オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体
本発明は、オキシトシン拮抗剤としての活性を有する、式（Ｉ）の化合物、その使用、その調製方法、および前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は性的機能不全、具体的には早漏（Ｐ．Ｅ．）を含む、多様な治療分野において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン拮抗剤としての活性を有する一クラスの置換トリアゾール、その使用、その調製方法、および前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は性的機能不全、詳細には早漏（Ｐ．Ｅ．）を含む、多様な治療分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９７７号および第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００３１３号はオキシトシン拮抗剤としての活性を有する置換トリアゾールを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
最初の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物、
【化２】
［式中、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＸはＯまたはＮＲ８であり；
【０００４】
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１から３個のヘテロ原子を含む、５から７員のヘテロ芳香環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択され；
【０００５】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
【０００６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり；
【０００７】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
【０００８】
Ｒ８は、水素または、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルから独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ならびに
【０００９】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである；］
それらの互変異性体、前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００１０】
別段の指定がない限り、アルキル基およびアルコキシ基は直鎖でも分岐鎖でも良く、１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を含むことができる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ‐ブトキシが含まれる。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示すが、フルオロが好ましい。ハロアルキルには、２‐ブロモエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチルおよびトリクロロメチルなどのモノハロアルキル、ポリハロアルキルおよびパーハロアルキルが含まれる。ハロアルコキシには、２‐ブロモエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシなどのモノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシおよびパーハロアルコキシが含まれる。
【００１１】
好ましくは、Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺのうち、１または２個の基はＮである。その際、その他の基はＣＲ７である。
より好ましくは、ＶおよびＺはＣＨであり、ＵおよびＷはそれぞれ独立してＣＨまたはＮである。
最も好ましくは、ＵはＣＨであり、ＷはＣＨまたはＮである。
１つの好ましい実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺはＣＨである。
他の好ましい実施形態では、Ｕ、ＶおよびＺはＣＨであり、ＷはＮである。
【００１２】
１つの好ましい実施形態では、ＹはＮである。
他の好ましい実施形態では、ＹはＣＨである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１から２個の窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香環であって、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択される。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１５】
さらにより好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれフルオロ、クロロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに一層好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれフルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１または２個の基で置換されていてもよいフェニル、およびメチルで置換されるピリジルから選択される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシまたはＮＲ９Ｒ１０である。
より好ましくは、Ｒ２は（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシまたはＮＲ９Ｒ１０である。
さらにより好ましくは、Ｒ２はメトキシまたはＮＨＣＨ３である。
最も好ましくは、Ｒ２はメトキシである。
Ｒ２は、Ｙ基の隣接位炭素に位置することが最も好ましい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
好ましくは、Ｒ８は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルまたはベンジルである。
最も好ましくは、Ｒ８は水素、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはベンジルである。
【００１８】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は：
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン（実施例１）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例４）、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例５）、
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例６）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン（実施例９）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１２）、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１３）、および
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１４）、
およびそれらの互変異性体および前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸より形成される。例は酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸／塩化物塩、臭化水素酸／臭化物塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２‐ナフシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩より形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）は、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。適した塩に関する総説については、StahlおよびWermuth、Handbook
of Pharmaceutical Salts: Properties, Section, and Use（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。
【００２０】
式（I）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の中から１つまたはそれ以上の方法により調製することができる：
（ｉ）式（I）の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させる方法；
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を用いて、式（I）の化合物の適切な前駆体から、酸性もしくは塩基性条件下における不安定な保護基を除去する方法、もしくは適した環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環する方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、もしくは適したイオン交換カラムの方法により、式（I）の化合物の1つの塩を他の塩に変換する方法。
【００２１】
これら３つの反応は、すべて典型的には、溶液中で行われる。生成した塩は、沈殿し、およびろ過により集められることができる。または、生成した塩は溶媒の蒸発により回収されることができる。生成した塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々でありうる。
【００２２】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在しうる。本明細書で「溶媒」という用語は、本発明の化合物および化学量論量の１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載するために用いられる。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２３】
本発明の範囲内には、包接化合物、前記溶媒和物とは対照的に薬剤およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在しうる薬剤‐ホスト包接複合体のような複合体が含まれる。さらに、化学量論量または非化学量論量で存在しうる、２またはそれ以上の有機および／または無機成分を含有する薬剤の複合体も含まれる。生成する複合体は、イオン化、部分的にイオン化または非イオン化されていてもよい。このような複合体に関する総説については、Haleblian、J Pharm Sci, 64（8）, 1269-1288（１９７５年８月）を参照されたい。以下、式（Ｉ）の化合物についてのすべての参照化合物には、塩、溶媒およびその複合体についての参照化合物ならびにその塩の溶媒和物および複合体についての参照化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、上文で定義した式（Ｉ）の化合物を含み、以下で定義したそれらの多形および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（I）の同位体標識化合物のすべてを含む。
【００２５】
示されている通り、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、式（Ｉ）の化合物の、それ自体は薬理活性がほとんどない、または全くない可能性がある特定の誘導体が、体内または体表に投与された場合に、例えば加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されうる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14, ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびW. Stella）およびBioreversible Carriers in
Drug Design, Pergamon Press, 1987（E. B. Roche編集、American Pharmaceutical
Association）で確認することができる。
【００２６】
本発明に記載のプロドラッグは、例えばH.
Bundgaard、Design of Products（Elsevier, 1985）に記載されているように、例えば式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ‐ｍｏｉｅｔｉｅｓ」として周知の、特定の部分構造（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）で置換することにより生成することができる。
【００２７】
本発明に記載のプロドラッグのいくつかの実施例は、以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（‐ＣＯＯＨ）を含む場合は、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルで置換された化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（‐ＯＨ）を含む場合は、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイルオキシメチル基で置換された化合物；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（ＲがＨではない場合は、‐ＮＨ２またはＮＨＲ）を含む場合は、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基のうち、１つまたは両方の水素が（Ｃ１‐Ｃ１０）アルカノイルで置換された化合物。
【００２８】
前記の例および他の種類のプロドラッグの例に記載の、置換基の他の例は、前記参考文献で確認することができる。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体は式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００２９】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の代謝物質、すなわち薬剤投与時にｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物が含まれる。本発明に記載の代謝物質のいくつかの例は、以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（‐ＣＨ３-＞‐ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体（‐ＯＲ‐＞‐ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含む場合は、その第二級アミノ誘導体（‐ＮＲ１Ｒ２‐＞‐ＮＨＲ１または‐ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含む場合は、その第一級誘導体（‐ＮＨＲ１‐＞‐ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体（‐Ｐｈ‐＞‐ＰｈＯＨ）；および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体（‐ＣＯＮＨ２‐＞ＣＯＯＨ）。
【００３０】
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物が、２またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合は、幾何シス‐トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換する場合は、互変異性の異性（互変異性）を生じうる。これは、例えばイミノ基、ケト基またはオキシム基を含む、式（Ｉ）の化合物において、プロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物における、いわゆる原子価互変異性の形をとりうる。従って、１つの化合物が１種類以上の異性を示しうるということである。本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の、立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形のすべてが含まれ、１種類以上の異性を示す化合物、およびその１つまたはそれ以上の混合物を含む。また、対イオンが光学活性である、酸付加塩もしくは塩基性塩、例えば、d‐乳酸塩もしくはl‐リシンまたはラセミ体、例えばdl‐酒石酸塩もしくはdl‐アルギニンも含まれる。シス‐トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィおよび分別再結晶により分離することができる。
【００３１】
各鏡像異性体を個別に調製／分離するための従来法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。別法としては、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性基を含む場合は１‐フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸などの、適切な光学活性がある化合物と反応させることもできる。生成するジアステレオ異性体の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によって分離し、かつジアステレオ異性体の一方または両者が当業者に周知の手段により対応する純粋な各鏡像異性体に転換されることができる。
【００３２】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉樹脂（asymmetric resin）上で、体積で０から５０％、典型的には２％から２０％のイソプロパノールおよび体積で０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相で、クロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを用いて鏡像異性体が濃縮した形で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮した混合物が得られる。立体異性体の集合は当業者に周知の従来の技術により分離することができる‐例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilen、Stereochemistry of Organic Compounds（Wiley,
Nwe York, 1994）を参照されたい。
【００３３】
本発明には、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を持つが、自然界で優位な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって置換された、式（Ｉ）の薬学的に許容できる同位体標識化合物のすべてが含まれる。本発明の化合物中に含有することが適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）の同位体で標識された特定の化合物、例えば、放射性同位元素が組み入れられた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位元素のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの簡便性および検出のための容易さを考慮すると、本目的には特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどの、より重い同位元素の置換では、代謝安定性がより大きい、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減期が長くなる、または必要な用量が減少することにより生じる、治療上の特定の利点を得ることができ、従って、いくつかの状況では好ましいものでありうる。１１Ｃ，１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの、ポジトロン放出核種での置換は、基質の受容体占有率を調べる、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究で有用となりうる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物は一般的に、当業者に知られている従来の技術により、または、従来使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されたものと類似の方法により調製することができる。
【００３６】
本発明に記載の薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶の溶媒が同位元素、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６‐アセトン、ｄ６‐ＤＭＳＯで置換されうる溶媒和物が含まれる。
【００３７】
また、本発明の範囲には、上記で定義したような式（Ｉ）の中間化合物、その塩、溶媒和物および複合体のすべて、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記で定義したような、その塩の溶媒和物および複合体すべてを含む。本発明には、前記の、その種および晶癖の多形のすべてが含まれる。
【００３８】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する場合は、本目的のために最良の特徴の組み合わせを提供する、式（Ｉ）の化合物の形を経常的に選択することは、当業者の自由に委ねられる。このような特徴には、中間型の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびにそれによって、製品が単離で精製し、結果として生じる簡便性が含まれる。
【００３９】
製剤用途を目的とした本発明の化合物は、結晶または非晶質製剤として投与することができる。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、散剤またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、本目的のために用いることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、単独で、または本発明の１つもしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせてまたは１つもしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて（またはそのいずれかの組み合わせとして）投与することができる。一般的に、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるであろう。本明細書で「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の成分すべてを記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与方法、賦形剤が溶解度および安定性に及ぼす影響、および剤型の性質などの因子に大きく依存するであろう。
【００４１】
本発明の化合物の送達およびそれらを調製する方法に適した医薬組成物は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１９版（Mack Publishing Company, 1995）で確認することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を含むこともあれば、化合物が口から直接血流に入る、口腔投与または舌下投与が用いられることもある。
【００４３】
経口投与に適した製剤には、錠剤、カプセル（粒子、液体または粉末を含んだもの）、ロゼンジ（液剤を充填したものを含む）などの固形剤、チューインガム剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム、胚珠、スプレーおよび液剤が含まれる。
【００４４】
液剤には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤の充填剤として用いられ、典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適した油、および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含みうる。液剤は、例えば小袋などからの固形物を溶解して調製することもできる。
【００４５】
本発明の化合物は、LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11（6）, 981-986（2001）に記載されているような、速溶性、速崩壊性の剤型においても使用することができる。
【００４６】
錠剤の剤型については、用量に依存するが、薬剤は、剤型の１重量％から８０重量％、より典型的には剤型の５重量％から６０重量％を占める。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル基で置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は剤型の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成する。
【００４７】
結合剤は一般的に、錠剤に凝集性を与えるために使用される。適した結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、スプレーで乾燥した一水和物、無水物および同類のもの）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウムなどの希釈剤を含有することもできる。錠剤は、任意でラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化珪素およびタルクなどの滑剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％を構成しうる。また、滑剤は錠剤の０．２重量％から１重量％を構成しうる。錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含むこともできる。潤滑剤は一般的に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。その他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤、味マスキング剤が含まれる。
【００４８】
典型的な錠剤は、最大約８０％の薬剤、約１０重量％から９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含む。錠剤配合物は、直接またはローラにより圧縮されて錠剤を形成することができる。錠剤配合物または配合物の一部は、別法として、湿式造粒、乾式造粒もしくは融解による造粒、融解凝固または打錠前に押し出されてもよい。最終的な製剤は１層またはそれ以上の層を含むことがあり、かつコーティングされることもされないこともあり、カプセル化されることもある。錠剤の処方は、H. LiebermanおよびL. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
Vol. 1（Marcel Dekker, New York, 1980）で論じられている。
【００４９】
ヒトまたは家畜に使用するための消耗できる口腔フィルムは、典型的には柔らかい水溶性または水で飲み込むことができる薄いフィルムの剤型であり、急速に溶解または粘膜付着性であり、典型的には式（Ｉ）の化合物、フィルムを形成しているポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤と溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は複数の機能を果たすことができる。式（Ｉ）の化合物は、水溶性、または非水溶性でありうる。水溶性化合物は典型的には、１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％の溶質を含む。より溶解し難い化合物は、より大きな割合の組成、典型的には最大８８重量％の溶質を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は多くの粒子のビーズの形でありうる。フィルムを形成しているポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成ヒドロコロイドから選択することができ、典型的には０．０１から９９重量％の範囲で、さらに典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。その他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤と香味促進剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、助溶剤（油を含む）、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が含まれる。本発明に記載のフィルムは、典型的には剥離可能なバッキングサポートまたは紙上にコーティングされた水溶性薄膜を蒸発乾燥することにより調製することができる。これは乾燥機またはトンネル乾燥機、典型的には複合コーティング乾燥機の中で、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【００５０】
経口投与用の固形製剤は、即放性製剤および／または放出調節製剤となるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適した放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透性粒子とコーティング粒子など、その他の適した放出技術の詳細については、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25（2）, 1-14（2001）で確認することができる。コントロール放出を達成するためのチューインガムの使用については、第ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【００５１】
また、本発明の化合物は直接、血流中、筋肉内または内臓に投与することもできる。非経口投与に適した方法には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【００５２】
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物および緩衝剤（好ましいｐＨは３から９）などの賦形剤を含みうる水溶液であるが、しかし、いくつかの応用においてそれらは、滅菌非水溶液として、または滅菌され、発熱物質を含まない水などの適した溶媒と共に使用される乾燥型として、さらに適切に製剤化することができる。無菌条件下での非経口製剤の調製は、例えば、凍結乾燥により、当業者に周知の標準的な製剤技術を用いて容易に行うことができる。非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解促進剤の組み込みなど、適切な製剤技術を使用することにより増加させることができる。非経口投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、活性化合物を放出調整する、埋め込み型デポー剤として投与するために、固形、半固形、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例には、薬剤被覆ステントおよびポリ酸（ＤＬ‐乳酸‐コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが含まれる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚または経皮的に投与することもできる。本目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション、溶液、クリーム、軟膏剤、粉末剤、ドレッシング、発泡剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。また、リポソームも使用できる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤も組み込むことができる‐例えば、FinninおよびMorgan、J
Pharm Sci, 88（10）,
995-958（１９９９年１０月）を参照されたい。その他の局所投与手段は、電気穿孔法、イオン浸透法、音波浸透法、ソノフォレシス、および顕微針または無針（例えば、パウダージェクト（登録商標）、バイオジェクト（登録商標）など）による送達が含まれる。局所投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５４】
また、本発明の化合物は鼻腔内または吸入により投与することもでき、典型的には乾燥粉末の形で（単独でも混合物としても、例えばラクトースと乾式混合された混合物としても、または混合された成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された成分粒子として）、乾燥粉末吸入器により投与、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、電気流体力学を用いて細かい霧を生成するアトマイザ）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧として、１，１，１，２‐テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンなどの適した噴射剤と共に用いて、または用いないで投与することもできる。鼻腔内での使用のために、粉剤は生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含みうる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザまたはネブライザーには、本発明の化合物の溶液または懸濁液が入っている。この溶液または懸濁液は、例えば、活性成分を分散、可溶化、または遅延放出するための、エタノール、水性エタノール、または適した代替薬品、溶媒としての噴射剤、および場合によっては三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む。
【００５５】
乾燥粉末剤または懸濁液剤に使用する前に、薬剤は、吸入により送達するために適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粉される。これは、スパイラル・ジェット・ミル、流動層式ジェット・ミル、ナノ粒子を作るための超臨界流体プロセッシング、高圧ホモジナイゼーションまたはスプレー乾燥などの適切な粉砕法により達成することができる。吸入器または吹入れ器中で使用するための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適した粉末基剤およびＬ‐ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉剤混合物を含むように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形でありうるが、後者のほうが好ましい。その他の適した賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースが含まれる。
【００５６】
細かい霧を生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ中での使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、作動量は１μｌから１００μｌまで変化しうる。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。メンソールおよびレボメンソールなどの適した香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与の目的で、本発明の製剤に加えることができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを用いて、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５７】
乾燥粉末吸入およびエアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するバルブにより決定される。本発明に記載の単位は、典型的には２から３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、定量または「パフ」を投与するように計画されている。１日全用量は、典型的には５０から１００ｍｇの範囲となる予定であり、１回投与または、より一般的には１日を通して分割投与として投与することができる。
【００５８】
本発明の化合物は、直腸または膣から、例えば、座剤、膣座剤、浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は従来の座薬基剤であるが、適宜、様々な代替を使用することができる。直腸／膣への投与用の製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５９】
また、本発明の化合物は、典型的には等張、ｐＨ調整、滅菌生理食塩水における微粉化した懸濁液または溶液の点眼の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適したその他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および生分解性ではない（例えば、シリコン）インプラント、オブラート、レンズ、およびニオソームやリポソームなどの粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースなどの重合体、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲラン・ガムは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とともに組み入れることができる。また、このような製剤は、イオン浸透法により送達することもできる。眼／耳への投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、前記投与法すべてにおいて使用するために、溶解度、溶出速度、味マスキング、生物学的利用能および／または安定性を向上する目的で、シクロデキストリン、その適した誘導体またはポリエチレングリコールを含有する重合体などの、可溶性の高分子体と組み合わせることができる。薬剤‐シクロデキストリン複合体は、例えば、一般的にほとんどの剤型および投与経路に対して有用であることがわかっている。抱接複合体および抱接複合体以外の複合体の両方を使用することができる。薬剤と直接複合体を形成する代わりに、シクロデキストリンは補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的で最も一般的に使用されるものは、アルファー、ベーターおよびガンマ‐シクロデキストリンであり、その例は番号第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号の国際特許出願で確認することができる。
【００６１】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、複数の活性化合物を組み合わせて投与することが望ましい限りにおいて、少なくとも１つの医薬組成物が本発明に記載の化合物を含む２またはそれ以上の医薬組成物を共投与するのに適したキットの形で良い具合に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、２またはそれ以上の別個の医薬組成物、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの小箱など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの１例は、錠剤、カプセルおよび同様のものの包装に使用される、よく知られているブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤型、例えば経口と非経口を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を相互に対して増量するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的には投薬指示を含み、いわゆる記憶補助とともに提供することができる。
【００６２】
ヒト患者に投与するために、本発明の化合物の１日の総用量は、典型的には５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であるが、当然投与法および効力に依存する。例えば、経口投与では、５０ｍｇから１００ｍｇの１日総用量を必要としうる。１日総用量は、単回で投与、または分割投与されうる。また、医師の裁量により、本明細書で定められた典型的な範囲から外れることがある。これらの用量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者に基づいている。医師は、幼児および高齢者などの、体重がこの範囲外である被験者の用量を容易に決定することができるであろう。
【００６３】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」に関する参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）はすべて、治癒的治療、緩和治療および予防的治療に関する参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を含む。
【００６４】
方法
本発明の化合物は、知られている方法で、多様なやり方で調製することができる。以下の反応スキームおよび以降、別段の指定がない限り、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は最初の様態で定義したとおりである。これらの工程は、本発明の他の様態を形成する。
【００６５】
１つの様態において、本発明はＸがＯである式（Ｉ）の化合物を調製する方法を含む。また、本明細書に記載されたＵ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、反応スキーム１に従って調製することができる。
【化３】
【００６６】
ＬＧは離脱基であり、典型的にはハロゲンおよび好ましくは臭素である。ＬＧ’はハロゲンまたはメシレートなどの離脱基であり、好ましくはクロロである。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２の記載のとおりに調製される。ＹがＣＨである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または標準的な方法を用いて調製することができる。例えば、アリールエステルの還元およびニトロベンゼン／ニトロピリジンの水素化である。あるいは、ＹがＮまたはＣＲ７である場合は、式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム３に記載のとおりに調製することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物は、工程段階（ｉ）によって式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉ）は、水素化ナトリウムまたはｎ-ブチルリチウムなどの適した塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適した溶媒中の、低い温度での、式（ＩＩＩ）の過剰で適したアルコールとの反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中で、-１０℃で２時間の、１．０当量の化合物（ＩＩ）、１．５から２．０当量の化合物（ＩＩＩ）および１．５から２．０当量の水素化ナトリウムの反応を含む。
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、工程段階（ｉｉ）によって式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｉ）は、パラトルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの適した酸性触媒の存在下、キシレンまたはトルエンなどの適した高沸点溶媒中で、化合物（ＩＶ）を例えば７０から１５０℃の高温に１から４８時間加熱することを含む。典型的な条件は、トルエン中で、８０℃で５時間の、１．０当量の化合物（ＩＶ）と触媒であるパラトルエンスルホン酸の反応を含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、工程段階（ｉｉｉ）によって式（Ｖ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｉｉ）は、１，２‐ジメトキシエタンまたは１，４‐ジオキサンなどの適した溶媒中の、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基、および適したパラジウム触媒の存在下での、メトキシベンゼンボロン酸（市販されている）などの適したボロン酸との反応による、以下の文献に記載されているような、鈴木カップリングを含む：鈴木、A Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749および文献に記載された参考文献。典型的な条件は、１００から１５０℃に１から３時間加熱した、湿った１，２‐ジメトキシエタン中の、１．０当量の臭化アリル（Ｖ）、１．５から２．５当量のボロン酸、２．０から３．０当量の炭酸ナトリウムと触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの反応を含む。
【化４】
【００７１】
ＬＧは離脱基であり、典型的にはハロゲン、好ましくは臭素である。
【００７２】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。ＷがＮの場合、式（ＶＩ）の化合物は、J.J. SongおよびN. K. Yee（J. Org. Chem. 2001, 66, 605-608）の方法と類似の方法で調製することもできる。
【００７３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、工程段階（ｉｖ）によって式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｖ）は、還流下でメタノールまたはエタノールなどの適した溶媒中での、過剰なヒドラジン一水和物との反応を含む。典型的な条件は、４８時間７５℃に加熱したメタノール中での、１．０当量のアリールエステル（ＶＩ）と３当量のヒドラジン一水和物の反応を含む。
【００７４】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｖ）によって化合物（ＶＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｖ）は、トリエチラミン、Ｎ‐メチルモルフォリン、炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中の、室温での酸塩化物ＬＧ’ＣＲ３Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、２５℃での、１．０当量のアリルヒドラジン（ＶＩＩ）、１．０から１．３当量の酸塩化物ＬＧ’ＣＲ３Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌと１．２から２．０当量のＮ‐メチルモルホリンの反応を含む。
【００７５】
ＬＧ’はハロゲンまたはメシレートなどの離脱基であり、好ましくはクロロである。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、工程段階（ｖｉ）によって式（ＶＩＩＩ）のジアシルヒドラジンから調製することができる。工程段階（ｖｉ）は、場合によってはピリジンなどの塩基およびジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適した溶媒の存在下、２５℃から１１０℃の温度での、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または五塩化リンなどの適した脱水剤との反応を含む。典型的な条件は、オキシ塩化リン中の、１１０℃で４時間の、１．０当量のジアシルヒドラジン（ＶＩＩＩ）の反応を含む。
【化５】
【００７７】
一般式（ＩＸ）の化合物は、市販されている。
一般式（Ｘ）の化合物は、文献中に記載されているように、工程段階（ｖｉｉ）によって調製することができる。J. Org Chem. 54（21）,
5094-5100; 1989。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、−７３℃で２時間の、１．０当量の化合物（ＩＸ）、１．０〜２．０当量のブロモホルムと３．０〜５．０当量のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの反応を含む。
【００７８】
一般式（ＸＩ）の化合物は、R. A.
Dainesら（J. Med Chem. 36（22）, 3321-3332; 1993）と類似の方法を用いて、工程段階（ｖｉｉｉ）によって式（Ｘ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、水性エタノール中の、還流下で５時間加熱をした、１．０当量の化合物（Ｘ）と２．０〜２．５当量の硝酸銀の反応を含む。
【００７９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、工程段階（ｉｘ）によって一般式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｘ）は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、温度０から１２０℃で、１から５時間の攪拌による、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアンモニウム、Ｒ５ＭｇＢｒおよびＲ５Ｌｉなどの有機金属剤との反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、０℃から室温で３０分間の、１．０当量の化合物（ＸＩ）と１．０〜４．０当量の水素化ホウ素ナトリウムの反応を含む。
【００８０】
Ｒ５およびＲ６がＨではない、一般式（ＸＩＶ）の化合物は、工程段階（ｘｉｉ）、すなわちテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、０から１２０℃の温度での、１から５時間の撹拌による、Ｒ５ＭｇＢｒまたはＲ５Ｌｉなどの有機金属剤との反応によって一般式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、０℃から室温での、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）と１．０〜４．０当量のＭｅＭｇＢｒの反応を含む。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｘｉ）によって一般式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｉ）は、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適した溶媒中の、温度−７８℃から室温での撹拌による、ＣｒＯ３またはＳＯ３ピリジンなどの適した試薬での酸化を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、室温での、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）と２．０当量のＳＯ３ピリジンの反応を含む。
【００８１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｘ）によって一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘ）は、１０％Ｐｄ／ＣまたはＲａｎｅｙ ｎｉｃｋｅｌ（商標登録）などの適した触媒の存在下、エタノールまたはメタノールなどの適した溶媒中の、水素化を含む。典型的な条件は、エタノール中の、室温、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｌ）の水素の下で１時間の、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の反応を含む。
【００８２】
ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＹが本明細書で記載されるとおりである、一般式（Ｖ）の化合物は、別法として反応スキーム４に従って、調製することができる。
【化６】
【００８３】
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム２に記載のとおりに、工程段階（ｖ）によって化合物（ＩＩＩ）から調製することができる。化合物（ＸＶＩ）は文献に記載のとおりに、工程段階（ｘｉ）によって化合物（ＸＶ）から調製することができる：J. Org Chem. 51（25）,
5001-2; 1986。典型的な条件は、ｔｅｒｔ‐ブタノール中の、２５℃で１５分間の、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）と２．０〜２．５当量のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの反応を含む。
【００８４】
化合物（ＸＶＩＩ）は、工程段階（ｘｉｉ）によって化合物（ＸＶＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｉ）は、任意で炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中、０〜２５℃の温度での、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンなどの適した硫化剤での反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、２５℃で３時間の、１．０当量の化合物（ＸＶＩ）、１．０〜１．５当量の五硫化リンと１．０〜１．５当量の炭酸ナトリウムの反応を含む。
【００８５】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム２の記載とおりに工程段階（ｉｖ）によって調製することができる。一般式（Ｖ）の化合物は、工程段階（ｘｉｉｉ）によってチオアミド化合物（ＸＶＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｉｉ）は、エタノールまたはｎ‐ブタノールなどの適した溶媒中の、高温でのヒドラジド化合物（ＶＩＩ）との反応を含む。典型的な条件は、ｎ‐ブタノール中の、１０時間還流した、１．０当量のチオアミド（ＸＶＩＩ）、１．０〜２．０当量のヒドラジド（ＶＩＩ）の反応を含む。
【００８６】
ＸがＮＲ８であり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書に記載されているとおりである、一般式（Ｉ）の化合物は、別法として反応スキーム５に従って調製することができる。
【化７】
一般式（ＩＩ）の化合物はスキーム２に既に記載したように調製できる。
【００８７】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、工程段階（ｘｉｖ）によって化合物（ＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｖ）は、場合によっては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で、２５〜７０℃で２〜１８時間加熱することによる、適したアミンＮＨ２Ｒ８との反応を含む。典型的な条件は、アセトニトリル中の、６０℃で６時間の、ＬＧがクロロである１．０当量の（ＩＩ）、１．０〜１．５当量のアミンＮＨ２Ｒ８と２．０当量の炭酸カリウムの反応を含む。
【００８８】
Ｒ６がＨである一般式（ＸＸ）の化合物は、工程段階（ｘｖ）によって式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖ）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中の、０〜５０℃での、アルデヒドまたはケトン（ＸＩ）との反応を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、２５℃で６時間の、１．０当量の化合物（ＸＩＸ）、１．０〜１．５当量の化合物（ＸＩ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応を含む。
【００８９】
一般式（ＸＸ）の化合物は、工程段階（ｘｖｉｉ）によって式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖｉｉ）は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの適した塩基の存在下での、ＬＧがＣｌまたはＢｒであるような、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
【００９０】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、工程段階（ｘｖｉ）によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖｉ）は、鉄、スズまたは亜鉛などの適した反応性金属の存在下、酢酸または塩酸などの適した酸の中で化合物（ＸＸ）を高温に加熱することによるニトロ基の還元を含む。典型的な条件は、酢酸中の、６０℃で３時間の、１．０当量のニトロ化合物（ＸＸ）と２．０〜３．０当量の鉄粉を含む。別法として、一般式（ＸＸＩ）の化合物を、スキーム３で前述したとおり、工程段階（ｘ）によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載のとおり、工程段階（ｉｉ）によって一般式（ＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
【００９１】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１の記載のとおり、工程段階（ｉｉｉ）によって式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学反応および変換を用いて、式（Ｉ）の代替化合物に変換することもできる。例えば、ＸがＮＲ８であり、Ｒ３がベンジルである場合、一連のアミン、アミドおよびスルホンアミドは、アミノ官能基の脱保護およびその後の誘導体への変換により、調製することができる。これは、実施例５〜８および１３〜１６に例示する。
【００９３】
前記の方法において開示された、新規の開始物質の上記反応および調製はすべて、従来からある適切な試薬および反応条件であり、それらの性能もしくは調製のための反応条件および所望の製品を分離する手順は前記の文献および本明細書中の実施例および調製例を参照して、当業者に周知のものであろう。
【００９４】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において薬理活性を有することから、有用である。より詳細には、オキシトシン濃度の調節が有益な効果を提供しうる、障害の治療または予防に有用である。言及しうる病的状態には、性的機能不全、特に、早漏、早産、分娩中の合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、未熟児出産、月経困難（原発性および続発性）、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧、強迫性障害および神経精神医学的障害が含まれる。
【００９５】
また、本発明の化合物は、不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、バソプレシンの不適当な分泌、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、未熟児出産（早産）およびレイノー病の治療または予防でも有用である。
【００９６】
性的機能不全（ＳＤ）は、男性および女性両方に影響を及ぼしうる臨床上の重要な問題である。ＳＤの原因は器質的なものと心理的なものとの両方がありうる。ＳＤの器質的な面では、典型的には、高血圧または糖尿病に関連する血管疾患などの基礎疾患により、処方薬により、および／またはうつ病などの精神病により生じる。心理的な要因には、恐怖、遂行不安および対人葛藤が含まれる。ＳＤは、性的能力を損ない、自尊心を低下させて対人関係を崩壊させる結果、個人的な苦痛を生じる。臨床の場では、ＳＤ障害は女性の性的機能不全（ＦＳＤ）障害と男性の性的機能不全（ＭＳＤ）障害とに分けられてきた（Melmanら、J. Urology, 1999, 161, 5-11）。
【００９７】
ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難またはできないことと定義できる。ＦＳＤは、女性のいくつかの多様な性的障害の総称である（Leiblum, S. R.（1998）。Difinition and classification of female sexual disorders. Int J.
Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L. &
Goldstein, I.（1999）。Female
sexual dysfunction: incidence, pathophysiology, evaluations and treatment
options. Urology, 54, 385-391）。女性では、性的欲望の喪失、性的興奮障害やオルガスムの障害、性交痛またはこれらの問題の組み合わせが認められることがある。いくつかのタイプの疾患、薬剤、損傷または精神的な問題によりＦＳＤが生じる可能性がある。開発中の治療は、特定のサブタイプのＦＳＤ、主に性的欲望および性的興奮障害の治療を標的としている。
【００９８】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的反応の相、すなわち性的欲望、性的興奮およびオルガスム相と比較することにより、最も良く定義される（Leiblum,
S. R.（1998）. Definition and
classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10,S104-S106）。性的欲望またはリビドーは、性的表現のための動因である。その発現はしばしば、興味を持った配偶者と一緒にいる時または他の性愛刺激にさらされた時の性的思考を含む。性的興奮は性的刺激に対する血管反応であり、その重要な構成要素は性器の充血であり、膣潤滑液の増加、膣の伸長および性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、性的緊張の開放であり、性的興奮の間に最高に達する。
【００９９】
従って、女性がこれらの相のいずれか、通常は性的欲望、性的興奮またはオルガスムにおける、不十分または不満足な反応を有するときに、ＦＳＤが起こる。ＦＳＤカテゴリーには、性的欲望低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物により、性的刺激に対する性器の反応は改善するであろうが（女性の性的興奮障害における場合のように）、そうするうちに、本発明の化合物により、関連する疼痛、性交に伴う困難および不快感も改善され、従ってその他の女性の性的障害が治療される。
【０１００】
従って、本発明の他の様態に従い、性的欲望低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害の治療または予防、より好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害の治療または予防、最も好ましくは性的興奮障害の治療または予防を目的とする薬剤の調製において本発明の化合物の使用が提供される。性的欲望低下障害は、女性が性的でありたいという欲望を全く持っていない、またはほとんど持っておらず、性的思考または幻想を全く持っていない、またはほとんど持っていない場合に存在する。このタイプのＦＳＤは、自然閉経または手術閉経に起因する、テストステロン低値により起こりうる。他の原因には、疾患、投薬、疲労、うつ病および不安が含まれる。
【０１０１】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器の反応により特徴付けられる。性器に、正常な性的興奮に特徴的な充血が生じない。膣壁の潤滑が不良であるため、性交に疼痛を伴う。オルガスムが妨害されることがある。性的興奮障害は、更年期のエストロゲン低下または出産後および授乳中、ならびに糖尿病やアテローム性動脈硬化などの血管の要素を伴う疾患によっても生じうる。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン、抗うつ薬（例えばＳＳＲＩ）または抗高血圧剤の結果生じる。性的疼痛障害（性交疼痛および膣痙を含む）は、挿入の結果生じる疼痛により特徴付けられ、潤滑液を低下させる薬剤、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路の問題により生じうる。
【０１０２】
ＦＳＤという用語はいくつかの種類の問題を網羅したものであり、その中には検査が困難なものがあり、またＦＳＤを治療することへの関心は比較的最近のものであることから、ＦＳＤの有病率は評価が難しい。多くの女性の性的問題は、女性の加齢の過程、または糖尿病や高血圧などの慢性疾患と直接関連する。
ＦＳＤは性的反応サイクルの別々の相において症状を発現するいくつかのサブタイプからなるために、単一の治療は存在しない。ＦＳＤに対する現在の治療は、原則として精神的な問題または人間関係の問題に焦点が当てられている。ＦＳＤの治療は、臨床試験および基礎科学研究がこの医学的問題の研究に傾注するに従って、徐々に進展している。女性の性的愁訴は、病態生理学ではすべてが精神的なものではなく、全般的な女性の性的愁訴の原因である血管性の機能低下（例えば、ＦＳＡＤ）の要素を有する可能性がある個人では特にそうである。現在のところ、ＦＳＤの治療目的で認可された薬剤はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所またはホルモン補充療法として）、アンドロゲンまたは、ブスピロンやトラゾドンなどの精神安定剤が含まれる。これら治療の選択肢は、有効性の低さまたは認容できない副作用のために、しばしば満足なものではない。
【０１０３】
米国精神医学会のThe Diagnostic and Statistical Manual （DSM） IVでは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している：
「性的活動が完了するまで性的興奮の適切な潤滑‐腫脹の反応を獲得する、または維持することが、持続的に不可能または再発性に不可能である。障害により、著明な苦痛および対人関係の上で困難を生じる」。
性的興奮反応は、骨盤の血管充血、膣の潤滑と伸長および外性器の腫脹からなる。この障害により、著明な苦痛および／または対人関係の上で困難を生じる。
【０１０４】
ＦＳＡＤは、高度に一般的な性的障害であり、閉経前、周閉経、閉経後（±ＨＲＴ）女性を襲う。ＦＳＡＤはうつ病、心血管疾患、糖尿病およびＵＧ障害などの合併症に関連している。ＦＳＡＤの主な転帰は、伸張／腫脹の欠如、潤滑の欠如および満足な性器の感覚の欠如である。ＦＳＡＤの二次的な転帰は、性的欲望の低下、性交中の疼痛およびオルガスム達成困難である。
【０１０５】
男性の性的機能不全（ＭＳＤ）は、一般的に、男性勃起不全（ＭＥＤ）としても知られる勃起不全および／または早漏などの射精機能不全、無オルガスム（オルガスムに達することができない）または性的欲望低下障害（セックスへの興味の欠如）などの欲望障害のいずれかと関連する。
【０１０６】
ＰＥは男性において比較的一般的な性的機能不全である。ＰＥはいくつかの異なる方法で定義されているが、最も広く受け入れられているのは、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVであり、以下のように述べられている：
「ＰＥは、生涯にわたり持続または再発する、挿入前、挿入時または挿入後短時間、かつ患者が希望する前の、僅かな性的刺激による射精である。医師は、年齢、性的パートナーや刺激の目新しさまたは性的活動の頻度などの、興奮相の長さに影響を与える要因を考慮しなければならない。障害により、対人関係の困難に関する著明な苦痛が生じる」。
【０１０７】
国際疾病分類１０の定義では以下のように述べられている：
「性行為を楽しむために十分射精を遅らせることができず、以下のいずれかが発現する：（１）性交開始前または開始後非常に早く射精が起こること（時間の限界が必要な場合は、性交開始前または開始から１５秒以内）；（２）性交を可能にする十分な勃起がない間に射精が生じる。この問題は、性的活動を長期にわたって禁欲した結果ではない」。
【０１０８】
これまで使用されてきた他の定義には、以下の基準に基づく分類が含まれる：
・パートナーのオルガスムに関連
・挿入と射精との間隔
・挿入回数および随意的コントロール能力
【０１０９】
精神的要素がＰＥに関与する可能性があり、人間関係の問題、不安、うつ病、過去の性的失敗、すべてが一定の役割を果たしている。
【０１１０】
射精は、交感神経系および副交感神経系に依存している。遠心インパルスは、交感神経系を経由して精管および精巣上体に達し、平滑筋の収縮を引き起こし、精液を後部尿道へ輸送する。精嚢、前立腺および球尿道腺を同様に収縮させて精液の容量および液体含有量を増加させる。精液の駆出は、腰仙脊髄中の腰髄の脊椎視床路の細胞集団から始まる遠心インパルスを介して行われ（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）、遠心インパルスは副交感神経系を経由して、海綿体球部、坐骨海面体および骨盤底筋の律動的な収縮を引き起こす。ヒトにおける射精の皮質コントロールは、現在も論議中である。ラットでは、内側視覚前野、および視床下部の室傍核が射精に関与していると思われる。
【０１１１】
射精は、２つの別個の要素である分泌と射精を含む。分泌は、遠位の精巣上体、輸精管、精嚢および前立腺から前立腺部尿道への精液と精子の堆積である。この堆積に続いて、精液の内容物が尿道から勢いよく駆出される。射精は、純粋に大脳のイベントであるオルガスムとは明確に区分される。これら２つのプロセスは、しばしば同時に起こる。
【０１１２】
哺乳動物では、末梢血清中へのオキシトシンのパルス放出が射精と同時に起こる。男性では、バソプレシンではなく、オキシトシンの血漿濃度が、射精時または射精前後に著しく上昇する。オキシトシンは、射精自体は誘発しない。このプロセスは、腰部の脊髄から始まるα１‐アドレナリン受容体／交感神経を介した、１００％神経支配下にある。オキシトシンの全身性のパルスは、末梢での射精反応に一定の役割を果たしている可能性がある。それは男性生殖系全体の管および腺葉の収縮を調節することに役立ち、従って、例えば異なる射精成分の液体の容量に影響を及ぼす可能性がある。大脳の中心に放出されたオキシトシンは、性的行動、性的興奮（オルガスム）の主観的認知およびその後の射精までの潜伏期に影響を及ぼす可能性がある。従って、本発明の一態様は、性的機能不全、好ましくは男性の性的機能不全、最も好ましくは早漏の予防や治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）化合物の使用を提供する。
【０１１３】
子宮内のオキシトシン受容体の数は妊娠中に増加し、分娩の開始前に最も顕著に増加することが、科学的文献において証明されている（Gimpl & Fahrenholz、2001, Physiological Reviews,
81 （2）, 629-683）。いずれの理論とも結びつくことなしに、オキシトシンの抑制が、早産を防止し、分娩中の合併症を解決するのに役立つことがわかっている。従って、本発明の他の様態は、早産および分娩中の合併症の予防または治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１４】
オキシトシンは、摂食において一定の役割を果たす。すなわち、食欲を低下させる（Arlettiら、Peptides, 1989,10, 89）。オキシトシンを抑制することにより、食欲を増加させる可能性がある。従って、オキシトシン抑制剤は、食欲および摂食障害の治療に有用である。従って、本発明の他の様態は、食欲および摂食障害の予防および治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１５】
オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の１つであることが示唆されている。前立腺組織の分析により、ＢＰＨ患者ではオキシトシン濃度が上昇していることが明らかにされた（Nicholson & Jenkin、Adv. Exp. Med. &
Biol., 1995,395, 529）。オキシトシン拮抗剤はこの状態を治療するのに役立ちうる。従って、本発明の他の様態は、良性前立腺肥大の予防または治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
オキシトシンは、その子宮収縮作用のために、月経困難の原因において一定の役割を果たしている（Akerlund、Ann. NY Acad. Sci., 1994,734,
47）。オキシトシン拮抗剤は、この状態に対して治療効果を持ちうる。従って、本発明の他の様態は、月経困難の治療の予防のための薬剤の調製における、式（Ｉ）化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本明細書における治療に関する言及はすべて、治癒的治療、緩和治療および予防的治療に関する言及が含まれることを認識されたい。
【０１１８】
本発明の化合物は、以下から選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤と共投与することができる：
１）１つまたはそれ以上のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、ダポキセチン、パロキセチン、３‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐［４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、第ＷＯ０１７２６８７号）、３‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐［３‐メチル‐４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、第ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛３‐［３‐メチル‐４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］‐４‐ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２）など；
２）１つまたはそれ以上の局所麻酔；
３）１つまたはそれ以上のαアドレナリン受容体拮抗剤（αアドレナリン受容体遮断薬、α受容体遮断薬またはα遮断薬としても知られる）；適したα１アドレナリン受容体拮抗剤には以下が含まれる：フェントラミン、プラゾシン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ラウウォルフィアアルカロイド、レコルダッチ １５／２７３９、ＳＮＡＰ
１０６９、ＳＮＡＰ ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ ８９．０５９１、ドキサゾシン、第ＷＯ９８３０５６０号の実施例１９、テラゾシンおよびアバノキル；適したα２アドレナリン受容体拮抗剤には、ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジンおよびジベナルニンが含まれる；適した非選択的αアドレナリン受容体拮抗剤には、ダピプラゾールが含まれる；他のαアドレナリン受容体拮抗剤は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ９９／３０６９７号および米国特許第４１８８３９０号、第４０２６８９４号、第３５１１８３６号、第４３１５００７号、第３５２７７６１号、第３９９７６６６号、第２５０３０５９号、第４７０３０６３号、第３３８１００９号、第４２５２７２１号および第２５９９０００号に記載されている。それぞれは、本明細書に引用して援用する；
４）１つまたはそれ以上のコレステロール降下剤、例えばスタチン（例えば、アトルバスタチン／リピトール‐登録商標）およびフィブレート；
５）１つまたはそれ以上のセロトニン受容体作動薬、拮抗薬または調節薬、より詳細には、例えば、第ＷＯ‐０９９０２１５９号、第ＷＯ‐００００２５５０号および／または第ＷＯ−０００２８９９３号に記載されているものを含む、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６および／または５ＨＴ７受容体に対する作動薬、拮抗薬または調節薬；
６）１つまたはそれ以上のＮＥＰ阻害薬、好ましくは前記ＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１のＮＥＰ阻害薬、より好ましくは前記ＮＥＰ阻害薬がＥＣ３．４．２４．１１を選択的に阻害するＮＥＰ阻害薬であり、より好ましくは選択的ＮＥＰ阻害薬がＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害薬であり、そのＩＣ５０は１００ｎＭ未満である（例えば、オムパトリラト、サムパトリラト）。適したＮＥＰ阻害化合物は、第ＥＰ‐Ａ‐１０９７７１９号に記載されている。ＮＥＰおよびＡＣＥに対するＩＣ５０値は、公開された特許出願第ＥＰ１０９７７１９‐Ａ１号、パラグラフ［０３６８］から［０３７６］に記載された方法を用いて測定することができる；
７）１つまたはそれ以上のバソプレシン受容体拮抗薬または調節薬、例えば、レルコバプタン（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ‐９８５、ＣＬ‐３８５００４、バソトシン；
８）アポモルヒネ‐アポモルヒネを薬剤として使用する方法の手引きは、第ＵＳ‐Ａ‐５９４５１１７号で確認することができる；
９）プラミペキソール（ファルマシアアップジョン化合物番号 ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール（ｓｕｒｍａｎｉｒｏｌｅ）、キネロラン、ＰＮＵ‐１４２７７４、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリドなどのドーパミン作動薬（詳細には、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４および選択的Ｄ２様薬剤）；
１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンＩＩおよびＰＴ１４１）ならびに選択的ＭＣ３および選択的ＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、詳細には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えば、レボキセチン）、その他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）またはドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）；
１２）５‐ＨＴ１Ａ拮抗剤（例えば、ロバルゾタン）；および
１３）ＰＤＥ２（例えば、エリスロ‐９‐（２‐ヒドロキシル‐３‐ノニル）‐アデニンおよび第ＥＰ０７７１７９９号の実施例１００‐本明細書に引用して援用する）などのＰＤＥ阻害剤および詳細にはＰＤＥ５阻害剤、例えば、第ＥＰ‐Ａ‐０４６３７５６号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０５２６００４号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０６１０４号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０７１４９号に開示された異性体のピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／１２０９５号に開示されたキナゾリン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９４／０５６６１号で開示されたピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９４／００４５３号に開示されたプリン‐６‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９８／４９１６６号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９９／５４３３３号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０９９５７５１号に公開されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ００／２４７４５号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０９９５７５０号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９５／１９９７８号に開示された化合物；公開された国際特許出願第ＷＯ９９／２４４３３号に開示された化合物および公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０７１２４号に開示された化合物。公開された国際特許出願第ＷＯ０１／２７１１２号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ０１／２７１１３号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐１０９２７１８号に開示された化合物および第ＥＰ‐Ａ‐１０９２７１９号に開示された化合物。
【０１１９】
本発明との使用に好ましいＰＤＥ５阻害剤は：
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）であり、１‐［［３‐（６，７‐ジヒドロ‐１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐メチルピペラジン（第ＥＰ‐Ａ‐０４６３７５６号を参照されたい）としても知られる；
５‐（２‐エトキシ‐５‐モルホリノアセチルフェニル）‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＥＰ‐Ａ‐０５２６００４号を参照されたい）；
３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９８／４９１６６号を参照されたい）；
３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９９／５４３３３号を参照されたい）；
（＋）‐３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシ‐１（Ｒ）‐メチルエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、これは３‐エチル‐５‐｛５‐［４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（［（１Ｒ）‐２‐メトキシ‐１‐メチルエチル］オキシ）ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９９／５４３３３号を参照されたい）としても知られる；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、これは１‐｛６‐エトキシ‐５‐［３‐エチル‐６，７‐ジヒドロ‐２‐（２‐メトキシエチル）‐７‐オキソ‐２Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル］‐３‐ピリジルスルホニル］‐４‐エチルピペラジン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例８を参照されたい）としても知られる；
５‐［２‐イソ‐ブトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例１５を参照されたい）；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐フェニル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例６６を参照されたい）；
５‐（５‐アセチル‐２‐プロポキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐イソプロピル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１２４を参照されたい）；
５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１３２を参照されたい）；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（ＩＣ‐３５１）、すなわち公開された国際出願第ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１，３，７および８の化合物；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２、４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）、これは１‐［［３‐（３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピルイミダゾ［５，１‐ｆ］‐ａｓ‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐エチルピペラジンとしても知られており、すなわち、公開された国際出願第ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；および
公開された国際出願第ＷＯ９３／０７１２４号（エーザイ）の実施例１１の化合物；およびRotella D P、J. Med. Chem., 2000, 43, 1257からの化合物３および１４。
【０１２０】
本化合物と使用される他のＰＤＥ５阻害剤には、以下が含まれる；
４‐ブロモ‐５‐（ピリジルメチルアミノ）‐６‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐プロポキシ］‐３（２Ｈ）ピリダジノン；１‐［４‐［（１，３‐ベンゾジオキソル‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キノゾリニル］‐４‐ピペリジン‐カルボン酸、モノナトリウム塩；（＋）‐ｃｉｓ‐５，６ａ，７，９，９，９ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐［４‐（トリフルオロメチル）‐フェニルメチル‐５‐メチル‐シクロペント‐４，５］イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；ｃｉｓ‐２‐ヘキシル‐５‐メチル‐３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ‐オクタヒドロシクロペント［４，５］‐イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４‐オン；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；４‐ブロモ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミノ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）プロポキシ
）‐３‐（２Ｈ）ピリダジノン；１‐メチル‐５（５‐モルホリノアセチル‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル）‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
１‐［４‐［（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キナゾリニル］‐４‐ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩；Pharmaprojects No. 4516（グラクソウェルカム）；Pharmaprojects
No. 5051 （バイエル）；Pharmaprojects No. 5064 （協和発酵；第ＷＯ９６／２６９４０号を参照されたい）；Pharmaprojects No. 5069 （シェリングプラウ）；GF-196960（グラクソウェルカム）；E-8010およびE-4010 （エーザイ）；Bay-38-3045 & 38-9456（バイエル）およびSch-51866。
【０１２１】
公開された特許出願および学術論文の内容ならびに特に請求項の治療効果のある化合物の一般式およびそこに例示された化合物は、本明細書に引用して援用する。
【０１２２】
本発明とともに使用するためのより好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下の群から選択される：
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（ＩＣ‐３５１）；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）；および
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、または５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オンおよび薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１２３】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）（１‐［［３‐（６，７‐ジヒドロ‐１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐メチルピペラジンとしても知られる）および薬学的に許容できるそれらの塩。クエン酸シルデナフィルは好ましい塩である。
【０１２４】
本発明の化合物と共投与するために好ましい薬剤は、上記に記載したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、バソプレシンＶ１Ａ拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗剤、ＮＥＰ阻害薬、ドーパミン作動薬およびメラノコルチン受容体作動薬である。共投与するために特に好ましい薬剤は、本明細書に記載したように、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩｓおよびＶ１Ａ拮抗薬である。
【０１２５】
化合物のオキシトシン拮抗活性を測定するために適したアッセイを、以下で詳細に記載する。
オキシトシン受容体β‐ラクタマーゼアッセイ
材料：
細胞培養／試薬
【表１】
【０１２６】
方法：
細胞培養
使用する細胞は、ＣＨＯ‐ＯＴＲ／ＮＦＡＴ‐β‐ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ‐β‐ラクマターゼ発現コンストラクトを、ＣＨＯ‐ＯＴＲ細胞系にトランスフェクトし、クローン集団を蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）により分離した。アッセイを開発するために、適切なクローンを選択した。
【表２】
細胞回収‐１バイアルの凍結細胞は３７℃のウォーターバス中で急速解凍し、細胞懸濁液を５０ｍｌの新鮮な成長培地とともにＴ２２５フラスコに移した。次に、インキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２で細胞がフラスコに接着するまでインキュベートし、翌日５０ｍｌの新鮮な成長培地で培地を交換した。細胞の培養‐ＣＨＯ‐ＯＴＲ‐ＮＦＡＴ‐βラクタマーゼ細胞を成長培地中で成長させた。細胞が８０〜９０％コンフルエントになった時に細胞を収穫し、培地を除去して予め温めたＰＢＳで洗浄した。次に、インキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２で５分間インキュベートする前に、ＰＢＳを除去してトリプシン／ＥＤＴＡを加えた（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコに３ｍｌ）。細胞が剥離した時に、予め温めた成長培地を加え（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコに７ｍｌ）、細胞を再懸濁し、穏やかにピペッティングをして混ぜて、単細胞懸濁液を作成した。細胞を３５ｍｌの成長培地中で１：１０（３日間培養用）および１：３０（５日間培養用）の割合で、Ｔ２５５フラスコへ分けた。
【０１２７】
β‐ラクタマーゼアッセイ法
１日目
細胞プレートの準備：
８０〜９０％コンフルエントに成長した細胞を収穫し、数を数えた。成長培地中２×１０５細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製し、３０μｌの細胞懸濁液を３８４ウェルの黒色クリアボトムプレートに加えた。各試薬からの希釈液が入った黒色プレートをバックグラウンド除去に用いた。
プレートは、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
２日目
細胞の刺激：
・１０μｌの拮抗剤／化合物（１．２５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中で希釈、すなわち拮抗剤希釈液）を適切なウェルに加えて３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
・アッセイ培地で作られた１０μｌのオキシトシンを、すべてのウェルに加えて３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。
・別の３８４ウェル・セルプレートを用いてオキシトシン用量反応曲線を作成した（１０μｌの拮抗剤希釈液をすべてのウェルに加えた。次に、１０μｌのオキシトシンを加えた。次に、拮抗剤／化合物セルプレート毎に、細胞を処理する）。
増幅したローディングプロトコルでの６×ローディング・バッファと１ｍｌの調製（これは、スクリーンを行うプレート数に従って、増加させる必要がある）
・１２μｌの溶液Ａ（乾燥ＤＭＳＯ中の１ｍＭのＣＣＦ４‐ＡＭ）を６０μｌの溶液Ｂ（１００ｍｇ／ｍｌのプルロニックＦ１２７のＤＭＳＯ溶液＋０．１％酢酸溶液）に加えて混ぜた。
・生成した溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（２４％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００、１８％（ｖ／ｖ）ＴＲ４０水溶液）に加えた。
・７５μｌの溶液Ｄを加えた（２００ｍＭプロベネシドの２００ｍＭのＮａＯＨ溶液）。
・１０μｌの６×ローディング・バッファをすべてのウェルに加えて室温暗所で１．５時間〜２時間インキュベートした。
・ＬＪＬ社Ａｎａｌｙｓｔシステム、励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍおよび５３０ｎｍ、最適ゲイン、ラグタイム０．４０μｓインテグレーション、４回フラッシュ、ボトムリーディングを用いてプレートを測定した。
上記に記載のアッセイを用いて、本発明の化合物はすべて、Ｋｉ値５００ｎＭ未満で表される、オキシトシン拮抗活性を示した。好ましい実施例のＫｉ値は２００ｎＭ未満であり、特に好ましい実施例のＫｉ値は５０ｎＭ未満である。実施例８の化合物のＫｉ値は３ｎＭである。
【０１２８】
本発明は、以下の限定されない例によって説明される。この中では、以下の略語と定義が使用される：
アーボセル（登録商標） ろ過剤、J.
Rettenmaier & Sohne社製、ドイツ
ＡＰＣｌ＋ 大気圧化学イオン化（正スキャン）
ＣＤＣｌ３ クロロホルム‐ｄ１
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋ エレクトロスプレーイオン化 正スキャン
ｅｑ 当量
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＭＳ （低解像度）質量分析
ｍ マルチプレット
ｍ／ｚ 質量スペクトルのピーク
ｑ 四重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
δ 化学シフト
【０１２９】
調製１
メチル‐５‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエート
【化８】
発煙塩酸が飽和されるまで、氷冷した５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液中を通した。その反応混合物を１８時間室温に温めた後、還流下で４時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、茶色の油として収率７７％、８．２３ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）δ：３．９０−３．９５（ｍ、６Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ２１２［ＭＨ］＋
【０１３０】
調製２
（５‐メトキシ‐２‐ニトロフェニル）メタノール
【化９】
調製１の生成物（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を滴加し、その混合物を還流下で加熱した。９０分後、その反応物を追加の水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液で処理し、還流下でさらに９０分間加熱し続けた。次に、反応物を水（１０ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させると水性残渣が残る。その残渣をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体を得た。ジエチルエーテルとその固体を粉砕し、白色固体として収率７８％、２．６９ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
調製３
（２‐アミノ‐５‐メトキシフェニル）メタノール
【化１０】
調製２のニトロ生成物（６２０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）をエタノールと水の混合物（容積で９：１、２０ｍＬ）に加え、その混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス下で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をアーボセル（登録商標）でろ過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。生成した油性残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、真空中で濃縮して固体を得た。その固体をジエチルエーテルと粉砕し、白色固体として収率４２％、２２０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．６０−６．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１５４［ＭＨ］＋
【０１３２】
調製４
４‐ブロモ‐Ｎ‐（クロロアセチル）ベンゾヒドラジド
【化１１】
Ｎ‐メチルモルホリン（１７３ｍｍｏｌ、１７．６ｇ）を氷冷した４-ブロモベンゾヒドラジド（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）懸濁液に加えた。クロロアセチルクロライド（１１．１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を２５℃で９０分間撹拌した。次にこの反応スラリーをろ過して回収された固体を水中（２００ｍＬ）中で撹拌した。次にその沈殿物を濾過して取り除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、固体として収率７６％、２５．７ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］＋
【０１３３】
調製５
２‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐（クロロメチル）‐１，３，４‐オキサジアゾール
【化１２】
調製４の生成物（２５．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９０ｍＬ）に加え、その反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却して真空中で濃縮した。その残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。その水性混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合せる。水（５００ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、収率７７％、１８．２ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．８０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２７５［ＭＨ］＋
【０１３４】
調製６
２‐（｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル］メトキシ｝メチル）‐４‐メトキシアニリン
【化１３】
調製３の生成物（３００ｍｇ、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（３mＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、５４ｍｇ、２．３mmol）のテトラヒドロフラン（２mＬ）懸濁液に滴加した。その混合物を４５分間撹拌し、温度を−１０℃に維持した。調製５の生成物（３５７mg、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３mＬ）溶液を滴加して、その混合物をさらに１時間撹拌した。次に、温度を２５℃まで上昇させ、その反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（５mＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０mＬ）と水（１０mＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩水（１０mＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油性残渣を得た。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製した油を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９７：３で溶離することにより、収率５９％、３００mｇの標題化合物を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９０，３９２［ＭＨ］＋
【０１３５】
調製７
１‐（４‐ブロモフェニル）‐８‐メトキシ‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化１４】
調製６の生成物（３００ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸（触媒）をトルエン（５mＬ）中で懸濁し、８０℃で５時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに載せた。ペンタン：酢酸エチル、９０：１０から０：１００で溶離することにより、収率４５％、１３０mｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８０‐６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４０‐７．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３７２，３７４［ＭＨ］＋
【０１３６】
調製８
２‐（ジブロモメチル）‐６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン
【化１５】
カリウムtertブトキシド（２９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００mＬ）溶液とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した２‐メトキシ‐５‐ニトロピリジン（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）とブロモホルム（６．５mＬ、７４．６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間かけて滴加した。次に、ゆっくりと酢酸（３０ｍＬ）を加え、その反応物を２５℃に温めた。その反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍの塩化水素酸（３×２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、還流下、木炭の存在下で５分間加熱した。その懸濁液をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。その残渣をペンタンと紛砕し、薄茶色の固体として収率６２％、１３．１８ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２０（ｓ，３Ｈ）、６．８０‐６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）８．２０‐８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３７】
調製９
６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐カルバルデヒド
【化１６】
硝酸銀（３６．５ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を調製８の生成物（２８ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に加え、その混合物を還流下で５時間加熱した。次に、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させて、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で懸濁した。生成した沈殿物をろ過により除去して水と酢酸エチルで洗浄し、ろ過層を分離した。水性層をジクロロメタン（×３）で抽出し、再度ろ過した。有機層を、水（５０ｍＬ）、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、スクラッチングにより結晶化した油性残渣を得た。次に、結晶化した固体をジエチルエーテルと粉砕し、ろ過した。濾液を真空で濃縮し、その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製してペンタン：酢酸エチル、８５：１５から７５：２５で溶離し、収率１３％、２ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１９７［ＭＨ］＋
【０１３８】
調製１０
（６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）メタノール
【化１７】
水素化ホウ素ナトリウム（６８５ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を氷冷した調製９の生成物（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その反応物に炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を加えることによってクエンチングし、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その水性残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈し、その相を分離して水性相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、オレンジ色の固体を得た。次に、その固体をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、木炭で脱色して、ペンタンおよびジエチルエーテルと粉砕し、薄茶色の固体として、収率４６％、１．４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１８５［ＭＨ］＋
【０１３９】
調製１１
（３‐アミノ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）メタノール
【化１８】
調製１０のニトロ生成物（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をエタノールと水の混合物（容量で９：１、４０ｍＬ）に加え、その混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス下で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をアーボセル（登録商標）でろ過し、その濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと粉砕し、薄オレンジ色の固体として定量的な収率で標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１５５［ＭＨ］＋。微量分析の分析実測値（％）；Ｃ（５４．３３），Ｈ（６．５６），Ｎ（１７．８２）；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２理論値（％）；Ｃ（５４．５３）、Ｈ（６．５４）、Ｎ（１８．１７）
【０１４０】
調製１２
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（ヒドロキシメチル）‐６‐メトキシピリジン‐３‐イル］アセトアミド
【化１９】
クロロアセチルクロライド（９７７ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、氷冷した調製１１の生成物（１．１６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（１．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴加した。その混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。さらにクロロアセチルクロライド（数滴）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（数滴）を加えてさらに９０分間撹拌を続けた。次に、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、茶色の油として収率９６％、１．６７ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．７５‐８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２３１，２３３［ＭＨ］＋
【０１４１】
調製１３
７‐メトキシ‐１，５‐ジヒドロピリド［３，２‐ｅ］［１，４］オキサゼピン‐２（３Ｈ）‐オン
【化２０】
カリウムtertブトキシド（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を調製１２の生成物（１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のtertブタノール（１ｍＬ）の溶液に加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。沈殿物をろ過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄してその相を分離した。水性相をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、白色固体として収率５６％、５０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１９５［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（５５．５２），Ｈ（５．１４），Ｎ（１４．４０）；Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３理論値（％）；Ｃ（５５．６６）、Ｈ（５．１９）、Ｎ（１４．４３）
【０１４２】
調製１４
７‐メトキシ‐１，５‐ジヒドロピリド［３，２‐ｅ］［１，４］オキサゼピン‐２（３Ｈ）‐チオン
【化２１】
炭酸ナトリウム（４７０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、その懸濁液を０℃で撹拌する。次に、五硫化リン（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と調製１３の生成物（７８０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で３時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と０．８８水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）との間に分配し、その水性相を分離してジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を２Ｍの塩酸（２×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、収率３１％、２６０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、１１．９０‐１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１１［ＭＨ］＋
【０１４３】
調製１５
５‐ブロモピリジン‐２‐カルボヒドラジド
【化２２】
ヒドラジン一水和物（５．３ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ）を、氷冷したメタノール（１００ｍＬ）に溶解した調製の生成物メチル５‐ブロモピリジン‐２‐カルボキシレート［（７．８０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６６，６０５−６０８］溶液に加え、その混合物を還流下で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で低容量に濃縮した後、冷却した。形成された沈殿物をろ過により除去し、メタノールで洗浄して真空中で乾燥することにより、収率８９％、６．９４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．４０‐４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９０‐７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９０‐１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１６，２１８［ＭＨ］＋
【０１４４】
調製１６
１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐８‐メトキシ‐４Ｈ，６Ｈ‐ピリド［３，２‐ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２３】
調製１４の生成物（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と調製１５の生成物（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をｎ‐ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、その混合物を１１０℃で１０時間加熱した。次に、その反応混合物を４℃で３０分間冷却し、その結果生じた沈殿物をろ過により除去してジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。その固体を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９８：２で溶離することにより、固体として収率６４％、３００ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９０‐７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３７４，３７６［ＭＨ］＋
【０１４５】
調製１７
ベンジル｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル］メチル｝アミン
【化２４】
炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を氷冷した調製５の生成物（５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に加えた。ベンジルアミン（２．２５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴加し、その結果生じた混合物を室温で２４時間、５０℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと粉砕して、白色固体として収率５２％、３．３ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０‐２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、７．０５‐７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３４，３４６［ＭＨ］＋
【０１４６】
調製１８
ベンジル｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル｝］メチル｝［（６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）メチル］アミン
【化２５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を氷冷した調製１７の生成物（３．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）と調製９の生成物（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、その混合物を２５℃で６時間撹拌した。次に、その反応混合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈し、炭素水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９８：２で溶離して、収率７５％、４．４ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８５‐４．０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１８‐７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ５１０，５１２［ＭＨ］＋
【０１４７】
調製１９
５‐ベンジル‐１‐（４‐ブロモフェニル）‐８‐メトキシ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化２６】
鉄粉（１．４３ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍＬ）中で懸濁した調製１８の生成物（４．３５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解、ろ過し、クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、薄茶色の固体として収率６１％、２．４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．６０‐４．１０（ｂｒｍ，６Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３０‐７．６０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４６２，４６４［ＭＨ］＋
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化２７】
調製７の生成物（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と２‐メトキシベンゼンボロン酸（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，２ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、触媒）を加え、その混合物を還流下で９０分間加熱した。次に、その反応混合物を冷却、ろ過し、その濾液を真空中で濃縮した。その水性残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物を炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル：ペンタン、２０：８０から１００：０で溶離することにより、収率６１％、８０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８０‐３．８６（ｍ，６Ｈ）、４．６０‐４．７０（ｍ，４Ｈ）、６．９０‐７．６０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋
【０１４９】
（実施例２および３）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化２８】
【表３】
【０１５０】
（実施例４）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化２９】
実施例３の生成物（８６９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）とギ酸アンモニウム（１３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で温めた。その反応は、ｔｉｃ分析によって監視した。すべての開始物質が消費されるまで、１時間間隔で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）とギ酸アンモニウム（５００ｍｇ）を追加した。次に、その反応混合物を還流下で２０分間加熱し、ろ過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。その有機相を分離して、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと粉砕することにより、収率５８％、４１０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２０‐２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｂｒｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）６．９０‐７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１５‐７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２２‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋
【０１５１】
（実施例５）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３０】
実施例４の生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％８１μＬ，１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で室温で２５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えてその混合物を１時間撹拌した。次に、その反応混合物を追加のホルムアルデヒド（３７％、４０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌を続けた。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、その有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、白色の泡として、収率７７％、８３ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７５‐３．９５（ｂｒｍ，４Ｈ）、４，０５（ｓ，３Ｈ）、６，７０（ｄ，１Ｈ）、６．９５‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４１４［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６８．２０），Ｈ（５．６４），Ｎ（１６．２８）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６８．２３）、Ｈ（５．７３）、Ｎ（１６．５８）
【０１５２】
（実施例６）
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３１】
塩化アセチル（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を氷冷した実施例４の生成物（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加えた。生成した混合物を室温に温めて１時間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、その反応混合物を水（３ｍＬ）、２Ｍの塩酸（３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）および塩水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと紛砕することにより、固体として、収率７４％、６０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０‐２．４０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．６０‐５．００（ｍ，４Ｈ）、６．７０‐６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９８‐７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２５‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６７．３１），Ｈ（５．３２），Ｎ（１５．４７）；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．３Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６７．１９）、Ｈ（５．３２）、Ｎ（１５．６７）
【０１５３】
（実施例７および８）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、実施例４の生成物と適切な塩化物を用いて、実施例６に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３２】
【表４】
【０１５４】
（実施例９）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化３３】
標題化合物は、実施例１の調製と類似の方法を用いて、調製７の生成物と（２‐メチルフェニル）ボロン酸から、収率２９％、４１ｍｇで調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）６．９０‐７．６５（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（７２．９８），Ｈ（５．４５），Ｎ（１０．１４）；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２０．７５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（７２．６２）、Ｈ（５．７１）、Ｎ（１０．５９）
【０１５５】
（実施例１０および１１）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例９に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３４】
【表５】
【０１５６】
（実施例１２）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３５】
標題化合物は、実施例４に記載された方法と類似の方法を用いて、実施例１１の生成物から調製した。しかし、本化合物はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９５：５で溶離して、白色の泡として収率６５％、３７１ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２０‐２．６０（ｂｒｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．１０‐４．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）７．１５‐７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３８４［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６９．０６），Ｈ（５．５２），Ｎ（１７．２２）；Ｃ２８Ｈ２１Ｎ５Ｏ０．２５ＤＣＭ理論値（％）；Ｃ（６９．０１）、Ｈ（５．３６）、Ｎ（１７．３１）
【０１５７】
（実施例１３）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３６】
実施例１２の生成物（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％、７６μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で室温で２５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えてさらに１時間撹拌を続けた。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、その有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、白色の泡として収率９０％、８３ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２，２５（ｓ，３Ｈ），２．６５‐２．７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．７０‐４．２０（ｂｒｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２０‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９８［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（７０．６４），Ｈ（５．８８），Ｎ（１７．０８）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（７０．９２）、Ｈ（５．９５）、Ｎ（１７．２３）
【０１５８】
（実施例１４）
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３７】
標題化合物は、実施例６の調製と類似の方法を用いて、実施例１２の生成物から、固体として収率６７％、６０ｍｇで調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６５‐２．７５（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．６５‐５．０（ｂｒｍ，４Ｈ）、６．７０‐６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２０‐７．６５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４２６［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６９．０４），Ｈ（５．５１），Ｎ（１５．９９）；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６９．１１）、Ｈ（５．５７）、Ｎ（１６．１２）
【０１５９】
（実施例１５および１６）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、実施例１２の生成物と適切な塩化物を用いて、実施例１４に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３８】
【表６】
【０１６０】
（実施例１７から２６）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、調製１９の化合物と市販されている適切なアリールボロン酸またはエステルの開始物質を用いて、実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３９】
【表７】
【０１６１】
（実施例２７）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化４０】
実施例１９の生成物（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃で１‐クロロエチル・クロロフォルメート（０．２５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を還流下で２時間加熱した。次に、飽和クエン酸溶液（３ｍＬ）を加えた後に、その有機層を分離し、真空中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間加熱した。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えた後に、その有機層を分離した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、純粋なＤＣＭ次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：で溶離して、ベージュ色の固体として収率１１％、２４ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,４００ＭＨｚ）δ：２．２７（ｓ,３Ｈ）、４．０５（ｓ,３Ｈ）、４．５１（ｓ,４Ｈ）、６．９７（ｄ,１Ｈ）、６．９９‐７．０２（ｍ,１Ｈ），７．０５‐７．０８（ｍ,１Ｈ）、７．２２‐７．２５（ｍ,１Ｈ）、７．４３（ｄ,１Ｈ）、７．４５‐７．４７（ｄｔ,２Ｈ）、７．６５‐７．６７（ｄｔ,２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４０２［ＭＨ］＋
【０１６２】
（実施例２８から実施例３４）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例２７に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化４１】
【表８】
【表９】
【０１６３】
（実施例３５から４２）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例５に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化４２】
【表１０】
【表１１】
【０１６４】
式（Ｉ）の以下の化合物も上記で開示された方法を用いて調製することができる：
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐［５‐（２‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
８‐メトキシ‐１‐［５‐（２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（４‐フルオロ‐２‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２，３‐ジメチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（４‐フルオロ‐３‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（５‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２‐フルオロ‐６‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；および
４‐［５‐（８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン‐１‐イル）ピラジン‐２‐イル］‐３‐メチルベンゾニトリル。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン拮抗剤としての活性を有する一クラスの置換トリアゾール、その使用、その調製方法、および前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は性的機能不全、詳細には早漏（Ｐ．Ｅ．）を含む、多様な治療分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９７７号および第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００３１３号はオキシトシン拮抗剤としての活性を有する置換トリアゾールを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
最初の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物、
【化２】
［式中、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＸはＯまたはＮＲ８であり；
【０００４】
Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１から３個のヘテロ原子を含む、５から７員のヘテロ芳香環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択され；
【０００５】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
【０００６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり；
【０００７】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
【０００８】
Ｒ８は、水素または、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルから独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ならびに
【０００９】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである；］
それらの互変異性体、前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００１０】
別段の指定がない限り、アルキル基およびアルコキシ基は直鎖でも分岐鎖でも良く、１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を含むことができる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ‐ブトキシが含まれる。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示すが、フルオロが好ましい。ハロアルキルには、２‐ブロモエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチルおよびトリクロロメチルなどのモノハロアルキル、ポリハロアルキルおよびパーハロアルキルが含まれる。ハロアルコキシには、２‐ブロモエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシなどのモノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシおよびパーハロアルコキシが含まれる。
【００１１】
好ましくは、Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺのうち、１または２個の基はＮである。その際、その他の基はＣＲ７である。
より好ましくは、ＶおよびＺはＣＨであり、ＵおよびＷはそれぞれ独立してＣＨまたはＮである。
最も好ましくは、ＵはＣＨであり、ＷはＣＨまたはＮである。
１つの好ましい実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺはＣＨである。
他の好ましい実施形態では、Ｕ、ＶおよびＺはＣＨであり、ＷはＮである。
【００１２】
１つの好ましい実施形態では、ＹはＮである。
他の好ましい実施形態では、ＹはＣＨである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、
（ｉ）ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１から２個の窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香環であって、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択される。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１５】
さらにより好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれフルオロ、クロロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに一層好ましくは、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれフルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１または２個の基で置換されていてもよいフェニル、およびメチルで置換されるピリジルから選択される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシまたはＮＲ９Ｒ１０である。
より好ましくは、Ｒ２は（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシまたはＮＲ９Ｒ１０である。
さらにより好ましくは、Ｒ２はメトキシまたはＮＨＣＨ３である。
最も好ましくは、Ｒ２はメトキシである。
Ｒ２は、Ｙ基の隣接位炭素に位置することが最も好ましい。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
好ましくは、Ｒ８は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルまたはベンジルである。
最も好ましくは、Ｒ８は水素、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはベンジルである。
【００１８】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は：
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン（実施例１）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例４）、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例５）、
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例６）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン（実施例９）、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１２）、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１３）、および
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例１４）、
およびそれらの互変異性体および前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸より形成される。例は酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸／塩化物塩、臭化水素酸／臭化物塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２‐ナフシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩より形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）は、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。適した塩に関する総説については、StahlおよびWermuth、Handbook
of Pharmaceutical Salts: Properties, Section, and Use（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。
【００２０】
式（I）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の中から１つまたはそれ以上の方法により調製することができる：
（ｉ）式（I）の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させる方法；
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を用いて、式（I）の化合物の適切な前駆体から、酸性もしくは塩基性条件下における不安定な保護基を除去する方法、もしくは適した環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環する方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、もしくは適したイオン交換カラムの方法により、式（I）の化合物の1つの塩を他の塩に変換する方法。
【００２１】
これら３つの反応は、すべて典型的には、溶液中で行われる。生成した塩は、沈殿し、およびろ過により集められることができる。または、生成した塩は溶媒の蒸発により回収されることができる。生成した塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々でありうる。
【００２２】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在しうる。本明細書で「溶媒」という用語は、本発明の化合物および化学量論量の１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載するために用いられる。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２３】
本発明の範囲内には、包接化合物、前記溶媒和物とは対照的に薬剤およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在しうる薬剤‐ホスト包接複合体のような複合体が含まれる。さらに、化学量論量または非化学量論量で存在しうる、２またはそれ以上の有機および／または無機成分を含有する薬剤の複合体も含まれる。生成する複合体は、イオン化、部分的にイオン化または非イオン化されていてもよい。このような複合体に関する総説については、Haleblian、J Pharm Sci, 64（8）, 1269-1288（１９７５年８月）を参照されたい。以下、式（Ｉ）の化合物についてのすべての参照化合物には、塩、溶媒およびその複合体についての参照化合物ならびにその塩の溶媒和物および複合体についての参照化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、上文で定義した式（Ｉ）の化合物を含み、以下で定義したそれらの多形および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（I）の同位体標識化合物のすべてを含む。
【００２５】
示されている通り、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、式（Ｉ）の化合物の、それ自体は薬理活性がほとんどない、または全くない可能性がある特定の誘導体が、体内または体表に投与された場合に、例えば加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されうる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14, ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびW. Stella）およびBioreversible Carriers in
Drug Design, Pergamon Press, 1987（E. B. Roche編集、American Pharmaceutical
Association）で確認することができる。
【００２６】
本発明に記載のプロドラッグは、例えばH.
Bundgaard、Design of Products（Elsevier, 1985）に記載されているように、例えば式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ‐ｍｏｉｅｔｉｅｓ」として周知の、特定の部分構造（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）で置換することにより生成することができる。
【００２７】
本発明に記載のプロドラッグのいくつかの実施例は、以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（‐ＣＯＯＨ）を含む場合は、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルで置換された化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（‐ＯＨ）を含む場合は、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイルオキシメチル基で置換された化合物；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（ＲがＨではない場合は、‐ＮＨ２またはＮＨＲ）を含む場合は、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基のうち、１つまたは両方の水素が（Ｃ１‐Ｃ１０）アルカノイルで置換された化合物。
【００２８】
前記の例および他の種類のプロドラッグの例に記載の、置換基の他の例は、前記参考文献で確認することができる。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体は式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００２９】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の代謝物質、すなわち薬剤投与時にｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物が含まれる。本発明に記載の代謝物質のいくつかの例は、以下を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（‐ＣＨ３-＞‐ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体（‐ＯＲ‐＞‐ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含む場合は、その第二級アミノ誘導体（‐ＮＲ１Ｒ２‐＞‐ＮＨＲ１または‐ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含む場合は、その第一級誘導体（‐ＮＨＲ１‐＞‐ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体（‐Ｐｈ‐＞‐ＰｈＯＨ）；および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体（‐ＣＯＮＨ２‐＞ＣＯＯＨ）。
【００３０】
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物が、２またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合は、幾何シス‐トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換する場合は、互変異性の異性（互変異性）を生じうる。これは、例えばイミノ基、ケト基またはオキシム基を含む、式（Ｉ）の化合物において、プロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物における、いわゆる原子価互変異性の形をとりうる。従って、１つの化合物が１種類以上の異性を示しうるということである。本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の、立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形のすべてが含まれ、１種類以上の異性を示す化合物、およびその１つまたはそれ以上の混合物を含む。また、対イオンが光学活性である、酸付加塩もしくは塩基性塩、例えば、d‐乳酸塩もしくはl‐リシンまたはラセミ体、例えばdl‐酒石酸塩もしくはdl‐アルギニンも含まれる。シス‐トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィおよび分別再結晶により分離することができる。
【００３１】
各鏡像異性体を個別に調製／分離するための従来法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。別法としては、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性基を含む場合は１‐フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸などの、適切な光学活性がある化合物と反応させることもできる。生成するジアステレオ異性体の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によって分離し、かつジアステレオ異性体の一方または両者が当業者に周知の手段により対応する純粋な各鏡像異性体に転換されることができる。
【００３２】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉樹脂（asymmetric resin）上で、体積で０から５０％、典型的には２％から２０％のイソプロパノールおよび体積で０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相で、クロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを用いて鏡像異性体が濃縮した形で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮した混合物が得られる。立体異性体の集合は当業者に周知の従来の技術により分離することができる‐例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilen、Stereochemistry of Organic Compounds（Wiley,
Nwe York, 1994）を参照されたい。
【００３３】
本発明には、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を持つが、自然界で優位な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって置換された、式（Ｉ）の薬学的に許容できる同位体標識化合物のすべてが含まれる。本発明の化合物中に含有することが適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）の同位体で標識された特定の化合物、例えば、放射性同位元素が組み入れられた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位元素のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの簡便性および検出のための容易さを考慮すると、本目的には特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどの、より重い同位元素の置換では、代謝安定性がより大きい、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減期が長くなる、または必要な用量が減少することにより生じる、治療上の特定の利点を得ることができ、従って、いくつかの状況では好ましいものでありうる。１１Ｃ，１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの、ポジトロン放出核種での置換は、基質の受容体占有率を調べる、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究で有用となりうる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物は一般的に、当業者に知られている従来の技術により、または、従来使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されたものと類似の方法により調製することができる。
【００３６】
本発明に記載の薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶の溶媒が同位元素、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６‐アセトン、ｄ６‐ＤＭＳＯで置換されうる溶媒和物が含まれる。
【００３７】
また、本発明の範囲には、上記で定義したような式（Ｉ）の中間化合物、その塩、溶媒和物および複合体のすべて、ならびに式（Ｉ）の化合物について上記で定義したような、その塩の溶媒和物および複合体すべてを含む。本発明には、前記の、その種および晶癖の多形のすべてが含まれる。
【００３８】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する場合は、本目的のために最良の特徴の組み合わせを提供する、式（Ｉ）の化合物の形を経常的に選択することは、当業者の自由に委ねられる。このような特徴には、中間型の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびにそれによって、製品が単離で精製し、結果として生じる簡便性が含まれる。
【００３９】
製剤用途を目的とした本発明の化合物は、結晶または非晶質製剤として投与することができる。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、散剤またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、本目的のために用いることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、単独で、または本発明の１つもしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせてまたは１つもしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて（またはそのいずれかの組み合わせとして）投与することができる。一般的に、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるであろう。本明細書で「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の成分すべてを記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与方法、賦形剤が溶解度および安定性に及ぼす影響、および剤型の性質などの因子に大きく依存するであろう。
【００４１】
本発明の化合物の送達およびそれらを調製する方法に適した医薬組成物は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１９版（Mack Publishing Company, 1995）で確認することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を含むこともあれば、化合物が口から直接血流に入る、口腔投与または舌下投与が用いられることもある。
【００４３】
経口投与に適した製剤には、錠剤、カプセル（粒子、液体または粉末を含んだもの）、ロゼンジ（液剤を充填したものを含む）などの固形剤、チューインガム剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム、胚珠、スプレーおよび液剤が含まれる。
【００４４】
液剤には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤の充填剤として用いられ、典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適した油、および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含みうる。液剤は、例えば小袋などからの固形物を溶解して調製することもできる。
【００４５】
本発明の化合物は、LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11（6）, 981-986（2001）に記載されているような、速溶性、速崩壊性の剤型においても使用することができる。
【００４６】
錠剤の剤型については、用量に依存するが、薬剤は、剤型の１重量％から８０重量％、より典型的には剤型の５重量％から６０重量％を占める。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル基で置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は剤型の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成する。
【００４７】
結合剤は一般的に、錠剤に凝集性を与えるために使用される。適した結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、スプレーで乾燥した一水和物、無水物および同類のもの）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウムなどの希釈剤を含有することもできる。錠剤は、任意でラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化珪素およびタルクなどの滑剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％を構成しうる。また、滑剤は錠剤の０．２重量％から１重量％を構成しうる。錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含むこともできる。潤滑剤は一般的に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。その他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤、味マスキング剤が含まれる。
【００４８】
典型的な錠剤は、最大約８０％の薬剤、約１０重量％から９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含む。錠剤配合物は、直接またはローラにより圧縮されて錠剤を形成することができる。錠剤配合物または配合物の一部は、別法として、湿式造粒、乾式造粒もしくは融解による造粒、融解凝固または打錠前に押し出されてもよい。最終的な製剤は１層またはそれ以上の層を含むことがあり、かつコーティングされることもされないこともあり、カプセル化されることもある。錠剤の処方は、H. LiebermanおよびL. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
Vol. 1（Marcel Dekker, New York, 1980）で論じられている。
【００４９】
ヒトまたは家畜に使用するための消耗できる口腔フィルムは、典型的には柔らかい水溶性または水で飲み込むことができる薄いフィルムの剤型であり、急速に溶解または粘膜付着性であり、典型的には式（Ｉ）の化合物、フィルムを形成しているポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤と溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は複数の機能を果たすことができる。式（Ｉ）の化合物は、水溶性、または非水溶性でありうる。水溶性化合物は典型的には、１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％の溶質を含む。より溶解し難い化合物は、より大きな割合の組成、典型的には最大８８重量％の溶質を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は多くの粒子のビーズの形でありうる。フィルムを形成しているポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成ヒドロコロイドから選択することができ、典型的には０．０１から９９重量％の範囲で、さらに典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。その他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤と香味促進剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、助溶剤（油を含む）、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が含まれる。本発明に記載のフィルムは、典型的には剥離可能なバッキングサポートまたは紙上にコーティングされた水溶性薄膜を蒸発乾燥することにより調製することができる。これは乾燥機またはトンネル乾燥機、典型的には複合コーティング乾燥機の中で、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【００５０】
経口投与用の固形製剤は、即放性製剤および／または放出調節製剤となるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適した放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透性粒子とコーティング粒子など、その他の適した放出技術の詳細については、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25（2）, 1-14（2001）で確認することができる。コントロール放出を達成するためのチューインガムの使用については、第ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【００５１】
また、本発明の化合物は直接、血流中、筋肉内または内臓に投与することもできる。非経口投与に適した方法には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【００５２】
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物および緩衝剤（好ましいｐＨは３から９）などの賦形剤を含みうる水溶液であるが、しかし、いくつかの応用においてそれらは、滅菌非水溶液として、または滅菌され、発熱物質を含まない水などの適した溶媒と共に使用される乾燥型として、さらに適切に製剤化することができる。無菌条件下での非経口製剤の調製は、例えば、凍結乾燥により、当業者に周知の標準的な製剤技術を用いて容易に行うことができる。非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解促進剤の組み込みなど、適切な製剤技術を使用することにより増加させることができる。非経口投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、活性化合物を放出調整する、埋め込み型デポー剤として投与するために、固形、半固形、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例には、薬剤被覆ステントおよびポリ酸（ＤＬ‐乳酸‐コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが含まれる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚または経皮的に投与することもできる。本目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション、溶液、クリーム、軟膏剤、粉末剤、ドレッシング、発泡剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。また、リポソームも使用できる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤も組み込むことができる‐例えば、FinninおよびMorgan、J
Pharm Sci, 88（10）,
995-958（１９９９年１０月）を参照されたい。その他の局所投与手段は、電気穿孔法、イオン浸透法、音波浸透法、ソノフォレシス、および顕微針または無針（例えば、パウダージェクト（登録商標）、バイオジェクト（登録商標）など）による送達が含まれる。局所投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５４】
また、本発明の化合物は鼻腔内または吸入により投与することもでき、典型的には乾燥粉末の形で（単独でも混合物としても、例えばラクトースと乾式混合された混合物としても、または混合された成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された成分粒子として）、乾燥粉末吸入器により投与、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、電気流体力学を用いて細かい霧を生成するアトマイザ）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧として、１，１，１，２‐テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンなどの適した噴射剤と共に用いて、または用いないで投与することもできる。鼻腔内での使用のために、粉剤は生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含みうる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザまたはネブライザーには、本発明の化合物の溶液または懸濁液が入っている。この溶液または懸濁液は、例えば、活性成分を分散、可溶化、または遅延放出するための、エタノール、水性エタノール、または適した代替薬品、溶媒としての噴射剤、および場合によっては三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む。
【００５５】
乾燥粉末剤または懸濁液剤に使用する前に、薬剤は、吸入により送達するために適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粉される。これは、スパイラル・ジェット・ミル、流動層式ジェット・ミル、ナノ粒子を作るための超臨界流体プロセッシング、高圧ホモジナイゼーションまたはスプレー乾燥などの適切な粉砕法により達成することができる。吸入器または吹入れ器中で使用するための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適した粉末基剤およびＬ‐ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉剤混合物を含むように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形でありうるが、後者のほうが好ましい。その他の適した賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースが含まれる。
【００５６】
細かい霧を生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ中での使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、作動量は１μｌから１００μｌまで変化しうる。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。メンソールおよびレボメンソールなどの適した香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与の目的で、本発明の製剤に加えることができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを用いて、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５７】
乾燥粉末吸入およびエアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するバルブにより決定される。本発明に記載の単位は、典型的には２から３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、定量または「パフ」を投与するように計画されている。１日全用量は、典型的には５０から１００ｍｇの範囲となる予定であり、１回投与または、より一般的には１日を通して分割投与として投与することができる。
【００５８】
本発明の化合物は、直腸または膣から、例えば、座剤、膣座剤、浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は従来の座薬基剤であるが、適宜、様々な代替を使用することができる。直腸／膣への投与用の製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００５９】
また、本発明の化合物は、典型的には等張、ｐＨ調整、滅菌生理食塩水における微粉化した懸濁液または溶液の点眼の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適したその他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および生分解性ではない（例えば、シリコン）インプラント、オブラート、レンズ、およびニオソームやリポソームなどの粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースなどの重合体、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲラン・ガムは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とともに組み入れることができる。また、このような製剤は、イオン浸透法により送達することもできる。眼／耳への投与用製剤は、即放性および／または放出調節製剤として製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的およびプログラム放出が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、前記投与法すべてにおいて使用するために、溶解度、溶出速度、味マスキング、生物学的利用能および／または安定性を向上する目的で、シクロデキストリン、その適した誘導体またはポリエチレングリコールを含有する重合体などの、可溶性の高分子体と組み合わせることができる。薬剤‐シクロデキストリン複合体は、例えば、一般的にほとんどの剤型および投与経路に対して有用であることがわかっている。抱接複合体および抱接複合体以外の複合体の両方を使用することができる。薬剤と直接複合体を形成する代わりに、シクロデキストリンは補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的で最も一般的に使用されるものは、アルファー、ベーターおよびガンマ‐シクロデキストリンであり、その例は番号第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号の国際特許出願で確認することができる。
【００６１】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、複数の活性化合物を組み合わせて投与することが望ましい限りにおいて、少なくとも１つの医薬組成物が本発明に記載の化合物を含む２またはそれ以上の医薬組成物を共投与するのに適したキットの形で良い具合に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、２またはそれ以上の別個の医薬組成物、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの小箱など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの１例は、錠剤、カプセルおよび同様のものの包装に使用される、よく知られているブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤型、例えば経口と非経口を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を相互に対して増量するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的には投薬指示を含み、いわゆる記憶補助とともに提供することができる。
【００６２】
ヒト患者に投与するために、本発明の化合物の１日の総用量は、典型的には５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であるが、当然投与法および効力に依存する。例えば、経口投与では、５０ｍｇから１００ｍｇの１日総用量を必要としうる。１日総用量は、単回で投与、または分割投与されうる。また、医師の裁量により、本明細書で定められた典型的な範囲から外れることがある。これらの用量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者に基づいている。医師は、幼児および高齢者などの、体重がこの範囲外である被験者の用量を容易に決定することができるであろう。
【００６３】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」に関する参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）はすべて、治癒的治療、緩和治療および予防的治療に関する参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を含む。
【００６４】
方法
本発明の化合物は、知られている方法で、多様なやり方で調製することができる。以下の反応スキームおよび以降、別段の指定がない限り、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は最初の様態で定義したとおりである。これらの工程は、本発明の他の様態を形成する。
【００６５】
１つの様態において、本発明はＸがＯである式（Ｉ）の化合物を調製する方法を含む。また、本明細書に記載されたＵ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、反応スキーム１に従って調製することができる。
【化３】
【００６６】
ＬＧは離脱基であり、典型的にはハロゲンおよび好ましくは臭素である。ＬＧ’はハロゲンまたはメシレートなどの離脱基であり、好ましくはクロロである。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２の記載のとおりに調製される。ＹがＣＨである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または標準的な方法を用いて調製することができる。例えば、アリールエステルの還元およびニトロベンゼン／ニトロピリジンの水素化である。あるいは、ＹがＮまたはＣＲ７である場合は、式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム３に記載のとおりに調製することができる。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物は、工程段階（ｉ）によって式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉ）は、水素化ナトリウムまたはｎ-ブチルリチウムなどの適した塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適した溶媒中の、低い温度での、式（ＩＩＩ）の過剰で適したアルコールとの反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中で、-１０℃で２時間の、１．０当量の化合物（ＩＩ）、１．５から２．０当量の化合物（ＩＩＩ）および１．５から２．０当量の水素化ナトリウムの反応を含む。
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、工程段階（ｉｉ）によって式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｉ）は、パラトルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの適した酸性触媒の存在下、キシレンまたはトルエンなどの適した高沸点溶媒中で、化合物（ＩＶ）を例えば７０から１５０℃の高温に１から４８時間加熱することを含む。典型的な条件は、トルエン中で、８０℃で５時間の、１．０当量の化合物（ＩＶ）と触媒であるパラトルエンスルホン酸の反応を含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、工程段階（ｉｉｉ）によって式（Ｖ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｉｉ）は、１，２‐ジメトキシエタンまたは１，４‐ジオキサンなどの適した溶媒中の、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基、および適したパラジウム触媒の存在下での、メトキシベンゼンボロン酸（市販されている）などの適したボロン酸との反応による、以下の文献に記載されているような、鈴木カップリングを含む：鈴木、A Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749および文献に記載された参考文献。典型的な条件は、１００から１５０℃に１から３時間加熱した、湿った１，２‐ジメトキシエタン中の、１．０当量の臭化アリル（Ｖ）、１．５から２．５当量のボロン酸、２．０から３．０当量の炭酸ナトリウムと触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの反応を含む。
【化４】
【００７１】
ＬＧは離脱基であり、典型的にはハロゲン、好ましくは臭素である。
【００７２】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。ＷがＮの場合、式（ＶＩ）の化合物は、J.J. SongおよびN. K. Yee（J. Org. Chem. 2001, 66, 605-608）の方法と類似の方法で調製することもできる。
【００７３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、工程段階（ｉｖ）によって式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｖ）は、還流下でメタノールまたはエタノールなどの適した溶媒中での、過剰なヒドラジン一水和物との反応を含む。典型的な条件は、４８時間７５℃に加熱したメタノール中での、１．０当量のアリールエステル（ＶＩ）と３当量のヒドラジン一水和物の反応を含む。
【００７４】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｖ）によって化合物（ＶＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｖ）は、トリエチラミン、Ｎ‐メチルモルフォリン、炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中の、室温での酸塩化物ＬＧ’ＣＲ３Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、２５℃での、１．０当量のアリルヒドラジン（ＶＩＩ）、１．０から１．３当量の酸塩化物ＬＧ’ＣＲ３Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌと１．２から２．０当量のＮ‐メチルモルホリンの反応を含む。
【００７５】
ＬＧ’はハロゲンまたはメシレートなどの離脱基であり、好ましくはクロロである。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、工程段階（ｖｉ）によって式（ＶＩＩＩ）のジアシルヒドラジンから調製することができる。工程段階（ｖｉ）は、場合によってはピリジンなどの塩基およびジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適した溶媒の存在下、２５℃から１１０℃の温度での、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または五塩化リンなどの適した脱水剤との反応を含む。典型的な条件は、オキシ塩化リン中の、１１０℃で４時間の、１．０当量のジアシルヒドラジン（ＶＩＩＩ）の反応を含む。
【化５】
【００７７】
一般式（ＩＸ）の化合物は、市販されている。
一般式（Ｘ）の化合物は、文献中に記載されているように、工程段階（ｖｉｉ）によって調製することができる。J. Org Chem. 54（21）,
5094-5100; 1989。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、−７３℃で２時間の、１．０当量の化合物（ＩＸ）、１．０〜２．０当量のブロモホルムと３．０〜５．０当量のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの反応を含む。
【００７８】
一般式（ＸＩ）の化合物は、R. A.
Dainesら（J. Med Chem. 36（22）, 3321-3332; 1993）と類似の方法を用いて、工程段階（ｖｉｉｉ）によって式（Ｘ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、水性エタノール中の、還流下で５時間加熱をした、１．０当量の化合物（Ｘ）と２．０〜２．５当量の硝酸銀の反応を含む。
【００７９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、工程段階（ｉｘ）によって一般式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｉｘ）は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、温度０から１２０℃で、１から５時間の攪拌による、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアンモニウム、Ｒ５ＭｇＢｒおよびＲ５Ｌｉなどの有機金属剤との反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、０℃から室温で３０分間の、１．０当量の化合物（ＸＩ）と１．０〜４．０当量の水素化ホウ素ナトリウムの反応を含む。
【００８０】
Ｒ５およびＲ６がＨではない、一般式（ＸＩＶ）の化合物は、工程段階（ｘｉｉ）、すなわちテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、０から１２０℃の温度での、１から５時間の撹拌による、Ｒ５ＭｇＢｒまたはＲ５Ｌｉなどの有機金属剤との反応によって一般式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、０℃から室温での、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）と１．０〜４．０当量のＭｅＭｇＢｒの反応を含む。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｘｉ）によって一般式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｉ）は、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適した溶媒中の、温度−７８℃から室温での撹拌による、ＣｒＯ３またはＳＯ３ピリジンなどの適した試薬での酸化を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、室温での、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）と２．０当量のＳＯ３ピリジンの反応を含む。
【００８１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、工程段階（ｘ）によって一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘ）は、１０％Ｐｄ／ＣまたはＲａｎｅｙ ｎｉｃｋｅｌ（商標登録）などの適した触媒の存在下、エタノールまたはメタノールなどの適した溶媒中の、水素化を含む。典型的な条件は、エタノール中の、室温、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｌ）の水素の下で１時間の、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の反応を含む。
【００８２】
ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＹが本明細書で記載されるとおりである、一般式（Ｖ）の化合物は、別法として反応スキーム４に従って、調製することができる。
【化６】
【００８３】
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム２に記載のとおりに、工程段階（ｖ）によって化合物（ＩＩＩ）から調製することができる。化合物（ＸＶＩ）は文献に記載のとおりに、工程段階（ｘｉ）によって化合物（ＸＶ）から調製することができる：J. Org Chem. 51（25）,
5001-2; 1986。典型的な条件は、ｔｅｒｔ‐ブタノール中の、２５℃で１５分間の、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）と２．０〜２．５当量のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの反応を含む。
【００８４】
化合物（ＸＶＩＩ）は、工程段階（ｘｉｉ）によって化合物（ＸＶＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｉ）は、任意で炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中、０〜２５℃の温度での、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンなどの適した硫化剤での反応を含む。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中の、２５℃で３時間の、１．０当量の化合物（ＸＶＩ）、１．０〜１．５当量の五硫化リンと１．０〜１．５当量の炭酸ナトリウムの反応を含む。
【００８５】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム２の記載とおりに工程段階（ｉｖ）によって調製することができる。一般式（Ｖ）の化合物は、工程段階（ｘｉｉｉ）によってチオアミド化合物（ＸＶＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｉｉ）は、エタノールまたはｎ‐ブタノールなどの適した溶媒中の、高温でのヒドラジド化合物（ＶＩＩ）との反応を含む。典型的な条件は、ｎ‐ブタノール中の、１０時間還流した、１．０当量のチオアミド（ＸＶＩＩ）、１．０〜２．０当量のヒドラジド（ＶＩＩ）の反応を含む。
【００８６】
ＸがＮＲ８であり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書に記載されているとおりである、一般式（Ｉ）の化合物は、別法として反応スキーム５に従って調製することができる。
【化７】
一般式（ＩＩ）の化合物はスキーム２に既に記載したように調製できる。
【００８７】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、工程段階（ｘｉｖ）によって化合物（ＩＩ）から調製することができる。工程段階（ｘｉｖ）は、場合によっては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で、２５〜７０℃で２〜１８時間加熱することによる、適したアミンＮＨ２Ｒ８との反応を含む。典型的な条件は、アセトニトリル中の、６０℃で６時間の、ＬＧがクロロである１．０当量の（ＩＩ）、１．０〜１．５当量のアミンＮＨ２Ｒ８と２．０当量の炭酸カリウムの反応を含む。
【００８８】
Ｒ６がＨである一般式（ＸＸ）の化合物は、工程段階（ｘｖ）によって式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖ）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中の、０〜５０℃での、アルデヒドまたはケトン（ＸＩ）との反応を含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中の、２５℃で６時間の、１．０当量の化合物（ＸＩＸ）、１．０〜１．５当量の化合物（ＸＩ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応を含む。
【００８９】
一般式（ＸＸ）の化合物は、工程段階（ｘｖｉｉ）によって式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖｉｉ）は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの適した塩基の存在下での、ＬＧがＣｌまたはＢｒであるような、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
【００９０】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、工程段階（ｘｖｉ）によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。工程段階（ｘｖｉ）は、鉄、スズまたは亜鉛などの適した反応性金属の存在下、酢酸または塩酸などの適した酸の中で化合物（ＸＸ）を高温に加熱することによるニトロ基の還元を含む。典型的な条件は、酢酸中の、６０℃で３時間の、１．０当量のニトロ化合物（ＸＸ）と２．０〜３．０当量の鉄粉を含む。別法として、一般式（ＸＸＩ）の化合物を、スキーム３で前述したとおり、工程段階（ｘ）によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載のとおり、工程段階（ｉｉ）によって一般式（ＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
【００９１】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１の記載のとおり、工程段階（ｉｉｉ）によって式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学反応および変換を用いて、式（Ｉ）の代替化合物に変換することもできる。例えば、ＸがＮＲ８であり、Ｒ３がベンジルである場合、一連のアミン、アミドおよびスルホンアミドは、アミノ官能基の脱保護およびその後の誘導体への変換により、調製することができる。これは、実施例５〜８および１３〜１６に例示する。
【００９３】
前記の方法において開示された、新規の開始物質の上記反応および調製はすべて、従来からある適切な試薬および反応条件であり、それらの性能もしくは調製のための反応条件および所望の製品を分離する手順は前記の文献および本明細書中の実施例および調製例を参照して、当業者に周知のものであろう。
【００９４】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において薬理活性を有することから、有用である。より詳細には、オキシトシン濃度の調節が有益な効果を提供しうる、障害の治療または予防に有用である。言及しうる病的状態には、性的機能不全、特に、早漏、早産、分娩中の合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、未熟児出産、月経困難（原発性および続発性）、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧、強迫性障害および神経精神医学的障害が含まれる。
【００９５】
また、本発明の化合物は、不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、バソプレシンの不適当な分泌、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、未熟児出産（早産）およびレイノー病の治療または予防でも有用である。
【００９６】
性的機能不全（ＳＤ）は、男性および女性両方に影響を及ぼしうる臨床上の重要な問題である。ＳＤの原因は器質的なものと心理的なものとの両方がありうる。ＳＤの器質的な面では、典型的には、高血圧または糖尿病に関連する血管疾患などの基礎疾患により、処方薬により、および／またはうつ病などの精神病により生じる。心理的な要因には、恐怖、遂行不安および対人葛藤が含まれる。ＳＤは、性的能力を損ない、自尊心を低下させて対人関係を崩壊させる結果、個人的な苦痛を生じる。臨床の場では、ＳＤ障害は女性の性的機能不全（ＦＳＤ）障害と男性の性的機能不全（ＭＳＤ）障害とに分けられてきた（Melmanら、J. Urology, 1999, 161, 5-11）。
【００９７】
ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難またはできないことと定義できる。ＦＳＤは、女性のいくつかの多様な性的障害の総称である（Leiblum, S. R.（1998）。Difinition and classification of female sexual disorders. Int J.
Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L. &
Goldstein, I.（1999）。Female
sexual dysfunction: incidence, pathophysiology, evaluations and treatment
options. Urology, 54, 385-391）。女性では、性的欲望の喪失、性的興奮障害やオルガスムの障害、性交痛またはこれらの問題の組み合わせが認められることがある。いくつかのタイプの疾患、薬剤、損傷または精神的な問題によりＦＳＤが生じる可能性がある。開発中の治療は、特定のサブタイプのＦＳＤ、主に性的欲望および性的興奮障害の治療を標的としている。
【００９８】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的反応の相、すなわち性的欲望、性的興奮およびオルガスム相と比較することにより、最も良く定義される（Leiblum,
S. R.（1998）. Definition and
classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10,S104-S106）。性的欲望またはリビドーは、性的表現のための動因である。その発現はしばしば、興味を持った配偶者と一緒にいる時または他の性愛刺激にさらされた時の性的思考を含む。性的興奮は性的刺激に対する血管反応であり、その重要な構成要素は性器の充血であり、膣潤滑液の増加、膣の伸長および性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、性的緊張の開放であり、性的興奮の間に最高に達する。
【００９９】
従って、女性がこれらの相のいずれか、通常は性的欲望、性的興奮またはオルガスムにおける、不十分または不満足な反応を有するときに、ＦＳＤが起こる。ＦＳＤカテゴリーには、性的欲望低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物により、性的刺激に対する性器の反応は改善するであろうが（女性の性的興奮障害における場合のように）、そうするうちに、本発明の化合物により、関連する疼痛、性交に伴う困難および不快感も改善され、従ってその他の女性の性的障害が治療される。
【０１００】
従って、本発明の他の様態に従い、性的欲望低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害の治療または予防、より好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害の治療または予防、最も好ましくは性的興奮障害の治療または予防を目的とする薬剤の調製において本発明の化合物の使用が提供される。性的欲望低下障害は、女性が性的でありたいという欲望を全く持っていない、またはほとんど持っておらず、性的思考または幻想を全く持っていない、またはほとんど持っていない場合に存在する。このタイプのＦＳＤは、自然閉経または手術閉経に起因する、テストステロン低値により起こりうる。他の原因には、疾患、投薬、疲労、うつ病および不安が含まれる。
【０１０１】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器の反応により特徴付けられる。性器に、正常な性的興奮に特徴的な充血が生じない。膣壁の潤滑が不良であるため、性交に疼痛を伴う。オルガスムが妨害されることがある。性的興奮障害は、更年期のエストロゲン低下または出産後および授乳中、ならびに糖尿病やアテローム性動脈硬化などの血管の要素を伴う疾患によっても生じうる。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン、抗うつ薬（例えばＳＳＲＩ）または抗高血圧剤の結果生じる。性的疼痛障害（性交疼痛および膣痙を含む）は、挿入の結果生じる疼痛により特徴付けられ、潤滑液を低下させる薬剤、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路の問題により生じうる。
【０１０２】
ＦＳＤという用語はいくつかの種類の問題を網羅したものであり、その中には検査が困難なものがあり、またＦＳＤを治療することへの関心は比較的最近のものであることから、ＦＳＤの有病率は評価が難しい。多くの女性の性的問題は、女性の加齢の過程、または糖尿病や高血圧などの慢性疾患と直接関連する。
ＦＳＤは性的反応サイクルの別々の相において症状を発現するいくつかのサブタイプからなるために、単一の治療は存在しない。ＦＳＤに対する現在の治療は、原則として精神的な問題または人間関係の問題に焦点が当てられている。ＦＳＤの治療は、臨床試験および基礎科学研究がこの医学的問題の研究に傾注するに従って、徐々に進展している。女性の性的愁訴は、病態生理学ではすべてが精神的なものではなく、全般的な女性の性的愁訴の原因である血管性の機能低下（例えば、ＦＳＡＤ）の要素を有する可能性がある個人では特にそうである。現在のところ、ＦＳＤの治療目的で認可された薬剤はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所またはホルモン補充療法として）、アンドロゲンまたは、ブスピロンやトラゾドンなどの精神安定剤が含まれる。これら治療の選択肢は、有効性の低さまたは認容できない副作用のために、しばしば満足なものではない。
【０１０３】
米国精神医学会のThe Diagnostic and Statistical Manual （DSM） IVでは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している：
「性的活動が完了するまで性的興奮の適切な潤滑‐腫脹の反応を獲得する、または維持することが、持続的に不可能または再発性に不可能である。障害により、著明な苦痛および対人関係の上で困難を生じる」。
性的興奮反応は、骨盤の血管充血、膣の潤滑と伸長および外性器の腫脹からなる。この障害により、著明な苦痛および／または対人関係の上で困難を生じる。
【０１０４】
ＦＳＡＤは、高度に一般的な性的障害であり、閉経前、周閉経、閉経後（±ＨＲＴ）女性を襲う。ＦＳＡＤはうつ病、心血管疾患、糖尿病およびＵＧ障害などの合併症に関連している。ＦＳＡＤの主な転帰は、伸張／腫脹の欠如、潤滑の欠如および満足な性器の感覚の欠如である。ＦＳＡＤの二次的な転帰は、性的欲望の低下、性交中の疼痛およびオルガスム達成困難である。
【０１０５】
男性の性的機能不全（ＭＳＤ）は、一般的に、男性勃起不全（ＭＥＤ）としても知られる勃起不全および／または早漏などの射精機能不全、無オルガスム（オルガスムに達することができない）または性的欲望低下障害（セックスへの興味の欠如）などの欲望障害のいずれかと関連する。
【０１０６】
ＰＥは男性において比較的一般的な性的機能不全である。ＰＥはいくつかの異なる方法で定義されているが、最も広く受け入れられているのは、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVであり、以下のように述べられている：
「ＰＥは、生涯にわたり持続または再発する、挿入前、挿入時または挿入後短時間、かつ患者が希望する前の、僅かな性的刺激による射精である。医師は、年齢、性的パートナーや刺激の目新しさまたは性的活動の頻度などの、興奮相の長さに影響を与える要因を考慮しなければならない。障害により、対人関係の困難に関する著明な苦痛が生じる」。
【０１０７】
国際疾病分類１０の定義では以下のように述べられている：
「性行為を楽しむために十分射精を遅らせることができず、以下のいずれかが発現する：（１）性交開始前または開始後非常に早く射精が起こること（時間の限界が必要な場合は、性交開始前または開始から１５秒以内）；（２）性交を可能にする十分な勃起がない間に射精が生じる。この問題は、性的活動を長期にわたって禁欲した結果ではない」。
【０１０８】
これまで使用されてきた他の定義には、以下の基準に基づく分類が含まれる：
・パートナーのオルガスムに関連
・挿入と射精との間隔
・挿入回数および随意的コントロール能力
【０１０９】
精神的要素がＰＥに関与する可能性があり、人間関係の問題、不安、うつ病、過去の性的失敗、すべてが一定の役割を果たしている。
【０１１０】
射精は、交感神経系および副交感神経系に依存している。遠心インパルスは、交感神経系を経由して精管および精巣上体に達し、平滑筋の収縮を引き起こし、精液を後部尿道へ輸送する。精嚢、前立腺および球尿道腺を同様に収縮させて精液の容量および液体含有量を増加させる。精液の駆出は、腰仙脊髄中の腰髄の脊椎視床路の細胞集団から始まる遠心インパルスを介して行われ（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）、遠心インパルスは副交感神経系を経由して、海綿体球部、坐骨海面体および骨盤底筋の律動的な収縮を引き起こす。ヒトにおける射精の皮質コントロールは、現在も論議中である。ラットでは、内側視覚前野、および視床下部の室傍核が射精に関与していると思われる。
【０１１１】
射精は、２つの別個の要素である分泌と射精を含む。分泌は、遠位の精巣上体、輸精管、精嚢および前立腺から前立腺部尿道への精液と精子の堆積である。この堆積に続いて、精液の内容物が尿道から勢いよく駆出される。射精は、純粋に大脳のイベントであるオルガスムとは明確に区分される。これら２つのプロセスは、しばしば同時に起こる。
【０１１２】
哺乳動物では、末梢血清中へのオキシトシンのパルス放出が射精と同時に起こる。男性では、バソプレシンではなく、オキシトシンの血漿濃度が、射精時または射精前後に著しく上昇する。オキシトシンは、射精自体は誘発しない。このプロセスは、腰部の脊髄から始まるα１‐アドレナリン受容体／交感神経を介した、１００％神経支配下にある。オキシトシンの全身性のパルスは、末梢での射精反応に一定の役割を果たしている可能性がある。それは男性生殖系全体の管および腺葉の収縮を調節することに役立ち、従って、例えば異なる射精成分の液体の容量に影響を及ぼす可能性がある。大脳の中心に放出されたオキシトシンは、性的行動、性的興奮（オルガスム）の主観的認知およびその後の射精までの潜伏期に影響を及ぼす可能性がある。従って、本発明の一態様は、性的機能不全、好ましくは男性の性的機能不全、最も好ましくは早漏の予防や治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）化合物の使用を提供する。
【０１１３】
子宮内のオキシトシン受容体の数は妊娠中に増加し、分娩の開始前に最も顕著に増加することが、科学的文献において証明されている（Gimpl & Fahrenholz、2001, Physiological Reviews,
81 （2）, 629-683）。いずれの理論とも結びつくことなしに、オキシトシンの抑制が、早産を防止し、分娩中の合併症を解決するのに役立つことがわかっている。従って、本発明の他の様態は、早産および分娩中の合併症の予防または治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１４】
オキシトシンは、摂食において一定の役割を果たす。すなわち、食欲を低下させる（Arlettiら、Peptides, 1989,10, 89）。オキシトシンを抑制することにより、食欲を増加させる可能性がある。従って、オキシトシン抑制剤は、食欲および摂食障害の治療に有用である。従って、本発明の他の様態は、食欲および摂食障害の予防および治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１５】
オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の１つであることが示唆されている。前立腺組織の分析により、ＢＰＨ患者ではオキシトシン濃度が上昇していることが明らかにされた（Nicholson & Jenkin、Adv. Exp. Med. &
Biol., 1995,395, 529）。オキシトシン拮抗剤はこの状態を治療するのに役立ちうる。従って、本発明の他の様態は、良性前立腺肥大の予防または治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
オキシトシンは、その子宮収縮作用のために、月経困難の原因において一定の役割を果たしている（Akerlund、Ann. NY Acad. Sci., 1994,734,
47）。オキシトシン拮抗剤は、この状態に対して治療効果を持ちうる。従って、本発明の他の様態は、月経困難の治療の予防のための薬剤の調製における、式（Ｉ）化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本明細書における治療に関する言及はすべて、治癒的治療、緩和治療および予防的治療に関する言及が含まれることを認識されたい。
【０１１８】
本発明の化合物は、以下から選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤と共投与することができる：
１）１つまたはそれ以上のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、ダポキセチン、パロキセチン、３‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐［４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、第ＷＯ０１７２６８７号）、３‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐［３‐メチル‐４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、第ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（｛３‐［３‐メチル‐４‐（メチルスルファニル）フェノキシ］‐４‐ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２）など；
２）１つまたはそれ以上の局所麻酔；
３）１つまたはそれ以上のαアドレナリン受容体拮抗剤（αアドレナリン受容体遮断薬、α受容体遮断薬またはα遮断薬としても知られる）；適したα１アドレナリン受容体拮抗剤には以下が含まれる：フェントラミン、プラゾシン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ラウウォルフィアアルカロイド、レコルダッチ １５／２７３９、ＳＮＡＰ
１０６９、ＳＮＡＰ ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ ８９．０５９１、ドキサゾシン、第ＷＯ９８３０５６０号の実施例１９、テラゾシンおよびアバノキル；適したα２アドレナリン受容体拮抗剤には、ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジンおよびジベナルニンが含まれる；適した非選択的αアドレナリン受容体拮抗剤には、ダピプラゾールが含まれる；他のαアドレナリン受容体拮抗剤は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ９９／３０６９７号および米国特許第４１８８３９０号、第４０２６８９４号、第３５１１８３６号、第４３１５００７号、第３５２７７６１号、第３９９７６６６号、第２５０３０５９号、第４７０３０６３号、第３３８１００９号、第４２５２７２１号および第２５９９０００号に記載されている。それぞれは、本明細書に引用して援用する；
４）１つまたはそれ以上のコレステロール降下剤、例えばスタチン（例えば、アトルバスタチン／リピトール‐登録商標）およびフィブレート；
５）１つまたはそれ以上のセロトニン受容体作動薬、拮抗薬または調節薬、より詳細には、例えば、第ＷＯ‐０９９０２１５９号、第ＷＯ‐００００２５５０号および／または第ＷＯ−０００２８９９３号に記載されているものを含む、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６および／または５ＨＴ７受容体に対する作動薬、拮抗薬または調節薬；
６）１つまたはそれ以上のＮＥＰ阻害薬、好ましくは前記ＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１のＮＥＰ阻害薬、より好ましくは前記ＮＥＰ阻害薬がＥＣ３．４．２４．１１を選択的に阻害するＮＥＰ阻害薬であり、より好ましくは選択的ＮＥＰ阻害薬がＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害薬であり、そのＩＣ５０は１００ｎＭ未満である（例えば、オムパトリラト、サムパトリラト）。適したＮＥＰ阻害化合物は、第ＥＰ‐Ａ‐１０９７７１９号に記載されている。ＮＥＰおよびＡＣＥに対するＩＣ５０値は、公開された特許出願第ＥＰ１０９７７１９‐Ａ１号、パラグラフ［０３６８］から［０３７６］に記載された方法を用いて測定することができる；
７）１つまたはそれ以上のバソプレシン受容体拮抗薬または調節薬、例えば、レルコバプタン（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ‐９８５、ＣＬ‐３８５００４、バソトシン；
８）アポモルヒネ‐アポモルヒネを薬剤として使用する方法の手引きは、第ＵＳ‐Ａ‐５９４５１１７号で確認することができる；
９）プラミペキソール（ファルマシアアップジョン化合物番号 ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール（ｓｕｒｍａｎｉｒｏｌｅ）、キネロラン、ＰＮＵ‐１４２７７４、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリドなどのドーパミン作動薬（詳細には、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４および選択的Ｄ２様薬剤）；
１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンＩＩおよびＰＴ１４１）ならびに選択的ＭＣ３および選択的ＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、詳細には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えば、レボキセチン）、その他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）またはドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）；
１２）５‐ＨＴ１Ａ拮抗剤（例えば、ロバルゾタン）；および
１３）ＰＤＥ２（例えば、エリスロ‐９‐（２‐ヒドロキシル‐３‐ノニル）‐アデニンおよび第ＥＰ０７７１７９９号の実施例１００‐本明細書に引用して援用する）などのＰＤＥ阻害剤および詳細にはＰＤＥ５阻害剤、例えば、第ＥＰ‐Ａ‐０４６３７５６号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０５２６００４号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０６１０４号で開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０７１４９号に開示された異性体のピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９３／１２０９５号に開示されたキナゾリン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９４／０５６６１号で開示されたピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９４／００４５３号に開示されたプリン‐６‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９８／４９１６６号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９９／５４３３３号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０９９５７５１号に公開されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ００／２４７４５号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐０９９５７５０号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ９５／１９９７８号に開示された化合物；公開された国際特許出願第ＷＯ９９／２４４３３号に開示された化合物および公開された国際特許出願第ＷＯ９３／０７１２４号に開示された化合物。公開された国際特許出願第ＷＯ０１／２７１１２号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；公開された国際特許出願第ＷＯ０１／２７１１３号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；第ＥＰ‐Ａ‐１０９２７１８号に開示された化合物および第ＥＰ‐Ａ‐１０９２７１９号に開示された化合物。
【０１１９】
本発明との使用に好ましいＰＤＥ５阻害剤は：
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）であり、１‐［［３‐（６，７‐ジヒドロ‐１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐メチルピペラジン（第ＥＰ‐Ａ‐０４６３７５６号を参照されたい）としても知られる；
５‐（２‐エトキシ‐５‐モルホリノアセチルフェニル）‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＥＰ‐Ａ‐０５２６００４号を参照されたい）；
３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９８／４９１６６号を参照されたい）；
３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９９／５４３３３号を参照されたい）；
（＋）‐３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシ‐１（Ｒ）‐メチルエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、これは３‐エチル‐５‐｛５‐［４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（［（１Ｒ）‐２‐メトキシ‐１‐メチルエチル］オキシ）ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ９９／５４３３３号を参照されたい）としても知られる；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、これは１‐｛６‐エトキシ‐５‐［３‐エチル‐６，７‐ジヒドロ‐２‐（２‐メトキシエチル）‐７‐オキソ‐２Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル］‐３‐ピリジルスルホニル］‐４‐エチルピペラジン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例８を参照されたい）としても知られる；
５‐［２‐イソ‐ブトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例１５を参照されたい）；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐フェニル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１３号、実施例６６を参照されたい）；
５‐（５‐アセチル‐２‐プロポキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐イソプロピル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１２４を参照されたい）；
５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（第ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１３２を参照されたい）；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（ＩＣ‐３５１）、すなわち公開された国際出願第ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１，３，７および８の化合物；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２、４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）、これは１‐［［３‐（３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピルイミダゾ［５，１‐ｆ］‐ａｓ‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐エチルピペラジンとしても知られており、すなわち、公開された国際出願第ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；および
公開された国際出願第ＷＯ９３／０７１２４号（エーザイ）の実施例１１の化合物；およびRotella D P、J. Med. Chem., 2000, 43, 1257からの化合物３および１４。
【０１２０】
本化合物と使用される他のＰＤＥ５阻害剤には、以下が含まれる；
４‐ブロモ‐５‐（ピリジルメチルアミノ）‐６‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐プロポキシ］‐３（２Ｈ）ピリダジノン；１‐［４‐［（１，３‐ベンゾジオキソル‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キノゾリニル］‐４‐ピペリジン‐カルボン酸、モノナトリウム塩；（＋）‐ｃｉｓ‐５，６ａ，７，９，９，９ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐［４‐（トリフルオロメチル）‐フェニルメチル‐５‐メチル‐シクロペント‐４，５］イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；ｃｉｓ‐２‐ヘキシル‐５‐メチル‐３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ‐オクタヒドロシクロペント［４，５］‐イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４‐オン；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；４‐ブロモ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミノ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）プロポキシ
）‐３‐（２Ｈ）ピリダジノン；１‐メチル‐５（５‐モルホリノアセチル‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル）‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
１‐［４‐［（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キナゾリニル］‐４‐ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩；Pharmaprojects No. 4516（グラクソウェルカム）；Pharmaprojects
No. 5051 （バイエル）；Pharmaprojects No. 5064 （協和発酵；第ＷＯ９６／２６９４０号を参照されたい）；Pharmaprojects No. 5069 （シェリングプラウ）；GF-196960（グラクソウェルカム）；E-8010およびE-4010 （エーザイ）；Bay-38-3045 & 38-9456（バイエル）およびSch-51866。
【０１２１】
公開された特許出願および学術論文の内容ならびに特に請求項の治療効果のある化合物の一般式およびそこに例示された化合物は、本明細書に引用して援用する。
【０１２２】
本発明とともに使用するためのより好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下の群から選択される：
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（ＩＣ‐３５１）；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）；および
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、または５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オンおよび薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１２３】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）（１‐［［３‐（６，７‐ジヒドロ‐１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐メチルピペラジンとしても知られる）および薬学的に許容できるそれらの塩。クエン酸シルデナフィルは好ましい塩である。
【０１２４】
本発明の化合物と共投与するために好ましい薬剤は、上記に記載したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、バソプレシンＶ１Ａ拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗剤、ＮＥＰ阻害薬、ドーパミン作動薬およびメラノコルチン受容体作動薬である。共投与するために特に好ましい薬剤は、本明細書に記載したように、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩｓおよびＶ１Ａ拮抗薬である。
【０１２５】
化合物のオキシトシン拮抗活性を測定するために適したアッセイを、以下で詳細に記載する。
オキシトシン受容体β‐ラクタマーゼアッセイ
材料：
細胞培養／試薬
【表１】
【０１２６】
方法：
細胞培養
使用する細胞は、ＣＨＯ‐ＯＴＲ／ＮＦＡＴ‐β‐ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ‐β‐ラクマターゼ発現コンストラクトを、ＣＨＯ‐ＯＴＲ細胞系にトランスフェクトし、クローン集団を蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）により分離した。アッセイを開発するために、適切なクローンを選択した。
【表２】
細胞回収‐１バイアルの凍結細胞は３７℃のウォーターバス中で急速解凍し、細胞懸濁液を５０ｍｌの新鮮な成長培地とともにＴ２２５フラスコに移した。次に、インキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２で細胞がフラスコに接着するまでインキュベートし、翌日５０ｍｌの新鮮な成長培地で培地を交換した。細胞の培養‐ＣＨＯ‐ＯＴＲ‐ＮＦＡＴ‐βラクタマーゼ細胞を成長培地中で成長させた。細胞が８０〜９０％コンフルエントになった時に細胞を収穫し、培地を除去して予め温めたＰＢＳで洗浄した。次に、インキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２で５分間インキュベートする前に、ＰＢＳを除去してトリプシン／ＥＤＴＡを加えた（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコに３ｍｌ）。細胞が剥離した時に、予め温めた成長培地を加え（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコに７ｍｌ）、細胞を再懸濁し、穏やかにピペッティングをして混ぜて、単細胞懸濁液を作成した。細胞を３５ｍｌの成長培地中で１：１０（３日間培養用）および１：３０（５日間培養用）の割合で、Ｔ２５５フラスコへ分けた。
【０１２７】
β‐ラクタマーゼアッセイ法
１日目
細胞プレートの準備：
８０〜９０％コンフルエントに成長した細胞を収穫し、数を数えた。成長培地中２×１０５細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製し、３０μｌの細胞懸濁液を３８４ウェルの黒色クリアボトムプレートに加えた。各試薬からの希釈液が入った黒色プレートをバックグラウンド除去に用いた。
プレートは、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
２日目
細胞の刺激：
・１０μｌの拮抗剤／化合物（１．２５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中で希釈、すなわち拮抗剤希釈液）を適切なウェルに加えて３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
・アッセイ培地で作られた１０μｌのオキシトシンを、すべてのウェルに加えて３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。
・別の３８４ウェル・セルプレートを用いてオキシトシン用量反応曲線を作成した（１０μｌの拮抗剤希釈液をすべてのウェルに加えた。次に、１０μｌのオキシトシンを加えた。次に、拮抗剤／化合物セルプレート毎に、細胞を処理する）。
増幅したローディングプロトコルでの６×ローディング・バッファと１ｍｌの調製（これは、スクリーンを行うプレート数に従って、増加させる必要がある）
・１２μｌの溶液Ａ（乾燥ＤＭＳＯ中の１ｍＭのＣＣＦ４‐ＡＭ）を６０μｌの溶液Ｂ（１００ｍｇ／ｍｌのプルロニックＦ１２７のＤＭＳＯ溶液＋０．１％酢酸溶液）に加えて混ぜた。
・生成した溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（２４％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００、１８％（ｖ／ｖ）ＴＲ４０水溶液）に加えた。
・７５μｌの溶液Ｄを加えた（２００ｍＭプロベネシドの２００ｍＭのＮａＯＨ溶液）。
・１０μｌの６×ローディング・バッファをすべてのウェルに加えて室温暗所で１．５時間〜２時間インキュベートした。
・ＬＪＬ社Ａｎａｌｙｓｔシステム、励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍおよび５３０ｎｍ、最適ゲイン、ラグタイム０．４０μｓインテグレーション、４回フラッシュ、ボトムリーディングを用いてプレートを測定した。
上記に記載のアッセイを用いて、本発明の化合物はすべて、Ｋｉ値５００ｎＭ未満で表される、オキシトシン拮抗活性を示した。好ましい実施例のＫｉ値は２００ｎＭ未満であり、特に好ましい実施例のＫｉ値は５０ｎＭ未満である。実施例８の化合物のＫｉ値は３ｎＭである。
【０１２８】
本発明は、以下の限定されない例によって説明される。この中では、以下の略語と定義が使用される：
アーボセル（登録商標） ろ過剤、J.
Rettenmaier & Sohne社製、ドイツ
ＡＰＣｌ＋ 大気圧化学イオン化（正スキャン）
ＣＤＣｌ３ クロロホルム‐ｄ１
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋ エレクトロスプレーイオン化 正スキャン
ｅｑ 当量
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＭＳ （低解像度）質量分析
ｍ マルチプレット
ｍ／ｚ 質量スペクトルのピーク
ｑ 四重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
δ 化学シフト
【０１２９】
調製１
メチル‐５‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエート
【化８】
発煙塩酸が飽和されるまで、氷冷した５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液中を通した。その反応混合物を１８時間室温に温めた後、還流下で４時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、茶色の油として収率７７％、８．２３ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）δ：３．９０−３．９５（ｍ、６Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ２１２［ＭＨ］＋
【０１３０】
調製２
（５‐メトキシ‐２‐ニトロフェニル）メタノール
【化９】
調製１の生成物（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を滴加し、その混合物を還流下で加熱した。９０分後、その反応物を追加の水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液で処理し、還流下でさらに９０分間加熱し続けた。次に、反応物を水（１０ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させると水性残渣が残る。その残渣をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体を得た。ジエチルエーテルとその固体を粉砕し、白色固体として収率７８％、２．６９ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
調製３
（２‐アミノ‐５‐メトキシフェニル）メタノール
【化１０】
調製２のニトロ生成物（６２０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）をエタノールと水の混合物（容積で９：１、２０ｍＬ）に加え、その混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス下で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をアーボセル（登録商標）でろ過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。生成した油性残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、真空中で濃縮して固体を得た。その固体をジエチルエーテルと粉砕し、白色固体として収率４２％、２２０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．６０−６．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１５４［ＭＨ］＋
【０１３２】
調製４
４‐ブロモ‐Ｎ‐（クロロアセチル）ベンゾヒドラジド
【化１１】
Ｎ‐メチルモルホリン（１７３ｍｍｏｌ、１７．６ｇ）を氷冷した４-ブロモベンゾヒドラジド（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）懸濁液に加えた。クロロアセチルクロライド（１１．１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を２５℃で９０分間撹拌した。次にこの反応スラリーをろ過して回収された固体を水中（２００ｍＬ）中で撹拌した。次にその沈殿物を濾過して取り除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、固体として収率７６％、２５．７ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］＋
【０１３３】
調製５
２‐（４‐ブロモフェニル）‐５‐（クロロメチル）‐１，３，４‐オキサジアゾール
【化１２】
調製４の生成物（２５．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９０ｍＬ）に加え、その反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却して真空中で濃縮した。その残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。その水性混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合せる。水（５００ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、収率７７％、１８．２ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．８０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２７５［ＭＨ］＋
【０１３４】
調製６
２‐（｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル］メトキシ｝メチル）‐４‐メトキシアニリン
【化１３】
調製３の生成物（３００ｍｇ、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（３mＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、５４ｍｇ、２．３mmol）のテトラヒドロフラン（２mＬ）懸濁液に滴加した。その混合物を４５分間撹拌し、温度を−１０℃に維持した。調製５の生成物（３５７mg、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３mＬ）溶液を滴加して、その混合物をさらに１時間撹拌した。次に、温度を２５℃まで上昇させ、その反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（５mＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０mＬ）と水（１０mＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩水（１０mＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油性残渣を得た。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製した油を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９７：３で溶離することにより、収率５９％、３００mｇの標題化合物を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９０，３９２［ＭＨ］＋
【０１３５】
調製７
１‐（４‐ブロモフェニル）‐８‐メトキシ‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化１４】
調製６の生成物（３００ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸（触媒）をトルエン（５mＬ）中で懸濁し、８０℃で５時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに載せた。ペンタン：酢酸エチル、９０：１０から０：１００で溶離することにより、収率４５％、１３０mｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８０‐６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４０‐７．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３７２，３７４［ＭＨ］＋
【０１３６】
調製８
２‐（ジブロモメチル）‐６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン
【化１５】
カリウムtertブトキシド（２９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００mＬ）溶液とＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した２‐メトキシ‐５‐ニトロピリジン（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）とブロモホルム（６．５mＬ、７４．６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間かけて滴加した。次に、ゆっくりと酢酸（３０ｍＬ）を加え、その反応物を２５℃に温めた。その反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍの塩化水素酸（３×２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、還流下、木炭の存在下で５分間加熱した。その懸濁液をろ過し、濾液を真空中で濃縮した。その残渣をペンタンと紛砕し、薄茶色の固体として収率６２％、１３．１８ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．２０（ｓ，３Ｈ）、６．８０‐６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）８．２０‐８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３７】
調製９
６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐カルバルデヒド
【化１６】
硝酸銀（３６．５ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を調製８の生成物（２８ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に加え、その混合物を還流下で５時間加熱した。次に、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させて、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で懸濁した。生成した沈殿物をろ過により除去して水と酢酸エチルで洗浄し、ろ過層を分離した。水性層をジクロロメタン（×３）で抽出し、再度ろ過した。有機層を、水（５０ｍＬ）、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、スクラッチングにより結晶化した油性残渣を得た。次に、結晶化した固体をジエチルエーテルと粉砕し、ろ過した。濾液を真空で濃縮し、その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製してペンタン：酢酸エチル、８５：１５から７５：２５で溶離し、収率１３％、２ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１９７［ＭＨ］＋
【０１３８】
調製１０
（６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）メタノール
【化１７】
水素化ホウ素ナトリウム（６８５ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を氷冷した調製９の生成物（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その反応物に炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を加えることによってクエンチングし、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その水性残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈し、その相を分離して水性相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、オレンジ色の固体を得た。次に、その固体をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、木炭で脱色して、ペンタンおよびジエチルエーテルと粉砕し、薄茶色の固体として、収率４６％、１．４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１８５［ＭＨ］＋
【０１３９】
調製１１
（３‐アミノ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）メタノール
【化１８】
調製１０のニトロ生成物（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をエタノールと水の混合物（容量で９：１、４０ｍＬ）に加え、その混合物を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素ガス下で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をアーボセル（登録商標）でろ過し、その濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと粉砕し、薄オレンジ色の固体として定量的な収率で標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１５５［ＭＨ］＋。微量分析の分析実測値（％）；Ｃ（５４．３３），Ｈ（６．５６），Ｎ（１７．８２）；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２理論値（％）；Ｃ（５４．５３）、Ｈ（６．５４）、Ｎ（１８．１７）
【０１４０】
調製１２
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（ヒドロキシメチル）‐６‐メトキシピリジン‐３‐イル］アセトアミド
【化１９】
クロロアセチルクロライド（９７７ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、氷冷した調製１１の生成物（１．１６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（１．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴加した。その混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。さらにクロロアセチルクロライド（数滴）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（数滴）を加えてさらに９０分間撹拌を続けた。次に、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、茶色の油として収率９６％、１．６７ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．７５‐８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２３１，２３３［ＭＨ］＋
【０１４１】
調製１３
７‐メトキシ‐１，５‐ジヒドロピリド［３，２‐ｅ］［１，４］オキサゼピン‐２（３Ｈ）‐オン
【化２０】
カリウムtertブトキシド（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を調製１２の生成物（１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のtertブタノール（１ｍＬ）の溶液に加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。沈殿物をろ過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄してその相を分離した。水性相をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、白色固体として収率５６％、５０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ１９５［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（５５．５２），Ｈ（５．１４），Ｎ（１４．４０）；Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３理論値（％）；Ｃ（５５．６６）、Ｈ（５．１９）、Ｎ（１４．４３）
【０１４２】
調製１４
７‐メトキシ‐１，５‐ジヒドロピリド［３，２‐ｅ］［１，４］オキサゼピン‐２（３Ｈ）‐チオン
【化２１】
炭酸ナトリウム（４７０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、その懸濁液を０℃で撹拌する。次に、五硫化リン（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と調製１３の生成物（７８０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で３時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と０．８８水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）との間に分配し、その水性相を分離してジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を２Ｍの塩酸（２×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、収率３１％、２６０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、１１．９０‐１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１１［ＭＨ］＋
【０１４３】
調製１５
５‐ブロモピリジン‐２‐カルボヒドラジド
【化２２】
ヒドラジン一水和物（５．３ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ）を、氷冷したメタノール（１００ｍＬ）に溶解した調製の生成物メチル５‐ブロモピリジン‐２‐カルボキシレート［（７．８０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６６，６０５−６０８］溶液に加え、その混合物を還流下で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で低容量に濃縮した後、冷却した。形成された沈殿物をろ過により除去し、メタノールで洗浄して真空中で乾燥することにより、収率８９％、６．９４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．４０‐４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９０‐７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９０‐１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１６，２１８［ＭＨ］＋
【０１４４】
調製１６
１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐８‐メトキシ‐４Ｈ，６Ｈ‐ピリド［３，２‐ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２３】
調製１４の生成物（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と調製１５の生成物（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をｎ‐ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、その混合物を１１０℃で１０時間加熱した。次に、その反応混合物を４℃で３０分間冷却し、その結果生じた沈殿物をろ過により除去してジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。その固体を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９８：２で溶離することにより、固体として収率６４％、３００ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９０‐７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３７４，３７６［ＭＨ］＋
【０１４５】
調製１７
ベンジル｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル］メチル｝アミン
【化２４】
炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を氷冷した調製５の生成物（５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に加えた。ベンジルアミン（２．２５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴加し、その結果生じた混合物を室温で２４時間、５０℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと粉砕して、白色固体として収率５２％、３．３ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０‐２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、７．０５‐７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３４，３４６［ＭＨ］＋
【０１４６】
調製１８
ベンジル｛［５‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル｝］メチル｝［（６‐メトキシ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）メチル］アミン
【化２５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を氷冷した調製１７の生成物（３．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）と調製９の生成物（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、その混合物を２５℃で６時間撹拌した。次に、その反応混合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈し、炭素水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９８：２で溶離して、収率７５％、４．４ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８５‐４．０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１８‐７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ５１０，５１２［ＭＨ］＋
【０１４７】
調製１９
５‐ベンジル‐１‐（４‐ブロモフェニル）‐８‐メトキシ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化２６】
鉄粉（１．４３ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍＬ）中で懸濁した調製１８の生成物（４．３５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解、ろ過し、クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、薄茶色の固体として収率６１％、２．４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．６０‐４．１０（ｂｒｍ，６Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３０‐７．６０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４６２，４６４［ＭＨ］＋
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化２７】
調製７の生成物（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と２‐メトキシベンゼンボロン酸（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，２ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、触媒）を加え、その混合物を還流下で９０分間加熱した。次に、その反応混合物を冷却、ろ過し、その濾液を真空中で濃縮した。その水性残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物を炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル：ペンタン、２０：８０から１００：０で溶離することにより、収率６１％、８０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８０‐３．８６（ｍ，６Ｈ）、４．６０‐４．７０（ｍ，４Ｈ）、６．９０‐７．６０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋
【０１４９】
（実施例２および３）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化２８】
【表３】
【０１５０】
（実施例４）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化２９】
実施例３の生成物（８６９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）とギ酸アンモニウム（１３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で温めた。その反応は、ｔｉｃ分析によって監視した。すべての開始物質が消費されるまで、１時間間隔で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）とギ酸アンモニウム（５００ｍｇ）を追加した。次に、その反応混合物を還流下で２０分間加熱し、ろ過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。その有機相を分離して、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと粉砕することにより、収率５８％、４１０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２０‐２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｂｒｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）６．９０‐７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１５‐７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２２‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋
【０１５１】
（実施例５）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３０】
実施例４の生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％８１μＬ，１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で室温で２５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えてその混合物を１時間撹拌した。次に、その反応混合物を追加のホルムアルデヒド（３７％、４０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間撹拌を続けた。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、その有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮することにより、白色の泡として、収率７７％、８３ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７５‐３．９５（ｂｒｍ，４Ｈ）、４，０５（ｓ，３Ｈ）、６，７０（ｄ，１Ｈ）、６．９５‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４１４［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６８．２０），Ｈ（５．６４），Ｎ（１６．２８）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６８．２３）、Ｈ（５．７３）、Ｎ（１６．５８）
【０１５２】
（実施例６）
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３１】
塩化アセチル（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を氷冷した実施例４の生成物（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加えた。生成した混合物を室温に温めて１時間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、その反応混合物を水（３ｍＬ）、２Ｍの塩酸（３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）および塩水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと紛砕することにより、固体として、収率７４％、６０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０‐２．４０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．６０‐５．００（ｍ，４Ｈ）、６．７０‐６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９８‐７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２５‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６７．３１），Ｈ（５．３２），Ｎ（１５．４７）；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．３Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６７．１９）、Ｈ（５．３２）、Ｎ（１５．６７）
【０１５３】
（実施例７および８）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、実施例４の生成物と適切な塩化物を用いて、実施例６に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３２】
【表４】
【０１５４】
（実施例９）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン
【化３３】
標題化合物は、実施例１の調製と類似の方法を用いて、調製７の生成物と（２‐メチルフェニル）ボロン酸から、収率２９％、４１ｍｇで調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）６．９０‐７．６５（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（７２．９８），Ｈ（５．４５），Ｎ（１０．１４）；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２０．７５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（７２．６２）、Ｈ（５．７１）、Ｎ（１０．５９）
【０１５５】
（実施例１０および１１）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例９に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３４】
【表５】
【０１５６】
（実施例１２）
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３５】
標題化合物は、実施例４に記載された方法と類似の方法を用いて、実施例１１の生成物から調製した。しかし、本化合物はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９５：５で溶離して、白色の泡として収率６５％、３７１ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２０‐２．６０（ｂｒｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．１０‐４．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）７．１５‐７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３８４［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６９．０６），Ｈ（５．５２），Ｎ（１７．２２）；Ｃ２８Ｈ２１Ｎ５Ｏ０．２５ＤＣＭ理論値（％）；Ｃ（６９．０１）、Ｈ（５．３６）、Ｎ（１７．３１）
【０１５７】
（実施例１３）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３６】
実施例１２の生成物（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％、７６μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で室温で２５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えてさらに１時間撹拌を続けた。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、その有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することにより、白色の泡として収率９０％、８３ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２，２５（ｓ，３Ｈ），２．６５‐２．７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．７０‐４．２０（ｂｒｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２０‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３９８［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（７０．６４），Ｈ（５．８８），Ｎ（１７．０８）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（７０．９２）、Ｈ（５．９５）、Ｎ（１７．２３）
【０１５８】
（実施例１４）
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３７】
標題化合物は、実施例６の調製と類似の方法を用いて、実施例１２の生成物から、固体として収率６７％、６０ｍｇで調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６５‐２．７５（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．６５‐５．０（ｂｒｍ，４Ｈ）、６．７０‐６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２０‐７．６５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４２６［ＭＨ］＋。微量分析実測値（％）；Ｃ（６９．０４），Ｈ（５．５１），Ｎ（１５．９９）；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２０．５Ｈ２Ｏ理論値（％）；Ｃ（６９．１１）、Ｈ（５．５７）、Ｎ（１６．１２）
【０１５９】
（実施例１５および１６）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、実施例１２の生成物と適切な塩化物を用いて、実施例１４に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３８】
【表６】
【０１６０】
（実施例１７から２６）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、調製１９の化合物と市販されている適切なアリールボロン酸またはエステルの開始物質を用いて、実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化３９】
【表７】
【０１６１】
（実施例２７）
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン
【化４０】
実施例１９の生成物（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＮ‐エチルジイソプロピルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃で１‐クロロエチル・クロロフォルメート（０．２５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を還流下で２時間加熱した。次に、飽和クエン酸溶液（３ｍＬ）を加えた後に、その有機層を分離し、真空中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間加熱した。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えた後に、その有機層を分離した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、純粋なＤＣＭ次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：で溶離して、ベージュ色の固体として収率１１％、２４ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ,４００ＭＨｚ）δ：２．２７（ｓ,３Ｈ）、４．０５（ｓ,３Ｈ）、４．５１（ｓ,４Ｈ）、６．９７（ｄ,１Ｈ）、６．９９‐７．０２（ｍ,１Ｈ），７．０５‐７．０８（ｍ,１Ｈ）、７．２２‐７．２５（ｍ,１Ｈ）、７．４３（ｄ,１Ｈ）、７．４５‐７．４７（ｄｔ,２Ｈ）、７．６５‐７．６７（ｄｔ,２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４０２［ＭＨ］＋
【０１６２】
（実施例２８から実施例３４）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例２７に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化４１】
【表８】
【表９】
【０１６３】
（実施例３５から４２）
以下に示す一般式の、下記の化合物は、適切な開始物質を用いて、実施例５に記載された方法と類似の方法で調製した。
【化４２】
【表１０】
【表１１】
【０１６４】
式（Ｉ）の以下の化合物も上記で開示された方法を用いて調製することができる：
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐［５‐（２‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
８‐メトキシ‐１‐［５‐（２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（４‐フルオロ‐２‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２，３‐ジメチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（４‐フルオロ‐３‐メチルフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（５‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２‐フルオロ‐６‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；
１‐［５‐（２‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）ピラジン‐２‐イル］‐８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン；および
４‐［５‐（８‐メトキシ‐５‐メチル‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン‐１‐イル）ピラジン‐２‐イル］‐３‐メチルベンゾニトリル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化Ｉ】
［式中、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＸはＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ１は
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１から３個のヘテロ原子を含む、５から７員のヘテロ芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ８は、水素または、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルから独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである；］
その互変異性体、前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕ、ＶおよびＺがＣＨであり、ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
（ｉ）ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１から２個の窒素原子を含み、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルおよびピリジルから選択され、そのそれぞれはハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびにメチルで置換されたピリジルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｙ基の隣接位炭素に位置するメトキシである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が水素、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはベンジルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、および
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
およびそれらの互変異性体および前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１５】
オキシトシンの抑制が哺乳動物において有益な効果を生むことが知られている、または示すことができる障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形の使用であって、オキシトシンの抑制が有益な効果を生むことが知られている、または示すことができる障害または状態を治療するための薬剤の調製における使用。
【請求項１７】
障害または状態が、性的機能不全、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早産、分娩中の合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、未熟児出産、月経困難、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧、強迫性障害および神経精神医学的障害から選択される、請求項１５に記載の方法または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害または状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害および早漏から選択される、請求項１７に記載の方法または使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化Ｉ】
［式中、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ独立にＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＸはＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ１は
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１から３個のヘテロ原子を含む、５から７員のヘテロ芳香環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ８は、水素または、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルもしくはＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルから独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである；］
その互変異性体、前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕ、ＶおよびＺがＣＨであり、ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
（ｉ）ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１から２個の窒素原子を含み、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロ芳香環、ならびに
（ｉｉｉ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびフェニルからそれぞれ独立して選択される、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ
から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルおよびピリジルから選択され、そのそれぞれはハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フルオロ、メチル、メトキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびにメチルで置換されたピリジルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｙ基の隣接位炭素に位置するメトキシである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が水素、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはベンジルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メトキシビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐４Ｈ，６Ｈ‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン、
８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
８‐メトキシ‐５‐メチル‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、および
５‐アセチル‐８‐メトキシ‐１‐（２’‐メチルビフェニル‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，３‐ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］［１，４］ジアゼピン、
およびそれらの互変異性体および前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形、および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１５】
オキシトシンの抑制が哺乳動物において有益な効果を生むことが知られている、または示すことができる障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか１項に請求されている式（I）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形の使用であって、オキシトシンの抑制が有益な効果を生むことが知られている、または示すことができる障害または状態を治療するための薬剤の調製における使用。
【請求項１７】
障害または状態が、性的機能不全、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早産、分娩中の合併症、食欲および摂食障害、良性前立腺肥大、未熟児出産、月経困難、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ高血圧、高眼圧、強迫性障害および神経精神医学的障害から選択される、請求項１５に記載の方法または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害または状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害および早漏から選択される、請求項１７に記載の方法または使用。
【公表番号】特表２００８−５０１７７５（Ｐ２００８−５０１７７５Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６５８６（Ｐ２００７−５２６５８６）
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１５２
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１５２
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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