オキシコドン及び他の組成物中の混入しているマイケル受容体レベルを低減させる方法
【課題】オキシコドン及び他の組成物中に混入しているマイケル受容体の除去方法の提供。
【解決手段】該組成物をチオール含有化合物で、該少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は該少なくとも１つのマイケル受容体への該チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理する。オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに使用されるプロセスの一実施形態では、ｐＨおよそ６でのチオール−マイケル付加体の形成に続いて、反応混合物のｐＨを増大させて、オキシコドン有機塩基を水溶液から沈殿及び／又は抽出して、チオール−マイケル付加体の大部分及び過剰のチオグリコール酸ナトリウムは水溶液中に残留する。
【解決手段】該組成物をチオール含有化合物で、該少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は該少なくとも１つのマイケル受容体への該チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理する。オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに使用されるプロセスの一実施形態では、ｐＨおよそ６でのチオール−マイケル付加体の形成に続いて、反応混合物のｐＨを増大させて、オキシコドン有機塩基を水溶液から沈殿及び／又は抽出して、チオール−マイケル付加体の大部分及び過剰のチオグリコール酸ナトリウムは水溶液中に残留する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
生物体により内部移行され得る医薬品、食品又は他の組成物中の混入物としてのマイケル受容体の存在は、マイケル受容体が求核性細胞成分による細胞障害性反応を受け得るため一般的に望ましくない。核酸求核試薬によるマイケル受容体の潜在的に遺伝毒性のある反応は特に懸念される（例えば、Chem. Res. Toxicol. 2004, 17, 827-838; Chem. Res. Toxicol. 1991, 4, 50-7; Environmental Health Perspectives 1990, 88, 99-106）。
【０００２】
興味深いことに、動物は、内部移行されたマイケル受容体又は代謝的に生成されたマイケル受容体を不活性化させるための防御システムを有する。かかる不活性化システムの１つは、グルタチオン付加体を形成するためのマイケル受容体と内因性細胞求核試薬である還元グルタチオンとの反応を包含する（概説に関しては、Advances in Enzyme Regulation 1993, 33, 281-296を参照)。近年の研究(Bioorg. Med. Chem. 1997, 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)により、この反応が可逆的であることが示されている。したがって、マイケル受容体の遺伝毒性及び発癌性は、マイケル受容体がグルタチオンとの完全な反応を受けることができないこと、即ちチオール付加の反転を反映し得る。したがって、生物体への投与が意図される薬物及び他の生成物中に存在するマイケル受容体混入物（又はマイケル受容体前駆体）の量を最低限に抑えることが重要である。
【０００３】
「２５ＰＰＭ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製する方法(Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 PPM 14-hydroxycodeinone)」という表題の近年公開された特許出願（第２００５０２２２１８８Ａ１号）は、混入している１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン塩酸塩組成物を酸性溶液中で水素添加することを包含する、鎮痛剤組成物オキシコドンからのマイケル受容体１４−ヒドロキシコデイノンの除去方法について記載している。
【０００４】
第２００５０２２２１８８Ａ１号（及び他）に記載されるもののような技法がマイケル受容体混入物の除去及び検出用に存在するのに対して、改良は、生物体により消費される薬物及び他の組成物の安全性を増大するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、一態様では添付の特許請求の範囲で列挙されるような方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、生物体により内部移行され得る成分を含有する薬物又は他の組成物、或いは生物体により内部移行されると意図される成分を接触し得る組成物からのマイケル受容体及び／又はその前駆体の除去方法に関し、ここで上記組成物は、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下でチオール含有化合物で処理される。以下の文章が方法について言及する場合、本明細書中に記載される方法のいずれが適用され得ることが理解されよう。
【０００７】
一態様において、本発明は一連の方法を提供する。一方法は、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去することを包含し、当該組成物をチオール含有化合物で、少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は少なくとも１つのマイケル受容体への上記チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理することを含む。
【０００８】
本発明の別の方法は、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去することを包含し、少なくとも１つのマイケル受容体と反応するのに十分な条件下で当該組成物を適切な可溶性チオール含有化合物で処理すること、並びに得られたチオール−マイケル付加体及び未反応のチオール含有化合物を当該組成物から除去することを含み、当該チオール含有化合物は、対象の組成物から除去され得る可溶性チオール−マイケル付加体を形成するその能力に関して選択され、望ましい場合には対象の組成物のマイケル受容体含有量の測定を可能にするように定量化される。
【０００９】
本発明の方法において、対象の組成物は、固体支持体上に固定されている適切なチオールで処理され得る。対象の組成物は、以下の組成物：オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン又はそれらの許容可能な塩、関連アルカロイド又はその許容可能な塩の１つ又は任意の組合せから選択され得る。
【００１０】
本発明の方法は、生成物を生産することを含むことが可能で、単一のマイケル受容体又はその塩は５ｐｐｍで、又は１０ｐｐｍ若しくは２５ｐｐｍを超える量で存在しない。
【００１１】
生成物を生産することが可能で、単一のチオール−マイケル付加体又はその塩は２５ｐｐｍを超える量で存在しない。２５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満又は１ｐｐｍ未満の量で１４−ヒドロキシコデイノン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。
【００１２】
１ｐｐｍ未満の量で１４−ヒドロキシコデイノン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。２５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、又は１ｐｐｍ未満の量で７，８−デヒドロナルトレキソン若しくはその塩を含有するナルトレキソン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。
【００１３】
本発明の方法は、少なくとも１つのマイケル受容体を定量化することも含み、チオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ上記組成物のマイケル受容体含有量に関連し、任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が１０ｐｐｍ以下であり、又は任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１４】
本発明の方法は、以下の組成物：オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン又はそれらの許容可能な塩、或いは関連アルカロイド又はその許容可能な塩の１つ又は任意の組合せのマイケル受容体含有量を定量化することを含むことも可能であり、チオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ当該組成物のマイケル受容体含有量に関連し、任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が１０ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は１ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１５】
本発明の方法は、オキシコドン又はその許容可能な塩の１４−ヒドロキシコデイノン含有量を定量化することを含むことも可能であり、１４−ヒドロキシコデイノンのチオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ当該組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量に関連し、当該１４−ヒドロキシコデイノン混入物のレベルの定量化の限界が１０ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は１ｐｐｍ未満、又は０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１６】
本発明の方法では、対象の組成物は、ｐＨを増大させると水中での溶解度が減少する有機塩基であることが可能であり、対象の組成物は、（混入しているマイケル受容体とともに）可溶性チオール−マイケル付加体を形成するのに適したｐＨ値で水溶液中で適切なチオール含有化合物で処理されて、次に対象の有機塩基は、可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から対象の組成物を沈殿させるように適切な値にｐＨを上げることによりチオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離される。
【００１７】
本発明の方法では、対象の組成物は、ｐＨを減少させると水中での溶解度が減少する有機酸であることが可能であり、対象の組成物は、（混入しているマイケル受容体とともに）可溶性チオール−マイケル付加体を形成するのに適したｐＨ値で水溶液中で適切なチオール含有化合物で処理されて、次に対象の有機酸は、可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から対象の組成物を沈殿させるように適切な値にｐＨを下げることによりチオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離される。
【００１８】
本発明の方法では、対象の組成物は、水及び／又は他の溶媒を利用した選択的沈殿並びに／或いは抽出により、且つ／又は例えばイオン交換樹脂、並びに／或いは固定化リガンド型金属イオン及び／又は固定化マレイミド及び／又は固定化反応性ジスルフィド及び／又は固定化抗体及び／又は固定化酵素を含有する他の固体支持体であるがこれらに限定されない媒体上での選択的吸着により、チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離され得る。
【００１９】
本発明の別の方法では、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体及び／又は少なくとも１つのマイケル受容体水和物を除去することを包含し、少なくとも１つのマイケル受容体水和物をマイケル受容体へ変換することにより少なくとも１つのマイケル受容体水和物を除去するのに十分な条件下で、組成物を酸性触媒で処理すること、並びに未反応のチオール含有化合物、組成物中に元々存在する少なくとも１つのマイケル受容体及び少なくとも１つのマイケル水和物から形成されるマイケル受容体を組成物から除去するのに十分な条件下で、この組成物を適切な可溶性チオール含有化合物で処理することを含み、このチオール含有化合物は、対象の組成物から除去され得る可溶性チオール−マイケル付加体（複数可）を形成するその能力に関して選択され、望ましい場合には対象の組成物のマイケル受容体水和物含有量及びマイケル受容体含有量の測定を可能にするように定量化される。
【００２０】
本発明のこの方法又は他の方法では、方法は１００ｐｐｍ未満、又は１０ｐｐｍ未満若しくは５ｐｐｍ未満の量で８−ヒドロキシオキシコドン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産することを含み得る。本発明のこの方法又は他の方法では、この方法は、１００ｐｐｍ未満、又は１０ｐｐｍ未満若しくは５ｐｐｍ未満の量で８−ヒドロキシナルトレキソン若しくはその塩を含有するナルトレキソン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産することを含み得る。
【００２１】
本発明はまた、本明細書中に記載される方法に従って生産され得るか、又は本発明の方法により生産され得る生成物に本質的に類似するか若しくはそれと同一である生成物であり得る一連の生成物を提供する。本明細書中に記載されるか、又は本明細書中に記載される方法に由来する任意の生成物は本発明の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、生物体により内部移行され得る成分を含有する薬物又は他の組成物、或いは生物体により内部移行されると意図される成分を接触し得る組成物からのマイケル受容体及び／又はその前駆体の除去方法に関し、ここで上記組成物は、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下でチオール含有化合物で処理される。以下の文章が方法について言及する場合、本明細書中に記載される方法のいずれが適用され得ることが理解されよう。
【００２３】
本明細書中で使用される場合の定義は以下の通りである。
【００２４】
「マイケル受容体」は、例えばα，β−不飽和カルボニル誘導体又はα，β−不飽和ニトリルであるがこれらに限定されないα，β−不飽和求電子試薬を意味する。
【００２５】
マイケル受容体の定義の状況内では、「求電子試薬」は、電子対を受取ることが可能であることを意味し、「α，β−不飽和求電子試薬」は、α，β−不飽和カルボニル誘導体、α，β−不飽和ニトリル、α，β−不飽和スルホン、又は強力な電子求引基（例えばニトロ基であるがこれらに限定されない）で置換された他のビニル誘導体を包含するがこれらに限定されない化合物種を意味し、「α，β−不飽和カルボニル誘導体」は、α，β−不飽和ケトン、キノン又はその誘導体、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和カルボン酸誘導体（例えばエステル、アミド、置換アミド又はマレイミド若しくはその誘導体であるがこれらに限定されない）を包含するがこれらに限定されない化合物種を意味することが理解されよう。
【００２６】
「チオール（単数）」又は「チオール含有化合物（単数）」或いは「チオール（複数）」又は「チオール含有化合物（複数）」は、チオール含有化合物（単数又は複数）を意味するが、但しその使用の状況が「チオールで官能基化された」という用語で見られるように、チオール部分又は基を示す場合を除く。「チオール」は硫黄含有化合物、一般的には硫黄含有有機化合物であることは当業者に認識されよう。
【００２７】
「チオール−マイケル付加体」は、マイケル受容体へのチオール含有化合物の付加の結果として形成されるチオエーテル、又はチオエーテルの混合物を意味する。
【００２８】
「メルカプト−チオール−マイケル付加体」は、マイケル受容体が過剰のジチオール又はポリチオール（少なくとも２つのチオール基を含有する化合物）と反応する場合に形成するメルカプト−チオエーテル、又はメルカプト−チオエーテルの混合物を意味する。
【００２９】
「マイケル受容体前駆体」は、物質が本発明の状況で存在し得る環境に合った条件下でのマイケル受容体への変換を受け得る任意の物質（チオール−マイケル付加体又はマイケル受容体水和物を包含する）を意味する。例えば、マイケル受容体前駆体は、医薬品配合物又は他の治療用配合物の状況では、医薬品組成物又は治療用組成物が、被験体への投与前であろうと投与後であろうと、その合成、形成、保管及び／又は使用中に存在し得る条件の結果としてマイケル受容体への変換を受け得る物質である。マイケル受容体水和物は、マイケル受容体前駆体の一例である。
【００３０】
「マイケル受容体水和物」は、例えばα，β−ヒドロキシケトンであるがこれに限定されないα，β−不飽和求電子試薬への水の付加の生成物を意味する。
【００３１】
「処理組成物」又は「処理生成物」は、本発明の方法に付された組成物を意味する。
【００３２】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを意味する。
【００３３】
「ＰＰＭ」又は「ｐｐｍ」は、重量に基づいて１００万分の１を意味する。
【００３４】
「許容可能な速度」は、価格競争力のある処理生成物を生産するのに必要とされる製造サイクルタイムに合った速度を意味する。
【００３５】
「適切なチオール」又は「マイケル受容体及び／又は前駆体除去に適したチオール」は、価格競争力のある処理生成物の生産を可能にするようにマイケル受容体及びチオール−マイケル付加体の効率的な除去を可能にするチオール含有化合物を意味する。適切なチオール含有化合物を選択するための考察及び方法は本明細書中に記載されている。
【００３６】
「除去すること」、「除去する」、「除去された」又は「除去」は本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのマイケル受容体及び／又は相当するチオール−マイケル付加体、並びに／或いはチオール含有化合物の量を低減させること、即ちその量の低減に関する。一組の実施形態では、かかる種は、５倍、１０倍、２０倍、４０倍、６０倍、１００倍、５００倍又はそれ以上除去される。別の組の実施形態では、除去することは、組成物中のかかる種の存在、濃度及び／又は量を検出するのに十分な量でのかかる種の除去を包含する。
【００３７】
「分離すること」、「分離する」、「分離された」又は「分離」は本明細書中で使用される場合、操作に付随する際に１つ又は複数の組成物を２つ以上の部分へ分けることに関し、ここで或る特定の構成成分が一方の部分で富化され、他方の構成成分が他方の部分で富化される（或る特定の構成成分が少なくとも一方の部分から本質的に完全に枯渇される状況を包含する）。例えば、構成成分が２相（例えば、２つの不混和性液体、又は固体沈殿物と液相との）間での分配により分離される場合、１つ又は複数の構成成分の含有量は、一方の相で富化されて、他方の相では枯渇される。一方の相で富化される組成物はまた、より低レベルではあるが他方の相にも存在し得ることが理解されよう。
【００３８】
「生物体により内部移行され得る組成物」は、食品、医薬製品等を包含するがこれらに限定されないと当業者に理解される語句である。
【００３９】
「生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物」は、医薬品送達機器、食品包装、並びにかかる材料の調製、保管若しくは使用により生物体により内部移行される組成物と日常的に接触するか、又は接触し得る他の組成物及び／又は材料を包含するがこれらに限定されないと当業者に理解される語句である。
【００４０】
「核酸と反応し得るマイケル受容体、又は求電子試薬」は、核酸と不都合に相互作用し得るかかる種、例えば核酸求核試薬による潜在的に遺伝毒性のある反応に関与し得る種を包含する。
【００４１】
チオール−マイケル付加体を形成するためのマイケル受容体と有機チオールとの反応は十分裏付けされた反応である（Chem. Commun. 2005, 669-671及びそこで引用される研究）。反応は、水及び有機溶媒中で進行することが知られている。酸性触媒及び塩基性触媒の両方が、チオール−マイケル付加体形成を促進し、且つ副反応を最低限に抑えるのに使用されている。
【００４２】
チオール−マイケル付加体形成の可逆性に対する文献(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)は、生成物を生産するようにチオール試薬を使用した組成物からのマイケル受容体の除去（ここでマイケル受容体レベルが２０倍以上低減された）が問題をはらんでいることを示唆する。
【００４３】
しかしながら、下記の実施例及び添付の特許請求の範囲を包含する本発明の教示は、どのようにしてマイケル受容体レベルが、幾つかの実施形態では２０倍を超えて低減されて、１０ｐｐｐｍ以下のマイケル受容体レベル又は本明細書中に記載される他のレベルを伴う処理生成物を製造することができるかを示しており、さらに下記の実施例及び添付の特許請求の範囲を包含する本発明の教示は、どのようにして１０ｐｐｍ又は本明細書中に記載される他のレベル以下での定量化の限界でマイケル受容体レベルを定量化するかを示している。
【００４４】
公開文献(Bioorg. Med. Chem. 1999 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)により、水溶液中では、マイケル受容体へのチオールの付加の速度は、チオラートアニオンの形成の増加に起因してｐＨが増大するとともに増大することが示される。したがって、本発明は、チオール−マイケル付加体（ＴＭ）の形成に関して観察される見かけの一次反応速度定数ｋＲは、方程式：
ｋＲ＝ｋＳ−［Ｔ］ｔ／（１＋［Ｈ＋］／ＫＳＨ）
（式中、ｋＳ−は、チオラートアニオン（Ｔ−）とマイケル受容体（Ｍ）との反応に関する反応速度定数であり、ＫＳＨは、チオール（ＴＨ）に関する酸解離定数である）
に従って、チオールの総濃度（［Ｔ］ｔ＝［ＴＨ］＋［Ｔ−］）、マイケル受容体濃度［Ｍ］及び水素イオン濃度［Ｈ＋］によって変化するはずであると認識している。
【００４５】
微視的可逆性の法則からチオール−マイケル付加体からのチオラートアニオンの排除の速度は、カルボアニオンとして存在しているチオール−マイケル付加体の割合に依存することになる。したがって、反応全体は、以下の３工程反応経路を介して進行するとして表すことができる。
【００４６】
【化１】
【００４７】
反応経路の第１の工程及び第３の工程は、熱力学的に有利な方向で制御される拡散であるように見えるプロトン移動反応を包含するのに対して、第２の工程における付加体形成及び分解の速度は、反応経路全体に関する律速工程であるように見える。マイケル受容体へのチオラートアニオンの付加に関する平衡の速度及び位置は、当然のことながらチオラートアニオン及びマイケル受容体の特性を反映する。これらの考察により、チオール、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体の平衡の速度はｐＨを増大させると増大するという観察が説明される。しかしながら、平衡での付加体形成の程度がｐＨを増大させると減少するという観察(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2849-2855)は、定量的には説明されていない。
【００４８】
反応全体に関する方程式：
【００４９】
【化２】
【００５０】
並びに反応全体及びチオール基のイオン化に関する平衡式：
ＫＲ＝［ＴＭ］／［ＴＨ］［Ｍ］ ＫＳＨ＝［Ｔ−］［Ｈ］／［ＴＨ］
から、
［ＴＭ］／［Ｍ］＝ＫＲ［Ｔ］ｔ／（１＋ＫＳＨ／［Ｈ＋］）
という結果になる。
【００５１】
この式は、本発明により成される寄与として、水素イオン濃度に対するチオール−マイケル付加体［ＴＭ］及びマイケル受容体［Ｍ］の平衡濃度比の依存の定量的予測を初めて可能にする。後者の式は、本明細書中に記載されるＫＲに関する式とともに、どのようにして水素イオン濃度の減少によりチオールマイケル付加体形成の程度が減少して、付加体形成の速度が増大するかを教示しており、そしてオキシコドン及び他の組成物からのマイケル受容体の除去に関する本発明の方法の設計を可能にする。
【００５２】
オキシコドンは、以下のスキームで表されるように１４−ヒドロキシコデイノンへの天然生成物テバインの酸化的変換を介して生産される半合成オピエートである。
【００５３】
【化３】
【００５４】
オキシコドン前駆体である１４−ヒドロキシコデイノンは、一般的にオキシコドン製剤に混入するマイケル受容体である。マイケル受容体除去に関する本発明の方法は、オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに有用である。上記方法は、１４−ヒドロキシコデイノンをチオール−マイケル付加体へ変換するようにオキシコドンをチオールで処理することを包含する。本発明の一実施形態では、反応は、適切なｐＨで水中で実施される。ｐＨは、オキシコドンの適度に濃縮された均質溶液及び価格競争力のあるオキシコドン処理生成物の生産に合った相応な反応速度の両方を得ることが可能であるように選択される。水中でのチオール−マイケル付加体の形成に関して、本発明の或る特定の実施形態では、水溶性チオールは、１０ｐｐｍ未満へのマイケル受容体含有量の低減を可能にする特性を有するチオール−マイケル付加体を形成するように選択される。他の実施形態では、マイケル受容体含有量は、本発明に従って２０００ｐｐｍ、１０００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、２５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ又は０．２５ｐｐｍ未満に低減される。同様に、本発明は、マイケル受容体レベルを２０倍を超えて、例えば少なくとも４０倍、６０倍、８０倍、１００倍、５００倍、１０００倍又は少なくとも２０００倍低減することができる。オキシコドンの精製への本発明の１つの適用では、７．５％オキシコドン溶液は、ｐＨ６にて２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウム及び２ｍＭ ＥＤＴＡ（微量金属イオンを触媒とするチオール酸化を抑制するために添加される）で室温で２．８時間処理される。
【００５５】
以下の関係：
溶解されたオキシコドンの総濃度＝［Ｏｘｙ］ｓ＋［ＯｘｙＨ＋］＝［Ｏｘｙ］ｓ（１＋［Ｈ＋］／Ｋ）
（式中、［Ｏｘｙ］ｓは、オキシコドン遊離塩基の溶解度であり、Ｋは、オキシコドンの共役酸（ＯｘｙＨ＋）に関する酸解離定数である）に従って水素イオン濃度［Ｈ＋］の増加に伴ってオキシコドン溶解度が増大するという知識、上記で開示されるｋＲ、チオール濃度及び水素イオン濃度の間の関係、並びに反応の速度は温度に伴って増大するという理解により、本明細書中での開示と併せて、当業者は他の望ましい反応条件を効率的に確認することが可能である。例えば、溶解されたオキシコドンの入手可能な量を増大するためにｐＨを下げることにより、実質的により高いオキシコドン濃度で均質反応を実施することができる。より低いｐＨでの反応速度の低下を補うために、当業者は、本明細書中に記載する要因に導かれて、必要であればチオールの濃度及び／又は温度及び／又は反応時間を適切に増大することができる。
【００５６】
当業者は、吸光度、蛍光、光散乱、コンダクタンス、屈折率又は質量スペクトルのような溶出流の特性をモニタリングするシステムに連結された高速液体クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィを利用する方法のような十分確立された分析方法を使用して、酸でクエンチされた反応混合物におけるチオール−マイケル付加体の蓄積を定量化することができ、それによりチオール構造、チオールの濃度、反応媒体及び温度の関数としてチオール−マイケル付加体へのマイケル受容体の変換の時間依存性を特性化することができる。例えば、チオラートアニオンとして存在するチオールの割合を一定に保ちながら（水中では、酸若しくは塩基の添加により又は適切な緩衝液の添加により、或いは有機溶媒中では、有機酸若しくは塩基又はそれらの混合物の添加により反応中一定のｐＨを維持することにより）１０倍を上回るモル過剰のチオールの存在下でマイケル受容体を反応させる場合、当業者は、チオール−マイケル付加体の形成に関する見かけの一次速度定数を測定することができる。この見かけの一次速度定数は、本明細書中に記載されるようなチオラートアニオン濃度、及びチオールの構造及び温度の関数に比例するため、少数の反応に関する見かけの一次速度定数の測定により、チオール−マイケル付加体への変換の許容可能な程度を得るのに適したチオール、適したチオール濃度、適したｐＨ（水中での反応に関して）又は塩基（有機溶媒中での反応に関して）、適した時間及び適した温度を効率的に選択することが可能となる。対象の組成物の存在下又は非存在下で、チオラートアニオンとして存在するチオール０．１〜１０％を伴う２０ｍＭチオール（ｐＨの適切な調節により（水中での反応に関して）又は適切な塩基の添加により（有機溶媒中での反応に関して）得られる）及び２ｍＭ未満のマイケル受容体で構成される反応混合物は通常、最適な反応条件を確認するためのスクリーンに適した開始点である。
【００５７】
本発明の或る特定の実施形態では、チオール−マイケル付加体形成に続いて、対象の組成物は、チオール−マイケル付加体及び／又は過剰のチオールから除去され得る。この除去は、例えば組成物を食用又は他の臨床用途に適切であるものにするための組成物の修飾用に大量であってもよく、或いは除去は、組成物中でのマイケル受容体の存在及び／又は量の検出／測定用に種々の量（例えば、より少量）であってもよい。反応で使用するのに適したチオールとしては、添付の特許請求の範囲で言及したものを包含する本明細書中に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。以下の段落で論述され、そして実施例及び添付の特許請求の範囲で示されるように、チオールの適切性は、対象の組成物及びチオールの使用の状況に依存する。
【００５８】
適切なチオールは、対象の組成物から効率的に除去することができ、対象の組成物から効率的に除去することができるチオール−マイケル付加体を形成することができ、対象の組成物からチオール−マイケル付加体を除去するのに使用される条件下でマイケル受容体へと戻る変換をほとんど受けないか、又は全く受けないチオール−マイケル付加体を形成し、内部移行後にマイケル受容体へと戻る実質的な変換を受けない（チオール−マイケル付加体が対象の組成物から的確に除去されない場合）ものである。チオール−マイケル付加体が処理組成物中で保持される場合には、処理組成物の貯蔵寿命中に、処理組成物中に保持されるチオール−マイケル付加体から形成されるチオール−マイケル付加体の量が、個人及び食品又は薬物又は医療用デバイスの安全性を監督する資格のある機関による懸念の原因にならないことを実証する必要がある。
【００５９】
特定の媒体（例えば、対象の組成物とチオール−マイケル付加体との分離に考慮されている媒体、又はチオール−付加体が内部移行後に接触する可能性が高い生理液）中での、又は保管中でのチオール−マイケル付加体の安定性は、チオール−マイケル付加体濃度の時間依存的減少の測定から評価され得る。
【００６０】
本発明の或る特定の実施形態では、処理生成物は、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ又は０．０１ｐｐｍ未満であるマイケル受容体レベル、及び５００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ又は０．０１ｐｐｍ未満であるチオール−マイケル付加体レベルで生産される。
【００６１】
本発明の実施形態は、対象の組成物から効率的に除去することができる可溶性チオール−マイケル付加体を形成し、且つ他の場合では対象の組成物からの妨害に起因して直接測定することが困難であろう組成物中の低レベルのマイケル受容体混入物の定量化を促進するように、可溶性チオール含有化合物は選択されるプロセスを含有する。したがって、本発明の或る特定の実施形態では、組成物のマイケル受容体含有量は、組成物を適切なチオール含有化合物で処理すること、チオール−マイケル付加体の定量化を可能にするように対象の組成物及び／又はチオール含有化合物からチオール−マイケル付加体を除去すること、並びに対象の組成物においてチオール−マイケル付加体の量をマイケル受容体に関連付けることにより測定される。溶出流の吸光度、蛍光、光散乱、コンダクタンス、屈折率又は質量スペクトルのような溶出流の特性をモニタリングするシステムに連結された高速液体クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィを利用する方法のような十分確立された分析方法は当業者により使用されて、チオール−マイケル付加体を定量化することができる。したがって、本発明の或る特定の実施形態は、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ及び０．０１ｐｐｍ未満である定量化の限界で対象の処理組成物及び未処理組成物中のマイケル受容体レベルを定量化する。
【００６２】
チオール付加体形成に続いて、チオール−マイケル付加体及び／又は過剰のチオールが対象の組成物から除去される本発明の実施形態では、チオールは、対象の組成物の特性とは異なる特性を有するチオール−マイケル付加体を付与するように選択される。これらの特性としては、有機溶媒若しくは水／有機溶媒混合物中での又は適切なｐＨ値での水中での異なる溶解度、並びに／或いはイオン交換樹脂及び／又は別の固体媒体（例えば、固定化ジスルフィド含有化合物、固定化マレイミド含有化合物を含有するももの）に対する異なる親和性、並びに／或いは固定化抗体若しくはそのフラグメント、又は固定化酵素若しくはそのフラグメント上での異なる親和性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
以下の考察は、本発明の教示がどのようにして適切なチオール含有化合物の選択を導くかを良好に示している。オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに使用されるプロセスの一実施形態では、ｐＨおよそ６でのチオール−マイケル付加体の形成に続いて、反応混合物のｐＨを増大させて、オキシコドン有機塩基を水溶液から沈殿及び／又は抽出して、チオール−マイケル付加体の大部分及び過剰のチオグリコール酸ナトリウムは水溶液中に残留する。水中でのオキシコドン溶解度のｐＨ依存性に関する上述の式は、オキシコドン遊離塩基の効率的な沈殿及び／又は抽出にとって塩基性ｐＨが望ましいことを示している。本発明の教示で開示される関係［ＴＭ］／［Ｍ］＝ＫＲ［Ｔ］ｔ／（１＋ＫＳＨ／［Ｈ＋］）は、チオグリコール酸ナトリウム（ｐＫＳＨ １０．３）が使用される場合、ｐＨを９に上げることにより１４−ヒドロキシコデイノンへと戻るチオール−マイケル付加体（オキシコドンが可溶性である場合、ｐＨおよそ６で形成される）の変換がほとんど生じないことを示す。ｐＫＳＨ １０．３を有するチオールを用いると、ｐＨを６から９に上げることにより、平衡比［ＴＭ］／［Ｍ］が５％だけ減少する。したがって、チオール付加体形成が指定チオール濃度に関してｐＨ６で非常に好ましい条件下では、ｐＨを６から９に上げることにより、マイケル受容体含有量が５％増大されるに過ぎない。しかしながら、ｐＫ ９のチオールを使用することにより、ｐＨが６から９に増大される場合、平衡比［ＴＭ］／［Ｍ］が２倍減少する。当然のことながら、オキシコドンを沈殿又は抽出するのに使用されるｐＨを低減させることにより、逆反応の程度が減少されるが、同時にｐＨを低減させることによりオキシコドンの水溶性が増大するため、オキシコドン生成物を回収するのがより困難となる。本発明に含まれる実施例は、オキシコドンの沈殿及び／又は抽出用により低いｐＨを使用するプロセス、並びに／或いはより低いｐＫチオールを使用するプロセスを示している。５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸（ｐＫ ４．８）は、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸から形成されるチオール−マイケル付加体を含有する塩基性溶液からのオキシコドンの沈殿及び／又は抽出を包含するプロセスに容易に適合しないが、このチオール含有化合物が、他の方法を利用してチオール−マイケル付加体及び未反応のチオールからマイケル受容体を除去する方法（特に、組成物中のマイケル受容体混入物の定量化を包含するプロセス）に使用することができることに注目することは興味深いことである。
【００６４】
したがって、本発明の或る特定の実施形態では、チオール含有化合物による処理に続いて、対象の組成物は、以下の操作：溶液のｐＨの調節により誘導される水溶液からの選択的沈殿；適切である場合には水溶液のｐＨ（抽出を促進するため）、チオール含有量（チオール−マイケル付加体分解を抑制するため）及び塩含有量（相分離を促進するため）の調節による水溶液から水不混和性溶媒への選択的抽出；１つ又は複数の水混和性有機溶媒の添加による水溶液からの選択的沈殿；適切なｐＨ及びチオール含有量での水不混和性有機溶媒から水溶液への選択的抽出；水溶液の添加による水混和性有機溶媒からの選択的沈殿；第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物の添加による有機溶媒又は有機溶媒の混合物からの選択的沈殿；高速液体クロマトグラフィ；或いは以下の固体媒体：イオン交換樹脂；マレイミド部分で官能基化された固体媒体；反応性ジスルフィドで官能基化された固体媒体；キレートされた金属イオンで官能基化された固体媒体；又は固定化タンパク質を含有する固体媒体のいずれか１つ又は任意の組合せで構成されるがこれらに限定されない固体媒体上での選択的吸着或いはそれらのとの反応の１つ又は任意の組合せにより（しかし、これらに限定されない）チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物から実質的に除去される。
【００６５】
本発明の他の実施形態では、例えばチオグリコール酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、グルタチオン、システイン、ホモシステイン、メルカプトコハク酸、チオグリセロール、２−アミノエタンチオール、ジチオール（例えばエタンジチオール、ジチオスレイトール、還元リポ酸であるがこれらに限定されない）（メルカプト−チオール−マイケル付加体を形成することが望ましい場合）であるがこれらに限定されないチオール含有化合物、又は固体支持体上に固定化されたチオール含有化合物を使用して（対象の組成物及びマイケル受容体の特性に応じて）、対象の組成物から効率的に除去することができるチオール−マイケル付加体を形成する。固定化チオールを含有する固体支持体は通常、重金属イオンを封鎖するのに使用され、市販されている。チオール官能基化された固体媒体はまた、固定化Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル若しくはｐ−ニトロフェニルエステル又は他のアミン反応性エステルを含有する固体支持体とアミノチオール（例えばグルタチオン、２−アミノエタンチオール又はシステインであるが、これらに限定されない）との反応により、或いは有機ハライド又はマレイミドで官能基化された固体媒体をジチオール（例えばエタンジチオール又は還元リポ酸であるが、これらに限定されない）を反応させることにより得ることができる。
【００６６】
プロセスに関する最も適切なチオールの選択は、或る特定の可溶性チオール含有化合物がより短期の製造サイクルタイムを可能にする場合があり、より低価格である可能性があり、そしてマイケル受容体レベルの容易な測定を可能にし得るのに対して、或る特定のチオール官能基化固体媒体は、チオール−マイケル付加体のより利便性のよい除去を提供し得るという観察を考慮に入れるプロセスの詳細な価格分析を要し得ることに注目することが重要である。
【００６７】
本発明の或る特定の実施形態は、ｐＨを増大させると水中での溶解度が減少するオキシコドンのような有機塩基で構成される組成物からのマイケル受容体の除去を包含する。かかる実施形態は、例えばチオグリコール酸ナトリウム、塩酸システイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸又はＮ−ダンシルシステインであるがこれらに限定されない適切な可溶性チオール含有化合物による対象の組成物の処理、及び可溶性チオール−マイケル付加体の形成（適切なｐＨでの水溶液中で）を包含し得る。対象の有機塩基は、ｐＨを適切な値に上げることにより可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から沈殿され得る。さらに、沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、ｐＨを減少させると水中の溶解度が減少する有機酸のような組成物からのマイケル受容体の除去を包含する。かかる実施形態は、例えば塩酸システイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム又は２−アミノエタンチオールであるがこれらに限定されない適切な可溶性チオール含有化合物による対象の組成物の処理、及び可溶性チオール−マイケル付加体の形成（適切なｐＨでの水溶液中で）を包含し得る。対象の有機組成物は、ｐＨを適切な値に下げることにより可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から沈殿され得る。さらに、沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００６９】
本発明の他の実施形態は、混入しているマイケル受容体の除去を包含してもよく、ここで対象の組成物が水中で難溶性を有するために非水性溶媒中で反応を実施することが望ましい。かかる場合は、チオール及び／又はチオール−マイケル付加体が対象の組成物から除去され得るように、適切なチオールによる対象の組成物の処理を包含し得る。例えば２−アミノエタンチオールであるがこれに限定されないチオールは、２−アミノエタンチオールが酸性水へ抽出することができ、それにより対象の水不溶性組成物から除去することができるチオール−マイケル付加体を形成することができるため、本発明のこれらの実施形態に適したチオールであり得る。さらに、対象の沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００７０】
本発明のさらに他の実施形態は、マイケル受容体水和物の検出及び除去を包含する。組成物からのこのマイケル受容体前駆体の除去は、マイケル受容体へのその変換が著しい場合に望ましい可能性がある。本発明の或る特定の実施形態は、酸性触媒による処理によるマイケル受容体へのマイケル受容体水和物の変換、並びに本発明の教示を使用したチオール−マイケル付加体へのその変換を介したマイケル受容体の続く除去及び／又は定量化を包含する。
【００７１】
下記の実施例は、オキシコドン及び関連組成物においてマイケル受容体レベルを低減させること、並びに／又はオキシコドン及び関連組成物においてマイケル受容体レベルを定量化することに関する本発明の方法の適用を示す。
【００７２】
下記の実施例は、添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中の他の教示とともに、当業者が本発明の実施形態を、実施例により具体的に示されない場合に適用することを可能にする。本発明のこれらのさらなる実施形態としては、以下の場合が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
マイケル受容体及び対象の組成物は、以下の例の１つ又は複数から選択されるが、これらの限定されない。
【００７４】
ｉ．マイケル受容体はアクリロニトリルであり、対象の組成物は、アクリロニトリルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：スチレン−アクリロニトリル及びアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン及びアクリロニトリル−メタクリル酸メチルポリマーの１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７５】
ｉｉ．マイケル受容体はアクリルアミドであり、対象の組成物は、アクリルアミドを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリアクリルアミド及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７６】
ｉｉｉ．マイケル受容体はアクリル酸メチルであり、対象の組成物は、アクリル酸メチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ビタミンＢ１、ポリ（アクリル酸メチル）及びそれらの共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７７】
ｉｖ．マイケル受容体はアクリル酸エチルであり、対象の組成物は、アクリル酸エチルを利用したプロセスを介して生産され、１つ又は複数の以下の組成物：ポリ（アクリル酸エチル）及びその共重合体から選択されるが、これらに限定されない。
【００７８】
ｖ．マイケル受容体はメタクリル酸メチルであり、対象の組成物は、メタクリル酸メチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリ（メタクリル酸メチル）及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７９】
ｖｉ．マイケル受容体はアクリル酸２−エチルヘキシルであり、対象の組成物は、アクリル酸２−エチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリ（アクリル酸２−エチルヘキシル）及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００８０】
ｖｉｉ．マイケル受容体はクロトンアルデヒドであり、対象の組成物は、クロトンアルデヒドを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：２−エチルヘキシルアルコール、ブチルアルデヒド及びキナルジンの１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００８１】
ｖｉｉｉ．マイケル受容体はメチルビニルケトンであり、対象の組成物は、メチルビニルケトンを利用したプロセスを介して生産され、ビタミンＡから選択され得るが、これに限定されない。
【００８２】
ｉｘ．マイケル受容体がアクロレインであり、対象の組成物は、タバコ、葉巻又は喫煙パイプである。
【００８３】
別記しない限り、以下の実施例における操作は全て、室温で実施した。
【実施例】
【００８４】
［実施例１Ａ］
オキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール−マイケル付加体の除去を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有する処理生成物を生産するためのｐＨ６での２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによる３００ｐｐｍを超えるが１０００ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００８５】
３００ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドンサンプルを、４Ｍ ＨＣｌを使用して７．５％溶液（７５ｍｇ／ｍＬ）を生じるようにｐＨ６．０で水中に溶解させて、ｐＨ６へのオキシコドンの中和及び溶解を達成した。十分な固体ＥＤＴＡ及び固体チオグリコール酸ナトリウムを添加して、反応混合物中のこれらの構成成分の濃度を２ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭ チオグリコール酸塩にさせた。ｐＨを、室温で２．８時間ｐＨ６．０に維持して、その後、反応混合物をｐＨ９に上げて、チオグリコール酸塩−マイケル付加体及び過剰のチオグリコール酸塩を含有する溶液からオキシコドンを沈殿させた。沈殿したオキシコドンをｐＨ９の０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液で洗浄して、酢酸エチル中に溶解させた。オキシコドンの酢酸エチル溶液を、ｐＨ９．０の０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液で抽出して、減圧下で酢酸エチルを除去して、１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドンを生じた。
【００８６】
［実施例１Ｂ］
２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の８００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００８７】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、チオール含有化合物として選択されたチオグリコール酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭチオグリコール酸ナトリウム水 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。チオグリコール酸ナトリウム洗浄液の分離後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに３０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（チオール−マイケル付加体）含有量の合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例２〜実施例３を参照）。
【００８８】
［実施例２］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計の測定
実施例１Ｂのオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．６ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）でｐＨ２．６〜３．６へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に４．３ｐｐｍであった。
【００８９】
【表１】
【００９０】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【００９１】
［実施例３］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の測定
実施例１Ｂのオキシコドン生成物（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプル中の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸の含有量は、０．１ｐｐｍ以下であった。
【００９２】
［実施例４］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、実施例２で測定される場合のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計から、実施例３で測定される場合のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量を差し引くことにより測定された。したがって、実施例１のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量は４．３ｐｐｍ以下であった。
【００９３】
［実施例５］
２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の３００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計が１５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００９４】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（０．１６５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．２〜９．４に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計は１５ｐｐｍ未満であった（実施例６〜実施例７を参照）。
【００９５】
［実施例６］
実施例５のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデインを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．６ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）でｐＨ２．６〜３．６へ酸性化した。既知容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に８．７ｐｐｍであった。対照実験により、チオグリコール酸ナトリウムを使用した分析物測定中の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸チオール−マイケル付加体に相当するものへの、この実施例の分析物中に含まれるチオールマイケル付加体（２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸）及び本明細書中で記載される他の実施例の分析物に含まれるチオール−マイケル付加体の変換は無視し得る（１５％未満）ことが示された。
【００９６】
【表２】
【００９７】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【００９８】
［実施例７］
実施例５のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の測定
実施例５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。したがって、実施例５で生産されたオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸の含有量は、１．３ｐｐｍであると測定された。
【００９９】
［実施例８］
４０ｍＭ Ｌ−システインによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸含有量の合計が１０ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための４０ｍＭ Ｌ−システイン塩酸塩による３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１００】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール含有化合物として選択されたＬ−システイン塩酸塩水和物（０．３５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．０〜６．１に上げ任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ７分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を４０ｍＭ Ｌ−システイン水溶液（ｐＨ８．０） ５０ｍＬとともに４５分間強攪拌した。Ｌ−システイン洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．６５ｇ（収率９３％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（Ｒ）−アミノ−３（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸（チオール−マイケル付加体）含有量の合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例９〜実施例１０を参照）。
【０１０１】
［実施例９］
実施例８のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例８のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．０〜６．３に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．４〜１．５ｍＬ）で８．１〜８．６に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．５〜１．７ｍＬ）でｐＨ３．２〜３．８へ酸性化した。既定容量の水溶液（１４ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に３．０ｐｐｍであった。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１０４】
［実施例１０］
実施例８のオキシコドン生成物の２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸含有量の測定
実施例８のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。したがって、実施例８で生産されたオキシコドン生成物の２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸の含有量は、１．６ｐｐｍであると測定された。
【０１０５】
［実施例１１］
チオール官能基化シリカゲルによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノン含有量の除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン含有量が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための市販のチオール官能基化シリカ（ここでは３−メルカプトプロパノール部分がシリカに共有結合されている）による３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１０６】
３５３５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０．０８Ｎ ＨＣｌ ８０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを７．０〜７．０５に上げた。水酸化ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、チオール含有化合物（１ｇ、負荷−１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）として使用されるチオール官能基化シリカゲル（１ｇ、負荷−１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた溶液を１７．５時間攪拌させた後、濾過した。１Ｍ炭酸ナトリウム（およそ７ｍＬ）を用いて水層のｐＨを９．２に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水１０ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物１．８９ｇ（収率９４．５％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１２を参照）。
【０１０７】
［実施例１２］
実施例１１のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１１のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウムで溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５〜１．６ｍＬ）で８．０〜８．３に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６〜１．７ｍＬ）でｐＨ２．５〜３．４へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に３．４ｐｐｍであった。
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットした。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１１０】
［実施例１３］
２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システインによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン含有量が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システインによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１１１】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール含有化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．１６３ｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．０〜６．１に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ８．０に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液（ｐＨ８．０） ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．２に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン（チオール−マイケル付加体）含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１４を参照）。
【０１１２】
［実施例１４］
実施例１３のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１３のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．２に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）でｐＨ３．５〜３．７へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に４．６ｐｐｍであった。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１１５】
［実施例１５］
４０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の３００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計が１０ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための４０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１１６】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．８に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．２〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．６６ｇ（収率９３．２％）を生じ、１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計は１０ｐｐｍ未満であった（実施例１６〜実施例１７を参照）。
【０１１７】
［実施例１６］
実施例１５のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）でｐＨ３．２〜３．５へ酸性化した。既定容量の水溶液（１４．５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に６．０ｐｐｍであった。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１２０】
［実施例１７］
実施例１５のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の測定
実施例１５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。実施例１５で生産したオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸の含有量は、したがって１．６ｐｐｍと測定された。
【０１２１】
［実施例１８］
ナルトレキソンの７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の還元
この実施例は、チオグリコール酸ナトリウムによる水中でのナルトレキソンの処理による、ナルトレキソンの７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の３００倍をこえる低減、並びに７，８−デヒドロナルトレキソン含有量が５ｐｐｍ未満であったナルトレキソン生成物の生産について記載する。
【０１２２】
６９０ｐｐｍの７，８−デヒドロナルトレキソンを含有するナルトレキソン（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０．３Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１５に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のナルトレキソンの溶解後に、チオグリコール酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ８分（溶液のｐＨがおよそ８．１〜８．２に増大した）後、ナルトレキソン懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出物を２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウム水溶液 ２０ｍＬとともに２０分間強攪拌させた。チオグリコール酸ナトリウム洗浄液の除去後、ナルトレキソンの酢酸エチル溶液を水 ２０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へナルトレキソンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ７．５ｍＬ）を用いてｐＨを８．８〜８．９に上げて、ナルトレキソンを沈殿させた。沈殿物を回収して、水４ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、ナルトレキソン生成物１．９５ｇ（収率９７．５％）を生じ、ここで７，８−デヒドロナルトレキソン含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１９を参照）。
【０１２３】
［実施例１９］
実施例１８のナルトレキソン生成物の７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の測定
実施例１８のナルトレキソン生成物（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウムで溶液ｐＨを６．０に上げて、任意の沈殿したナルトレキソンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．９に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）で酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。７，８−デヒドロナルトレキソン含有量はおよそ１ｐｐｍであった。
【０１２４】
［実施例２０］
低減された量のサンプルを使用したオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
以下の手順は、分析に利用可能なオキシコドン生成物の量が限られている場合の使用に関して設計された実施例１４に記載される手順の変更形態を表す。実施例１３のオキシコドン生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬ反応バイアル（ねじ込み（treaded）テフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）中に入れて、０．２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００１ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．００５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（およそ０．０７ｍＬ）で溶液のｐＨを８．２に上げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つそれを強振盪することにより懸濁液をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから除去した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で酸性化して、回転蒸発（浴温度３０〜４０℃）により溶液を乾固するまで低減させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させて、溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４．３ｐｐｍであった。この方法により測定される１４−ヒドロキシコデイン含有量（４．３ｐｐｍ）は、実施例１４に記載されるのと同じサンプルに関して行われた測定（４．６ｐｐｍ）の１０％以内であった。
【０１２５】
【表７】
【０１２６】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１２７】
［実施例２１］
５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸による実施例１３のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１３のオキシコドン生成物（０．３００ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中に懸濁させた。濃ＨＣｌを添加して（３０μＬ）、固体を完全に溶解させて、１００ｍｇ／ｍＬ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（０．１１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．０５ｍＬ）の添加によりｐＨを４．５に上げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。この溶液の分取量（１ｍＬ）をｐＨ ４．５の０．０５Ｍ ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝水溶液（０．１ｍＬ）で希釈して取っておき、残部は、別個のスパイク実験用に残しておき、スパイク実験では、次工程に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを添加した。別個の反応容器中で、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をｐＨ７の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（５ｍＬ）中に完全に溶解した。ＥＤＴＡ（５ｍｇ）及びジチオスレイトール（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加して、１００ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（０．４５ｍＬ）で得られた橙色溶液のｐＨを６．８に上げた。３０分間攪拌した後、２５％酢酸水溶液（０．１０５ｍＬ）でｐＨを４．７に下げて、この溶液の分取量（１ｍＬ）を、予め調製したオキシコドン溶液を含有するバイアルに添加した。９０分間攪拌した後、併せた溶液のｐＨを濃ＨＣｌ（１５μＬ）で２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより、得られた懸濁液をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−ニトロ−５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４．７ｐｐｍであった。この方法により測定される１４−ヒドロキシコデイノン含有量（４．７ｐｐｍ）は、実施例１４に記載されるのと同じサンプルに関して行われた測定（４．６ｐｐｍ）の１０％以内であった。
【０１２８】
【表８】
【０１２９】
チオール−マイケル付加体２−ニトロ−（５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３０】
［実施例２２］
５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸によるオキシコドン塩酸塩組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において、０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（４．７５ｍＬ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）中にＥＤＴＡ ５ｍｇを溶解することによりｐＨ７．４の緩衝液を調製した。ジチオスレイトール（２．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いて５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（９．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に溶液の色は橙色に変わった。固体を完全に溶解した後（５分）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３５ｍＬ）で溶液のｐＨを４．５に下げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。オキシコドン塩酸塩（４８２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を別個の８ｍＬ反応バイアルに入れて、そこへ予め調製した溶液３．０ｍＬを添加した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０μＬ）の添加により混合物のｐＨを４．５に下げて、分取量１．０ｍＬを取り出して攪拌させた。残部は、別個のスパイク実験用に残しておき、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを混合物に添加した。９０分間後、濃ＨＣｌ（１０μＬ）でｐＨを２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより懸濁液をジクロロメタン（４×１ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−ニトロ−５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４６ｐｐｍであった。
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
チオール−マイケル付加体５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３３】
［実施例２３］
実施例２２で分析された組成物から１４−ヒドロキシコデイノンを除去する（２０ｍＭチオグリコール酸塩を用いて）ことにより調製されたオキシコドン塩酸塩処理生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量を測定するためのＮ−ダンシル−Ｌ−システインの使用
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬ丸底反応フラスコにおいて、以下のものを添加した：ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸塩緩衝液 １０ｍＬ、ＥＤＴＡ（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ジチオスレイトール（３．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジダンシル−Ｌ−システイン（２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）。１０％リン酸二ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で、得られた溶液のｐＨを７．０に上げて、溶液を１時間攪拌させた。次に、溶液の分取量３．５ｍＬを、オキシコドン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬ反応バイアルへ添加した。１０％リン酸二ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）の添加により、得られたオキシコドン溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。分取量（１．２ｍＬ）を取り出して、８ｍＬ反応バイアルに入れた。残部は、別個のスパイク実験用に残しておいた。９０分間後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２．４〜２．５に下げて、得られた溶液を酢酸エチル（１．５ｍＬ）で一度抽出した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は５３０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノン（hydrocodeinone）のマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（Ｒ）−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に０．６ｐｐｍであった。
【０１３４】
【表１０】
【０１３５】
チオール−マイケル付加体２−（Ｒ）−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（放出（Emission）単位（ＥＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３６】
［実施例２４］
１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン組成物の８−ヒドロキシオキシコドン含有量の測定
この実施例は、１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン組成物の８−ヒドロキシオキシコドン含有量の測定プロセスについて記載しており、ここでマイケル受容体前駆体８−ヒドロキシオキシコドンが１４−ヒドロキシコデイノンに変換され、得られた生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量が測定されて、本来のオキシコドン組成物の８−ヒドロキシコドン含有量に関連付けた。
【０１３７】
還流冷却器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、オキシコドン（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中に溶解させて、加熱して還流させた。２．５時間後、回転蒸発により３５〜４０℃にて減圧下でトルエンを除去した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させて、固体炭酸ナトリウム（１．２５ｇ）の添加によりｐＨを９に調節した。水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出して、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた白色固体を減圧下でさらに乾燥させて、オキシコドンを得た（１．３７ｇ、９１％）。
【０１３８】
実施例２０に記載される方法を使用したオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定により、８５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンが示された。この結果は、脱水を達成するのに使用される条件下での１４−ヒドロキシコデイノンへの８−ヒドロキシオキシコドンの個別に測定された９８％を上回る変換とともに、本来のオキシコドン組成物がおよそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンを含有したことを示している。
【０１３９】
［実施例２５］
オキシコドン組成物からの８−ヒドロキシオキシコドンの除去
この実施例は、およそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンを含有するオキシコドン組成物から８−ヒドロキシオキシコドンを除去するプロセスについて記載する。
【０１４０】
およそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシコドンを含有するオキシコドン組成物は、実施例２４に記載されるようにｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエン中で還流下で酸を触媒とする脱水に付された。得られたオキシコドン生成物のサンプル（１．３５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＴＡ（１５ｍｇ）を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２７ｍＬ）中に溶解して、１Ｍ Ｎａ２ＣｌＯ３水溶液でｐＨを６．１に上げた。少量のオキシコドン沈殿物が溶解するまで溶液を攪拌して、その後チオグリコール酸ナトリウム（６８．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに６０分攪拌した後、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．４ｍＬ）でｐＨを８．１に上げて、得られた白色沈殿物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）へ抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により除去して、オキシコドン生成物を生じ、ここで８−ヒドロキシオキシコドン含有量及び１４−ヒドロキシコドンの合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例２６での測定を参照）。
【０１４１】
［実施例２６］
実施例２５の生成物の８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノン含有量の合計の測定
実施例２５のオキシコドン生成物のサンプル（０．７０３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７２７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、並びにトルエン（１２５ｍＬ）を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で加熱して還流させた。２．５時間後、回転蒸発により３５〜４０℃にて減圧下でトルエンを減圧下で除去した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させて、固体炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）の添加によりｐＨを９に調節した。水溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出して、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により減圧下で除去した。白色固体を高真空下で１５分間さらに乾燥させて、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）中に溶解した。回転蒸発により３０〜３５℃にて減圧下で水を除去して、固体を高真空下で乾燥させて、オキシコドン塩酸塩を生じた。
【０１４２】
オキシコドン塩酸塩の分析で使用するための５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸を含有する溶液は、以下の手順を使用して調製した。８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において、０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（４．７５ｍＬ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）中にＥＤＴＡ ５ｍｇを溶解することによりｐＨ７．４の緩衝液を調製した。ジチオスレイトール（１．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、続いて５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に溶液の色は橙色に変わった。固体を完全に溶解した後（５分）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２８５ｍＬ）で溶液のｐＨを４．６〜４．５に下げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。
【０１４３】
オキシコドン塩酸塩のサンプル（５７９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を８ｍＬ反応バイアルに入れて、そこへ５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸の予め調製した溶液３．５ｍＬを添加した。１００ｍｇ／ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．４７ｍＬ）の添加により混合物のｐＨを４．５に上げて、分取量１．０ｍＬを取り出して、ｐＨ４．５の０．０１Ｍ ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝溶液（１０μＬ）で希釈して攪拌させた。残部（２．５ｍＬ）は、別個のスパイク実験用に残しておき、スパイク実験では、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを混合物に添加した。９０分間後、濃ＨＣｌ（１０μＬ）でｐＨを２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより懸濁液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。次に、パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。実施例２４の生成物の１４−ヒドロキシコデイノン、及びしたがって８−ヒドロキシオキシコドン含有量及び１４−ヒドロキシコデイノン含有量の合計は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に２．３ｐｐｍであった。
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
チオール−マイケル付加体５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１４６】
本発明の幾つかの実施形態を本明細書中で記載して且つ図示してきたが、当業者は、機能を実施するため及び／又は結果及び／若しくは本明細書中に記載される利点の１つ又は複数を得るための様々な他の手段並びに／或いは構造を容易に想定し、かかる変更及び／又は修正はそれぞれ、本発明の範囲内であると考えられる。より一般的には、本明細書中に記載されるパラメータ、寸法、材料及び形状が全て例示的であると意図されること、並びに実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は形状が、本発明の教示が使用される特定の用途（単数又は複数）に依存するであろうことは当業者に容易に理解されよう。当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価体を認識するであろうし、又は単なる日常的な実験を使用して多くの等価体を確認することが可能であろう。したがって、上述の実施形態はほんの一例として提示されること、並びに添付の特許請求の範囲及びそれに対する等価体内で、本発明は、具体的に記載され、そして特許請求されるのとは違ったやり方で実施されてもよいことが理解されるべきである。本発明の２つ以上のプロセス、プロセス工程又は他の特徴の任意の組合せは、互いに矛盾しなければ本発明の範囲内に包含される。
【０１４７】
不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、明らかに正反対を示さない限りは、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０１４８】
「及び／又は」という語句は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、そのように等位結合される要素の「一方又は両方」、即ち場合によっては接続的に存在し、他の場合では離接的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」とともに列挙される多重要素、即ちそのように等位結合される要素の「１つ又は複数」は、同じ様式で解釈されるべきである。「及び／又は」という節により具体的に識別される要素以外の他の要素は、具体的に識別されるそれらの要素に関連するしないにかかわらず任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」に対する言及は、「を含む」のような制約のない言語と併用して使用される場合に、一実施形態ではＡのみ（任意にＢ以外の要素を包含する）を、別の実施形態ではＢのみ（任意にＡ以外の要素を包含する）を、さらに別の実施形態ではＡ及びＢの両方（任意に他の要素を包含する）等を指す。
【０１４９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、「又は」は、上記で定義されるように「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、羅列において事項を分離する場合、「又は」或いは「及び／又は」は、包括的（即ち、少なくとも１つの包含）であると解釈されるが、また多数の要素又は要素の羅列、及び任意にさらなる羅列されていない事項を、２つ以上包含すると解釈されるべきである。「のたった１つ」若しくは「のまさに１つ」のような明らかに正反対を示す用語のみが、又は添付の特許請求の範囲で使用される場合に「から成る」が、多数の要素又は要素の羅列のうちのまさに１つの要素の包含を指す。概して、「又は」という用語は本明細書中で使用される場合、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のたった１つ」又は「のまさに１つ」のような排他性の用語が後に続く（preceded）場合には単に排他的な選択肢（即ち、「一方又は他方であるが、両方ではない」）を示すとして解釈されるべきである。「から本質的に成る」は添付の特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されるようにその通常の意味を有するべきである。
【０１５０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、１つ又は複数の要素の羅列に関連して「少なくとも１つ」という語句は、要素の羅列中の要素の任意の１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の羅列内に具体的に羅列されるありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも包含するのではなく、そして要素の羅列中の要素の任意の組合せを排除しないと理解されるべきである。この定義はまた、具体的に識別されるそれらの要素に関連するしないにもかかわらず、「少なくとも１つの」という語句が言及する要素の羅列内で具体的に識別される要素以外の要素が任意に存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では少なくとも１つのＡ（任意に２つ以上包含する）、但しＢは存在しない（及び任意にＢ以外の要素を包含する）ことを、別の実施形態では少なくとも１つのＢ（任意に２つ以上包含する）、但しＡは存在しない（及び任意にＡ以外の要素を包含する）ことを、さらに別の実施形態では少なくとも１つのＡ（任意に２つ以上包含する）及び少なくとも１つのＢ（任意に２つ以上包含する）（及び任意に他の要素を包含する）等を指すことができる。
【０１５１】
また、明らかに正反対を示さない限り、２つ以上の工程又は行為を包含する本明細書中で特許請求される任意の方法において、当該方法の工程又は行為の順序は、当該方法の工程又は行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。
【０１５２】
添付の特許請求の範囲において、及び上記明細書において、「を含む」、「を包含する」、「を保有する」、「を有する」、「を含有する」、「を伴う」、「を保持する」、「から構成される」等のような移行句は、制約のないものとして理解されるべきであり、即ちそれらを包含するが限定されないことを意味すると理解されるべきである。「から成る」及び「から本質的に成る」という移行句のみが、米国特許庁審査便覧セクション２１１１．０３に記載されるように、それぞれ閉鎖的又半閉鎖的移行句であるはずである。
【背景技術】
【０００１】
生物体により内部移行され得る医薬品、食品又は他の組成物中の混入物としてのマイケル受容体の存在は、マイケル受容体が求核性細胞成分による細胞障害性反応を受け得るため一般的に望ましくない。核酸求核試薬によるマイケル受容体の潜在的に遺伝毒性のある反応は特に懸念される（例えば、Chem. Res. Toxicol. 2004, 17, 827-838; Chem. Res. Toxicol. 1991, 4, 50-7; Environmental Health Perspectives 1990, 88, 99-106）。
【０００２】
興味深いことに、動物は、内部移行されたマイケル受容体又は代謝的に生成されたマイケル受容体を不活性化させるための防御システムを有する。かかる不活性化システムの１つは、グルタチオン付加体を形成するためのマイケル受容体と内因性細胞求核試薬である還元グルタチオンとの反応を包含する（概説に関しては、Advances in Enzyme Regulation 1993, 33, 281-296を参照)。近年の研究(Bioorg. Med. Chem. 1997, 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)により、この反応が可逆的であることが示されている。したがって、マイケル受容体の遺伝毒性及び発癌性は、マイケル受容体がグルタチオンとの完全な反応を受けることができないこと、即ちチオール付加の反転を反映し得る。したがって、生物体への投与が意図される薬物及び他の生成物中に存在するマイケル受容体混入物（又はマイケル受容体前駆体）の量を最低限に抑えることが重要である。
【０００３】
「２５ＰＰＭ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製する方法(Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 PPM 14-hydroxycodeinone)」という表題の近年公開された特許出願（第２００５０２２２１８８Ａ１号）は、混入している１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン塩酸塩組成物を酸性溶液中で水素添加することを包含する、鎮痛剤組成物オキシコドンからのマイケル受容体１４−ヒドロキシコデイノンの除去方法について記載している。
【０００４】
第２００５０２２２１８８Ａ１号（及び他）に記載されるもののような技法がマイケル受容体混入物の除去及び検出用に存在するのに対して、改良は、生物体により消費される薬物及び他の組成物の安全性を増大するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、一態様では添付の特許請求の範囲で列挙されるような方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、生物体により内部移行され得る成分を含有する薬物又は他の組成物、或いは生物体により内部移行されると意図される成分を接触し得る組成物からのマイケル受容体及び／又はその前駆体の除去方法に関し、ここで上記組成物は、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下でチオール含有化合物で処理される。以下の文章が方法について言及する場合、本明細書中に記載される方法のいずれが適用され得ることが理解されよう。
【０００７】
一態様において、本発明は一連の方法を提供する。一方法は、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去することを包含し、当該組成物をチオール含有化合物で、少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は少なくとも１つのマイケル受容体への上記チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理することを含む。
【０００８】
本発明の別の方法は、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去することを包含し、少なくとも１つのマイケル受容体と反応するのに十分な条件下で当該組成物を適切な可溶性チオール含有化合物で処理すること、並びに得られたチオール−マイケル付加体及び未反応のチオール含有化合物を当該組成物から除去することを含み、当該チオール含有化合物は、対象の組成物から除去され得る可溶性チオール−マイケル付加体を形成するその能力に関して選択され、望ましい場合には対象の組成物のマイケル受容体含有量の測定を可能にするように定量化される。
【０００９】
本発明の方法において、対象の組成物は、固体支持体上に固定されている適切なチオールで処理され得る。対象の組成物は、以下の組成物：オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン又はそれらの許容可能な塩、関連アルカロイド又はその許容可能な塩の１つ又は任意の組合せから選択され得る。
【００１０】
本発明の方法は、生成物を生産することを含むことが可能で、単一のマイケル受容体又はその塩は５ｐｐｍで、又は１０ｐｐｍ若しくは２５ｐｐｍを超える量で存在しない。
【００１１】
生成物を生産することが可能で、単一のチオール−マイケル付加体又はその塩は２５ｐｐｍを超える量で存在しない。２５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満又は１ｐｐｍ未満の量で１４−ヒドロキシコデイノン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。
【００１２】
１ｐｐｍ未満の量で１４−ヒドロキシコデイノン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。２５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、又は１ｐｐｍ未満の量で７，８−デヒドロナルトレキソン若しくはその塩を含有するナルトレキソン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産し得る。
【００１３】
本発明の方法は、少なくとも１つのマイケル受容体を定量化することも含み、チオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ上記組成物のマイケル受容体含有量に関連し、任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が１０ｐｐｍ以下であり、又は任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１４】
本発明の方法は、以下の組成物：オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン又はそれらの許容可能な塩、或いは関連アルカロイド又はその許容可能な塩の１つ又は任意の組合せのマイケル受容体含有量を定量化することを含むことも可能であり、チオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ当該組成物のマイケル受容体含有量に関連し、任意の１つのマイケル受容体混入物の量の定量化の限界が１０ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は１ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１５】
本発明の方法は、オキシコドン又はその許容可能な塩の１４−ヒドロキシコデイノン含有量を定量化することを含むことも可能であり、１４−ヒドロキシコデイノンのチオール−マイケル付加体の量が測定され、且つ当該組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量に関連し、当該１４−ヒドロキシコデイノン混入物のレベルの定量化の限界が１０ｐｐｍ若しくはそれ未満、又は１ｐｐｍ未満、又は０．００１〜１０ｐｐｍの範囲である。
【００１６】
本発明の方法では、対象の組成物は、ｐＨを増大させると水中での溶解度が減少する有機塩基であることが可能であり、対象の組成物は、（混入しているマイケル受容体とともに）可溶性チオール−マイケル付加体を形成するのに適したｐＨ値で水溶液中で適切なチオール含有化合物で処理されて、次に対象の有機塩基は、可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から対象の組成物を沈殿させるように適切な値にｐＨを上げることによりチオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離される。
【００１７】
本発明の方法では、対象の組成物は、ｐＨを減少させると水中での溶解度が減少する有機酸であることが可能であり、対象の組成物は、（混入しているマイケル受容体とともに）可溶性チオール−マイケル付加体を形成するのに適したｐＨ値で水溶液中で適切なチオール含有化合物で処理されて、次に対象の有機酸は、可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から対象の組成物を沈殿させるように適切な値にｐＨを下げることによりチオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離される。
【００１８】
本発明の方法では、対象の組成物は、水及び／又は他の溶媒を利用した選択的沈殿並びに／或いは抽出により、且つ／又は例えばイオン交換樹脂、並びに／或いは固定化リガンド型金属イオン及び／又は固定化マレイミド及び／又は固定化反応性ジスルフィド及び／又は固定化抗体及び／又は固定化酵素を含有する他の固体支持体であるがこれらに限定されない媒体上での選択的吸着により、チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物と分離され得る。
【００１９】
本発明の別の方法では、以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体及び／又は少なくとも１つのマイケル受容体水和物を除去することを包含し、少なくとも１つのマイケル受容体水和物をマイケル受容体へ変換することにより少なくとも１つのマイケル受容体水和物を除去するのに十分な条件下で、組成物を酸性触媒で処理すること、並びに未反応のチオール含有化合物、組成物中に元々存在する少なくとも１つのマイケル受容体及び少なくとも１つのマイケル水和物から形成されるマイケル受容体を組成物から除去するのに十分な条件下で、この組成物を適切な可溶性チオール含有化合物で処理することを含み、このチオール含有化合物は、対象の組成物から除去され得る可溶性チオール−マイケル付加体（複数可）を形成するその能力に関して選択され、望ましい場合には対象の組成物のマイケル受容体水和物含有量及びマイケル受容体含有量の測定を可能にするように定量化される。
【００２０】
本発明のこの方法又は他の方法では、方法は１００ｐｐｍ未満、又は１０ｐｐｍ未満若しくは５ｐｐｍ未満の量で８−ヒドロキシオキシコドン若しくはその塩を含有するオキシコドン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産することを含み得る。本発明のこの方法又は他の方法では、この方法は、１００ｐｐｍ未満、又は１０ｐｐｍ未満若しくは５ｐｐｍ未満の量で８−ヒドロキシナルトレキソン若しくはその塩を含有するナルトレキソン又はその許容可能な塩を含有する生成物を生産することを含み得る。
【００２１】
本発明はまた、本明細書中に記載される方法に従って生産され得るか、又は本発明の方法により生産され得る生成物に本質的に類似するか若しくはそれと同一である生成物であり得る一連の生成物を提供する。本明細書中に記載されるか、又は本明細書中に記載される方法に由来する任意の生成物は本発明の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、生物体により内部移行され得る成分を含有する薬物又は他の組成物、或いは生物体により内部移行されると意図される成分を接触し得る組成物からのマイケル受容体及び／又はその前駆体の除去方法に関し、ここで上記組成物は、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下でチオール含有化合物で処理される。以下の文章が方法について言及する場合、本明細書中に記載される方法のいずれが適用され得ることが理解されよう。
【００２３】
本明細書中で使用される場合の定義は以下の通りである。
【００２４】
「マイケル受容体」は、例えばα，β−不飽和カルボニル誘導体又はα，β−不飽和ニトリルであるがこれらに限定されないα，β−不飽和求電子試薬を意味する。
【００２５】
マイケル受容体の定義の状況内では、「求電子試薬」は、電子対を受取ることが可能であることを意味し、「α，β−不飽和求電子試薬」は、α，β−不飽和カルボニル誘導体、α，β−不飽和ニトリル、α，β−不飽和スルホン、又は強力な電子求引基（例えばニトロ基であるがこれらに限定されない）で置換された他のビニル誘導体を包含するがこれらに限定されない化合物種を意味し、「α，β−不飽和カルボニル誘導体」は、α，β−不飽和ケトン、キノン又はその誘導体、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和カルボン酸誘導体（例えばエステル、アミド、置換アミド又はマレイミド若しくはその誘導体であるがこれらに限定されない）を包含するがこれらに限定されない化合物種を意味することが理解されよう。
【００２６】
「チオール（単数）」又は「チオール含有化合物（単数）」或いは「チオール（複数）」又は「チオール含有化合物（複数）」は、チオール含有化合物（単数又は複数）を意味するが、但しその使用の状況が「チオールで官能基化された」という用語で見られるように、チオール部分又は基を示す場合を除く。「チオール」は硫黄含有化合物、一般的には硫黄含有有機化合物であることは当業者に認識されよう。
【００２７】
「チオール−マイケル付加体」は、マイケル受容体へのチオール含有化合物の付加の結果として形成されるチオエーテル、又はチオエーテルの混合物を意味する。
【００２８】
「メルカプト−チオール−マイケル付加体」は、マイケル受容体が過剰のジチオール又はポリチオール（少なくとも２つのチオール基を含有する化合物）と反応する場合に形成するメルカプト−チオエーテル、又はメルカプト−チオエーテルの混合物を意味する。
【００２９】
「マイケル受容体前駆体」は、物質が本発明の状況で存在し得る環境に合った条件下でのマイケル受容体への変換を受け得る任意の物質（チオール−マイケル付加体又はマイケル受容体水和物を包含する）を意味する。例えば、マイケル受容体前駆体は、医薬品配合物又は他の治療用配合物の状況では、医薬品組成物又は治療用組成物が、被験体への投与前であろうと投与後であろうと、その合成、形成、保管及び／又は使用中に存在し得る条件の結果としてマイケル受容体への変換を受け得る物質である。マイケル受容体水和物は、マイケル受容体前駆体の一例である。
【００３０】
「マイケル受容体水和物」は、例えばα，β−ヒドロキシケトンであるがこれに限定されないα，β−不飽和求電子試薬への水の付加の生成物を意味する。
【００３１】
「処理組成物」又は「処理生成物」は、本発明の方法に付された組成物を意味する。
【００３２】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを意味する。
【００３３】
「ＰＰＭ」又は「ｐｐｍ」は、重量に基づいて１００万分の１を意味する。
【００３４】
「許容可能な速度」は、価格競争力のある処理生成物を生産するのに必要とされる製造サイクルタイムに合った速度を意味する。
【００３５】
「適切なチオール」又は「マイケル受容体及び／又は前駆体除去に適したチオール」は、価格競争力のある処理生成物の生産を可能にするようにマイケル受容体及びチオール−マイケル付加体の効率的な除去を可能にするチオール含有化合物を意味する。適切なチオール含有化合物を選択するための考察及び方法は本明細書中に記載されている。
【００３６】
「除去すること」、「除去する」、「除去された」又は「除去」は本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのマイケル受容体及び／又は相当するチオール−マイケル付加体、並びに／或いはチオール含有化合物の量を低減させること、即ちその量の低減に関する。一組の実施形態では、かかる種は、５倍、１０倍、２０倍、４０倍、６０倍、１００倍、５００倍又はそれ以上除去される。別の組の実施形態では、除去することは、組成物中のかかる種の存在、濃度及び／又は量を検出するのに十分な量でのかかる種の除去を包含する。
【００３７】
「分離すること」、「分離する」、「分離された」又は「分離」は本明細書中で使用される場合、操作に付随する際に１つ又は複数の組成物を２つ以上の部分へ分けることに関し、ここで或る特定の構成成分が一方の部分で富化され、他方の構成成分が他方の部分で富化される（或る特定の構成成分が少なくとも一方の部分から本質的に完全に枯渇される状況を包含する）。例えば、構成成分が２相（例えば、２つの不混和性液体、又は固体沈殿物と液相との）間での分配により分離される場合、１つ又は複数の構成成分の含有量は、一方の相で富化されて、他方の相では枯渇される。一方の相で富化される組成物はまた、より低レベルではあるが他方の相にも存在し得ることが理解されよう。
【００３８】
「生物体により内部移行され得る組成物」は、食品、医薬製品等を包含するがこれらに限定されないと当業者に理解される語句である。
【００３９】
「生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物」は、医薬品送達機器、食品包装、並びにかかる材料の調製、保管若しくは使用により生物体により内部移行される組成物と日常的に接触するか、又は接触し得る他の組成物及び／又は材料を包含するがこれらに限定されないと当業者に理解される語句である。
【００４０】
「核酸と反応し得るマイケル受容体、又は求電子試薬」は、核酸と不都合に相互作用し得るかかる種、例えば核酸求核試薬による潜在的に遺伝毒性のある反応に関与し得る種を包含する。
【００４１】
チオール−マイケル付加体を形成するためのマイケル受容体と有機チオールとの反応は十分裏付けされた反応である（Chem. Commun. 2005, 669-671及びそこで引用される研究）。反応は、水及び有機溶媒中で進行することが知られている。酸性触媒及び塩基性触媒の両方が、チオール−マイケル付加体形成を促進し、且つ副反応を最低限に抑えるのに使用されている。
【００４２】
チオール−マイケル付加体形成の可逆性に対する文献(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)は、生成物を生産するようにチオール試薬を使用した組成物からのマイケル受容体の除去（ここでマイケル受容体レベルが２０倍以上低減された）が問題をはらんでいることを示唆する。
【００４３】
しかしながら、下記の実施例及び添付の特許請求の範囲を包含する本発明の教示は、どのようにしてマイケル受容体レベルが、幾つかの実施形態では２０倍を超えて低減されて、１０ｐｐｐｍ以下のマイケル受容体レベル又は本明細書中に記載される他のレベルを伴う処理生成物を製造することができるかを示しており、さらに下記の実施例及び添付の特許請求の範囲を包含する本発明の教示は、どのようにして１０ｐｐｍ又は本明細書中に記載される他のレベル以下での定量化の限界でマイケル受容体レベルを定量化するかを示している。
【００４４】
公開文献(Bioorg. Med. Chem. 1999 7, 2849-2855; Chem. Commun. 2005, 886-888)により、水溶液中では、マイケル受容体へのチオールの付加の速度は、チオラートアニオンの形成の増加に起因してｐＨが増大するとともに増大することが示される。したがって、本発明は、チオール−マイケル付加体（ＴＭ）の形成に関して観察される見かけの一次反応速度定数ｋＲは、方程式：
ｋＲ＝ｋＳ−［Ｔ］ｔ／（１＋［Ｈ＋］／ＫＳＨ）
（式中、ｋＳ−は、チオラートアニオン（Ｔ−）とマイケル受容体（Ｍ）との反応に関する反応速度定数であり、ＫＳＨは、チオール（ＴＨ）に関する酸解離定数である）
に従って、チオールの総濃度（［Ｔ］ｔ＝［ＴＨ］＋［Ｔ−］）、マイケル受容体濃度［Ｍ］及び水素イオン濃度［Ｈ＋］によって変化するはずであると認識している。
【００４５】
微視的可逆性の法則からチオール−マイケル付加体からのチオラートアニオンの排除の速度は、カルボアニオンとして存在しているチオール−マイケル付加体の割合に依存することになる。したがって、反応全体は、以下の３工程反応経路を介して進行するとして表すことができる。
【００４６】
【化１】
【００４７】
反応経路の第１の工程及び第３の工程は、熱力学的に有利な方向で制御される拡散であるように見えるプロトン移動反応を包含するのに対して、第２の工程における付加体形成及び分解の速度は、反応経路全体に関する律速工程であるように見える。マイケル受容体へのチオラートアニオンの付加に関する平衡の速度及び位置は、当然のことながらチオラートアニオン及びマイケル受容体の特性を反映する。これらの考察により、チオール、マイケル受容体及びチオール−マイケル付加体の平衡の速度はｐＨを増大させると増大するという観察が説明される。しかしながら、平衡での付加体形成の程度がｐＨを増大させると減少するという観察(Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2849-2855)は、定量的には説明されていない。
【００４８】
反応全体に関する方程式：
【００４９】
【化２】
【００５０】
並びに反応全体及びチオール基のイオン化に関する平衡式：
ＫＲ＝［ＴＭ］／［ＴＨ］［Ｍ］ ＫＳＨ＝［Ｔ−］［Ｈ］／［ＴＨ］
から、
［ＴＭ］／［Ｍ］＝ＫＲ［Ｔ］ｔ／（１＋ＫＳＨ／［Ｈ＋］）
という結果になる。
【００５１】
この式は、本発明により成される寄与として、水素イオン濃度に対するチオール−マイケル付加体［ＴＭ］及びマイケル受容体［Ｍ］の平衡濃度比の依存の定量的予測を初めて可能にする。後者の式は、本明細書中に記載されるＫＲに関する式とともに、どのようにして水素イオン濃度の減少によりチオールマイケル付加体形成の程度が減少して、付加体形成の速度が増大するかを教示しており、そしてオキシコドン及び他の組成物からのマイケル受容体の除去に関する本発明の方法の設計を可能にする。
【００５２】
オキシコドンは、以下のスキームで表されるように１４−ヒドロキシコデイノンへの天然生成物テバインの酸化的変換を介して生産される半合成オピエートである。
【００５３】
【化３】
【００５４】
オキシコドン前駆体である１４−ヒドロキシコデイノンは、一般的にオキシコドン製剤に混入するマイケル受容体である。マイケル受容体除去に関する本発明の方法は、オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに有用である。上記方法は、１４−ヒドロキシコデイノンをチオール−マイケル付加体へ変換するようにオキシコドンをチオールで処理することを包含する。本発明の一実施形態では、反応は、適切なｐＨで水中で実施される。ｐＨは、オキシコドンの適度に濃縮された均質溶液及び価格競争力のあるオキシコドン処理生成物の生産に合った相応な反応速度の両方を得ることが可能であるように選択される。水中でのチオール−マイケル付加体の形成に関して、本発明の或る特定の実施形態では、水溶性チオールは、１０ｐｐｍ未満へのマイケル受容体含有量の低減を可能にする特性を有するチオール−マイケル付加体を形成するように選択される。他の実施形態では、マイケル受容体含有量は、本発明に従って２０００ｐｐｍ、１０００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、２５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ又は０．２５ｐｐｍ未満に低減される。同様に、本発明は、マイケル受容体レベルを２０倍を超えて、例えば少なくとも４０倍、６０倍、８０倍、１００倍、５００倍、１０００倍又は少なくとも２０００倍低減することができる。オキシコドンの精製への本発明の１つの適用では、７．５％オキシコドン溶液は、ｐＨ６にて２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウム及び２ｍＭ ＥＤＴＡ（微量金属イオンを触媒とするチオール酸化を抑制するために添加される）で室温で２．８時間処理される。
【００５５】
以下の関係：
溶解されたオキシコドンの総濃度＝［Ｏｘｙ］ｓ＋［ＯｘｙＨ＋］＝［Ｏｘｙ］ｓ（１＋［Ｈ＋］／Ｋ）
（式中、［Ｏｘｙ］ｓは、オキシコドン遊離塩基の溶解度であり、Ｋは、オキシコドンの共役酸（ＯｘｙＨ＋）に関する酸解離定数である）に従って水素イオン濃度［Ｈ＋］の増加に伴ってオキシコドン溶解度が増大するという知識、上記で開示されるｋＲ、チオール濃度及び水素イオン濃度の間の関係、並びに反応の速度は温度に伴って増大するという理解により、本明細書中での開示と併せて、当業者は他の望ましい反応条件を効率的に確認することが可能である。例えば、溶解されたオキシコドンの入手可能な量を増大するためにｐＨを下げることにより、実質的により高いオキシコドン濃度で均質反応を実施することができる。より低いｐＨでの反応速度の低下を補うために、当業者は、本明細書中に記載する要因に導かれて、必要であればチオールの濃度及び／又は温度及び／又は反応時間を適切に増大することができる。
【００５６】
当業者は、吸光度、蛍光、光散乱、コンダクタンス、屈折率又は質量スペクトルのような溶出流の特性をモニタリングするシステムに連結された高速液体クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィを利用する方法のような十分確立された分析方法を使用して、酸でクエンチされた反応混合物におけるチオール−マイケル付加体の蓄積を定量化することができ、それによりチオール構造、チオールの濃度、反応媒体及び温度の関数としてチオール−マイケル付加体へのマイケル受容体の変換の時間依存性を特性化することができる。例えば、チオラートアニオンとして存在するチオールの割合を一定に保ちながら（水中では、酸若しくは塩基の添加により又は適切な緩衝液の添加により、或いは有機溶媒中では、有機酸若しくは塩基又はそれらの混合物の添加により反応中一定のｐＨを維持することにより）１０倍を上回るモル過剰のチオールの存在下でマイケル受容体を反応させる場合、当業者は、チオール−マイケル付加体の形成に関する見かけの一次速度定数を測定することができる。この見かけの一次速度定数は、本明細書中に記載されるようなチオラートアニオン濃度、及びチオールの構造及び温度の関数に比例するため、少数の反応に関する見かけの一次速度定数の測定により、チオール−マイケル付加体への変換の許容可能な程度を得るのに適したチオール、適したチオール濃度、適したｐＨ（水中での反応に関して）又は塩基（有機溶媒中での反応に関して）、適した時間及び適した温度を効率的に選択することが可能となる。対象の組成物の存在下又は非存在下で、チオラートアニオンとして存在するチオール０．１〜１０％を伴う２０ｍＭチオール（ｐＨの適切な調節により（水中での反応に関して）又は適切な塩基の添加により（有機溶媒中での反応に関して）得られる）及び２ｍＭ未満のマイケル受容体で構成される反応混合物は通常、最適な反応条件を確認するためのスクリーンに適した開始点である。
【００５７】
本発明の或る特定の実施形態では、チオール−マイケル付加体形成に続いて、対象の組成物は、チオール−マイケル付加体及び／又は過剰のチオールから除去され得る。この除去は、例えば組成物を食用又は他の臨床用途に適切であるものにするための組成物の修飾用に大量であってもよく、或いは除去は、組成物中でのマイケル受容体の存在及び／又は量の検出／測定用に種々の量（例えば、より少量）であってもよい。反応で使用するのに適したチオールとしては、添付の特許請求の範囲で言及したものを包含する本明細書中に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。以下の段落で論述され、そして実施例及び添付の特許請求の範囲で示されるように、チオールの適切性は、対象の組成物及びチオールの使用の状況に依存する。
【００５８】
適切なチオールは、対象の組成物から効率的に除去することができ、対象の組成物から効率的に除去することができるチオール−マイケル付加体を形成することができ、対象の組成物からチオール−マイケル付加体を除去するのに使用される条件下でマイケル受容体へと戻る変換をほとんど受けないか、又は全く受けないチオール−マイケル付加体を形成し、内部移行後にマイケル受容体へと戻る実質的な変換を受けない（チオール−マイケル付加体が対象の組成物から的確に除去されない場合）ものである。チオール−マイケル付加体が処理組成物中で保持される場合には、処理組成物の貯蔵寿命中に、処理組成物中に保持されるチオール−マイケル付加体から形成されるチオール−マイケル付加体の量が、個人及び食品又は薬物又は医療用デバイスの安全性を監督する資格のある機関による懸念の原因にならないことを実証する必要がある。
【００５９】
特定の媒体（例えば、対象の組成物とチオール−マイケル付加体との分離に考慮されている媒体、又はチオール−付加体が内部移行後に接触する可能性が高い生理液）中での、又は保管中でのチオール−マイケル付加体の安定性は、チオール−マイケル付加体濃度の時間依存的減少の測定から評価され得る。
【００６０】
本発明の或る特定の実施形態では、処理生成物は、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ又は０．０１ｐｐｍ未満であるマイケル受容体レベル、及び５００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、２ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ又は０．０１ｐｐｍ未満であるチオール−マイケル付加体レベルで生産される。
【００６１】
本発明の実施形態は、対象の組成物から効率的に除去することができる可溶性チオール−マイケル付加体を形成し、且つ他の場合では対象の組成物からの妨害に起因して直接測定することが困難であろう組成物中の低レベルのマイケル受容体混入物の定量化を促進するように、可溶性チオール含有化合物は選択されるプロセスを含有する。したがって、本発明の或る特定の実施形態では、組成物のマイケル受容体含有量は、組成物を適切なチオール含有化合物で処理すること、チオール−マイケル付加体の定量化を可能にするように対象の組成物及び／又はチオール含有化合物からチオール−マイケル付加体を除去すること、並びに対象の組成物においてチオール−マイケル付加体の量をマイケル受容体に関連付けることにより測定される。溶出流の吸光度、蛍光、光散乱、コンダクタンス、屈折率又は質量スペクトルのような溶出流の特性をモニタリングするシステムに連結された高速液体クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィを利用する方法のような十分確立された分析方法は当業者により使用されて、チオール−マイケル付加体を定量化することができる。したがって、本発明の或る特定の実施形態は、１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ及び０．０１ｐｐｍ未満である定量化の限界で対象の処理組成物及び未処理組成物中のマイケル受容体レベルを定量化する。
【００６２】
チオール付加体形成に続いて、チオール−マイケル付加体及び／又は過剰のチオールが対象の組成物から除去される本発明の実施形態では、チオールは、対象の組成物の特性とは異なる特性を有するチオール−マイケル付加体を付与するように選択される。これらの特性としては、有機溶媒若しくは水／有機溶媒混合物中での又は適切なｐＨ値での水中での異なる溶解度、並びに／或いはイオン交換樹脂及び／又は別の固体媒体（例えば、固定化ジスルフィド含有化合物、固定化マレイミド含有化合物を含有するももの）に対する異なる親和性、並びに／或いは固定化抗体若しくはそのフラグメント、又は固定化酵素若しくはそのフラグメント上での異なる親和性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
以下の考察は、本発明の教示がどのようにして適切なチオール含有化合物の選択を導くかを良好に示している。オキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンを除去するのに使用されるプロセスの一実施形態では、ｐＨおよそ６でのチオール−マイケル付加体の形成に続いて、反応混合物のｐＨを増大させて、オキシコドン有機塩基を水溶液から沈殿及び／又は抽出して、チオール−マイケル付加体の大部分及び過剰のチオグリコール酸ナトリウムは水溶液中に残留する。水中でのオキシコドン溶解度のｐＨ依存性に関する上述の式は、オキシコドン遊離塩基の効率的な沈殿及び／又は抽出にとって塩基性ｐＨが望ましいことを示している。本発明の教示で開示される関係［ＴＭ］／［Ｍ］＝ＫＲ［Ｔ］ｔ／（１＋ＫＳＨ／［Ｈ＋］）は、チオグリコール酸ナトリウム（ｐＫＳＨ １０．３）が使用される場合、ｐＨを９に上げることにより１４−ヒドロキシコデイノンへと戻るチオール−マイケル付加体（オキシコドンが可溶性である場合、ｐＨおよそ６で形成される）の変換がほとんど生じないことを示す。ｐＫＳＨ １０．３を有するチオールを用いると、ｐＨを６から９に上げることにより、平衡比［ＴＭ］／［Ｍ］が５％だけ減少する。したがって、チオール付加体形成が指定チオール濃度に関してｐＨ６で非常に好ましい条件下では、ｐＨを６から９に上げることにより、マイケル受容体含有量が５％増大されるに過ぎない。しかしながら、ｐＫ ９のチオールを使用することにより、ｐＨが６から９に増大される場合、平衡比［ＴＭ］／［Ｍ］が２倍減少する。当然のことながら、オキシコドンを沈殿又は抽出するのに使用されるｐＨを低減させることにより、逆反応の程度が減少されるが、同時にｐＨを低減させることによりオキシコドンの水溶性が増大するため、オキシコドン生成物を回収するのがより困難となる。本発明に含まれる実施例は、オキシコドンの沈殿及び／又は抽出用により低いｐＨを使用するプロセス、並びに／或いはより低いｐＫチオールを使用するプロセスを示している。５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸（ｐＫ ４．８）は、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸から形成されるチオール−マイケル付加体を含有する塩基性溶液からのオキシコドンの沈殿及び／又は抽出を包含するプロセスに容易に適合しないが、このチオール含有化合物が、他の方法を利用してチオール−マイケル付加体及び未反応のチオールからマイケル受容体を除去する方法（特に、組成物中のマイケル受容体混入物の定量化を包含するプロセス）に使用することができることに注目することは興味深いことである。
【００６４】
したがって、本発明の或る特定の実施形態では、チオール含有化合物による処理に続いて、対象の組成物は、以下の操作：溶液のｐＨの調節により誘導される水溶液からの選択的沈殿；適切である場合には水溶液のｐＨ（抽出を促進するため）、チオール含有量（チオール−マイケル付加体分解を抑制するため）及び塩含有量（相分離を促進するため）の調節による水溶液から水不混和性溶媒への選択的抽出；１つ又は複数の水混和性有機溶媒の添加による水溶液からの選択的沈殿；適切なｐＨ及びチオール含有量での水不混和性有機溶媒から水溶液への選択的抽出；水溶液の添加による水混和性有機溶媒からの選択的沈殿；第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物の添加による有機溶媒又は有機溶媒の混合物からの選択的沈殿；高速液体クロマトグラフィ；或いは以下の固体媒体：イオン交換樹脂；マレイミド部分で官能基化された固体媒体；反応性ジスルフィドで官能基化された固体媒体；キレートされた金属イオンで官能基化された固体媒体；又は固定化タンパク質を含有する固体媒体のいずれか１つ又は任意の組合せで構成されるがこれらに限定されない固体媒体上での選択的吸着或いはそれらのとの反応の１つ又は任意の組合せにより（しかし、これらに限定されない）チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物から実質的に除去される。
【００６５】
本発明の他の実施形態では、例えばチオグリコール酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、グルタチオン、システイン、ホモシステイン、メルカプトコハク酸、チオグリセロール、２−アミノエタンチオール、ジチオール（例えばエタンジチオール、ジチオスレイトール、還元リポ酸であるがこれらに限定されない）（メルカプト−チオール−マイケル付加体を形成することが望ましい場合）であるがこれらに限定されないチオール含有化合物、又は固体支持体上に固定化されたチオール含有化合物を使用して（対象の組成物及びマイケル受容体の特性に応じて）、対象の組成物から効率的に除去することができるチオール−マイケル付加体を形成する。固定化チオールを含有する固体支持体は通常、重金属イオンを封鎖するのに使用され、市販されている。チオール官能基化された固体媒体はまた、固定化Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル若しくはｐ−ニトロフェニルエステル又は他のアミン反応性エステルを含有する固体支持体とアミノチオール（例えばグルタチオン、２−アミノエタンチオール又はシステインであるが、これらに限定されない）との反応により、或いは有機ハライド又はマレイミドで官能基化された固体媒体をジチオール（例えばエタンジチオール又は還元リポ酸であるが、これらに限定されない）を反応させることにより得ることができる。
【００６６】
プロセスに関する最も適切なチオールの選択は、或る特定の可溶性チオール含有化合物がより短期の製造サイクルタイムを可能にする場合があり、より低価格である可能性があり、そしてマイケル受容体レベルの容易な測定を可能にし得るのに対して、或る特定のチオール官能基化固体媒体は、チオール−マイケル付加体のより利便性のよい除去を提供し得るという観察を考慮に入れるプロセスの詳細な価格分析を要し得ることに注目することが重要である。
【００６７】
本発明の或る特定の実施形態は、ｐＨを増大させると水中での溶解度が減少するオキシコドンのような有機塩基で構成される組成物からのマイケル受容体の除去を包含する。かかる実施形態は、例えばチオグリコール酸ナトリウム、塩酸システイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸又はＮ−ダンシルシステインであるがこれらに限定されない適切な可溶性チオール含有化合物による対象の組成物の処理、及び可溶性チオール−マイケル付加体の形成（適切なｐＨでの水溶液中で）を包含し得る。対象の有機塩基は、ｐＨを適切な値に上げることにより可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から沈殿され得る。さらに、沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、ｐＨを減少させると水中の溶解度が減少する有機酸のような組成物からのマイケル受容体の除去を包含する。かかる実施形態は、例えば塩酸システイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム又は２−アミノエタンチオールであるがこれらに限定されない適切な可溶性チオール含有化合物による対象の組成物の処理、及び可溶性チオール−マイケル付加体の形成（適切なｐＨでの水溶液中で）を包含し得る。対象の有機組成物は、ｐＨを適切な値に下げることにより可溶性チオール−マイケル付加体及び過剰のチオール含有化合物の溶液から沈殿され得る。さらに、沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００６９】
本発明の他の実施形態は、混入しているマイケル受容体の除去を包含してもよく、ここで対象の組成物が水中で難溶性を有するために非水性溶媒中で反応を実施することが望ましい。かかる場合は、チオール及び／又はチオール−マイケル付加体が対象の組成物から除去され得るように、適切なチオールによる対象の組成物の処理を包含し得る。例えば２−アミノエタンチオールであるがこれに限定されないチオールは、２−アミノエタンチオールが酸性水へ抽出することができ、それにより対象の水不溶性組成物から除去することができるチオール−マイケル付加体を形成することができるため、本発明のこれらの実施形態に適したチオールであり得る。さらに、対象の沈殿された組成物から共沈されたチオール−マイケル付加体を除去するための単位操作が要され得る。
【００７０】
本発明のさらに他の実施形態は、マイケル受容体水和物の検出及び除去を包含する。組成物からのこのマイケル受容体前駆体の除去は、マイケル受容体へのその変換が著しい場合に望ましい可能性がある。本発明の或る特定の実施形態は、酸性触媒による処理によるマイケル受容体へのマイケル受容体水和物の変換、並びに本発明の教示を使用したチオール−マイケル付加体へのその変換を介したマイケル受容体の続く除去及び／又は定量化を包含する。
【００７１】
下記の実施例は、オキシコドン及び関連組成物においてマイケル受容体レベルを低減させること、並びに／又はオキシコドン及び関連組成物においてマイケル受容体レベルを定量化することに関する本発明の方法の適用を示す。
【００７２】
下記の実施例は、添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中の他の教示とともに、当業者が本発明の実施形態を、実施例により具体的に示されない場合に適用することを可能にする。本発明のこれらのさらなる実施形態としては、以下の場合が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
マイケル受容体及び対象の組成物は、以下の例の１つ又は複数から選択されるが、これらの限定されない。
【００７４】
ｉ．マイケル受容体はアクリロニトリルであり、対象の組成物は、アクリロニトリルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：スチレン−アクリロニトリル及びアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン及びアクリロニトリル−メタクリル酸メチルポリマーの１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７５】
ｉｉ．マイケル受容体はアクリルアミドであり、対象の組成物は、アクリルアミドを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリアクリルアミド及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７６】
ｉｉｉ．マイケル受容体はアクリル酸メチルであり、対象の組成物は、アクリル酸メチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ビタミンＢ１、ポリ（アクリル酸メチル）及びそれらの共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７７】
ｉｖ．マイケル受容体はアクリル酸エチルであり、対象の組成物は、アクリル酸エチルを利用したプロセスを介して生産され、１つ又は複数の以下の組成物：ポリ（アクリル酸エチル）及びその共重合体から選択されるが、これらに限定されない。
【００７８】
ｖ．マイケル受容体はメタクリル酸メチルであり、対象の組成物は、メタクリル酸メチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリ（メタクリル酸メチル）及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００７９】
ｖｉ．マイケル受容体はアクリル酸２−エチルヘキシルであり、対象の組成物は、アクリル酸２−エチルを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：ポリ（アクリル酸２−エチルヘキシル）及びその共重合体の１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００８０】
ｖｉｉ．マイケル受容体はクロトンアルデヒドであり、対象の組成物は、クロトンアルデヒドを利用したプロセスを介して生産され、以下の組成物：２−エチルヘキシルアルコール、ブチルアルデヒド及びキナルジンの１つ又は複数から選択されるが、これらに限定されない。
【００８１】
ｖｉｉｉ．マイケル受容体はメチルビニルケトンであり、対象の組成物は、メチルビニルケトンを利用したプロセスを介して生産され、ビタミンＡから選択され得るが、これに限定されない。
【００８２】
ｉｘ．マイケル受容体がアクロレインであり、対象の組成物は、タバコ、葉巻又は喫煙パイプである。
【００８３】
別記しない限り、以下の実施例における操作は全て、室温で実施した。
【実施例】
【００８４】
［実施例１Ａ］
オキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール−マイケル付加体の除去を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有する処理生成物を生産するためのｐＨ６での２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによる３００ｐｐｍを超えるが１０００ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００８５】
３００ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドンサンプルを、４Ｍ ＨＣｌを使用して７．５％溶液（７５ｍｇ／ｍＬ）を生じるようにｐＨ６．０で水中に溶解させて、ｐＨ６へのオキシコドンの中和及び溶解を達成した。十分な固体ＥＤＴＡ及び固体チオグリコール酸ナトリウムを添加して、反応混合物中のこれらの構成成分の濃度を２ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭ チオグリコール酸塩にさせた。ｐＨを、室温で２．８時間ｐＨ６．０に維持して、その後、反応混合物をｐＨ９に上げて、チオグリコール酸塩−マイケル付加体及び過剰のチオグリコール酸塩を含有する溶液からオキシコドンを沈殿させた。沈殿したオキシコドンをｐＨ９の０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液で洗浄して、酢酸エチル中に溶解させた。オキシコドンの酢酸エチル溶液を、ｐＨ９．０の０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液で抽出して、減圧下で酢酸エチルを除去して、１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドンを生じた。
【００８６】
［実施例１Ｂ］
２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の８００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００８７】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、チオール含有化合物として選択されたチオグリコール酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭチオグリコール酸ナトリウム水 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。チオグリコール酸ナトリウム洗浄液の分離後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに３０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（チオール−マイケル付加体）含有量の合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例２〜実施例３を参照）。
【００８８】
［実施例２］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計の測定
実施例１Ｂのオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．６ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）でｐＨ２．６〜３．６へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に４．３ｐｐｍであった。
【００８９】
【表１】
【００９０】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【００９１】
［実施例３］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の測定
実施例１Ｂのオキシコドン生成物（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプル中の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸の含有量は、０．１ｐｐｍ以下であった。
【００９２】
［実施例４］
実施例１Ｂのオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、実施例２で測定される場合のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量の合計から、実施例３で測定される場合のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸含有量を差し引くことにより測定された。したがって、実施例１のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量は４．３ｐｐｍ以下であった。
【００９３】
［実施例５］
２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の３００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計が１５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【００９４】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（０．１６５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．２〜９．４に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計は１５ｐｐｍ未満であった（実施例６〜実施例７を参照）。
【００９５】
［実施例６］
実施例５のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデインを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．６ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）でｐＨ２．６〜３．６へ酸性化した。既知容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に８．７ｐｐｍであった。対照実験により、チオグリコール酸ナトリウムを使用した分析物測定中の２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸チオール−マイケル付加体に相当するものへの、この実施例の分析物中に含まれるチオールマイケル付加体（２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸）及び本明細書中で記載される他の実施例の分析物に含まれるチオール−マイケル付加体の変換は無視し得る（１５％未満）ことが示された。
【００９６】
【表２】
【００９７】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【００９８】
［実施例７］
実施例５のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の測定
実施例５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。したがって、実施例５で生産されたオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸の含有量は、１．３ｐｐｍであると測定された。
【００９９】
［実施例８］
４０ｍＭ Ｌ−システインによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸含有量の合計が１０ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための４０ｍＭ Ｌ−システイン塩酸塩による３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１００】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール含有化合物として選択されたＬ−システイン塩酸塩水和物（０．３５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．０〜６．１に上げ任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ７分（溶液のｐＨがおよそ７．６に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を４０ｍＭ Ｌ−システイン水溶液（ｐＨ８．０） ５０ｍＬとともに４５分間強攪拌した。Ｌ−システイン洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．６５ｇ（収率９３％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（Ｒ）−アミノ−３（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸（チオール−マイケル付加体）含有量の合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例９〜実施例１０を参照）。
【０１０１】
［実施例９］
実施例８のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例８のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．０〜６．３に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．４〜１．５ｍＬ）で８．１〜８．６に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．５〜１．７ｍＬ）でｐＨ３．２〜３．８へ酸性化した。既定容量の水溶液（１４ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に３．０ｐｐｍであった。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１０４】
［実施例１０］
実施例８のオキシコドン生成物の２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸含有量の測定
実施例８のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。したがって、実施例８で生産されたオキシコドン生成物の２−（Ｒ）−アミノ−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸の含有量は、１．６ｐｐｍであると測定された。
【０１０５】
［実施例１１］
チオール官能基化シリカゲルによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノン含有量の除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン含有量が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための市販のチオール官能基化シリカ（ここでは３−メルカプトプロパノール部分がシリカに共有結合されている）による３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１０６】
３５３５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０．０８Ｎ ＨＣｌ ８０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを７．０〜７．０５に上げた。水酸化ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、チオール含有化合物（１ｇ、負荷−１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）として使用されるチオール官能基化シリカゲル（１ｇ、負荷−１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた溶液を１７．５時間攪拌させた後、濾過した。１Ｍ炭酸ナトリウム（およそ７ｍＬ）を用いて水層のｐＨを９．２に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水１０ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物１．８９ｇ（収率９４．５％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１２を参照）。
【０１０７】
［実施例１２］
実施例１１のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１１のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウムで溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５〜１．６ｍＬ）で８．０〜８．３に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６〜１．７ｍＬ）でｐＨ２．５〜３．４へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に３．４ｐｐｍであった。
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットした。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１１０】
［実施例１３］
２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システインによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の５００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン含有量が５ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システインによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１１１】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン及びチオール含有化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．１６３ｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．０〜６．１に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ８．０に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液（ｐＨ８．０） ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．１〜９．２に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．７ｇ（収率９４％）を生じ、ここで１４−ヒドロキシコデイノン（チオール−マイケル付加体）含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１４を参照）。
【０１１２】
［実施例１４］
実施例１３のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１３のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１．５時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．２に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）でｐＨ３．５〜３．７へ酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に４．６ｐｐｍであった。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１１５】
［実施例１５］
４０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによるオキシコドン組成物からの１４−ヒドロキシコデイノンの除去
この実施例は、組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の３００倍を超える低減を達成して（他の操作と一緒に）、且つ１４−ヒドロキシコデイノン及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計が１０ｐｐｍ未満であった生成物を生産するための４０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムによる３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン遊離塩基組成物の処理について記載する。
【０１１６】
３５２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０．３３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．２に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のオキシコドンの溶解後に、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ６分（溶液のｐＨがおよそ７．８に増大した）後、オキシコドン懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出液を２０ｍＭ ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液 ５０ｍＬとともに２０分間強攪拌した。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム洗浄液の除去後、オキシコドンの酢酸エチル溶液を水 ５０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へオキシコドンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ２２ｍＬ）を用いてｐＨを９．２〜９．３に上げて、オキシコドン遊離塩基を沈殿させた。沈殿物を回収して、水２５ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、オキシコドン生成物４．６６ｇ（収率９３．２％）を生じ、１４−ヒドロキシコデイノン含有量及び２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の合計は１０ｐｐｍ未満であった（実施例１６〜実施例１７を参照）。
【０１１７】
［実施例１６］
実施例１５のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液で溶液ｐＨを６．１〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．２〜８．４に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）でｐＨ３．２〜３．５へ酸性化した。既定容量の水溶液（１４．５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、下記プロットで示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから算出される場合に６．０ｐｐｍであった。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１２０】
［実施例１７］
実施例１５のオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸含有量の測定
実施例１５のオキシコドン生成物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させて、溶液を水（３ｍＬ）で一度抽出した。水性抽出物の分取量（１ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）で酸性化して、ロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（２００μＬ）中に溶解させて、サンプルをＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。実施例１５で生産したオキシコドン生成物の２−（オキシコドン−８−スルファニル）エタンスルホン酸の含有量は、したがって１．６ｐｐｍと測定された。
【０１２１】
［実施例１８］
ナルトレキソンの７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の還元
この実施例は、チオグリコール酸ナトリウムによる水中でのナルトレキソンの処理による、ナルトレキソンの７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の３００倍をこえる低減、並びに７，８−デヒドロナルトレキソン含有量が５ｐｐｍ未満であったナルトレキソン生成物の生産について記載する。
【０１２２】
６９０ｐｐｍの７，８−デヒドロナルトレキソンを含有するナルトレキソン（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０．３Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬ中に溶解した。攪拌しながら１Ｍ炭酸ナトリウムを添加することにより、得られた溶液のｐＨを６．１５に上げた。炭酸ナトリウムの添加中に沈殿した任意のナルトレキソンの溶解後に、チオグリコール酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌させた後、固体炭酸ナトリウム（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を強攪拌しながら溶液に添加した。およそ８分（溶液のｐＨがおよそ８．１〜８．２に増大した）後、ナルトレキソン懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）へ抽出して、酢酸エチル抽出物を２０ｍＭ チオグリコール酸ナトリウム水溶液 ２０ｍＬとともに２０分間強攪拌させた。チオグリコール酸ナトリウム洗浄液の除去後、ナルトレキソンの酢酸エチル溶液を水 ２０ｍＬで洗浄して、０．３４Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬとともに１０分間攪拌させて、酸性水へナルトレキソンを抽出した。水層を分離して、１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ７．５ｍＬ）を用いてｐＨを８．８〜８．９に上げて、ナルトレキソンを沈殿させた。沈殿物を回収して、水４ｍＬで洗浄して、デシケータ中で減圧下で乾燥させて、ナルトレキソン生成物１．９５ｇ（収率９７．５％）を生じ、ここで７，８−デヒドロナルトレキソン含有量は５ｐｐｍ未満であった（実施例１９を参照）。
【０１２３】
［実施例１９］
実施例１８のナルトレキソン生成物の７，８−デヒドロナルトレキソン含有量の測定
実施例１８のナルトレキソン生成物（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウムで溶液ｐＨを６．０に上げて、任意の沈殿したナルトレキソンを溶解させた。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液のｐＨを１Ｍ 炭酸ナトリウム（およそ１．５ｍＬ）で８．９に上げて、懸濁液を３０ｍＬ分液漏斗中でジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）で酸性化した。既定容量の水溶液（１５〜１６ｍＬ）の分取量（２ｍＬ）をロータリーエバポレータで３０〜４０℃にて減圧下で蒸発乾固させて、残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させた。溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。７，８−デヒドロナルトレキソン含有量はおよそ１ｐｐｍであった。
【０１２４】
［実施例２０］
低減された量のサンプルを使用したオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
以下の手順は、分析に利用可能なオキシコドン生成物の量が限られている場合の使用に関して設計された実施例１４に記載される手順の変更形態を表す。実施例１３のオキシコドン生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬ反応バイアル（ねじ込み（treaded）テフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）中に入れて、０．２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＴＡ（０．００１ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌しながら１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより溶液ｐＨを６．０〜６．２に上げて、任意の沈殿したオキシコドンを溶解させた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。均質反応混合物へチオグリコール酸ナトリウム（０．００５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。別個のスパイク実験では、チオグリコール酸ナトリウムの添加に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを導入した。１時間後、１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（およそ０．０７ｍＬ）で溶液のｐＨを８．２に上げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つそれを強振盪することにより懸濁液をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから除去した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で酸性化して、回転蒸発（浴温度３０〜４０℃）により溶液を乾固するまで低減させた。残渣を０．０７％ トリフルオロ酢酸／水（４００μＬ）中に溶解させて、溶液の分取量をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は２８０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４．３ｐｐｍであった。この方法により測定される１４−ヒドロキシコデイン含有量（４．３ｐｐｍ）は、実施例１４に記載されるのと同じサンプルに関して行われた測定（４．６ｐｐｍ）の１０％以内であった。
【０１２５】
【表７】
【０１２６】
チオール−マイケル付加体２−（オキシコドン−８−スルファニル）酢酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１２７】
［実施例２１］
５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸による実施例１３のオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
実施例１３のオキシコドン生成物（０．３００ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中に懸濁させた。濃ＨＣｌを添加して（３０μＬ）、固体を完全に溶解させて、１００ｍｇ／ｍＬ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（０．１１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．０５ｍＬ）の添加によりｐＨを４．５に上げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。この溶液の分取量（１ｍＬ）をｐＨ ４．５の０．０５Ｍ ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝水溶液（０．１ｍＬ）で希釈して取っておき、残部は、別個のスパイク実験用に残しておき、スパイク実験では、次工程に先立って、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを添加した。別個の反応容器中で、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をｐＨ７の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（５ｍＬ）中に完全に溶解した。ＥＤＴＡ（５ｍｇ）及びジチオスレイトール（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加して、１００ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＨＰＯ４水溶液（０．４５ｍＬ）で得られた橙色溶液のｐＨを６．８に上げた。３０分間攪拌した後、２５％酢酸水溶液（０．１０５ｍＬ）でｐＨを４．７に下げて、この溶液の分取量（１ｍＬ）を、予め調製したオキシコドン溶液を含有するバイアルに添加した。９０分間攪拌した後、併せた溶液のｐＨを濃ＨＣｌ（１５μＬ）で２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより、得られた懸濁液をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−ニトロ−５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４．７ｐｐｍであった。この方法により測定される１４−ヒドロキシコデイノン含有量（４．７ｐｐｍ）は、実施例１４に記載されるのと同じサンプルに関して行われた測定（４．６ｐｐｍ）の１０％以内であった。
【０１２８】
【表８】
【０１２９】
チオール−マイケル付加体２−ニトロ−（５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３０】
［実施例２２］
５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸によるオキシコドン塩酸塩組成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定
８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において、０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（４．７５ｍＬ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）中にＥＤＴＡ ５ｍｇを溶解することによりｐＨ７．４の緩衝液を調製した。ジチオスレイトール（２．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いて５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（９．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に溶液の色は橙色に変わった。固体を完全に溶解した後（５分）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３５ｍＬ）で溶液のｐＨを４．５に下げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。オキシコドン塩酸塩（４８２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を別個の８ｍＬ反応バイアルに入れて、そこへ予め調製した溶液３．０ｍＬを添加した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０μＬ）の添加により混合物のｐＨを４．５に下げて、分取量１．０ｍＬを取り出して攪拌させた。残部は、別個のスパイク実験用に残しておき、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを混合物に添加した。９０分間後、濃ＨＣｌ（１０μＬ）でｐＨを２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより懸濁液をジクロロメタン（４×１ｍＬ）で抽出した。パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−ニトロ−５−（オキシコドン−８−スルファニル）安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に４６ｐｐｍであった。
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
チオール−マイケル付加体５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３３】
［実施例２３］
実施例２２で分析された組成物から１４−ヒドロキシコデイノンを除去する（２０ｍＭチオグリコール酸塩を用いて）ことにより調製されたオキシコドン塩酸塩処理生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量を測定するためのＮ−ダンシル−Ｌ−システインの使用
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬ丸底反応フラスコにおいて、以下のものを添加した：ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸塩緩衝液 １０ｍＬ、ＥＤＴＡ（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ジチオスレイトール（３．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジダンシル−Ｌ−システイン（２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）。１０％リン酸二ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で、得られた溶液のｐＨを７．０に上げて、溶液を１時間攪拌させた。次に、溶液の分取量３．５ｍＬを、オキシコドン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬ反応バイアルへ添加した。１０％リン酸二ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）の添加により、得られたオキシコドン溶液のｐＨを６．１〜６．２に上げた。分取量（１．２ｍＬ）を取り出して、８ｍＬ反応バイアルに入れた。残部は、別個のスパイク実験用に残しておいた。９０分間後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２．４〜２．５に下げて、得られた溶液を酢酸エチル（１．５ｍＬ）で一度抽出した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は５３０ｎｍでのその吸光度から定量化された。サンプルの１４−ヒドロキシコデイノン含有量は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノン（hydrocodeinone）のマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの２−（Ｒ）−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に０．６ｐｐｍであった。
【０１３４】
【表１０】
【０１３５】
チオール−マイケル付加体２−（Ｒ）−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（オキシコドン−８−スルファニル）プロピオン酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（放出（Emission）単位（ＥＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１３６】
［実施例２４］
１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン組成物の８−ヒドロキシオキシコドン含有量の測定
この実施例は、１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含有するオキシコドン組成物の８−ヒドロキシオキシコドン含有量の測定プロセスについて記載しており、ここでマイケル受容体前駆体８−ヒドロキシオキシコドンが１４−ヒドロキシコデイノンに変換され、得られた生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量が測定されて、本来のオキシコドン組成物の８−ヒドロキシコドン含有量に関連付けた。
【０１３７】
還流冷却器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、オキシコドン（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中に溶解させて、加熱して還流させた。２．５時間後、回転蒸発により３５〜４０℃にて減圧下でトルエンを除去した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させて、固体炭酸ナトリウム（１．２５ｇ）の添加によりｐＨを９に調節した。水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出して、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた白色固体を減圧下でさらに乾燥させて、オキシコドンを得た（１．３７ｇ、９１％）。
【０１３８】
実施例２０に記載される方法を使用したオキシコドン生成物の１４−ヒドロキシコデイノン含有量の測定により、８５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンが示された。この結果は、脱水を達成するのに使用される条件下での１４−ヒドロキシコデイノンへの８−ヒドロキシオキシコドンの個別に測定された９８％を上回る変換とともに、本来のオキシコドン組成物がおよそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンを含有したことを示している。
【０１３９】
［実施例２５］
オキシコドン組成物からの８−ヒドロキシオキシコドンの除去
この実施例は、およそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンを含有するオキシコドン組成物から８−ヒドロキシオキシコドンを除去するプロセスについて記載する。
【０１４０】
およそ８５ｐｐｍの８−ヒドロキシコドンを含有するオキシコドン組成物は、実施例２４に記載されるようにｐ−トルエンスルホン酸を用いてトルエン中で還流下で酸を触媒とする脱水に付された。得られたオキシコドン生成物のサンプル（１．３５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＴＡ（１５ｍｇ）を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２７ｍＬ）中に溶解して、１Ｍ Ｎａ２ＣｌＯ３水溶液でｐＨを６．１に上げた。少量のオキシコドン沈殿物が溶解するまで溶液を攪拌して、その後チオグリコール酸ナトリウム（６８．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに６０分攪拌した後、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．４ｍＬ）でｐＨを８．１に上げて、得られた白色沈殿物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）へ抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により除去して、オキシコドン生成物を生じ、ここで８−ヒドロキシオキシコドン含有量及び１４−ヒドロキシコドンの合計は５ｐｐｍ未満であった（実施例２６での測定を参照）。
【０１４１】
［実施例２６］
実施例２５の生成物の８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノン含有量の合計の測定
実施例２５のオキシコドン生成物のサンプル（０．７０３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７２７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、並びにトルエン（１２５ｍＬ）を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で加熱して還流させた。２．５時間後、回転蒸発により３５〜４０℃にて減圧下でトルエンを減圧下で除去した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させて、固体炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）の添加によりｐＨを９に調節した。水溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出して、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、溶媒を回転蒸発により減圧下で除去した。白色固体を高真空下で１５分間さらに乾燥させて、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）中に溶解した。回転蒸発により３０〜３５℃にて減圧下で水を除去して、固体を高真空下で乾燥させて、オキシコドン塩酸塩を生じた。
【０１４２】
オキシコドン塩酸塩の分析で使用するための５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸を含有する溶液は、以下の手順を使用して調製した。８ｍＬ反応バイアル（ねじ込みテフロン（登録商標）裏打ちキャップ及び小さな磁気攪拌子を収容するもの）において、０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（４．７５ｍＬ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）中にＥＤＴＡ ５ｍｇを溶解することによりｐＨ７．４の緩衝液を調製した。ジチオスレイトール（１．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、続いて５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に溶液の色は橙色に変わった。固体を完全に溶解した後（５分）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２８５ｍＬ）で溶液のｐＨを４．６〜４．５に下げた。ｐＨの測定は、サンプルバイアルへ組合せ電極を直接挿入するのを可能にするように十分に細い組合せ電極（およそ５ｍｍ）を伴うｐＨメーターを使用して達成した。
【０１４３】
オキシコドン塩酸塩のサンプル（５７９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を８ｍＬ反応バイアルに入れて、そこへ５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸の予め調製した溶液３．５ｍＬを添加した。１００ｍｇ／ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（０．４７ｍＬ）の添加により混合物のｐＨを４．５に上げて、分取量１．０ｍＬを取り出して、ｐＨ４．５の０．０１Ｍ ＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝溶液（１０μＬ）で希釈して攪拌させた。残部（２．５ｍＬ）は、別個のスパイク実験用に残しておき、スパイク実験では、既知量の１４−ヒドロキシコデイノンを混合物に添加した。９０分間後、濃ＨＣｌ（１０μＬ）でｐＨを２に下げて、バイアルへ溶媒を添加すること、それにキャップをすること、且つ強振盪することにより懸濁液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。次に、パスツールピペットにより有機層をバイアルから完全に除去した。水層をＨＰＬＣで分析して、ここで溶出流中の分析物は３２５ｎｍでのその吸光度から定量化された。実施例２４の生成物の１４−ヒドロキシコデイノン、及びしたがって８−ヒドロキシオキシコドン含有量及び１４−ヒドロキシコデイノン含有量の合計は、以下に示されるように添加された１４−ヒドロキシコデイノンの量（ｐｐｍ、即ちオキシコドン １グラム当たりの添加された１４−ヒドロキシコデイノンのマイクログラム）に対する分析されたオキシコドン １ミリグラム当たりの５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸ピーク下の面積のプロットから測定される場合に２．３ｐｐｍであった。
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
チオール−マイケル付加体５−（オキシコドン−８−スルファニル）−２−ニトロ安息香酸（１４−ＨＣＡ）に相当するピークに関して得られる面積及び分析されるオキシコドン（Ｏｘｙ）の重量の比（面積単位（ＡＵ）／ｍｇ）を縦座標上にプロットする。１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）スパイクの重量、及び分析されるオキシコドンの重量の比（ｐｐｍ）を横座標上にプロットする。
【０１４６】
本発明の幾つかの実施形態を本明細書中で記載して且つ図示してきたが、当業者は、機能を実施するため及び／又は結果及び／若しくは本明細書中に記載される利点の１つ又は複数を得るための様々な他の手段並びに／或いは構造を容易に想定し、かかる変更及び／又は修正はそれぞれ、本発明の範囲内であると考えられる。より一般的には、本明細書中に記載されるパラメータ、寸法、材料及び形状が全て例示的であると意図されること、並びに実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は形状が、本発明の教示が使用される特定の用途（単数又は複数）に依存するであろうことは当業者に容易に理解されよう。当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価体を認識するであろうし、又は単なる日常的な実験を使用して多くの等価体を確認することが可能であろう。したがって、上述の実施形態はほんの一例として提示されること、並びに添付の特許請求の範囲及びそれに対する等価体内で、本発明は、具体的に記載され、そして特許請求されるのとは違ったやり方で実施されてもよいことが理解されるべきである。本発明の２つ以上のプロセス、プロセス工程又は他の特徴の任意の組合せは、互いに矛盾しなければ本発明の範囲内に包含される。
【０１４７】
不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、明らかに正反対を示さない限りは、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０１４８】
「及び／又は」という語句は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、そのように等位結合される要素の「一方又は両方」、即ち場合によっては接続的に存在し、他の場合では離接的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」とともに列挙される多重要素、即ちそのように等位結合される要素の「１つ又は複数」は、同じ様式で解釈されるべきである。「及び／又は」という節により具体的に識別される要素以外の他の要素は、具体的に識別されるそれらの要素に関連するしないにかかわらず任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」に対する言及は、「を含む」のような制約のない言語と併用して使用される場合に、一実施形態ではＡのみ（任意にＢ以外の要素を包含する）を、別の実施形態ではＢのみ（任意にＡ以外の要素を包含する）を、さらに別の実施形態ではＡ及びＢの両方（任意に他の要素を包含する）等を指す。
【０１４９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、「又は」は、上記で定義されるように「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、羅列において事項を分離する場合、「又は」或いは「及び／又は」は、包括的（即ち、少なくとも１つの包含）であると解釈されるが、また多数の要素又は要素の羅列、及び任意にさらなる羅列されていない事項を、２つ以上包含すると解釈されるべきである。「のたった１つ」若しくは「のまさに１つ」のような明らかに正反対を示す用語のみが、又は添付の特許請求の範囲で使用される場合に「から成る」が、多数の要素又は要素の羅列のうちのまさに１つの要素の包含を指す。概して、「又は」という用語は本明細書中で使用される場合、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のたった１つ」又は「のまさに１つ」のような排他性の用語が後に続く（preceded）場合には単に排他的な選択肢（即ち、「一方又は他方であるが、両方ではない」）を示すとして解釈されるべきである。「から本質的に成る」は添付の特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されるようにその通常の意味を有するべきである。
【０１５０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において本明細書中で使用される場合、１つ又は複数の要素の羅列に関連して「少なくとも１つ」という語句は、要素の羅列中の要素の任意の１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の羅列内に具体的に羅列されるありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも包含するのではなく、そして要素の羅列中の要素の任意の組合せを排除しないと理解されるべきである。この定義はまた、具体的に識別されるそれらの要素に関連するしないにもかかわらず、「少なくとも１つの」という語句が言及する要素の羅列内で具体的に識別される要素以外の要素が任意に存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では少なくとも１つのＡ（任意に２つ以上包含する）、但しＢは存在しない（及び任意にＢ以外の要素を包含する）ことを、別の実施形態では少なくとも１つのＢ（任意に２つ以上包含する）、但しＡは存在しない（及び任意にＡ以外の要素を包含する）ことを、さらに別の実施形態では少なくとも１つのＡ（任意に２つ以上包含する）及び少なくとも１つのＢ（任意に２つ以上包含する）（及び任意に他の要素を包含する）等を指すことができる。
【０１５１】
また、明らかに正反対を示さない限り、２つ以上の工程又は行為を包含する本明細書中で特許請求される任意の方法において、当該方法の工程又は行為の順序は、当該方法の工程又は行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。
【０１５２】
添付の特許請求の範囲において、及び上記明細書において、「を含む」、「を包含する」、「を保有する」、「を有する」、「を含有する」、「を伴う」、「を保持する」、「から構成される」等のような移行句は、制約のないものとして理解されるべきであり、即ちそれらを包含するが限定されないことを意味すると理解されるべきである。「から成る」及び「から本質的に成る」という移行句のみが、米国特許庁審査便覧セクション２１１１．０３に記載されるように、それぞれ閉鎖的又半閉鎖的移行句であるはずである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去する方法であって、該組成物をチオール含有化合物で、該少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は該少なくとも１つのマイケル受容体への該チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理することを含む、少なくとも１つのマイケル受容体を除去する方法。
【請求項１】
以下の組成物：生物体により内部移行され得る組成物、生物体と接触し得る組成物又は生物体による内部移行に適した材料と接触し得る組成物の１つ又は任意の組合せから、少なくとも１つのマイケル受容体を除去する方法であって、該組成物をチオール含有化合物で、該少なくとも１つのマイケル受容体の少なくとも一部及び／又は該少なくとも１つのマイケル受容体への該チオール含有化合物の付加から形成し得るチオール−マイケル付加体を除去するのに十分な条件下で処理することを含む、少なくとも１つのマイケル受容体を除去する方法。
【公開番号】特開２０１３−７９２７９（Ｐ２０１３−７９２７９Ａ）
【公開日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−１７６３（Ｐ２０１３−１７６３）
【出願日】平成２５年１月９日（２０１３．１．９）
【分割の表示】特願２００８−５４２４５８（Ｐ２００８−５４２４５８）の分割
【原出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【出願人】（５０５３４５０８２）コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月９日（２０１３．１．９）
【分割の表示】特願２００８−５４２４５８（Ｐ２００８−５４２４５８）の分割
【原出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【出願人】（５０５３４５０８２）コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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