｔｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９４５、３７、４４３−４４９頁）。しかし、Ｓｔｏｌｌｅの合成は、強酸性の条件および電子に富んだアニリンを必要とするため、制限的にしか用いることができない。しかし、さらに、ラジカル、ニトレニウムイオンおよびオルガノリチウムの反応、さらに光化学に依存する方法もまた知られている。しかし、これらもまた、調製すべきオキシインドールのタイプ、基質の適合性、反応条件によって限定され、また、芳香族化合物が、後に置き換えられるハロゲン置換基を既に有していなければならないということによって限定される。（Ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、９５５３−９５５６頁；Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、１７１９−１７２２頁；Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、７６７３−７６７６頁；Ｋｉｋｕｇａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、１７７１−１７７４頁；Ｃｌａｒｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、８７１−８７８頁；Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、１２８−１３６頁；スキーム１を参照されたい。）
【０００５】
【化１】
塩素化および−７０℃でのトリエチルアミンでの処理を介してアニリンおよびメチルチオアセテートエステルから進められる、Ｇａｓｓｍａｎら（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．６、６０１頁およびｖｏｌ．５６、７２頁）による方法は、実現可能性、開始材料の利用可能性、短い反応の速度および再現性の観点から適していると考えられる。しかし、良好な収量が、不安定なＮ−クロロ中間体（１）またはＮ−スルホニウム中間体（２）が−６５℃未満で形成される場合、通常のケースでは−７８℃で形成される場合にのみ、達成され得ることも記載されている（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８；Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１；スキーム２を参照されたい）。
【０００６】
【化２】
文献に従った最適な塩素化剤は、不安定で爆発性の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、それは、塩素化の副生成物が中性のｔｅｒｔ−ブチルアルコールを生じさせるためである。塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）が用いられるわずかなケースでは、「プロトンスポンジ」などの、第２の非求核塩基が用いられている（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、１３７４；Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８６、２７、４１０３）。しかし、両方の変形は低温で実施されるため、これは産業規模で実施可能な解決方法ではない。
【０００７】
Ｗｒｉｇｈｔら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、４６３１）は、クロロスルホニウム中間体（３）がスルホキシドおよび塩化オキサリルから調製された代替法を記載している（スキーム３を参照されたい。）。ここでは、クロロスルホニウム中間体（３）は同様に不安定である。この反応では、スルホキシドがまず調製および単離されなくてはならない。安定性の理由から、アニリンと塩化オキサリルとの間の反応を避けるために、反応は−７８℃で進行しなくてはならず、反応は、複数の段階で実施される。
【０００８】
【化３】
化合物（２）を介する反応のメカニズムのため、この方法（スキーム２またはスキーム３）によって記載されている化合物（４）のみが調製され得る。ここでは必然的に、塩基（Ｃ）の使用が、化合物（４）への転位に必要である。文献において、アニリン（式Ｑの化合物）への、「プロトンスポンジ」またはトリエチルアミンなどのさらなる塩基が、この目的のために特定されている。これらの方法において用いられるさらなる塩基は、産業規模での合成のケースでは必ず回収されなくてはならず、再単離された式Ｑの化合物を再び開始材料として用いることを可能にするために、未反応の式Ｑの化合物から分離されなくてはならない。
【０００９】
反応が、−７０℃を超える反応温度に対して非常に感受性である理由、および反応が複数の段階で常に実施されている理由は、様々である。
【００１０】
まず、反応に関与する官能基、すなわちアニリンの窒素原子およびチオエーテルの硫黄原子は、生成物（４）および開始材料の両方において、変化しないまま存在する。その結果、生成物（４）が直接的に形成される、反応の間の選択的塩素化は、期待されない。この理由から、文献において知られている全ての方法は、段階的な反応を用いる。
【００１１】
さらに、−６５℃を超える温度では、Ｎ−クロロアニリンは、環において塩素化された芳香族化合物に変換し得、また、他の酸化生成物（二量体）を形成し得る。したがって、電子にほとんど富んでおらず、したがって環に対してほとんど塩素化反応性ではないアセトアニリドが、唯一、０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルでの環の塩素化を形成することは、驚くべきことではない（Ｌｅｎｇｙｅｌら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９８、２８（１０）、１８９１−１８９６）。
【００１２】
さらに、スルホニウム中間体（２）または（３）は、塩基の存在下で除去され得、反応性副生成物（５）を形成し得、これは例えばアニリンと縮合し、その結果、二次的構成要素（６）が不可逆的に生成される（スキーム４を参照されたい）。これは、Ｒ２−ＣＨ−Ｒ３基のいわゆるプメラー酸化に対応する。
【００１３】
【化４】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開２００８−１０１０１４号公報
【特許文献２】国際公開第９６／４１７９９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００９０５４１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第４６９０９４３号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、２１０９頁
【非特許文献２】Ｓｔｏｌｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗ．Ｃ．Ｓｕｍｐｔｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９４５、３７、４４３−４４９頁
【非特許文献３】Ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、９５５３−９５５６頁
【非特許文献４】Ｚａｒｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、１７１９−１７２２頁
【非特許文献５】Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、７６７３−７６７６頁
【非特許文献６】Ｋｉｋｕｇａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、１７７１−１７７４頁
【非特許文献７】Ｃｌａｒｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、８７１−８７８頁
【非特許文献８】Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１、２９、１２８−１３６頁
【非特許文献９】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．６、６０１頁
【非特許文献１０】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．、ｖｏｌ．５６、７２頁
【非特許文献１１】Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁
【非特許文献１２】Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁
【非特許文献１３】Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、１３７４頁
【非特許文献１４】Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８６、２７、４１０３頁
【非特許文献１５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、４６３１頁
【非特許文献１６】Ｌｅｎｇｙｅｌら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９８、２８（１０）、１８９１−１８９６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、全体的な収量および／もしくは生成物の純度の向上、開始材料の使用の低減、さらなる助剤（例えば、第２の塩基など）の省略もしくはプロセス過程の単純化（例えば、高温での反応など）または産業上さらに適切な溶媒（毒性が低く、より回収可能な）の使用などの利点を有する、前述の方法と比較して向上した、産業規模での中間体（２）（スルホニウム塩）を介する化合物（４）の調製を可能にする、修正された方法を提供することが目的であった。
【００１７】
この様式で調製された化合物（４）は、好ましくは、同様に薬学および／または農学からファインケミカルおよび活性成分を合成するための中間体であり得る、オキシインドール（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）へのさらなるプロセシングも可能にする。
【００１８】
驚くべきことに、前述の問題にもかかわらず、今や、反応が産業的に実現可能な規模で実施され得るように修正され得ることが、明らかにされた。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、
式（４）：
【００２０】
【化５】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］
であり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン（式Ｑの化合物）：
【００２１】
【化６】
（式中、基Ｒ４、ｎおよびＲ５は、式（４）で定義されたものである。）
およびチオエーテル（式Ｗの化合物）：
【００２２】
【化７】
（式中、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（４）で定義されたものである。）
の混合物を、塩素化剤および有機溶媒の存在下で、−６５℃を超える範囲の反応温度で、好ましくは−６０℃から−１０℃の間の範囲の反応温度で、特に−５０℃から−２０℃の間の範囲の反応温度で反応させて、機構的に規定された式（２）の中間体を介して式（４）の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００２３】
良好な収量をもたらす、選択的で巧みな反応は、特に驚くべきことであり、良好な収量は不安定なＮ−クロロ中間体（１）またはＮ−スルホニウム中間体（２）（スキーム２を参照されたい。）が−６５℃未満で形成される場合、標準的なケースでは−７８℃で形成される場合にのみ達成され得ると記載しているところの学派に対向する立場を取る（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁；Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁；ＷＯ９６／４１７９９Ａｌ）。
【００２４】
本発明の方法において用いられるチオエーテル（式Ｗの化合物）は、以下の構造を有する。
【００２５】
【化８】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
以下、チオエーテルを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
【００２６】
本発明に従った方法において用いられるアニリン（式Ｑの化合物）は、以下の構造を有する。
【００２７】
【化９】
［式中、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
水素原子が、アニリンの窒素原子に対してオルト位に存在することは、必須である。環は、１つ以上の置換基Ｒ４で置換され得る。以下、アニリンを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
【００２８】
適切な塩素化剤は、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化スルフリルなどの、この目的のために当業者に知られている全ての塩素化剤である。文献における意見に反して、第２の非求核塩基を用いる必要を伴わずに驚くほどＨＣｌを生じさせる、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）などの塩素化剤が好ましい。
【００２９】
本発明に従った方法における反応は、様々な溶媒で実施され得る。
【００３０】
例えば、無極性の有機溶媒［例えば、クロロアルカン（例えば、ジクロロメタンおよびジクロロエタン）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロ芳香族化合物（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、置換された芳香族化合物（例えば、ベンゾトリフルオリド、クロロベンゾトリフルオリド、クロロトルエン、クロロキシレン）］を、単独でまたは互いの混合物としてまたはアルカンおよびシクロアルカンとの混合物として用いることが可能である。
【００３１】
しかし、さらに、極性有機溶媒もまた適している。これは、Ｎ−クロロ誘導体が極性溶媒においてあまり安定ではないことを示すところの、Ｇａｓｓｍａｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２、９４、３８９１頁）の教示に反する。例えば、本発明に従った方法における反応は、好ましくは、例えばＣ１−Ｃ６アルキルアセテート（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、２−メチルプロパ−１−イルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ブタ−２−イルアセテート、ペンチルアセテート、ヘキシルアセテートおよびシクロアルキアルアセテート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルプロピオネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルｎ−ブチレート、イソブチレート、ペンタノエートおよびヘキサノエートならびにシクロペンタノエートおよびシクロヘキサノエート）などのエステル溶媒内で実施され得またはそれらの混合物内で実施され得または他の溶媒との混合物内で実施され得る。例えば文献において用いられているジクロロメタンなどの他の溶媒と比較すると、エステル溶媒は、産業上さらに適切であるという利点を有する（毒性が低く、より回収可能である。）。
【００３２】
式（４）の化合物を調製するための、本発明に従った方法は、アリニン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）という２つの化合物が有利に事前混合され得るということに基づいている。
【００３３】
それにより得られる選択的で巧みな反応は、特に驚くべきことであり、基質に応じてＮ−塩素化またはＳ−塩素化が反応に最適であるとＧａｓｓｍａｎが実証しているところの学派に対向する立場を取る（Ｇａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５１２頁）。さらに、アニリンおよびチオエーテルからなる混合物は、塩素化の際の選択性を示さないことが予想され、これまでの学派に従うと、これが、方法が段階的にのみ実施されている理由である。
【００３４】
生成物の良好な収量のために、最大１当量の、好ましくは０．５から１．０当量の、特に好ましくは０．７から１．０当量の、とりわけ好ましくは０．８から０．９５当量の塩素化剤を用いることが有利であることが明らかにされている。塩素化剤は、１当量のチオエーテル（式Ｗの化合物）および２．０から５．０当量の、好ましくは２．０から３．０当量の、特に好ましくは２．０から２．５当量の産業上経済的な過剰なアニリン（式Ｑの化合物）の混合物に添加される。
【００３５】
塩素化剤は、好ましくは溶媒または溶媒混合物で事前希釈され得、好ましくは事前冷却され得る。
【００３６】
生成物の良好な収量のために、アニリンの一部の量（アニリンの総量の１から９９重量％の間、好ましくは２０から８０重量％の間、特に好ましくは３０から７０重量％の間）も、塩素化剤と別個に、しかしこの塩素化剤と同時にまたは部分的に同時に添加することは、本発明の特定の実施形態である。
【００３７】
単純化された（産業的な）プロセス過程に関する、本発明の１つの特定の実施形態は、式（４）の化合物を調製するための本発明に従った方法において、さらなる第三級アミンの添加を省くことが可能であり、その結果、未反応の、再び単離されたアニリン（式Ｑの化合物）の再利用が単純化されることである。
【００３８】
したがって、極めて驚くほどに低電子のアニリンが式（４）の生成物の形成の際に弱塩基として作用することが、明らかにされている。これは、さらなる第三級アミンの添加を用いる標準的なＧａｓｓｍａｎ反応と比較すると驚くべきことである（スキーム２および３を参照されたい。：Ｃ＝第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン）。アニリンは、明らかに、式（４）の生成物への転位を触媒し得、したがってまた、式（３）のクロロスルホニウム中間体からＨＣｌを除去し得、これにより、二次反応のみが生じる。それにもかかわらず、また正確にはこのため、反応がこの様式で実施され得ることは非常に驚くべきことである。同時に、本発明に従った方法におけるさらなる第三級アミンの省略は、回収されたアリニンおよび第三級アミンについての、その後の複合体の分離を省くことができるため、有利である。
【００３９】
本発明はまた、式（７）および（８）：
【００４０】
【化１０】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである。］
の化合物を調製するための方法であって、
式（４）：
【００４１】
【化１１】
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上述のように定義され、Ｒ３は、電子求引基または活性化基、例えば、−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’は、０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
の化合物を調製するための、本発明に従った上記の方法によって調製される、式（４）の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式（４）の化合物を単離することなく反応させて、式（７）のインドールまたは式（８）のオキシインドールを得る方法を提供する。
【００４２】
Ｒ３＝ＣＯ−Ｒ１であるケースでは、式（７）のインドールが得られ、一方、Ｒ３＝ＣＯＸのケースでは、Ｒ６＝ＯＨである式（８）のオキシインドールまたは式（７）のインドールが得られる。結果として、本発明との関連において、これらの特異的なインドールもまた、したがって、「オキシインドール」という用語に包含される。
【００４３】
本発明に従った方法における酸性触媒には、Ｈ＋Ｘ−（式中、Ｘ−＝Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＢＦ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｒ’ＳＯ３−、Ｒ”ＨＰＯ３−、Ｒ’’’ＰＯ３２−、Ｒ’’’’ＣＯ２−である。）などの無機酸または有機酸またはそれらの混合物を用いることが可能である。気体の形態の無機酸、または溶媒内の、好ましくは水もしくはアルコール内の無機酸、特にＨＣｌを用いることが好ましい。本発明に従った方法において用いられる酸性触媒は、この目的のために当業者に慣習的な量で用いられる。
【００４４】
Ｇａｓｓｍａｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７４、９６（１７）、５５０８頁）による標準的な方法に基づいて、多くのオキシインドールまたはオルト置換されたアニリンが合成されている。したがって、例えば７−フルオロイサチンの合成経路で、中間体７−フルオロ−３−メチルチオオキシインドール（７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール）が合成された（Ｗｉｅｒｅｎｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８３、２４、２４３７頁）。プロトンスポンジおよびトリエチルアミンを用いるＧａｓｓｍａｎの方法によって調製される７−フルオロ−３−メチルチオ−４−ニトロオキシインドールの１つの例は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５、４６、４６１３頁において見ることができる。
【００４５】
したがって、本発明はまた、薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（４’）：
【００４６】
【化１２】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ”＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルエステルであり得る。）であり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物を提供する。
【００４７】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２メチル、ＣＯ２エチルであり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり
Ｒ５＝Ｈ、メチル、エチルである、
式（４’）の化合物が好ましい。
【００４８】
本発明はまた、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（７’）：
【００４９】
【化１３】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）
の最終生成物を提供する。
【００５０】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、メチルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
式（７’）の化合物が好ましい。
【００５１】
本発明はまた、薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、本発明に従った上記の方法によって得ることができ新規な式（８’）：
【００５２】
【化１４】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
の化合物を提供する。
【００５３】
Ｒ１＝エチルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、メチルである、
式（８’）の化合物が好ましい。
【００５４】
本発明はまた、本発明に従って得られ、さらなるプロセシング生成物を調製するための本発明に従った上記の方法によって調製される、式（４’）、（７’）および（８’）の新規な化合物であって、ＳＲ１基が、当業者に知られている脱スルホン化プロセスを介して水素によって置き換えられている化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書において用いられる化学用語に関して、当業者に慣習的な定義が、別段の具体的な定義がない限り適用される。アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基ならびに対応する不飽和の基および／または炭素骨格において置換された基は、それぞれのケースにおいて、直鎖状または分枝鎖状であり得る。具体的な記載がない限り、これらの基において、より低級な炭素骨格、例えば１から６個の炭素原子を有する炭素骨格が好ましくまたは不飽和基のケースでは２から６個の炭素原子を有する炭素骨格が好ましい。アルコキシ基、ハロアルキル基などの複合的な意味を含むアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基または２−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、例えばｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基および１，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、例えばｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基および１，４−ジメチルペンチル基である。
【００５６】
シクロアルキルは、好ましくは３から８個の炭素原子を有する、炭素環式の、飽和した環式系であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５７】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。ハロアルキルは、ハロゲンによって、好ましくは、フッ素、塩素および／または臭素によって、特にフッ素および／または塩素によって、部分的にまたは完全に置換されたアルキアルであり、例えば、モノハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、ハロアルキルは、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。同一のことが、ハロゲンによって置換された他の基に適用される。
【００５８】
アリールは、単環式、二環式または多環式の系であり、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニルなどであり、好ましくはフェニルである。
【００５９】
複素環式基または複素環（ヘテロシクリル）は、飽和しているか、不飽和であるかまたは複素環式芳香族化合物であってよい。これは、複素環内に、好ましくはＮ、ＯおよびＳの群からの、好ましくは１つ以上のヘテロ原子、特に１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。これは、好ましくは、３から７個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基または５個もしくは６個の環原子を有する複素環式芳香族基である。複素環式基は、例えば、複素環式芳香族基もしくは複素環式芳香環（ヘテロアリール）、例えば単環式芳香族系、二環式芳香族系もしくは多環式芳香族系（ここで、少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルを含有する。）であり得、または部分的にもしくは完全に水素化された基、例えば、オキシラニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリルである。置換された複素環式基のための適切な置換基は、以下に示される置換基と、さらにまたオキソである。オキソ基はまた、例えばＮおよびＳのケースで、様々な酸化状態で存在し得る複素環原子上にも存在し得る。
【００６０】
置換された基、例えば、置換されたアルキル基、アリール基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、例えば、置換されていない基礎体に由来した置換された基であり、ここで、置換基は、例えば、１つ以上の、好ましくは１個、２個または３個の、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキアルアミノカルボニル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニルおよびジアルキアルアミノスルホニル、置換されたアミノ、例えばアシルアミノ、モノアルキアルアミノおよびジアルキアルアミノおよびアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ならびに環式基のケースではまた、アルキアルおよびハロアルキルの群からの基である。置換されたアルキルなどの「置換された基」という用語において、特定の飽和した炭化水素含有基に加え、対応する不飽和の脂肪酸基および芳香族基、例えば、場合によって置換されたフェニル、フェノキシなどが置換基として含まれる。炭素原子を有する基では、１から４個の炭素原子、特に１個または２個の炭素原子を有するものが好ましい。ハロゲン、例えばフッ素および塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群からの置換基が概して好ましい。ここでは、置換基メチルおよびフッ素が特に好ましい。
【００６１】
式（４’）、（７’）および（８’）はまた、適用可能であれば、全ての立体異性体を含む。このような化合物は、一般式には個別に記載されていない、１つ以上の不斉炭素原子を含有する。これらの特異的な空間形態によって定義される、考えられる立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマーは、立体異性体の混合物から慣習的な方法によって得られ得、または立体化学的に純粋な開始物質の使用と組み合わせた立体選択的な反応によって調製され得る。
【００６２】
本発明に従って用いられる式ＱおよびＷの化合物は、既知であり、または一般に知られている方法に類似して調製され得る。
【００６３】
式（４）の化合物を得るための本発明に従った方法は、例えば、最初に溶媒内にアニリン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）を導入し、好ましくは保護ガス下で冷却することによって実施される。塩素化剤と溶媒との混合物を、この撹拌されている溶液に滴下する。次に、反応物を加熱し、水性の酸で希釈する。相を分離し、有機相を水性の酸で洗浄する。次に、有機相を脱水し、式（４）の化合物が固体であれば、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、場合によって逆溶媒を添加し、混合物を数時間にわたり撹拌する。固体（式（４）の化合物）を濾過し、逆溶媒または溶媒混合物で洗浄する。式（４）の化合物が油である場合、有機相をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮する。
【００６４】
式（７）および（８）の化合物を得るための本発明に従った方法は、例えば、最初に溶媒内にアニリン（式Ｑの化合物）およびチオエーテル（式Ｗの化合物）を導入し、好ましくは保護ガス下で冷却することによって実施される。塩素化剤と溶媒との混合物を、この撹拌されている溶液に滴下する。次に、反応物を加熱し、水性の酸で希釈する。相を分離し、有機相を水性の酸で洗浄する。次に、有機相を、式（７）の化合物では場合によって、また式（８）の化合物では好ましくは、酸性触媒と混合し、数時間にわたり撹拌する。次に、溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、逆溶媒を添加し、混合物を数時間にわたり撹拌する。固体（式（７）または（８）の化合物）を濾過し、逆溶媒または溶媒混合物で洗浄する。
【００６５】
以下の実施例は、本発明に従った方法を、より詳細に例示するものであるが、本発明に従った方法をこれに限定するものではない。以下の実施例において、量的データは、特定の別段の定義がない限り、重量を言う（明細書において、重量％はこれに類似して用いられた。）。測定単位、物理的パラメータなどでは、慣習的な省略形が用いられ、例えば、ｈ＝時間（単数または複数）、ｍ．ｐ．＝融点、ｌ＝リットル、ｍｌ＝ミリリットル、ｇ＝グラム、ｍｉｎ＝分（単数または複数）、ｉｎ ｖａｃｕｏ＝減圧下、ｏｆ ｔｈｅｏｒｙ＝理論に従った収量パーセントである。
【実施例】
【００６６】
合成例１：
２−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にクロロベンゼン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のクロロベンゼン（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を−５℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（４×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−クロロ−３−メチルチオオキシインドール（９．３６ｇ、理論の７０％）が得られる。ｍ．ｐ．：１６７−１７０℃。
【００６７】
合成例２：
２−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にクロロベンゼン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のクロロベンゼン（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を−５℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（４×１１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸留した。これにより、茶褐色の油としてメチル（２−アミノ−３−クロロフェニル）（メチルチオ）アセテートが得られる（１０．９ｇ、理論の７１％）。
【００６８】
合成例３：
４−クロロアニリン（２０．４ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（２×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、５−クロロ−３−メチルチオオキシインドール（７．８９ｇ、理論の５９％）が得られる。ｍ．ｐ．：１５４−１５７℃。
【００６９】
合成例４：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（９．１７ｇ、理論の７２％）が得られる。ｍ．ｐ．：１５６−１５９℃。
【００７０】
合成例５：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸留した。これにより、茶色の油としてメチル（２−アミノ−３−フルオロフェニル）（メチルチオ）アセテートが得られる（１２．５ｇ、理論の７３％）。
【００７１】
合成例６：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−５０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、−５３から−４８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈し、５分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）と混合した。反応混合物を２４時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と再び混合し、４℃で１６時間にわたり放置した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（８．７１ｇ、理論の６３％）が得られる。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８（１００％）。１Ｈ−ＮＭＲは、合成例７において記載されるものと一致する。
【００７２】
合成例７：
２−フルオロアニリン（１８．１ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．５８ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（８０ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−２０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．７７ｇ）のｎ−ブチルアセテート（７０ｍｌ）中溶液を、−２５から−１８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間滴下した。反応混合物を６０分間の過程にわたり１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を濃塩酸（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）と混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（７．８５ｇ、理論の５５％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．０６（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，広幅，１Ｈ）。
【００７３】
合成例８：
２−フルオロアニリン（１７．８ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にジクロロメタン（７７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、−３３から−２８℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に３０分間添加した。反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）で希釈し、５分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）と混合した。反応混合物を１６時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と混合し、７時間にわたり撹拌し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）と再び混合し、１６時間にわたり事後撹拌した。溶媒のおよそ９０％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１１０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（５．８４ｇ、理論の４２％）が得られる。ＬＣＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲは、合成例６および７において記載されるものと一致する。
【００７４】
合成例９：
２−フルオロアニリン（７．７３ｇ）およびメチルメチルメルカプトアセテート（８．３６ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３５℃まで冷却した。塩化スルフリル（８．４５ｇ）のｎ−ブチルアセテート（６７ｍｌ）中溶液を、この撹拌されている溶液に計量して添加し、これと並行して、ｎ−ブチルアセテート（１０ｍｌ）中の２−フルオロアニリン（１０．０４ｇ）を、２５分間、反応溶液内に計量して直接添加し、この間に、温度は−２９℃まで上昇した。−３０℃で１５分後、反応混合物を１０℃まで温め、０．４Ｎの塩酸（１１０ｍｌ）を滴下した。相を分離し、有機相を０．４Ｎの塩酸（１×１１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）中の１０％濃度のＨＣｌと混合し、１６時間にわたり撹拌した。溶媒の９５％をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、ヘプタン（１２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。これにより、７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（８．８７ｇ、理論の７０．０％）が得られる。
【００７５】
合成例１０：
２−フルオロアニリン（１８．１ｇ）および１−（メチルスルファニル）アセトン（７．４４ｇ）を最初にｎ−ブチルアセテート（８０ｍｌ）内に導入し、保護ガス下で−３０℃まで冷却した。撹拌しながら、塩化スルフリル（８．７７ｇ）のｎ−ブチルアセテート（７０ｍｌ）中溶液を、３０分間の過程にわたり滴下し、混合物を−３５から−２８℃の内部温度で１．５時間にわたり事後撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、相を分離した。有機相を０．５Ｎの塩酸（２×８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で抽出し、少量の硫酸ナトリウムで脱水し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回混合し、蒸発によって濃縮した。これにより、茶色の油として７−フルオロ−２−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール（９．６７ｇ、理論の５９％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，広幅，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９６。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）
【化１】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］
であり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン（式Ｑの化合物）：
【化２】
（式中、基Ｒ４、ｎおよびＲ５は、式（４）で定義されたものである。）
およびチオエーテル（式Ｗの化合物）：
【化３】
（式中、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（４）で定義されたものである。）
の混合物を、塩素化剤および有機溶媒の存在下で、−６０℃から−１０℃の間の範囲の反応温度で、特に−５０℃から−２０℃の間の範囲の反応温度で反応させて、式（４）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
反応が、Ｃ１−Ｃ６アルキルアセテート（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、２−メチルプロパ−１−イルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ブタ−２−イルアセテート、ペンチルアセテート、ヘキシルアセテートおよびシクロアルキルアセテート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルプロピオネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルｎ−ブチレート、イソブチレート、ペンタノエートおよびヘキサノエートならびにシクロペンタノエートおよびシクロヘキサノエート）からなる群から好ましくは選択される、産業上さらに適切であるエステル溶媒内で実施されるまたはそれらの混合物内で実施されるまたは他の溶媒との混合物内で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生成物の良好な収量のために、最大１当量の、好ましくは０．５から１．０当量の、特に好ましくは０．７から１．０当量の、とりわけ好ましくは０．８から０．９５当量の塩素化剤が、１当量のチオエーテル（式Ｗの化合物）および２．０から５．０当量の、好ましくは２．０から３．０当量の、特に好ましくは２．０から２．５当量のアニリン（式Ｑの化合物）の混合物に添加される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
生成物の良好な収量のために、アニリンの一部の量（アニリンの総量の１から９９重量％の間、好ましくは２０から８０重量％の間、特に好ましくは３０から７０重量％の間）が、塩素化剤と別個に、しかしこの塩素化剤と同時にまたは部分的に同時に添加される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
単純化されたプロセス過程に関して、さらなる第三級アミンの添加が省かれる、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（７）および（８）：
【化４】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである。］
の化合物を調製するための方法であって、
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、式（４）：
【化５】
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびＲ５は上述のように定義され、Ｒ３は、電子求引基または活性化基、例えば、−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’は、０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式（４）の化合物を単離することなく反応させて、式（７）のインドールまたは式（８）のオキシインドールを得る方法。
【請求項７】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（４’）
【化６】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ”＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルエステルであり得る。）であり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物。
【請求項８】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（７’）
【化７】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物。
【請求項９】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（８’）
【化８】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
の化合物。
【請求項１０】
ＳＲ１基が、当業者に知られている脱スルホン化プロセスを介して水素によって置き換えられている、さらなるプロセシング生成物を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の方法によって調製される、請求項７から９の一項以上に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（４）
【化１】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ３＝電子求引基または活性化基、例えば−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’＝０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］
であり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルである。］
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン（式Ｑの化合物）：
【化２】
（式中、基Ｒ４、ｎおよびＲ５は、式（４）で定義されたものである。）
およびチオエーテル（式Ｗの化合物）：
【化３】
（式中、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（４）で定義されたものである。）
の混合物を、塩素化剤および有機溶媒の存在下で、−６０℃から−１０℃の間の範囲の反応温度で、特に−５０℃から−２０℃の間の範囲の反応温度で反応させて、式（４）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
反応が、Ｃ１−Ｃ６アルキルアセテート（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、２−メチルプロパ−１−イルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ブタ−２−イルアセテート、ペンチルアセテート、ヘキシルアセテートおよびシクロアルキルアセテート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルプロピオネート、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルｎ−ブチレート、イソブチレート、ペンタノエートおよびヘキサノエートならびにシクロペンタノエートおよびシクロヘキサノエート）からなる群から好ましくは選択される、産業上さらに適切であるエステル溶媒内で実施されるまたはそれらの混合物内で実施されるまたは他の溶媒との混合物内で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生成物の良好な収量のために、最大１当量の、好ましくは０．５から１．０当量の、特に好ましくは０．７から１．０当量の、とりわけ好ましくは０．８から０．９５当量の塩素化剤が、１当量のチオエーテル（式Ｗの化合物）および２．０から５．０当量の、好ましくは２．０から３．０当量の、特に好ましくは２．０から２．５当量のアニリン（式Ｑの化合物）の混合物に添加される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
生成物の良好な収量のために、アニリンの一部の量（アニリンの総量の１から９９重量％の間、好ましくは２０から８０重量％の間、特に好ましくは３０から７０重量％の間）が、塩素化剤と別個に、しかしこの塩素化剤と同時にまたは部分的に同時に添加される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
単純化されたプロセス過程に関して、さらなる第三級アミンの添加が省かれる、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（７）および（８）：
【化４】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ４＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＸ
［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は上記のＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよい。）であり、好ましくはＦまたはＣｌであり、特に２−Ｆである。］
であり、
ｎ＝１−４であり、好ましくは１−２であり、特に１であり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換されたアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである。］
の化合物を調製するための方法であって、
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、式（４）：
【化５】
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびＲ５は上述のように定義され、Ｒ３は、電子求引基または活性化基、例えば、−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘ＝ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’はＲ２と同様に定義され、Ｒ２と同一であるまたはＲ２と異なっていてよく、Ｒ２およびＲ２’は環を形成し得る。）、ＳＯ（ｎ’）−Ｒ１（式中、ｎ’は、０、１または２であり得る。）、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリールまたはヘテロアリールである。］である。］
の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式（４）の化合物を単離することなく反応させて、式（７）のインドールまたは式（８）のオキシインドールを得る方法。
【請求項７】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（４’）
【化６】
［式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ”＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルエステルであり得る。）であり、
Ｒ４＝２−Ｆ、２−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物。
【請求項８】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（７’）
【化７】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物。
【請求項９】
薬学または農学からファインケミカルおよび活性成分を調製するための中間体としての、式（８’）
【化８】
（式中、
Ｒ１＝Ｃ２−Ｃ６アルキル、ベンジルであり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ４＝７−Ｆ、７−Ｃｌであり、
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
の化合物。
【請求項１０】
ＳＲ１基が、当業者に知られている脱スルホン化プロセスを介して水素によって置き換えられている、さらなるプロセシング生成物を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の方法によって調製される、請求項７から９の一項以上に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５２６０４５（Ｐ２０１２−５２６０４５Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７６３２（Ｐ２０１２−５０７６３２）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２５６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７７８６
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２５６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７７８６
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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