オキシブチニン治療に関連した有害な経験の最小化
【課題】オキシブチニン治療に関連した、薬物による有害な経験（adverse drug experiences associated with oxybutynin therapy：オキシブチニン治療に伴う薬物副作用）を最小化するための組成物及び方法の提供。
【解決手段】薬物による有害な経験の幾つかに少なくとも部分的に寄与すると推定されるＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニン代謝物のより低い血漿中濃度を提供し、同時にオキシブチニンの十分な血漿中濃度を維持して、オキシブチニン治療による利益を対象に与える。また、オキシブチニン及びその代謝物の異性体による、薬物の有害な経験の最小化された発生率及び／または重症度、及び過活動性膀胱の有益で有効な治療を維持する。
【解決手段】薬物による有害な経験の幾つかに少なくとも部分的に寄与すると推定されるＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニン代謝物のより低い血漿中濃度を提供し、同時にオキシブチニンの十分な血漿中濃度を維持して、オキシブチニン治療による利益を対象に与える。また、オキシブチニン及びその代謝物の異性体による、薬物の有害な経験の最小化された発生率及び／または重症度、及び過活動性膀胱の有益で有効な治療を維持する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシブチニン治療に関連した、薬物による有害な経験（adverse drug experiences associated with oxybutynin therapy：オキシブチニン治療に伴う薬物副作用）を最小化するための組成物及び方法に関する。従って、本発明は、薬科学、薬物及び他の保健科学の分野を包含する。
【背景技術】
【０００２】
経口オキシブチニンは現在、様々な形態の過活動性膀胱及び尿失禁を治療するために使用されている。特に、オキシブチニンは、神経因性膀胱障害を有効に治療する。このような障害の緩和は、オキシブチニンが副交感神経及び膀胱排尿筋に与える抗コリン及び鎮痙作用に帰するとされている。
【０００３】
一般に、この抗コリン活性は、オキシブチニンの臨床上の有用性に寄与するが、また、口内乾燥症、めまい、目のかすみ、及び便秘等の、特定の、不快な、薬物による有害な経験に寄与すると考えられている。特に、こうした経験は一般に、オキシブチニンの活性代謝物の例えばＮ−デスエチルオキシブチニンの存在及び量に帰するとされてきた。上記に言及した、薬物による有害な経験は、現在のオキシブチニン製剤を使用している患者の大部分に観察される。場合によってはこうした有害な経験は、治療の中止を患者に納得させるのに十分な程深刻なものである。
【０００４】
前述の点を考慮すると、上記に説明した、薬物による有害な経験の発生率及び／または重症度の最小化を助けるための、オキシブチニンを投与するための組成物及び方法が非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
従って、本発明は、オキシブチニン治療に関連した、薬物による有害な経験を最小化する方法であって、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が約０．５：１〜約５：１になるように、オキシブチニンを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。薬物による有害な経験は、オキシブチニンの投与に起因する任意の有害な経験としてよく、例えば、抗コリン作用性及び／または抗ムスカリン作用性である。
【０００６】
周知のオキシブチニンによる有害な経験の具体的な例としては、胃腸／尿生殖器の経験、神経系の経験、心臓血管の経験、皮膚科学的経験、及び眼科的経験がとりわけ挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００７】
本発明の方法に関連して有用な送達製剤としては、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の１態様においては、送達製剤は経皮送達製剤である。
【０００８】
オキシブチニンはキラル分子中心を有し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の存在をもたらす。代謝されるとオキシブチニンはＮ−デスエチルオキシブチニン等の代謝物を生じ、これも（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体またはこれらの組合せとして存在することができる。本発明の方法は特に、オキシブチニン及びその任意の対応する代謝物の両方の各々の異性体を包含する。例えば、１態様においては、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均血漿ＡＵＣ比は約０．７：１である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．４：１〜約１．６：１である。１態様においては、この平均ＡＵＣ比は約１：１としてよい。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１である。例えば、この平均ＡＵＣ比は約０．９：１としてよい。別の態様においては、代謝物は、平均ピーク血漿中濃度約８ng/ml未満を有してよい。
【０００９】
オキシブチニンを対象に投与するための医薬組成物であって、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比約０．５：１〜約５：１を提供するオキシブチニンを含む医薬組成物もまた提供される。
【００１０】
本組成物のための適切な投与製剤の例としては、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型組成物が挙げられる。１態様においては、本組成物は、経皮組成物である。
【００１１】
本組成物は、様々な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体形態のオキシブチニン、またはこれらの混合物を含んでよい。さらに、本組成物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体形態のオキシブチニン代謝物も同様に含んでよい。本発明の１態様においては、本組成物は、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比約０．７：１をもたらす。別の態様においては、本発明の組成物は、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比約０．４：１〜約１．６：１をもたらす。さらなる態様においては、この比は約１：１である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１としてよい。１態様においては、比は約０．９：１である。さらに別の態様においては、平均ピーク代謝物血漿中濃度は、約８ng/ml未満としてよい。
【００１２】
本発明の組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、及び特定の投与製剤の個々の必要に従って他の成分を含んでよい。このような成分は当業者には周知である。例えば、Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy19th ed. (1995)を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。例えば、経皮製剤は、浸透増強剤、抗刺激剤、接着調節剤、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
このようにして、下記の本発明の詳細な説明がより良く理解され、従来技術への本寄与がより良く了解されるように、本発明のより重要な特徴をかなりおおまかに略述してきた。本発明の他の特徴は、添付図面及び請求の範囲と合わせて以下の本発明の詳細な説明からより明らかになろうし、または本発明の実施によって学ぶことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】５mgオキシブチニン即時放出経口投与製剤に続いて測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図２】本発明による経皮投与後に最初のオキシブチニン投与から２４時間にわたって測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図３】本発明による経皮投与後に最初のオキシブチニン投与から９６時間にわたって測定し、また、９６時間目での経皮システムの除去に続いてさらに１２時間測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図４】過活動性膀胱を有する対象を、本発明によるオキシブチニンの経皮投与を用いて治療した結果を、尿失禁の症状の発現の回数を記録することで、５mg即時放出オキシブチニン経口錠剤を用いた治療と比較したグラフ図である。
【図５】本発明によるオキシブチニンの経皮投与を用いた過活動性膀胱の治療を受けている対象によって報告された抗コリン作用性の有害な経験を、５mgオキシブチニン即時放出経口錠剤を用いた治療と比較したグラフ図である。
【図６】５mg即時放出経口錠剤を投与した後に、オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの両方の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体に関して生じた血漿中濃度のグラフ図である。
【図７】本発明による経皮投与によって実現した、オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの両方の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の血漿中濃度のグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ａ．定義
本発明の説明及び請求において、以下の用語を、下記に述べる定義に従って使用する。
単数形は、文脈が明らかに他の指示をしない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、“接着剤”に対する言及は、このような接着剤のうちの１つ以上に対する言及を含み、“賦形剤”に対する言及は、このような賦形剤のうちの１つ以上に対する言及を含む。
【００１６】
“オキシブチニン”は、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル；α−フェニルシクロヘキサングリコール酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル；及び４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート等の幾つかのＩＵＰＡＣ名によって周知の化合物を指す。オキシブチニン付加塩であるオキシブチニンＨＣｌは、メルクインデックス、登録番号７０８９、１１９３ページ、第１２版、（１９９６）（Merck Index, entry no.,7089, at page 1193, 12th ed., (1996)）に記載されている。本明細書において使用する“オキシブチニン”は、オキシブチニン遊離塩基、その酸付加塩の例えばオキシブチニンＨＣｌ、その類似体及び関連化合物、その異性体、多形体、及びプロドラッグを含む。オキシブチニンが、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体として周知のその異性体形態のうちの一方若しくは両方、またはこうした２種の異性体の混合物として存在できることは一般に周知である。こうした異性体形態及びその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００１７】
“投与”及び“投与する”は、薬物を対象に与える方法を指す。投与は、経口、腸管外、経皮、吸入、植込み等の様々な従来技術において周知の経路によって成し遂げることができる。従って、経口投与は、薬物を含む経口剤形の嚥下、咀嚼、吸引によって実現できる。腸管外投与は、薬物組成物を静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、または皮下等に注射することによって実現できる。経皮投与は、経皮処方剤を皮表の上に塗布する、張る、伸ばす、付着させる、注ぐ、押しつける、こすること等によって成し遂げることができる。投与のこうした方法及び追加の方法は、従来技術において周知である。
【００１８】
“非経口投与”という用語は、薬物組成物が固体または液体経口剤形として提供されない投与の任意の方法を表し、このような固体または液体経口剤形は従来、口及び／または口腔を過ぎて胃腸管中で薬物を実質的に放出及び／または送達することを意図したものである。このような固体剤形としては、口中または口腔中で薬物を実質的に放出しない従来の錠剤、カプセル、カプレット等が挙げられる。
【００１９】
多くの経口液体剤形の例えば液剤、懸濁液剤、エマルション等、及び幾つかの経口固体剤形は、こうした製剤の嚥下の最中に口中または口腔中で薬物の幾らかを放出することがあるのは了解されよう。しかしながら、口及び口腔を通過する通過時間が非常に短いことが理由となって、口中または口腔中でのこうした製剤からの薬物の放出は、微量とみなされている。従って、口中で薬物を放出するように設計されたバッカルパッチ、粘着フィルム、舌下錠、及びロゼンジは、本目的のための非経口組成物である。
【００２０】
加えて、“非経口”という用語は、腸管外、経皮、吸入、植込み、及び膣または直腸製剤並びに投与を含むことは理解されよう。さらに、植込み製剤は、植込みの身体的位置にかかわらず、“非経口”という用語に含まれるべきである。特に、植込み製剤は、胃腸管中での植込み及び保持のために特に設計されたものが周知である。このような植込み剤もまた非経口送達製剤としてみなされ、従って“非経口”という用語によって包含される。
【００２１】
“対象”という用語は、本発明の薬物組成物の投与または方法から利益を得ることができる哺乳類を指す。対象の例としては、ヒト、並びに他の動物の例えばウマ、豚、ウシ、犬、ネコ、ウサギ、及び水生哺乳類が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用する“製剤”及び“組成物”という用語は互換性がある。“薬物”及び“薬剤”という用語もまた、薬理学的に活性な物質または組成物を指す場合に互換性がある。こうした技術用語は、薬学及び医学技術において周知である。
【００２３】
“経皮”という用語は、皮表を通る薬物の移動を促進する投与経路を指し、ここで、経皮組成物は皮表に投与される。
“皮膚”または“皮表”という用語は、１つ以上の表皮層を含む対象の表皮を含むのみならず、薬物組成物を投与できる粘膜表面をも含むことを意味する。粘膜表面の例としては、呼吸器腔（鼻及び肺を含む）、口腔（口及び頬）、膣腔並びに直腸腔の粘膜が挙げられる。従って、“経皮”という用語は、“経粘膜”も同様に包含してよい。
【００２４】
“増強”または“浸透増強”という用語は、薬物が皮膚を通して浸透する速度を増大させるような、皮膚に対する薬物の浸透性の増大を意味する。従って、“浸透増強剤”または単に“増強剤”は、このような浸透増強を実現する薬剤または薬剤の混合物を指す。
【００２５】
増強剤の“有効な量”は、皮膚を通した薬物の浸透を選択された程度に増大させるのに有効な量を意味する。浸透増強剤の特性を分析するための方法は、従来技術において周知である。例えば、Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61 (1984)を参照されたい（本明細書において、参考のためにその全体を引用する）。
【００２６】
“有効な量”若しくは“治療上有効な量”または同様の用語によって、ある薬物が有効であることが周知の状態を治療する際の治療上の結果を実現するためのその薬物の無毒で十分な量を意味する。有効な量の決定は、薬科学及び医学の従来技術における普通の熟練の範囲内に十分入る。例えば、Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol. 8 (1986)を参照されたい。
【００２７】
単数または複数の数の記載に関連して使用する場合、“平均”、“数学的平均”という用語または同様の用語によって、試料の全ての個々の観察または項目の合計を、試料の項目の数で割ったものを意味する。
【００２８】
“マトリックス”、“マトリックスシステム”、または“マトリックスパッチ”という用語によって、ポリマー相中に溶解または分散した有効な量の薬物を含む組成物を意味し、またこれは、他の成分の例えば浸透増強剤及び他の所望による成分も含んでよい。この定義は、このようなポリマー相を感圧接着剤に積層するかまたは上塗り接着剤内に使用する実施例を含むことを意味する。
【００２９】
マトリックスシステムはまた、遠位表面の上に付着させた不浸透性フィルム裏当てと経皮適用の前には接着剤の近位表面の剥離ライナーとを有する接着剤層を備えてよい。フィルム裏当ては、マトリックスパッチのポリマー相を保護し、薬物及び／または所望による成分の環境への放出を防ぐ。剥離ライナーは不浸透性裏当てと同様に機能するが、上記に定義したように、パッチを皮膚に適用する前にマトリックスパッチから除去される。上記に説明した一般的な特性を有するマトリックスパッチは、経皮送達の従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,985,317号、同第5,783,208号、同第5,626,866号、同第5,227,169号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３０】
“局所製剤”は、皮表への直接適用のために薬物を中に入れることができ、有効な量の薬物を放出する組成物を意味する。
【００３１】
“薬物による有害な経験（adverse drug experience：薬物副作用）”は、薬物を対象に使用することに関連した任意の有害な事象を指し、以下のものを含む：専門家の仕事において薬物製品を使用する間に起きる有害な事象；偶然であれ故意であれ薬物過量によって起きる有害な事象；薬物乱用によって起きる有害な事象；薬物離脱によって起きる有害な事象；及び予想された薬理作用の何らかの不具合。薬物による有害な経験は、人が通常の生活機能を発揮する能力のかなりの破壊を生じることがある。場合によっては、薬物による有害な経験は、深刻であるかまたは生命にかかわることがある。
【００３２】
薬物による有害な経験の幾つかは予想されることがあるが、場合によっては、このような経験は予想外なことがある。“予想外”は、政府監督官庁（例えば米国食品医薬品局）によって前もって目録に記載されていない及び／または薬物製品の現在のラベル表示中に提供されていないような、薬物による有害な経験を指す。
【００３３】
予想外の有害な経験は、症状的に及び病理生理学的に周知の事象に関連していることがあるが、重症度または特異性の理由からそうした事象とは異なる事象を含んでよい。例えば、この定義の下では、周知の事象が肝酵素高値または肝炎である場合、肝臓壊死は予想外であると思われる（重症度を考慮して）。同様に、周知の事象が脳血管障害である場合、脳血栓性塞栓症及び脳血管炎は予想外であると思われる（特異性を考慮して）。薬物による有害な経験のより包括的な定義及び説明に関しては、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§３１４．８０を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３４】
オキシブチニン治療に関連した有害な経験の大部分は、抗コリン作用性及び／または抗ムスカリン作用性として分類してよい。オキシブチニンに関連した特定の有害な経験は、とりわけ、心臓血管の経験、胃腸／尿生殖器の経験、皮膚科学的経験、神経系の経験、及び眼科的経験としてPhysician's Desk Reference中に分類されている。
【００３５】
心臓血管の有害な経験の例としては、動悸、頻脈、血管拡張、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。皮膚科学的な有害な経験の例としては、発汗の減少、発疹、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。胃腸／尿生殖器の有害な経験の例としては、便秘、胃腸運動の減少、口内乾燥症、悪心、排尿躊躇及び尿閉、並びにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。神経系の有害な経験の例としては、無力症、めまい、嗜眠状態、幻覚、不眠症、不穏状態、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。眼科的な有害な経験の例としては、弱視、毛様体筋麻痺、流涙の減少、散瞳、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の有害な経験の例としては、勃起不能及び乳汁分泌の抑制が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有害な経験のより包括的な一覧は、監督官庁によって提供されるオキシブチニン製剤のラベル表示中に見い出すことができる。
【００３６】
“最小化（minimize：小さくする）”という用語及びその文法的同等物は、与えられた対象または対象集団における、１種以上の薬物による有害な経験の頻度及び／または重症度の低減を指す。対象集団は、薬物及び／またはその有害な経験にさらされることがある一般的な集団よりも、必然的にはるかにサイズが小さくなることがあることは了解されよう。
【００３７】
また、薬物による有害な経験の頻度及び／または重症度の低減を決定するための方法から得た結果は、対象内及び対象間要素等の変動要素の影響を受けることがあることも了解されよう。また、しかしながら、特定の科学的に受け入れられた方法を使用して研究を行うことができ、このような研究から得られた結果は統計的に信頼できることも了解されよう。このような方法及びこのような方法から得られた結果の解釈は、従来技術において周知である。例えば、Robert R. Sokal & F. James Rohlf, Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2nd ed. (1969)を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３８】
“薬物血漿中濃度時間曲線下面積”という句または同様の用語は、薬学技術において周知である。こうした値は、与えられた薬物またはその代謝物の血漿中濃度から得られたデータを時間の関数として作図することで計算され、Ｘ軸は一般に時間を表し、Ｙ軸は一般に血漿中濃度を表す。様々なデータポイントを結んで形成した曲線の下の面積を次に積分して数値にする。例えば、Milo Gibaldi & Donald Perrier, PharmacoKinetics, 2nded. (1982)を参照されたい。測定した物質のクリアランスまたは全身クリアランス（ＣＬ）をＡＵＣに掛けると、測定した物質（薬物またはその代謝物のうちの１種以上）の全量または用量の推定が与えられる。血漿中濃度、ＡＵＣ、及びＣＬは、様々な製剤及び／または組成物中のオキシブチニン等の医薬品の投与の最中に個々の対象中に存在する生理学的及び／または環境要素による対象間及び対象内変動の影響を受けることがある。従って、個々の値及び平均値はばらつきの影響を受けることがあるが、全般的な傾向及び関係は保持され、再現性もある。
【００３９】
濃度、量、溶解度、及び他の数値データを、本明細書において範囲形式で提示することがある。このような範囲形式は単に便宜上及び簡潔さのために使用するものであり、範囲の限界として明白に記載した数値を含むのみならず、範囲内に包含される全ての個々の数値または下位範囲をも各数値及び下位範囲が明白に記載されているように含むと柔軟に解釈するべきであることは理解できるはずである。
【００４０】
例えば、濃度範囲０．１〜５ng/mlは、明白に記載された濃度限界０．１ng/ml及び５ng/mlを含むのみならず、個々の濃度の例えば０．２ng/ml、０．７ng/ml、１．０ng/ml、２．２ng/ml、３．６ng/ml、４．２ng/ml、及び下位範囲の例えば０．３〜２．５ng/ml、１．８〜３．２ng/ml、２．６〜４．９ng/ml等をも含むと解釈するべきである。この解釈は、説明する範囲の広さまたは特性にかかわらず当てはまるはずである。
【００４１】
Ｂ．発明
上記に説明したように、本発明は、オキシブチニンを投与するための組成物及び方法を提供する。本組成物及び方法は、オキシブチニン投与に関連した有害な経験の発生率及び／または重症度を最小化すると同時に、治療上の利益を与えるのに十分なオキシブチニンを提供することが示される。いかなる特定の理論によっても束縛されることを意図するものではないが、従来の経口投与と比較した場合、有害な経験の最小化は、本組成物及び方法によるＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニンの代謝物の血漿中濃度の低下が部分的には理由となっていると考えられている。“従来の経口投与”という句は、上記に定義した通りの経口製剤を含むことを意味し、例えば、オキシブチニンを含む即時放出または持続放出経口錠剤を含む。１つのこのような従来の経口製剤は、５mg即時放出経口錠剤として利用可能である。
【００４２】
１）全薬物及び代謝物の血漿中濃度に関連した薬動学的態様
オキシブチニン代謝物の血漿中濃度の低下等の所望の薬動学的特性を、とりわけ下記によって実現できる：１）投与するオキシブチニンの量を低減すること、２）オキシブチニンが身体の代謝に利用できるようになる速度を低下させること、及び／または３）オキシブチニンの初回通過肝臓及び／または腸代謝を避けるかまたは最小化すること。非経口投与経路を使用することは、こうした目的のうちの１つ以上を実現する１方法である。他に、経口剤形を、非経口投与を模倣するように設計して、本明細書において説明する血漿中濃度及び他の薬動学的データを実現できる可能性がある。
【００４３】
本発明の１実施例を証明するために、臨床研究を実行した。１６人の健康な志願者において交差臨床研究を行って、オキシブチニン及びその代謝物のうちの１つであるＮ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー成分の血漿中濃度及び薬動学を比較した。
【００４４】
本研究において使用する５mgオキシブチニン錠剤等のオキシブチニンの従来の経口剤形は、親薬物と比較してかなり高い血漿中濃度を有するＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニン代謝物を生じる（図１を参照されたい）。代謝物対オキシブチニンの濃度の平均ＡＵＣ比は、ほとんどの場合に約１０：１であり、一般に約５：１を超える。
【００４５】
これに反して、オキシブチニンを本発明の経皮組成物実施例等の非経口徐放性組成物として投与した場合、代謝物（Ｎ−デスエチルオキシブチニン）対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は、はるかに低い。一般に、オキシブチニン代謝物（Ｎ−デスエチルオキシブチニン）対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約２：１未満である。さらに、ほとんどの場合に比は約１．２：１未満であり、しばしば比は約０．９：１である（図３を参照されたい）。
【００４６】
加えて、平均Ｎ−デスエチルオキシブチニン血漿中濃度は一般に約８ng/ml未満であり、ほとんどの場合に約５ng/ml未満である。しばしば平均は約３ng/ml未満である。
【００４７】
２）異性体の薬動学的態様
本願発明者らはさらに、上記に説明した態様を研究し、本製剤及び方法は、特定のオキシブチニン代謝物の個々の異性体のレベルのかなりの低下を提供することと、代謝物異性体のこうしたレベルの低下は、上記に説明した最小化された薬物による有害な経験と相関することとを発見した。
【００４８】
オキシブチニンは、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの組合せとして存在することが一般に周知である。特に、（Ｒ）−オキシブチニンは、２種の異性体のうちでより活性が高いと考えられてきており、これは、単離された組織を使用した動物薬理学的研究によって示されている。例えば、Kachur JF, Peterson JS, Carter JP, et al. J. Pharm Exper. Ther.1988; 247:867-872;及びNoronha-Blob L, Kachur JF. J. Pharm Exper. Ther. 1990; 256:56-567を参照されたい。そのようなものとして、代謝物の全量のうちのより活性が高い成分である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、より活性が低い（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンよりも、抗コリン作用性の有害作用等の薬物による有害な経験に大きく寄与することがある。例えば、米国特許第5,677,346号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００４９】
従って、上述の臨床研究の最中に、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニン並びにその代謝物のうちの１つであるＮ−デスエチルオキシブチニンの対応する異性体の両方に関して血漿中濃度を測定した。実行した試験は、本発明は、従来の経口剤形及び投与方法と比較して、かなり低い（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン血漿中濃度をもたらすことを明らかにした。
【００５０】
図６は、従来の５mgオキシブチニン経口錠剤から得られた血漿中濃度プロフィールを示す。図から分かるように、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは最高濃度で存在し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニンの両方の濃度の数倍である。２種の最も活性が高い異性体である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの経口投与後の平均ＡＵＣ比は約１７：１である。加えて、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１．５：１であり、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．６：１である。ＡＵＣのこうした比は一貫して、経口投与オキシブチニンは、ラセミオキシブチニンの大きな全用量を考えると、比較的に少量の治療上活性な（Ｒ）−オキシブチニンをもたらすことを示す。さらに、経口投与は、比較的に多量の（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンをもたらし、この部分は恐らく、薬物による有害な経験の幾つかまたは多くを引き起こす原因である。
【００５１】
これに反して、図７は、非経口で送達したオキシブチニンによって臨床研究の最中に実現した、本発明の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体血漿プロフィールを示す。（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．７：１であり、（Ｒ）−オキシブチニンの持続血漿中濃度は、経口投与に続いて得られるピーク濃度と同様である。治療上活性な（Ｒ）−オキシブチニン部分にこのように同等にさらされることは、本発明と矛盾しない。
【００５２】
従って、経皮投与を用いて、以下の点が発見された：（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は低下し、オキシブチニンの活性代謝物の量の大きな低減をもたらし、同時に治療上有効な量のオキシブチニンを提供する。
【００５３】
図４、５、及び７を比較することで、従来の経口製剤と比較して、本方法及び組成物はオキシブチニン投与に関連した有害な経験を最小化し、同時に治療上十分な濃度の（Ｒ）−オキシブチニンを維持してオキシブチニン治療の利益を提供するような、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン等の代謝物対オキシブチニンの血漿中濃度の最適比を、本組成物及び方法が提供することが明らかになる。上記に示したように、本組成物及び方法は、オキシブチニン治療におけるかなりの進歩を提供する。
【００５４】
３）治療上の態様
非経口投与オキシブチニンに関連した、薬物による有害な経験の発生率及び重症度の効果並びに最小化に関する臨床研究を、過活動性膀胱を有する７２人のヒトの対象（患者）に行った。患者の約半分に、経口投与製剤中の塩酸オキシブチニンを投与した。残りの患者には、経皮粘着マトリックスパッチ等の非経口送達経路を使用して、約６週間にわたってオキシブチニンを投与した。結果を図４及び５のグラフに示す。
【００５５】
本発明の非経口持続放出組成物を、その治療効果に関して、オキシブチニンの従来の５mg経口錠剤と比較した。多数の日にわたる患者の尿に関する日誌から得た１日当りに経験した失禁の症状の発現の平均回数を、所望の治療効果の指標として使用した。データは、本発明の非経口方法によって治療した個人の失禁の症状の発現の回数は、経口製剤を用いて治療した個人の回数とほぼ同一であることを示す（図４を参照されたい）。
【００５６】
次に、本発明の非経口持続放出製剤を、薬物による有害な経験の発生率及び重症度に関して、従来の即時放出経口錠剤と比較した。有害な経験として口内乾燥症をこの実験の指標として選択した。図から分かるように、従来の経口オキシブチニン錠剤の投与を受けた参加者の６％のみが、口内乾燥症の影響が無いと報告した。反対に、この参加者の９４％が、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。
【００５７】
これに反して、本発明の経皮粘着マトリックスパッチを用いて治療した参加者の６２％が、口内乾燥症の影響が無いと報告した。従って、この参加者の３８％のみが、若干の口内乾燥症を経験していることを報告し、口内乾燥症が耐えられない程度と格付けした人はいなかった。
【００５８】
こうしたデータは、オキシブチニン代謝物対オキシブチニンのＡＵＣの最適比が得られるようにオキシブチニンを投与することで、オキシブチニン投与に関連した有害な経験をかなり最小化でき、同時にオキシブチニンの治療効果を十分に保持できることを示す。
【００５９】
４）発明の薬動学的態様の要約
上記に説明した薬動学的データから、本発明の以下の態様を提示できる。１態様においては、オキシブチニン代謝物の平均ピーク血漿中濃度は約８ng/ml未満である。別の態様においては、代謝物の平均ピーク血漿中濃度は約０．５ng/ml〜約８ng/mlであり；さらに別の態様においては、濃度は約５ng/ml未満であり；さらに別の態様においては、濃度は約１．０ng/ml〜約３ng/mlである。ある態様においては、オキシブチニンの代謝物はＮ−デスエチルオキシブチニンである。
【００６０】
ある態様においては、平均オキシブチニン代謝物のＡＵＣは、比で約２：１よりもオキシブチニンのＡＵＣを超えない量にまで低下する。ある態様においては、平均オキシブチニン代謝物のＡＵＣは約０．９：１ng/ml未満に低下する。
【００６１】
ある態様においては、本発明は、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の平均ＡＵＣ比が約０．５：１〜約５：１になるように、オキシブチニンを対象に投与するための組成物及び方法を提供する。ある態様においては、比は約０．５：１〜約４：１であり；ある他の態様においては、比は約１：１〜５：１であり；さらに他の態様においては、比は約０．８：１〜約２．５：１であり；さらにある他の態様においては、比は約０．８：１〜約１．５：１である。全ての上記の態様においては、代謝物は、Ｎ−デスエチルオキシブチニンとしてよい。
【００６２】
本発明の方法を特徴付ける別の方法は、治療開始に続いて特定の時間間隔でオキシブチニン及び代謝物の濃度に関して個々の血漿中濃度を特定することによる。従って、１態様においては、オキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン治療開始後約６時間で約２．０ng/ml未満である。別の態様においては、代謝物の血漿中濃度もまた、治療開始後約６時間で約２．０ng/ml未満である。
【００６３】
さらに別の態様においては、オキシブチニン及びその代謝物の血漿中濃度は、最初のオキシブチニンの投与後約２４時間で約８ng/ml未満である。さらに、平均定常状態のオキシブチニン及びその代謝物の血漿中濃度は、オキシブチニン治療の継続期間中、約８ng/ml未満である。
【００６４】
１態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣは、ほぼ（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣ以下である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１である。さらに別の態様においては、（Ｒ）−オキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣは、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンにほぼ等しい。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの比は約１：１である。
【００６５】
さらなる態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ピーク血漿中濃度約４ng/ml未満を有する。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ピーク血漿中濃度約０．２５〜約４ng/ml及び約１．５ng/mlを有する。
【００６６】
１態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ＡＵＣ約１００ng×hr/mlを有する。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ＡＵＣ約３０ng×hr/ml〜約１７０ng×hr/mlを有する。
【００６７】
さらに別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン投与の開始後約６時間で約１ng/ml未満である。さらなる態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン投与の開始後約２４時間で約２ng/ml未満である。
【００６８】
治療上のオキシブチニン血漿中濃度は、失禁の重症度に基づいて変化する。一般に、治療上の結果は、０．５ng/mlもの低さのオキシブチニン血漿中濃度から得ることができる。治療上の血中レベルを、本発明の方法を使用して治療開始後３時間もの短時間で実現でき、約２４時間でピークオキシブチニン血漿中濃度に達する。しかしながら、こうした一般的なパラメータは、所望の血漿中レベルを実現できる方法に対する限定ではない。様々なパラメータを生じる製剤を用いることで、様々な送達方法、速度、及び量を使用して、所望の血漿中濃度を達成できる。
【００６９】
５）組成物態様
任意の薬学的に許容可能な組成物及びこのような組成物を投与するための方法を、本発明の所望の態様を実現するために使用できる。例えば、経口及び非経口組成物並びに投与方法を使用できる。非経口組成物及び投与方法としては、腸管外、植込み、吸入、及び経皮組成物並びに方法が挙げられる。
【００７０】
経口組成物及び投与は、上記に説明した薬動学的特性に関して本明細書において特に開示する非経口組成物及び投与を模倣するように設計された徐放性組成物を含むことができる。当業者であれば、このような徐放性経口製剤を製剤化し、投与する方法を容易に理解できると思われる。こうした製剤は、錠剤、カプセル、カプレット、ペレット、カプセル封入ペレット等、または液体製剤の例えば液剤若しくは懸濁液剤の形態を取ることができる。例えば、米国特許第5,840,754号及びWO 99/48494を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７１】
腸管外組成物及び投与は、静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、皮下等を含んでよい。こうした組成物を製造及び投与して、オキシブチニンの徐放性を提供することで、上記に説明した薬動学的プロフィール及び治療上の利益を実現できる。腸管外用デポー製剤の製造の１具体的な例を、本明細書において提供する。ミクロスフェアを含む腸管外用薬物の持続送達を与える一般法は、従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,575,987号、同第5,759,583号、同第5,028,430号、同第4,959,217号、及び同第4,652,441号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７２】
植込みは、長時間にわたって薬物の制御放出を提供するための十分に確立した技術である。幾つかの皮下植込み型装置が従来技術において開示されている。例えば、米国特許第5,985,305号、同5,972,369号、及び同5,922,342号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。こうした一般的な技術を用いることで、当業者は、植込み型オキシブチニン組成物を製造及び投与して、本発明の薬動学的及び治療上の利益を実現できる。
【００７３】
オキシブチニン経皮投与製剤の例としては、１）局所製剤の例えば軟膏剤、ローション剤、ゲル、パスタ、ムース、エアロゾル、及び皮膚クリーム；２）経皮パッチの例えば粘着マトリックスパッチ及び液体リザーバシステムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の非経口例としては、経粘膜錠剤の例えばバッカル錠、舌下錠またはロゼンジ、及び坐剤が挙げられる。
【００７４】
所望の量のオキシブチニンに加えて、経皮オキシブチニン製剤は浸透増強剤または浸透増強剤の混合物も含んで、皮膚に対するオキシブチニンの浸透性を増大させてよい。浸透増強剤の包括的な索引は、David W. Osborne and Jill J. Henkeが、Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literatureと称するインターネット出版物中に開示しており、これは、アドレスがpharmtech.com/technical/osborne/osborne.htmとして知られているワールドワイドウェブに見い出される（本明細書において、参考のために引用する）。
【００７５】
より詳細には、オキシブチニンの送達を増強することが周知の浸透増強剤としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、乳酸またはグリコール酸の脂肪酸エステル、グリセロールトリ−、ジ−及びモノ−エステル、トリアセチン、短鎖アルコール、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、特定の化学種または化学種の組合せを上記に列記したクラスの化合物から選択して、用いる個々のオキシブチニン組成物の増強を最適化できよう。
【００７６】
本発明の経皮製剤は、経皮パッチ等の密封装置の形態を取ってよい。このような経皮パッチは、粘着マトリックスパッチ、液体リザーバシステム型パッチ、バッカル錠、ロゼンジ、またはその他同様なものとしてよい。接着剤、賦形剤、裏当てフィルム等の所望による成分及び各々の必要な量は、所望のパッチのタイプに依存して大きく変化しようし、当業者であれば必要に応じて決定できよう。上記に説明した特性を有する経皮製剤を製造及び投与するための方法は、従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,862,555号、同第5,762,953号、及び同第5,152,997号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７７】
しかしながら、こうした一般的なパラメータは、所望の血漿中レベルを実現できる方法に対する限定ではない。様々なパラメータを生じる製剤を用いることで、様々な送達方法、速度、及び量を使用して、所望の血漿中レベルを達成できる。
【実施例】
【００７８】
様々なオキシブチニン含有組成物を有する非経口送達製剤の以下の実施例は、本発明の可能な組合せに対するより明確な理解を促進するために提供するものであって、いかなる点でも本発明に対する限定を意味するものではない。
【００７９】
本発明において使用する材料を、次の通りに示す特定の源から得た。材料が様々な市販源から入手可能な場合には、特定の源は示していない。オキシブチニン遊離塩基を、セレス・ケミカルＣｏ．Ｉｎｃ．、ホワイトプレーンズ、ＮＹ（ＵＳＡ）（Ceres Chemical Co. Inc., White Plains, NY (USA)）から得た。オキシブチニンのエナンチオマー、すなわち、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体を、セプラコー．セプラコー、マールバロ、ＭＡ（ＵＳＡ）（Sepracor. Sepracor, Marlborough, MA (USA)）から得た。
【００８０】
実施例１：オキシブチニン粘着マトリックスパッチの製造
上記に言及した臨床研究において使用する非経口オキシブチニン送達装置は、１３及び／または３９cm2の経皮粘着マトリックスパッチだった。経皮粘着マトリックスパッチを製造する一般法は、5,227,169及び5,212,199によって説明されている（参考のためにその全体を引用する）。この一般法に従って、本発明のオキシブチニンパッチを次の通り製造した：
オキシブチニン遊離塩基、トリアセチン（イーストマン・ケミカルＣｏ．、キングスポート、ＮＹ（Eastman Chemical Co., Kingsport, NY））及び８７−２８８８アクリルコポリマー接着剤（ナショナル・スターチ・アンド・ケミカルＣｏ．、ブリッジウォーター、ＮＪ（National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ））を混合して均一な溶液にし、２帯域コーティング／乾燥／積層オーブン（クレーマー・コーティング、レークウッド、ＮＪ（Kraemer Koating, Lakewood, NJ））を使用して、シリコーン処理済みポリエステル剥離ライナー（レクサム・リリース、シカゴ、ＩＬ（Rexham Release, Chicago, IL））の上に６mg/cm2（乾燥体重）でコーティングして、それぞれ１５．４重量％、９．０重量％、及び７５．６重量％のオキシブチニン、トリアセチン、及びアクリルコポリマー接着剤を含む最終オキシブチニン粘着マトリックスを提供した。それに続いて厚さ５０ミクロンのポリエチレン裏当てフィルム（３Ｍ、セントポール、ＭＮ（3M, St. Paul, MN））を、オキシブチニン含有粘着マトリックスの乾燥済み粘着表面の上に積層し、最終積層構造を打抜いて、サイズが１３cm2〜３９cm2の範囲にわたるパッチを与えた。
【００８１】
実施例２：デポー剤注射用のオキシブチニン生分解性ミクロスフェアの製造
持続放出デポー剤注射を達成するための生分解性ミクロスフェアを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを送達できる。ミクロスフェアを以下の方法によって製造した：
分子量１２，０００のポリ−ｄ，ｌ乳酸（“ＰＬＡ”、バーミングハム・ポリマーズ、バーミングハム、アラバマ（"PLA", Birmingham Polymers, Birmingham, Alabama））を、終濃度２０重量％で塩化メチレン中に溶解させた。オキシブチニン遊離塩基を、最終溶液中４重量％でＰＬＡ溶液中に溶解させた。テフロン（登録商標）タービンインペラを備え付けたトゥルーボア攪拌機を備え、水ジャケットのついた反応容器（温度を５℃で制御）に、０．１％のトゥイーン８０を含む脱イオン水を充填した。
【００８２】
オキシブチニン／ＰＬＡ／塩化メチレン溶液を１滴ずつ反応容器中に加え、撹拌して、有機ポリマー相を水溶液内に微粒子として吐出した。生成した懸濁液をろ過し、脱イオン水で１回洗浄し、最後にロータリーエバポレーターで乾燥して塩化メチレンを除去した。生成したミクロスフェアを筋肉内または皮下に注射して、オキシブチニンの持効性全身放出を提供できる。
【００８３】
実施例３：局所オキシブチニン製剤の製造
局所適用オキシブチニン含有ゲルを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを送達できる。局所ゲルを製造する一般法は従来技術において周知である。この一般法に従って、オキシブチニンを含む局所ゲルを次の通り製造した：
９５％エタノール（ＵＳＰ）を、水（ＵＳＰ）、グリセリン（ＵＳＰ）、及びグリセリンモノオレアート（イーストマン・ケミカルＣｏ．、キングスポート、ＮＹ）を用いて希釈して、エタノール／水／グリセリン／グリセリンモノオレアートのパーセント比それぞ３５／５９／５／１で最終溶液を与えた。オキシブチニン遊離塩基を次に上記の溶液中に濃度１０mg／グラムで溶解させた。次いで、生成した溶液を、１％ヒドロキシプロピルセルロース（アクアロン、ウィルミントン、デラウェア（Aqualon, Wilmington, Delaware））を用いてゲル化して、最終オキシブチニンゲルを与えた。１〜２グラムの上記のゲルを、約２００cm2の表面積で胸部、胴及び／または腕に局所適用して、オキシブチニンを局所投与した。
【００８４】
実施例４：ラセミオキシブチニンの経口投与後のオキシブチニン、Ｎ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の薬動学を決定するために、経皮投与ラセミオキシブチニンと比較した臨床研究
１６人の健康な志願者における臨床研究は、交差様式で、オキシブチニン、Ｎ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー成分の比較血漿中濃度及び薬動学を比較した。
【００８５】
健康な志願者を局所的な集団から集め、これは１９〜４５才の範囲にわたる年齢の男女を含んだ。全ての志願者が健康な状態であることを確認した予備研究調査に続いて、各対象は２つの研究期間に参加し、この間、４日間適用する経皮オキシブチニンシステム投与またはオキシブチニンの単一の５mg経口即時放出投与である試験投薬を行った。血液試料を、研究期間の間中定期的に集めた。血漿を標準法に従い試料から集めた。血漿試料中の（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニン並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの量を、個々の成分の液体クロマトグラフ分離を組み合わせた実証済みの質量分析法を利用して測定した。パーキンエルマー高速液体クロマトグラフ用ポンプを、クロム・テック ＡＧＰ １５０．２（Chrom Tech AGP 150.2）クロマトカラムと共に使用した。質量分析機器は、エレクトロスプレイイオン化を用いＭＲＭスキャンモードで使用したＡＰＩ ３００だった。被検体の定量の線形応答性は標準溶液で確認し、分析の性能は、品質管理試料を研究試料と共に分析して管理した。全ての被検体に関して、直線性の範囲は０．５〜７５ng/mlであり、線形相関係数は０．９９を超えた。
【００８６】
図１、２、３、６、及び７で、こうしたデータをグラフに示す。図１においては、５mg即時放出経口投与塩酸オキシブチニン錠剤であるジトロパン（登録商標）、アルザ・コーポレーション（Ditropan（登録商標）, Alza Corporation）の投与後のオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度を示す。こうした錠剤は市販のものを入手し、様々な一般的な製造業者から得ることができる。血漿中濃度を縦軸に示し、時間を横軸に示す。図から分かるように、Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニンの血漿中濃度よりもかなり高い。Ｎ−デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１０：１である。
【００８７】
図３は、経皮システムの適用の最中及び適用後のオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度プロフィールを示す。図から分かるように、粘着マトリックスパッチ実施例の場合のＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、本発明によって規定されるパラメータの範囲に十分入る。Ｎ−デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１であり、Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均血漿中濃度は約２．５ng/ml未満である。
【００８８】
図６及び７は、上記に説明した臨床試験の最中に測定したオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの個々の異性体の血漿中濃度を示す。図６から分かるように、オキシブチニンの経口投与は、比較的に高い濃度の（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンをもたらす。この活性代謝物部分は最高濃度で存在し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニンの両方の濃度の数倍である。（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣの平均比は約１７：１であり、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１．５：１である。
【００８９】
経皮オキシブチニンシステムの適用後には、活性部分である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１：１であり、経口投与後よりもかなり低い。加えて、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１であり、これは、活性（Ｒ）−オキシブチニンから（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンへのかなり低い代謝的初回通過転換と一致する。（Ｒ）−対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．７：１であり、経口投与後に存在するものと同様である。
【００９０】
オキシブチニンの経皮送達の最中に送達されるオキシブチニンのより低い総量を、未使用の経皮システム中で測定した量から４日間の適用期間の後に経皮システム中に残存しているオキシブチニンの残留量を引くことに基づいて推定した。４日間にわたって送達された平均量は、約１２mgまたは平均約３mg／日だった。研究において投与したオキシブチニンの経口用量は５mgであり、この用量を、製品の治療上の使用の最中に１２時間毎にまたは１日２回投与することができる。これは、経口治療の場合の１２時間毎の用量約５mgと経皮治療の場合の１２時間毎の約１．５mgとの比較を可能にする。
【００９１】
以上のことをまとめると、経皮非経口オキシブチニン投与の薬動学は、オキシブチニン投与の持続するより低い速度及び投与するオキシブチニンのより低い用量または総量に関する本発明の態様を示す。
【００９２】
実施例５：従来の経口錠剤製剤及び本発明の経皮製剤の抗コリン作用性の副作用（主として口内乾燥症）の治療効果並びに発生率及び重症度の比較分析
副作用の効果及び発生率の臨床研究を、過活動性膀胱を有する７２人の患者に行った。こうした患者を、米国の様々な領域の独立した臨床研究者が集めた。患者の約半分に、即時放出経口投与製剤中の塩酸オキシブチニンを投与した。残りの患者には、各患者に１枚以上の１３cm2オキシブチニン含有経皮粘着マトリックスパッチを使用して、オキシブチニンを投与した。こうした治療群の各々において、投薬は、治療のマッチングするプラセボ形態の同時投与によって、盲検で行った。実薬経口治療の場合には、活性薬物であるオキシブチニンを除いて実薬経皮システムの全ての成分を含むプラセボ経皮システムを患者に適用した。同様に、実薬経皮治療群には、活性オキシブチニン成分を有しないマッチングする経口製剤を投与した。
【００９３】
この研究においては、患者は男性及び女性の両方を含み、大部分は平均年齢６３〜６４才の女性だった。全ての患者は、過活動性膀胱に関連した尿失禁の病歴を有し、失禁の薬物療法を使用しなかったウォッシュアウト期間中に、１日当り平均で少なくとも３回の失禁の症状の発現を証明した。
【００９４】
治療効果は、多数の日にわたる患者の尿に関する日誌から得た１日当りに経験した失禁の症状の発現の平均回数に基づいた。データを図４のグラフに示す。
図から分かるように、本発明の非経口方法によって治療した個人の失禁の症状の発現の回数は、経口製剤を用いて治療した個人の回数とほぼ同一である。このことは、本方法及び組成物は、尿失禁及び過活動性膀胱の治療上有効な処置に対処したものであり、５mg経口オキシブチニン錠剤等の従来の経口製剤に匹敵することを明確に示す。
【００９５】
薬物による有害な経験の発生率及び／または重症度をまた、上記のように投与したオキシブチニンの従来の経口錠剤製剤と経皮製剤との間で比較した。抗コリン作用性の有害な経験、例えば口内乾燥症の発生率及び重症度を、どちらの製剤の投与にでも関連することがあり、抗コリン作用性の副作用を表す有害な経験の指標として使用した。臨床研究の参加者は、この経験を標準化されたアンケートに従って報告するように求められた。アンケートから得たデータを、図５のグラフに示す。口内乾燥症を報告した参加者のパーセンテージを縦軸に示し、口内乾燥症の重症度を横軸に示す。
【００９６】
図から分かるように、経口剤形の投与を受けた参加者の６％のみが、口内乾燥症の影響が無いと報告した。反対に、この参加者の９４％が、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。これに反して、１３cm2経皮粘着マトリックスパッチを用いて治療した参加者の６２％が、口内乾燥症の影響が無いと報告した。従って、この参加者の３８％のみが、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。従って、臨床データは、本発明の方法のマトリックスパッチ実施例は、過活動性膀胱の治療を提供して、経口剤形とほぼ同一の治療上の有効性を実現し、同時にオキシブチニン投与に関連した有害な経験の発生率及び／または重症度をかなり最小化することを示す。
【００９７】
図７は、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン濃度は（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン濃度よりも低く、さらに、（Ｒ）−オキシブチニンの濃度は徐々に上昇し、パッチ適用期間の間中ほぼ一定のレベルに維持されることを示す。図４及び５によって示されるように、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度の低下は、口内乾燥症等の薬物による有害な経験の発生率及び重症度の最小化に寄与したようであり、同時に（Ｒ）−オキシブチニンの血漿中濃度は治療上の有効性を保持する。
【００９８】
上記に説明した組成物及び適用の態様は、本発明の好適な実施例の例示に過ぎないことは理解できるはずである。多数の修正及び他の配列を、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考案できようし、添付の請求の範囲はこのような修正及び配列を包含することを意図したものである。
【００９９】
このように、現在本発明の最も実際的で好適な実施例とみなされるものに関連して本発明を上記に詳細に説明してきたが、サイズ、材料、形状、形態、機能並びに作動、組立て及び使用の方法の変形例が挙げられるがこれらに限定されるものではない多数の修正を、本明細書において述べる原理及び概念から逸脱することなく成し得ることは当業者には明白であろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシブチニン治療に関連した、薬物による有害な経験（adverse drug experiences associated with oxybutynin therapy：オキシブチニン治療に伴う薬物副作用）を最小化するための組成物及び方法に関する。従って、本発明は、薬科学、薬物及び他の保健科学の分野を包含する。
【背景技術】
【０００２】
経口オキシブチニンは現在、様々な形態の過活動性膀胱及び尿失禁を治療するために使用されている。特に、オキシブチニンは、神経因性膀胱障害を有効に治療する。このような障害の緩和は、オキシブチニンが副交感神経及び膀胱排尿筋に与える抗コリン及び鎮痙作用に帰するとされている。
【０００３】
一般に、この抗コリン活性は、オキシブチニンの臨床上の有用性に寄与するが、また、口内乾燥症、めまい、目のかすみ、及び便秘等の、特定の、不快な、薬物による有害な経験に寄与すると考えられている。特に、こうした経験は一般に、オキシブチニンの活性代謝物の例えばＮ−デスエチルオキシブチニンの存在及び量に帰するとされてきた。上記に言及した、薬物による有害な経験は、現在のオキシブチニン製剤を使用している患者の大部分に観察される。場合によってはこうした有害な経験は、治療の中止を患者に納得させるのに十分な程深刻なものである。
【０００４】
前述の点を考慮すると、上記に説明した、薬物による有害な経験の発生率及び／または重症度の最小化を助けるための、オキシブチニンを投与するための組成物及び方法が非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
従って、本発明は、オキシブチニン治療に関連した、薬物による有害な経験を最小化する方法であって、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が約０．５：１〜約５：１になるように、オキシブチニンを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。薬物による有害な経験は、オキシブチニンの投与に起因する任意の有害な経験としてよく、例えば、抗コリン作用性及び／または抗ムスカリン作用性である。
【０００６】
周知のオキシブチニンによる有害な経験の具体的な例としては、胃腸／尿生殖器の経験、神経系の経験、心臓血管の経験、皮膚科学的経験、及び眼科的経験がとりわけ挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００７】
本発明の方法に関連して有用な送達製剤としては、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の１態様においては、送達製剤は経皮送達製剤である。
【０００８】
オキシブチニンはキラル分子中心を有し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の存在をもたらす。代謝されるとオキシブチニンはＮ−デスエチルオキシブチニン等の代謝物を生じ、これも（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体またはこれらの組合せとして存在することができる。本発明の方法は特に、オキシブチニン及びその任意の対応する代謝物の両方の各々の異性体を包含する。例えば、１態様においては、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均血漿ＡＵＣ比は約０．７：１である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．４：１〜約１．６：１である。１態様においては、この平均ＡＵＣ比は約１：１としてよい。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１である。例えば、この平均ＡＵＣ比は約０．９：１としてよい。別の態様においては、代謝物は、平均ピーク血漿中濃度約８ng/ml未満を有してよい。
【０００９】
オキシブチニンを対象に投与するための医薬組成物であって、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比約０．５：１〜約５：１を提供するオキシブチニンを含む医薬組成物もまた提供される。
【００１０】
本組成物のための適切な投与製剤の例としては、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型組成物が挙げられる。１態様においては、本組成物は、経皮組成物である。
【００１１】
本組成物は、様々な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体形態のオキシブチニン、またはこれらの混合物を含んでよい。さらに、本組成物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体形態のオキシブチニン代謝物も同様に含んでよい。本発明の１態様においては、本組成物は、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比約０．７：１をもたらす。別の態様においては、本発明の組成物は、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比約０．４：１〜約１．６：１をもたらす。さらなる態様においては、この比は約１：１である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１としてよい。１態様においては、比は約０．９：１である。さらに別の態様においては、平均ピーク代謝物血漿中濃度は、約８ng/ml未満としてよい。
【００１２】
本発明の組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、及び特定の投与製剤の個々の必要に従って他の成分を含んでよい。このような成分は当業者には周知である。例えば、Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy19th ed. (1995)を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。例えば、経皮製剤は、浸透増強剤、抗刺激剤、接着調節剤、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
このようにして、下記の本発明の詳細な説明がより良く理解され、従来技術への本寄与がより良く了解されるように、本発明のより重要な特徴をかなりおおまかに略述してきた。本発明の他の特徴は、添付図面及び請求の範囲と合わせて以下の本発明の詳細な説明からより明らかになろうし、または本発明の実施によって学ぶことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】５mgオキシブチニン即時放出経口投与製剤に続いて測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図２】本発明による経皮投与後に最初のオキシブチニン投与から２４時間にわたって測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図３】本発明による経皮投与後に最初のオキシブチニン投与から９６時間にわたって測定し、また、９６時間目での経皮システムの除去に続いてさらに１２時間測定した、全オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度のグラフ図である。
【図４】過活動性膀胱を有する対象を、本発明によるオキシブチニンの経皮投与を用いて治療した結果を、尿失禁の症状の発現の回数を記録することで、５mg即時放出オキシブチニン経口錠剤を用いた治療と比較したグラフ図である。
【図５】本発明によるオキシブチニンの経皮投与を用いた過活動性膀胱の治療を受けている対象によって報告された抗コリン作用性の有害な経験を、５mgオキシブチニン即時放出経口錠剤を用いた治療と比較したグラフ図である。
【図６】５mg即時放出経口錠剤を投与した後に、オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの両方の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体に関して生じた血漿中濃度のグラフ図である。
【図７】本発明による経皮投与によって実現した、オキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの両方の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の血漿中濃度のグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ａ．定義
本発明の説明及び請求において、以下の用語を、下記に述べる定義に従って使用する。
単数形は、文脈が明らかに他の指示をしない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、“接着剤”に対する言及は、このような接着剤のうちの１つ以上に対する言及を含み、“賦形剤”に対する言及は、このような賦形剤のうちの１つ以上に対する言及を含む。
【００１６】
“オキシブチニン”は、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル；α−フェニルシクロヘキサングリコール酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル；及び４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート等の幾つかのＩＵＰＡＣ名によって周知の化合物を指す。オキシブチニン付加塩であるオキシブチニンＨＣｌは、メルクインデックス、登録番号７０８９、１１９３ページ、第１２版、（１９９６）（Merck Index, entry no.,7089, at page 1193, 12th ed., (1996)）に記載されている。本明細書において使用する“オキシブチニン”は、オキシブチニン遊離塩基、その酸付加塩の例えばオキシブチニンＨＣｌ、その類似体及び関連化合物、その異性体、多形体、及びプロドラッグを含む。オキシブチニンが、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体として周知のその異性体形態のうちの一方若しくは両方、またはこうした２種の異性体の混合物として存在できることは一般に周知である。こうした異性体形態及びその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００１７】
“投与”及び“投与する”は、薬物を対象に与える方法を指す。投与は、経口、腸管外、経皮、吸入、植込み等の様々な従来技術において周知の経路によって成し遂げることができる。従って、経口投与は、薬物を含む経口剤形の嚥下、咀嚼、吸引によって実現できる。腸管外投与は、薬物組成物を静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、または皮下等に注射することによって実現できる。経皮投与は、経皮処方剤を皮表の上に塗布する、張る、伸ばす、付着させる、注ぐ、押しつける、こすること等によって成し遂げることができる。投与のこうした方法及び追加の方法は、従来技術において周知である。
【００１８】
“非経口投与”という用語は、薬物組成物が固体または液体経口剤形として提供されない投与の任意の方法を表し、このような固体または液体経口剤形は従来、口及び／または口腔を過ぎて胃腸管中で薬物を実質的に放出及び／または送達することを意図したものである。このような固体剤形としては、口中または口腔中で薬物を実質的に放出しない従来の錠剤、カプセル、カプレット等が挙げられる。
【００１９】
多くの経口液体剤形の例えば液剤、懸濁液剤、エマルション等、及び幾つかの経口固体剤形は、こうした製剤の嚥下の最中に口中または口腔中で薬物の幾らかを放出することがあるのは了解されよう。しかしながら、口及び口腔を通過する通過時間が非常に短いことが理由となって、口中または口腔中でのこうした製剤からの薬物の放出は、微量とみなされている。従って、口中で薬物を放出するように設計されたバッカルパッチ、粘着フィルム、舌下錠、及びロゼンジは、本目的のための非経口組成物である。
【００２０】
加えて、“非経口”という用語は、腸管外、経皮、吸入、植込み、及び膣または直腸製剤並びに投与を含むことは理解されよう。さらに、植込み製剤は、植込みの身体的位置にかかわらず、“非経口”という用語に含まれるべきである。特に、植込み製剤は、胃腸管中での植込み及び保持のために特に設計されたものが周知である。このような植込み剤もまた非経口送達製剤としてみなされ、従って“非経口”という用語によって包含される。
【００２１】
“対象”という用語は、本発明の薬物組成物の投与または方法から利益を得ることができる哺乳類を指す。対象の例としては、ヒト、並びに他の動物の例えばウマ、豚、ウシ、犬、ネコ、ウサギ、及び水生哺乳類が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用する“製剤”及び“組成物”という用語は互換性がある。“薬物”及び“薬剤”という用語もまた、薬理学的に活性な物質または組成物を指す場合に互換性がある。こうした技術用語は、薬学及び医学技術において周知である。
【００２３】
“経皮”という用語は、皮表を通る薬物の移動を促進する投与経路を指し、ここで、経皮組成物は皮表に投与される。
“皮膚”または“皮表”という用語は、１つ以上の表皮層を含む対象の表皮を含むのみならず、薬物組成物を投与できる粘膜表面をも含むことを意味する。粘膜表面の例としては、呼吸器腔（鼻及び肺を含む）、口腔（口及び頬）、膣腔並びに直腸腔の粘膜が挙げられる。従って、“経皮”という用語は、“経粘膜”も同様に包含してよい。
【００２４】
“増強”または“浸透増強”という用語は、薬物が皮膚を通して浸透する速度を増大させるような、皮膚に対する薬物の浸透性の増大を意味する。従って、“浸透増強剤”または単に“増強剤”は、このような浸透増強を実現する薬剤または薬剤の混合物を指す。
【００２５】
増強剤の“有効な量”は、皮膚を通した薬物の浸透を選択された程度に増大させるのに有効な量を意味する。浸透増強剤の特性を分析するための方法は、従来技術において周知である。例えば、Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61 (1984)を参照されたい（本明細書において、参考のためにその全体を引用する）。
【００２６】
“有効な量”若しくは“治療上有効な量”または同様の用語によって、ある薬物が有効であることが周知の状態を治療する際の治療上の結果を実現するためのその薬物の無毒で十分な量を意味する。有効な量の決定は、薬科学及び医学の従来技術における普通の熟練の範囲内に十分入る。例えば、Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol. 8 (1986)を参照されたい。
【００２７】
単数または複数の数の記載に関連して使用する場合、“平均”、“数学的平均”という用語または同様の用語によって、試料の全ての個々の観察または項目の合計を、試料の項目の数で割ったものを意味する。
【００２８】
“マトリックス”、“マトリックスシステム”、または“マトリックスパッチ”という用語によって、ポリマー相中に溶解または分散した有効な量の薬物を含む組成物を意味し、またこれは、他の成分の例えば浸透増強剤及び他の所望による成分も含んでよい。この定義は、このようなポリマー相を感圧接着剤に積層するかまたは上塗り接着剤内に使用する実施例を含むことを意味する。
【００２９】
マトリックスシステムはまた、遠位表面の上に付着させた不浸透性フィルム裏当てと経皮適用の前には接着剤の近位表面の剥離ライナーとを有する接着剤層を備えてよい。フィルム裏当ては、マトリックスパッチのポリマー相を保護し、薬物及び／または所望による成分の環境への放出を防ぐ。剥離ライナーは不浸透性裏当てと同様に機能するが、上記に定義したように、パッチを皮膚に適用する前にマトリックスパッチから除去される。上記に説明した一般的な特性を有するマトリックスパッチは、経皮送達の従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,985,317号、同第5,783,208号、同第5,626,866号、同第5,227,169号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３０】
“局所製剤”は、皮表への直接適用のために薬物を中に入れることができ、有効な量の薬物を放出する組成物を意味する。
【００３１】
“薬物による有害な経験（adverse drug experience：薬物副作用）”は、薬物を対象に使用することに関連した任意の有害な事象を指し、以下のものを含む：専門家の仕事において薬物製品を使用する間に起きる有害な事象；偶然であれ故意であれ薬物過量によって起きる有害な事象；薬物乱用によって起きる有害な事象；薬物離脱によって起きる有害な事象；及び予想された薬理作用の何らかの不具合。薬物による有害な経験は、人が通常の生活機能を発揮する能力のかなりの破壊を生じることがある。場合によっては、薬物による有害な経験は、深刻であるかまたは生命にかかわることがある。
【００３２】
薬物による有害な経験の幾つかは予想されることがあるが、場合によっては、このような経験は予想外なことがある。“予想外”は、政府監督官庁（例えば米国食品医薬品局）によって前もって目録に記載されていない及び／または薬物製品の現在のラベル表示中に提供されていないような、薬物による有害な経験を指す。
【００３３】
予想外の有害な経験は、症状的に及び病理生理学的に周知の事象に関連していることがあるが、重症度または特異性の理由からそうした事象とは異なる事象を含んでよい。例えば、この定義の下では、周知の事象が肝酵素高値または肝炎である場合、肝臓壊死は予想外であると思われる（重症度を考慮して）。同様に、周知の事象が脳血管障害である場合、脳血栓性塞栓症及び脳血管炎は予想外であると思われる（特異性を考慮して）。薬物による有害な経験のより包括的な定義及び説明に関しては、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§３１４．８０を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３４】
オキシブチニン治療に関連した有害な経験の大部分は、抗コリン作用性及び／または抗ムスカリン作用性として分類してよい。オキシブチニンに関連した特定の有害な経験は、とりわけ、心臓血管の経験、胃腸／尿生殖器の経験、皮膚科学的経験、神経系の経験、及び眼科的経験としてPhysician's Desk Reference中に分類されている。
【００３５】
心臓血管の有害な経験の例としては、動悸、頻脈、血管拡張、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。皮膚科学的な有害な経験の例としては、発汗の減少、発疹、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。胃腸／尿生殖器の有害な経験の例としては、便秘、胃腸運動の減少、口内乾燥症、悪心、排尿躊躇及び尿閉、並びにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。神経系の有害な経験の例としては、無力症、めまい、嗜眠状態、幻覚、不眠症、不穏状態、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。眼科的な有害な経験の例としては、弱視、毛様体筋麻痺、流涙の減少、散瞳、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の有害な経験の例としては、勃起不能及び乳汁分泌の抑制が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有害な経験のより包括的な一覧は、監督官庁によって提供されるオキシブチニン製剤のラベル表示中に見い出すことができる。
【００３６】
“最小化（minimize：小さくする）”という用語及びその文法的同等物は、与えられた対象または対象集団における、１種以上の薬物による有害な経験の頻度及び／または重症度の低減を指す。対象集団は、薬物及び／またはその有害な経験にさらされることがある一般的な集団よりも、必然的にはるかにサイズが小さくなることがあることは了解されよう。
【００３７】
また、薬物による有害な経験の頻度及び／または重症度の低減を決定するための方法から得た結果は、対象内及び対象間要素等の変動要素の影響を受けることがあることも了解されよう。また、しかしながら、特定の科学的に受け入れられた方法を使用して研究を行うことができ、このような研究から得られた結果は統計的に信頼できることも了解されよう。このような方法及びこのような方法から得られた結果の解釈は、従来技術において周知である。例えば、Robert R. Sokal & F. James Rohlf, Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2nd ed. (1969)を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００３８】
“薬物血漿中濃度時間曲線下面積”という句または同様の用語は、薬学技術において周知である。こうした値は、与えられた薬物またはその代謝物の血漿中濃度から得られたデータを時間の関数として作図することで計算され、Ｘ軸は一般に時間を表し、Ｙ軸は一般に血漿中濃度を表す。様々なデータポイントを結んで形成した曲線の下の面積を次に積分して数値にする。例えば、Milo Gibaldi & Donald Perrier, PharmacoKinetics, 2nded. (1982)を参照されたい。測定した物質のクリアランスまたは全身クリアランス（ＣＬ）をＡＵＣに掛けると、測定した物質（薬物またはその代謝物のうちの１種以上）の全量または用量の推定が与えられる。血漿中濃度、ＡＵＣ、及びＣＬは、様々な製剤及び／または組成物中のオキシブチニン等の医薬品の投与の最中に個々の対象中に存在する生理学的及び／または環境要素による対象間及び対象内変動の影響を受けることがある。従って、個々の値及び平均値はばらつきの影響を受けることがあるが、全般的な傾向及び関係は保持され、再現性もある。
【００３９】
濃度、量、溶解度、及び他の数値データを、本明細書において範囲形式で提示することがある。このような範囲形式は単に便宜上及び簡潔さのために使用するものであり、範囲の限界として明白に記載した数値を含むのみならず、範囲内に包含される全ての個々の数値または下位範囲をも各数値及び下位範囲が明白に記載されているように含むと柔軟に解釈するべきであることは理解できるはずである。
【００４０】
例えば、濃度範囲０．１〜５ng/mlは、明白に記載された濃度限界０．１ng/ml及び５ng/mlを含むのみならず、個々の濃度の例えば０．２ng/ml、０．７ng/ml、１．０ng/ml、２．２ng/ml、３．６ng/ml、４．２ng/ml、及び下位範囲の例えば０．３〜２．５ng/ml、１．８〜３．２ng/ml、２．６〜４．９ng/ml等をも含むと解釈するべきである。この解釈は、説明する範囲の広さまたは特性にかかわらず当てはまるはずである。
【００４１】
Ｂ．発明
上記に説明したように、本発明は、オキシブチニンを投与するための組成物及び方法を提供する。本組成物及び方法は、オキシブチニン投与に関連した有害な経験の発生率及び／または重症度を最小化すると同時に、治療上の利益を与えるのに十分なオキシブチニンを提供することが示される。いかなる特定の理論によっても束縛されることを意図するものではないが、従来の経口投与と比較した場合、有害な経験の最小化は、本組成物及び方法によるＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニンの代謝物の血漿中濃度の低下が部分的には理由となっていると考えられている。“従来の経口投与”という句は、上記に定義した通りの経口製剤を含むことを意味し、例えば、オキシブチニンを含む即時放出または持続放出経口錠剤を含む。１つのこのような従来の経口製剤は、５mg即時放出経口錠剤として利用可能である。
【００４２】
１）全薬物及び代謝物の血漿中濃度に関連した薬動学的態様
オキシブチニン代謝物の血漿中濃度の低下等の所望の薬動学的特性を、とりわけ下記によって実現できる：１）投与するオキシブチニンの量を低減すること、２）オキシブチニンが身体の代謝に利用できるようになる速度を低下させること、及び／または３）オキシブチニンの初回通過肝臓及び／または腸代謝を避けるかまたは最小化すること。非経口投与経路を使用することは、こうした目的のうちの１つ以上を実現する１方法である。他に、経口剤形を、非経口投与を模倣するように設計して、本明細書において説明する血漿中濃度及び他の薬動学的データを実現できる可能性がある。
【００４３】
本発明の１実施例を証明するために、臨床研究を実行した。１６人の健康な志願者において交差臨床研究を行って、オキシブチニン及びその代謝物のうちの１つであるＮ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー成分の血漿中濃度及び薬動学を比較した。
【００４４】
本研究において使用する５mgオキシブチニン錠剤等のオキシブチニンの従来の経口剤形は、親薬物と比較してかなり高い血漿中濃度を有するＮ−デスエチルオキシブチニン等のオキシブチニン代謝物を生じる（図１を参照されたい）。代謝物対オキシブチニンの濃度の平均ＡＵＣ比は、ほとんどの場合に約１０：１であり、一般に約５：１を超える。
【００４５】
これに反して、オキシブチニンを本発明の経皮組成物実施例等の非経口徐放性組成物として投与した場合、代謝物（Ｎ−デスエチルオキシブチニン）対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は、はるかに低い。一般に、オキシブチニン代謝物（Ｎ−デスエチルオキシブチニン）対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約２：１未満である。さらに、ほとんどの場合に比は約１．２：１未満であり、しばしば比は約０．９：１である（図３を参照されたい）。
【００４６】
加えて、平均Ｎ−デスエチルオキシブチニン血漿中濃度は一般に約８ng/ml未満であり、ほとんどの場合に約５ng/ml未満である。しばしば平均は約３ng/ml未満である。
【００４７】
２）異性体の薬動学的態様
本願発明者らはさらに、上記に説明した態様を研究し、本製剤及び方法は、特定のオキシブチニン代謝物の個々の異性体のレベルのかなりの低下を提供することと、代謝物異性体のこうしたレベルの低下は、上記に説明した最小化された薬物による有害な経験と相関することとを発見した。
【００４８】
オキシブチニンは、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体またはこれらの組合せとして存在することが一般に周知である。特に、（Ｒ）−オキシブチニンは、２種の異性体のうちでより活性が高いと考えられてきており、これは、単離された組織を使用した動物薬理学的研究によって示されている。例えば、Kachur JF, Peterson JS, Carter JP, et al. J. Pharm Exper. Ther.1988; 247:867-872;及びNoronha-Blob L, Kachur JF. J. Pharm Exper. Ther. 1990; 256:56-567を参照されたい。そのようなものとして、代謝物の全量のうちのより活性が高い成分である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、より活性が低い（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンよりも、抗コリン作用性の有害作用等の薬物による有害な経験に大きく寄与することがある。例えば、米国特許第5,677,346号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００４９】
従って、上述の臨床研究の最中に、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニン並びにその代謝物のうちの１つであるＮ−デスエチルオキシブチニンの対応する異性体の両方に関して血漿中濃度を測定した。実行した試験は、本発明は、従来の経口剤形及び投与方法と比較して、かなり低い（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン血漿中濃度をもたらすことを明らかにした。
【００５０】
図６は、従来の５mgオキシブチニン経口錠剤から得られた血漿中濃度プロフィールを示す。図から分かるように、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは最高濃度で存在し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニンの両方の濃度の数倍である。２種の最も活性が高い異性体である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの経口投与後の平均ＡＵＣ比は約１７：１である。加えて、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１．５：１であり、（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．６：１である。ＡＵＣのこうした比は一貫して、経口投与オキシブチニンは、ラセミオキシブチニンの大きな全用量を考えると、比較的に少量の治療上活性な（Ｒ）−オキシブチニンをもたらすことを示す。さらに、経口投与は、比較的に多量の（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンをもたらし、この部分は恐らく、薬物による有害な経験の幾つかまたは多くを引き起こす原因である。
【００５１】
これに反して、図７は、非経口で送達したオキシブチニンによって臨床研究の最中に実現した、本発明の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体血漿プロフィールを示す。（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．７：１であり、（Ｒ）−オキシブチニンの持続血漿中濃度は、経口投与に続いて得られるピーク濃度と同様である。治療上活性な（Ｒ）−オキシブチニン部分にこのように同等にさらされることは、本発明と矛盾しない。
【００５２】
従って、経皮投与を用いて、以下の点が発見された：（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は低下し、オキシブチニンの活性代謝物の量の大きな低減をもたらし、同時に治療上有効な量のオキシブチニンを提供する。
【００５３】
図４、５、及び７を比較することで、従来の経口製剤と比較して、本方法及び組成物はオキシブチニン投与に関連した有害な経験を最小化し、同時に治療上十分な濃度の（Ｒ）−オキシブチニンを維持してオキシブチニン治療の利益を提供するような、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン等の代謝物対オキシブチニンの血漿中濃度の最適比を、本組成物及び方法が提供することが明らかになる。上記に示したように、本組成物及び方法は、オキシブチニン治療におけるかなりの進歩を提供する。
【００５４】
３）治療上の態様
非経口投与オキシブチニンに関連した、薬物による有害な経験の発生率及び重症度の効果並びに最小化に関する臨床研究を、過活動性膀胱を有する７２人のヒトの対象（患者）に行った。患者の約半分に、経口投与製剤中の塩酸オキシブチニンを投与した。残りの患者には、経皮粘着マトリックスパッチ等の非経口送達経路を使用して、約６週間にわたってオキシブチニンを投与した。結果を図４及び５のグラフに示す。
【００５５】
本発明の非経口持続放出組成物を、その治療効果に関して、オキシブチニンの従来の５mg経口錠剤と比較した。多数の日にわたる患者の尿に関する日誌から得た１日当りに経験した失禁の症状の発現の平均回数を、所望の治療効果の指標として使用した。データは、本発明の非経口方法によって治療した個人の失禁の症状の発現の回数は、経口製剤を用いて治療した個人の回数とほぼ同一であることを示す（図４を参照されたい）。
【００５６】
次に、本発明の非経口持続放出製剤を、薬物による有害な経験の発生率及び重症度に関して、従来の即時放出経口錠剤と比較した。有害な経験として口内乾燥症をこの実験の指標として選択した。図から分かるように、従来の経口オキシブチニン錠剤の投与を受けた参加者の６％のみが、口内乾燥症の影響が無いと報告した。反対に、この参加者の９４％が、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。
【００５７】
これに反して、本発明の経皮粘着マトリックスパッチを用いて治療した参加者の６２％が、口内乾燥症の影響が無いと報告した。従って、この参加者の３８％のみが、若干の口内乾燥症を経験していることを報告し、口内乾燥症が耐えられない程度と格付けした人はいなかった。
【００５８】
こうしたデータは、オキシブチニン代謝物対オキシブチニンのＡＵＣの最適比が得られるようにオキシブチニンを投与することで、オキシブチニン投与に関連した有害な経験をかなり最小化でき、同時にオキシブチニンの治療効果を十分に保持できることを示す。
【００５９】
４）発明の薬動学的態様の要約
上記に説明した薬動学的データから、本発明の以下の態様を提示できる。１態様においては、オキシブチニン代謝物の平均ピーク血漿中濃度は約８ng/ml未満である。別の態様においては、代謝物の平均ピーク血漿中濃度は約０．５ng/ml〜約８ng/mlであり；さらに別の態様においては、濃度は約５ng/ml未満であり；さらに別の態様においては、濃度は約１．０ng/ml〜約３ng/mlである。ある態様においては、オキシブチニンの代謝物はＮ−デスエチルオキシブチニンである。
【００６０】
ある態様においては、平均オキシブチニン代謝物のＡＵＣは、比で約２：１よりもオキシブチニンのＡＵＣを超えない量にまで低下する。ある態様においては、平均オキシブチニン代謝物のＡＵＣは約０．９：１ng/ml未満に低下する。
【００６１】
ある態様においては、本発明は、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の平均ＡＵＣ比が約０．５：１〜約５：１になるように、オキシブチニンを対象に投与するための組成物及び方法を提供する。ある態様においては、比は約０．５：１〜約４：１であり；ある他の態様においては、比は約１：１〜５：１であり；さらに他の態様においては、比は約０．８：１〜約２．５：１であり；さらにある他の態様においては、比は約０．８：１〜約１．５：１である。全ての上記の態様においては、代謝物は、Ｎ−デスエチルオキシブチニンとしてよい。
【００６２】
本発明の方法を特徴付ける別の方法は、治療開始に続いて特定の時間間隔でオキシブチニン及び代謝物の濃度に関して個々の血漿中濃度を特定することによる。従って、１態様においては、オキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン治療開始後約６時間で約２．０ng/ml未満である。別の態様においては、代謝物の血漿中濃度もまた、治療開始後約６時間で約２．０ng/ml未満である。
【００６３】
さらに別の態様においては、オキシブチニン及びその代謝物の血漿中濃度は、最初のオキシブチニンの投与後約２４時間で約８ng/ml未満である。さらに、平均定常状態のオキシブチニン及びその代謝物の血漿中濃度は、オキシブチニン治療の継続期間中、約８ng/ml未満である。
【００６４】
１態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣは、ほぼ（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣ以下である。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１である。さらに別の態様においては、（Ｒ）−オキシブチニンの平均ピーク及び平均ＡＵＣは、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンにほぼ等しい。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの比は約１：１である。
【００６５】
さらなる態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ピーク血漿中濃度約４ng/ml未満を有する。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ピーク血漿中濃度約０．２５〜約４ng/ml及び約１．５ng/mlを有する。
【００６６】
１態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ＡＵＣ約１００ng×hr/mlを有する。別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、平均ＡＵＣ約３０ng×hr/ml〜約１７０ng×hr/mlを有する。
【００６７】
さらに別の態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン投与の開始後約６時間で約１ng/ml未満である。さらなる態様においては、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニン投与の開始後約２４時間で約２ng/ml未満である。
【００６８】
治療上のオキシブチニン血漿中濃度は、失禁の重症度に基づいて変化する。一般に、治療上の結果は、０．５ng/mlもの低さのオキシブチニン血漿中濃度から得ることができる。治療上の血中レベルを、本発明の方法を使用して治療開始後３時間もの短時間で実現でき、約２４時間でピークオキシブチニン血漿中濃度に達する。しかしながら、こうした一般的なパラメータは、所望の血漿中レベルを実現できる方法に対する限定ではない。様々なパラメータを生じる製剤を用いることで、様々な送達方法、速度、及び量を使用して、所望の血漿中濃度を達成できる。
【００６９】
５）組成物態様
任意の薬学的に許容可能な組成物及びこのような組成物を投与するための方法を、本発明の所望の態様を実現するために使用できる。例えば、経口及び非経口組成物並びに投与方法を使用できる。非経口組成物及び投与方法としては、腸管外、植込み、吸入、及び経皮組成物並びに方法が挙げられる。
【００７０】
経口組成物及び投与は、上記に説明した薬動学的特性に関して本明細書において特に開示する非経口組成物及び投与を模倣するように設計された徐放性組成物を含むことができる。当業者であれば、このような徐放性経口製剤を製剤化し、投与する方法を容易に理解できると思われる。こうした製剤は、錠剤、カプセル、カプレット、ペレット、カプセル封入ペレット等、または液体製剤の例えば液剤若しくは懸濁液剤の形態を取ることができる。例えば、米国特許第5,840,754号及びWO 99/48494を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７１】
腸管外組成物及び投与は、静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、皮下等を含んでよい。こうした組成物を製造及び投与して、オキシブチニンの徐放性を提供することで、上記に説明した薬動学的プロフィール及び治療上の利益を実現できる。腸管外用デポー製剤の製造の１具体的な例を、本明細書において提供する。ミクロスフェアを含む腸管外用薬物の持続送達を与える一般法は、従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,575,987号、同第5,759,583号、同第5,028,430号、同第4,959,217号、及び同第4,652,441号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７２】
植込みは、長時間にわたって薬物の制御放出を提供するための十分に確立した技術である。幾つかの皮下植込み型装置が従来技術において開示されている。例えば、米国特許第5,985,305号、同5,972,369号、及び同5,922,342号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。こうした一般的な技術を用いることで、当業者は、植込み型オキシブチニン組成物を製造及び投与して、本発明の薬動学的及び治療上の利益を実現できる。
【００７３】
オキシブチニン経皮投与製剤の例としては、１）局所製剤の例えば軟膏剤、ローション剤、ゲル、パスタ、ムース、エアロゾル、及び皮膚クリーム；２）経皮パッチの例えば粘着マトリックスパッチ及び液体リザーバシステムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の非経口例としては、経粘膜錠剤の例えばバッカル錠、舌下錠またはロゼンジ、及び坐剤が挙げられる。
【００７４】
所望の量のオキシブチニンに加えて、経皮オキシブチニン製剤は浸透増強剤または浸透増強剤の混合物も含んで、皮膚に対するオキシブチニンの浸透性を増大させてよい。浸透増強剤の包括的な索引は、David W. Osborne and Jill J. Henkeが、Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literatureと称するインターネット出版物中に開示しており、これは、アドレスがpharmtech.com/technical/osborne/osborne.htmとして知られているワールドワイドウェブに見い出される（本明細書において、参考のために引用する）。
【００７５】
より詳細には、オキシブチニンの送達を増強することが周知の浸透増強剤としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、乳酸またはグリコール酸の脂肪酸エステル、グリセロールトリ−、ジ−及びモノ−エステル、トリアセチン、短鎖アルコール、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、特定の化学種または化学種の組合せを上記に列記したクラスの化合物から選択して、用いる個々のオキシブチニン組成物の増強を最適化できよう。
【００７６】
本発明の経皮製剤は、経皮パッチ等の密封装置の形態を取ってよい。このような経皮パッチは、粘着マトリックスパッチ、液体リザーバシステム型パッチ、バッカル錠、ロゼンジ、またはその他同様なものとしてよい。接着剤、賦形剤、裏当てフィルム等の所望による成分及び各々の必要な量は、所望のパッチのタイプに依存して大きく変化しようし、当業者であれば必要に応じて決定できよう。上記に説明した特性を有する経皮製剤を製造及び投与するための方法は、従来技術において周知である。例えば、米国特許第5,862,555号、同第5,762,953号、及び同第5,152,997号を参照されたい（参考のためにその全体を引用する）。
【００７７】
しかしながら、こうした一般的なパラメータは、所望の血漿中レベルを実現できる方法に対する限定ではない。様々なパラメータを生じる製剤を用いることで、様々な送達方法、速度、及び量を使用して、所望の血漿中レベルを達成できる。
【実施例】
【００７８】
様々なオキシブチニン含有組成物を有する非経口送達製剤の以下の実施例は、本発明の可能な組合せに対するより明確な理解を促進するために提供するものであって、いかなる点でも本発明に対する限定を意味するものではない。
【００７９】
本発明において使用する材料を、次の通りに示す特定の源から得た。材料が様々な市販源から入手可能な場合には、特定の源は示していない。オキシブチニン遊離塩基を、セレス・ケミカルＣｏ．Ｉｎｃ．、ホワイトプレーンズ、ＮＹ（ＵＳＡ）（Ceres Chemical Co. Inc., White Plains, NY (USA)）から得た。オキシブチニンのエナンチオマー、すなわち、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体を、セプラコー．セプラコー、マールバロ、ＭＡ（ＵＳＡ）（Sepracor. Sepracor, Marlborough, MA (USA)）から得た。
【００８０】
実施例１：オキシブチニン粘着マトリックスパッチの製造
上記に言及した臨床研究において使用する非経口オキシブチニン送達装置は、１３及び／または３９cm2の経皮粘着マトリックスパッチだった。経皮粘着マトリックスパッチを製造する一般法は、5,227,169及び5,212,199によって説明されている（参考のためにその全体を引用する）。この一般法に従って、本発明のオキシブチニンパッチを次の通り製造した：
オキシブチニン遊離塩基、トリアセチン（イーストマン・ケミカルＣｏ．、キングスポート、ＮＹ（Eastman Chemical Co., Kingsport, NY））及び８７−２８８８アクリルコポリマー接着剤（ナショナル・スターチ・アンド・ケミカルＣｏ．、ブリッジウォーター、ＮＪ（National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ））を混合して均一な溶液にし、２帯域コーティング／乾燥／積層オーブン（クレーマー・コーティング、レークウッド、ＮＪ（Kraemer Koating, Lakewood, NJ））を使用して、シリコーン処理済みポリエステル剥離ライナー（レクサム・リリース、シカゴ、ＩＬ（Rexham Release, Chicago, IL））の上に６mg/cm2（乾燥体重）でコーティングして、それぞれ１５．４重量％、９．０重量％、及び７５．６重量％のオキシブチニン、トリアセチン、及びアクリルコポリマー接着剤を含む最終オキシブチニン粘着マトリックスを提供した。それに続いて厚さ５０ミクロンのポリエチレン裏当てフィルム（３Ｍ、セントポール、ＭＮ（3M, St. Paul, MN））を、オキシブチニン含有粘着マトリックスの乾燥済み粘着表面の上に積層し、最終積層構造を打抜いて、サイズが１３cm2〜３９cm2の範囲にわたるパッチを与えた。
【００８１】
実施例２：デポー剤注射用のオキシブチニン生分解性ミクロスフェアの製造
持続放出デポー剤注射を達成するための生分解性ミクロスフェアを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを送達できる。ミクロスフェアを以下の方法によって製造した：
分子量１２，０００のポリ−ｄ，ｌ乳酸（“ＰＬＡ”、バーミングハム・ポリマーズ、バーミングハム、アラバマ（"PLA", Birmingham Polymers, Birmingham, Alabama））を、終濃度２０重量％で塩化メチレン中に溶解させた。オキシブチニン遊離塩基を、最終溶液中４重量％でＰＬＡ溶液中に溶解させた。テフロン（登録商標）タービンインペラを備え付けたトゥルーボア攪拌機を備え、水ジャケットのついた反応容器（温度を５℃で制御）に、０．１％のトゥイーン８０を含む脱イオン水を充填した。
【００８２】
オキシブチニン／ＰＬＡ／塩化メチレン溶液を１滴ずつ反応容器中に加え、撹拌して、有機ポリマー相を水溶液内に微粒子として吐出した。生成した懸濁液をろ過し、脱イオン水で１回洗浄し、最後にロータリーエバポレーターで乾燥して塩化メチレンを除去した。生成したミクロスフェアを筋肉内または皮下に注射して、オキシブチニンの持効性全身放出を提供できる。
【００８３】
実施例３：局所オキシブチニン製剤の製造
局所適用オキシブチニン含有ゲルを使用して、本発明の方法に従いオキシブチニンを送達できる。局所ゲルを製造する一般法は従来技術において周知である。この一般法に従って、オキシブチニンを含む局所ゲルを次の通り製造した：
９５％エタノール（ＵＳＰ）を、水（ＵＳＰ）、グリセリン（ＵＳＰ）、及びグリセリンモノオレアート（イーストマン・ケミカルＣｏ．、キングスポート、ＮＹ）を用いて希釈して、エタノール／水／グリセリン／グリセリンモノオレアートのパーセント比それぞ３５／５９／５／１で最終溶液を与えた。オキシブチニン遊離塩基を次に上記の溶液中に濃度１０mg／グラムで溶解させた。次いで、生成した溶液を、１％ヒドロキシプロピルセルロース（アクアロン、ウィルミントン、デラウェア（Aqualon, Wilmington, Delaware））を用いてゲル化して、最終オキシブチニンゲルを与えた。１〜２グラムの上記のゲルを、約２００cm2の表面積で胸部、胴及び／または腕に局所適用して、オキシブチニンを局所投与した。
【００８４】
実施例４：ラセミオキシブチニンの経口投与後のオキシブチニン、Ｎ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体の薬動学を決定するために、経皮投与ラセミオキシブチニンと比較した臨床研究
１６人の健康な志願者における臨床研究は、交差様式で、オキシブチニン、Ｎ−デスエチルオキシブチニン、並びにそのそれぞれの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー成分の比較血漿中濃度及び薬動学を比較した。
【００８５】
健康な志願者を局所的な集団から集め、これは１９〜４５才の範囲にわたる年齢の男女を含んだ。全ての志願者が健康な状態であることを確認した予備研究調査に続いて、各対象は２つの研究期間に参加し、この間、４日間適用する経皮オキシブチニンシステム投与またはオキシブチニンの単一の５mg経口即時放出投与である試験投薬を行った。血液試料を、研究期間の間中定期的に集めた。血漿を標準法に従い試料から集めた。血漿試料中の（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニン並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの量を、個々の成分の液体クロマトグラフ分離を組み合わせた実証済みの質量分析法を利用して測定した。パーキンエルマー高速液体クロマトグラフ用ポンプを、クロム・テック ＡＧＰ １５０．２（Chrom Tech AGP 150.2）クロマトカラムと共に使用した。質量分析機器は、エレクトロスプレイイオン化を用いＭＲＭスキャンモードで使用したＡＰＩ ３００だった。被検体の定量の線形応答性は標準溶液で確認し、分析の性能は、品質管理試料を研究試料と共に分析して管理した。全ての被検体に関して、直線性の範囲は０．５〜７５ng/mlであり、線形相関係数は０．９９を超えた。
【００８６】
図１、２、３、６、及び７で、こうしたデータをグラフに示す。図１においては、５mg即時放出経口投与塩酸オキシブチニン錠剤であるジトロパン（登録商標）、アルザ・コーポレーション（Ditropan（登録商標）, Alza Corporation）の投与後のオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度を示す。こうした錠剤は市販のものを入手し、様々な一般的な製造業者から得ることができる。血漿中濃度を縦軸に示し、時間を横軸に示す。図から分かるように、Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニンの血漿中濃度よりもかなり高い。Ｎ−デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１０：１である。
【００８７】
図３は、経皮システムの適用の最中及び適用後のオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度プロフィールを示す。図から分かるように、粘着マトリックスパッチ実施例の場合のＮ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、本発明によって規定されるパラメータの範囲に十分入る。Ｎ−デスエチルオキシブチニン対オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１であり、Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均血漿中濃度は約２．５ng/ml未満である。
【００８８】
図６及び７は、上記に説明した臨床試験の最中に測定したオキシブチニン及びＮ−デスエチルオキシブチニンの個々の異性体の血漿中濃度を示す。図６から分かるように、オキシブチニンの経口投与は、比較的に高い濃度の（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンをもたらす。この活性代謝物部分は最高濃度で存在し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−オキシブチニンの両方の濃度の数倍である。（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣの平均比は約１７：１であり、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１．５：１である。
【００８９】
経皮オキシブチニンシステムの適用後には、活性部分である（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約１：１であり、経口投与後よりもかなり低い。加えて、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．９：１であり、これは、活性（Ｒ）−オキシブチニンから（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンへのかなり低い代謝的初回通過転換と一致する。（Ｒ）−対（Ｓ）−オキシブチニンの平均ＡＵＣ比は約０．７：１であり、経口投与後に存在するものと同様である。
【００９０】
オキシブチニンの経皮送達の最中に送達されるオキシブチニンのより低い総量を、未使用の経皮システム中で測定した量から４日間の適用期間の後に経皮システム中に残存しているオキシブチニンの残留量を引くことに基づいて推定した。４日間にわたって送達された平均量は、約１２mgまたは平均約３mg／日だった。研究において投与したオキシブチニンの経口用量は５mgであり、この用量を、製品の治療上の使用の最中に１２時間毎にまたは１日２回投与することができる。これは、経口治療の場合の１２時間毎の用量約５mgと経皮治療の場合の１２時間毎の約１．５mgとの比較を可能にする。
【００９１】
以上のことをまとめると、経皮非経口オキシブチニン投与の薬動学は、オキシブチニン投与の持続するより低い速度及び投与するオキシブチニンのより低い用量または総量に関する本発明の態様を示す。
【００９２】
実施例５：従来の経口錠剤製剤及び本発明の経皮製剤の抗コリン作用性の副作用（主として口内乾燥症）の治療効果並びに発生率及び重症度の比較分析
副作用の効果及び発生率の臨床研究を、過活動性膀胱を有する７２人の患者に行った。こうした患者を、米国の様々な領域の独立した臨床研究者が集めた。患者の約半分に、即時放出経口投与製剤中の塩酸オキシブチニンを投与した。残りの患者には、各患者に１枚以上の１３cm2オキシブチニン含有経皮粘着マトリックスパッチを使用して、オキシブチニンを投与した。こうした治療群の各々において、投薬は、治療のマッチングするプラセボ形態の同時投与によって、盲検で行った。実薬経口治療の場合には、活性薬物であるオキシブチニンを除いて実薬経皮システムの全ての成分を含むプラセボ経皮システムを患者に適用した。同様に、実薬経皮治療群には、活性オキシブチニン成分を有しないマッチングする経口製剤を投与した。
【００９３】
この研究においては、患者は男性及び女性の両方を含み、大部分は平均年齢６３〜６４才の女性だった。全ての患者は、過活動性膀胱に関連した尿失禁の病歴を有し、失禁の薬物療法を使用しなかったウォッシュアウト期間中に、１日当り平均で少なくとも３回の失禁の症状の発現を証明した。
【００９４】
治療効果は、多数の日にわたる患者の尿に関する日誌から得た１日当りに経験した失禁の症状の発現の平均回数に基づいた。データを図４のグラフに示す。
図から分かるように、本発明の非経口方法によって治療した個人の失禁の症状の発現の回数は、経口製剤を用いて治療した個人の回数とほぼ同一である。このことは、本方法及び組成物は、尿失禁及び過活動性膀胱の治療上有効な処置に対処したものであり、５mg経口オキシブチニン錠剤等の従来の経口製剤に匹敵することを明確に示す。
【００９５】
薬物による有害な経験の発生率及び／または重症度をまた、上記のように投与したオキシブチニンの従来の経口錠剤製剤と経皮製剤との間で比較した。抗コリン作用性の有害な経験、例えば口内乾燥症の発生率及び重症度を、どちらの製剤の投与にでも関連することがあり、抗コリン作用性の副作用を表す有害な経験の指標として使用した。臨床研究の参加者は、この経験を標準化されたアンケートに従って報告するように求められた。アンケートから得たデータを、図５のグラフに示す。口内乾燥症を報告した参加者のパーセンテージを縦軸に示し、口内乾燥症の重症度を横軸に示す。
【００９６】
図から分かるように、経口剤形の投与を受けた参加者の６％のみが、口内乾燥症の影響が無いと報告した。反対に、この参加者の９４％が、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。これに反して、１３cm2経皮粘着マトリックスパッチを用いて治療した参加者の６２％が、口内乾燥症の影響が無いと報告した。従って、この参加者の３８％のみが、若干の口内乾燥症を経験していることを報告した。従って、臨床データは、本発明の方法のマトリックスパッチ実施例は、過活動性膀胱の治療を提供して、経口剤形とほぼ同一の治療上の有効性を実現し、同時にオキシブチニン投与に関連した有害な経験の発生率及び／または重症度をかなり最小化することを示す。
【００９７】
図７は、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン濃度は（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン濃度よりも低く、さらに、（Ｒ）−オキシブチニンの濃度は徐々に上昇し、パッチ適用期間の間中ほぼ一定のレベルに維持されることを示す。図４及び５によって示されるように、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度の低下は、口内乾燥症等の薬物による有害な経験の発生率及び重症度の最小化に寄与したようであり、同時に（Ｒ）−オキシブチニンの血漿中濃度は治療上の有効性を保持する。
【００９８】
上記に説明した組成物及び適用の態様は、本発明の好適な実施例の例示に過ぎないことは理解できるはずである。多数の修正及び他の配列を、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考案できようし、添付の請求の範囲はこのような修正及び配列を包含することを意図したものである。
【００９９】
このように、現在本発明の最も実際的で好適な実施例とみなされるものに関連して本発明を上記に詳細に説明してきたが、サイズ、材料、形状、形態、機能並びに作動、組立て及び使用の方法の変形例が挙げられるがこれらに限定されるものではない多数の修正を、本明細書において述べる原理及び概念から逸脱することなく成し得ることは当業者には明白であろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシブチニン治療に伴う薬物副作用を小さくする医薬組成物であって、オキシブチニンを含む医薬組成物において、該組成物は、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）比約０．５：１〜約５：１を提供する、医薬組成物。
【請求項２】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約０．５：１〜約２：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約１：１〜約５：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約０．８：１〜約１．５：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
血漿中の前記オキシブチニンは、（Ｒ）−オキシブチニン、（Ｓ）−オキシブチニン、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記オキシブチニンの代謝物はＮ−デスエチルオキシブチニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン、（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン、またはこれらの組合せである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンのＡＵＣは約０．７：１である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣは約０．４：１〜約１．６：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣ比は約１：１である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンのＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンのＡＵＣ比は約０．９：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
代謝物血漿中濃度はピーク血漿値約８ng/ml未満に達する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
代謝物血漿中濃度はピーク値約５ng/ml未満に達する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型組成物からなる群から選択される製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は非経口組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
持続放出組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は経皮組成物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
浸透増強剤、抗刺激剤、接着調節剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される所望による成分をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬物副作用は、胃腸／尿生殖器の副作用、神経系の副作用、心臓血管の副作用、皮膚科学的副作用、及び眼科的副作用、またはこれらの組合せからなる群から選択される副作用である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記副作用は、抗コリン作用性の副作用、または抗ムスカリン作用性の副作用である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を含む経皮適用のための製造物品において、前記組成物は、対象に投与された後に、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のオキシブチニン対オキシブチニン代謝物の血漿ＡＵＣ比を提供する、製造物品。
【請求項２３】
オキシブチニン治療に伴う薬物副作用を小さくする方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１】
オキシブチニン治療に伴う薬物副作用を小さくする医薬組成物であって、オキシブチニンを含む医薬組成物において、該組成物は、オキシブチニン対オキシブチニン代謝物の薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）比約０．５：１〜約５：１を提供する、医薬組成物。
【請求項２】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約０．５：１〜約２：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約１：１〜約５：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
オキシブチニン対オキシブチニン代謝物のＡＵＣ比は約０．８：１〜約１．５：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
血漿中の前記オキシブチニンは、（Ｒ）−オキシブチニン、（Ｓ）−オキシブチニン、またはこれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記オキシブチニンの代謝物はＮ−デスエチルオキシブチニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ｎ−デスエチルオキシブチニンは、（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン、（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン、またはこれらの組合せである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（Ｒ）−オキシブチニン対（Ｓ）−オキシブチニンのＡＵＣは約０．７：１である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣは約０．４：１〜約１．６：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｒ）−オキシブチニンのＡＵＣ比は約１：１である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンのＡＵＣ比は約０．５：１〜約１．３：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
（Ｒ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニン対（Ｓ）−Ｎ−デスエチルオキシブチニンのＡＵＣ比は約０．９：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
代謝物血漿中濃度はピーク血漿値約８ng/ml未満に達する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
代謝物血漿中濃度はピーク値約５ng/ml未満に達する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、経口、腸管外、経皮、吸入、または植込み型組成物からなる群から選択される製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は非経口組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
持続放出組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は経皮組成物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
浸透増強剤、抗刺激剤、接着調節剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される所望による成分をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬物副作用は、胃腸／尿生殖器の副作用、神経系の副作用、心臓血管の副作用、皮膚科学的副作用、及び眼科的副作用、またはこれらの組合せからなる群から選択される副作用である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記副作用は、抗コリン作用性の副作用、または抗ムスカリン作用性の副作用である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を含む経皮適用のための製造物品において、前記組成物は、対象に投与された後に、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のオキシブチニン対オキシブチニン代謝物の血漿ＡＵＣ比を提供する、製造物品。
【請求項２３】
オキシブチニン治療に伴う薬物副作用を小さくする方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１３−８２７２０（Ｐ２０１３−８２７２０Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２７２２４３（Ｐ２０１２−２７２２４３）
【出願日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【分割の表示】特願２００１−５７７８９８（Ｐ２００１−５７７８９８）の分割
【原出願日】平成１３年４月２４日（２００１．４．２４）
【出願人】（５０００５８９３６）ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７２２４３（Ｐ２０１２−２７２２４３）
【出願日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【分割の表示】特願２００１−５７７８９８（Ｐ２００１−５７７８９８）の分割
【原出願日】平成１３年４月２４日（２００１．４．２４）
【出願人】（５０００５８９３６）ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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