オキシ基保有芳香族アルデヒドを含有する薬学的組成物および美容用組成物
【課題】皮膚科学的状態を有効に処置し得るさらなる局所組成物を提供すること。
【解決手段】組成物の１つの局面において、本発明は、薬学的に受容可能な局所的キャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所的な薬学的組成物および美容用組成物に関する。組成物の別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所投与用、経皮投与用または他の全身投与用の薬学的組成物に関する。
【解決手段】組成物の１つの局面において、本発明は、薬学的に受容可能な局所的キャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所的な薬学的組成物および美容用組成物に関する。組成物の別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所投与用、経皮投与用または他の全身投与用の薬学的組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、オキシ基保有芳香族アルデヒド、ならびに化粧品および医薬品における活性成分としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、このようなアルデヒド、ならびに化粧品におけるそれらの使用および局所医薬品、経皮性医薬品または全身性医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
（技術の状態）
本発明は、芳香族アルデヒドの使用に関する。多くの芳香族アルデヒドは、一般に化学中間体としての用途を見出されている既知の物質である。数種の芳香族アルデヒドは、同様に天然産物の成分である。
【０００３】
本明細書中で定義される場合、「オキシ基保有芳香族アルデヒド」は、その芳香族環上に、少なくとも１個のＲ３−Ｏ−Ｒ２−オキシ置換基を保有する芳香族アルデヒドである。ここで、Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり、そしてＲ３は、水素、直鎖または分枝鎖の、アルキル、シクロアルキル、アルカシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。
【０００４】
本発明は、これらのアルデヒドを、医薬品および化粧品における活性成分として使用する。本発明は、経皮的もしくは経口的にかまたは注射によって送達される場合に、これらのアルデヒド物質が、炎症性状態に対する全身性薬剤としての用途を見出され得ることを企図しているが、この時点で、これらの好ましい用途は、広範な皮膚科学的状態（皮膚炎およびＵ．Ｖ．誘導炎症から乾癬および挫瘡までに及ぶ皮膚科学的状態）を処置するために使用される局所的な美容用組成物および薬学的組成物の成分としての用途である。
【０００５】
湿疹および乾癬のような状態を処置するために過去使用された治療剤は、単なる緩和薬の使用を包含していた。局所ステロイド（中程度の薬剤（例えば、ヒドロコルチゾン（１％））〜より強力な物質（例えば、クロベタゾールプロピオネート（０．０５％）の範囲）は、一般的な炎症性皮膚病で示されている。さらに、コルチコステロイドおよび免疫抑制薬は、皮膚の状態を処置するために使用される。ビタミンＤおよびその誘導体（例えば、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉａｌ）およびタコルシトール（ｔａｃｏｌｃｉｔｏｌ））ならびにビタミンＡおよび他のレチノイドは、皮膚科学的問題を処置するために使用される。ビタミンＤ物質は、挫瘡を処置するために使用されている。
【０００６】
それらの直接的な局所治療に加えて、皮膚上に配置された際に、多くの物質が皮膚を通過し、そして全身性循環に入ることが周知である。薬物の「局所」投与と、このいわゆる「経皮」投与との間のラインは、あいまいであり、これまで、多くの治療剤が、局所的局面と経皮的局面との両方を有していた。
【０００７】
これらの治療剤は、それらの制限を有さないわけではない。緩和薬は、非常に一過性であり、繰返し再生されなければならない。局所ステロイドの使用は、薄くなった皮膚、挫傷、および発疹、ならびに重症な全身性の副作用（例えば、クッシング症候群の発症）に関連する。
【０００８】
ビタミンＤ物質は、しばしば経皮的に通過し、そして使用者の全身性カルシウム代謝に対する予測できない効果を有し得る。レチノイドは、いくつかの症例において座瘡を引き起こし、妊娠中に経皮的に吸収された際に、催奇性効果を生じることが報告されている。
【０００９】
皮膚科学的状態を有効に処置し得るさらなる局所組成物に対する必要性が存在することは、明白である。これらの組成物はまた、必要に応じて経皮的に処置されるかまたはさもなければ全身的に処置可能な炎症性状態を処置し得、かつ現在使用中の治療に関連した問題のいくらかまたは全てを回避し得る場合、かなり望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
薬学的に受容可能な局所キャリアおよび以下の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む組成物であって：
【化１】
ここで、Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルカシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ５の各々は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２−４−ジエトキシベンズアルデヒドでも、２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでもない、組成物。
（項目２）
Ｒ３が、Ｈ以外である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
Ｒ１が、炭素−炭素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ１が、炭素−炭素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
Ｒ１が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ１が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目７）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目９）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ２が、炭素−酸素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ２が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目３に記載の組成物。
（項目１２）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目３に記載の組成物。
（項目１３）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目４に記載の組成物。
（項目１４）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目４に記載の組成物。
（項目１５）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１１に記載の組成物。
（項目１７）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１２に記載の組成物。
（項目１８）
薬学的に受容可能なキャリアおよび以下：
２−メトキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシベンズアルデヒド、
３−メトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシベンズアルデヒド、
３−プロポキシベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシベンズアルデヒド、
４−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、
２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−エトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−プロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
２−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−エトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
４−（メトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
４−（エトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
３−（ドデシルオキシ）ベンズアルデヒド、
４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、
４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシル−３−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３−ブチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジメトキシ−４−ベンズオキシベンズアルデヒド、
３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジメトキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
２−アセチルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２−メトキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−メトキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジメトキシ−４−ホルミルベンズアルデヒド、
４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ブトキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ペントキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヘキソキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４ジイソブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，６ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジシアノ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジイソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，５ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド、
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド、
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド、
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−ヘキシルベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシ−４−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
クロロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２，３，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジプロピルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３−メトキシ−４，５−ジメチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（オキシ−４−メチルペンタン酸）−ベンズアルデヒド、
３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−４−ジヒドロキシ−３−エチル−６−（１−メチルペンチル）−ベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−５−オキソ−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ペンタン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−プロパン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシプロピルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシブチルベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシエチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−カルボキシメチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
ベンズアルデヒドジメチルアセタール，
ベンズアルデヒドグリセリルアセタール，および
ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタール
からなる群より選択される化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１９）
上記式Ｉの化合物が、２−エトキシベンズアルデヒド、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−アリルオキシベンズアルデヒド、４−エトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシベンズアルデヒド、４−ブトキシベンズアルデヒド、４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、および４−ヘキシルオキシベンズアルデヒドからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目２０）
上記式Ｉの化合物が、２−エトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
上記式Ｉの化合物が、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
上記式Ｉの化合物が、４−アリルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
上記式Ｉの化合物が、４−エトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２４）
上記式Ｉの化合物が、４−プロポキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２５）
上記式Ｉの化合物が、４−ブトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２６）
上記式Ｉの化合物が、４−ペンチルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２７）
上記式Ｉの化合物が、４−ヘキシルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２８）
上記式Ｉの化合物が、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目２９）
上記式ＩＡの化合物が、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３０）
上記式ＩＡの化合物が、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３１）
上記式ＩＡの化合物が、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３２）
上記式ＩＡの化合物が、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３３）
上記組成物が、美容用組成物である、項目１に記載の組成物。
（項目３４）
上記組成物が、美容用組成物である、項目２に記載の組成物。
（項目３５）
上記キャリアが、液体キャリアである、項目３３または３４に記載の美容用組成物。
（項目３６）
上記キャリアが、クリームキャリアである、項目３３または３４に記載の美容用組成物。
（項目３７）
上記組成物が、薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、薬学的に有効量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目３８）
上記キャリアが、液体キャリアまたはクリームキャリアである、項目３７に記載の美容用組成物。
（項目３９）
上記組成物が、経皮的薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、経皮的に有効量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目４０）
上記組成物が、経皮的薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、経皮的に有効量で存在する、項目２に記載の組成物。
（項目４１）
上記キャリアが、液体キャリアである、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４２）
上記キャリアが、クリームキャリアである、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４３）
持続型放出投薬形態である、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４４）
全身的に適切なキャリアおよび薬学的に有効量の以下の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む全身性薬学的組成物であって：
【化２】
【化３】
ここで、Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルカシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ５の各々は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２−４−ジエトキシベンズアルデヒドでも、２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでも、４−メトキシベンズアルデヒドでもない、組成物。
（項目４５）
Ｒ３は、Ｈ以外である、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
上記キャリアが、注射可能なキャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４７）
上記キャリアが、経口キャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４８）
上記キャリアが、経口固体キャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４９）
単位投薬形態である、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
上記単位投薬形態が、カプセルである、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
上記単位投薬形態が、ピルである、項目４９に記載の組成物。
（項目５２）
皮膚状態を処置するための方法であって、項目３３または３４に記載の美容用組成物の有効量をヒトに局所的に適用する工程を包含する、方法。
（項目５３）
上記疾患が、炎症性疾患である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
皮膚疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目１または２に記載の局所薬学的組成物の治療有効量を、該患者に局所的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５５）
上記疾患が、炎症性疾患である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目３９または４０に記載の経皮的薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経皮的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５７）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４６に記載の注射可能な薬学的組成物の治療有効量を、該患者に注射によって投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４７に記載の経口液体薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経口的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４８に記載の経口固体薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経口的に投与する工程を包含する、方法。
（項目６０）
患者の皮膚外観を改善するための方法であって、項目１に記載の局所薬学的組成物の皮膚外観改善有効量を、該患者に局所的に投与する工程を包含する、方法。
（項目６１）
ヒトの皮膚外観を改善するための方法であって、項目３３または３４に記載の局所美容用組成物の皮膚外観改善有効量を、該ヒトに局所的に投与する工程を包含する、方法。
（発明の要旨）
オキシ基保有芳香族アルデヒドの群は、炎症関連皮膚科学的状態に対する有効な局所薬剤であることが現在見出されている。これらのアルデヒドはまた、経皮的に測定可能な程度まで送達され、従って潜在的に、身体内の全身性および／または局所性の抗炎症性効果を達成するようである。これらの知見から、これらのアルデヒドは、さらに、他の全身性経路によって投与される場合に、他の炎症性状態に対して有効であり得るようである。
【００１１】
この組成物の１つの局面において、本発明は、薬学的に受容可能な局所的キャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所的な薬学的組成物および美容用組成物に関する。これらの芳香族アルデヒドはとしては、式Ｉの物質、および保護バージョン（すなわち、式ＩＩにおけるようなアセタール、および式ＩＩＩにおけるようなヘミアセタール）が挙げられる：
【００１２】
【化４】
ここで、
Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アルカシクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり；そして、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシルアシルオキシおよびハロゲンからなる群より選択され；そして、
各Ｒ５は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２個のＲ５が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２，４−ジエトキシベンズアルデヒドでも２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでもない。
【００１３】
この化合物のうちの１つにおいて、オキシ基保有アルデヒドは、ヒドロキシアルデヒドまたはヒドロキシアルキルアルデヒドであり、Ｒ３が水素である場合において、このアルデヒドは、以下のように、式ＩＡ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡによって表される：
【００１４】
【化５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義したとおりである。
【００１５】
この組成物の別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所投与用、経皮投与用または他の全身投与用の薬学的組成物に関する（式Ｉの化合物が、全身投与に使用するための４−メトキシベンズアルデヒドである処方物を除く）。
【００１６】
この方法の１つの局面において、本発明は、皮膚科学的疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能な局所キャリアおよび皮膚科学的疾患処置に有効な量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する薬学的組成物を、その患者に局所投与する工程を包含する。
【００１７】
この方法の局面のうちの別の局面において、本発明は、皮膚科学的状態を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能な局所キャリアおよび有効量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する美容用組成物を、ヒトに局所適用する工程を包含する。
【００１８】
この方法の局面のうちのなお別の局面において、本発明は、炎症性疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび炎症性疾患の処置に有効な量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（化合物４−メトキシベンズアルデヒドを除く）を含有する薬学的組成物を、その患者に全身投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、皮膚における炎症性プロセスを例示し、炎症と種々のタンパク質の放出との関係を示した概略図である。
【図２】図２は、本発明を使用して有効に処置される炎症性プロセスを例示する、図１の繰返しである。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ａ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ｃ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図５】図５は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、ケラチノサイトにおけるテトラデカノイルホルボールアセテート（「ＴＰＡ」）誘導ＰＧＥ２発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図６】図６は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドおよび他の関連化合物の、ＩＬ−１またはＵＶ光でチャレンジした線維芽細胞における種々のタンパク質の発現レベルに対する効果を示す表である。
【図７】図７は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドおよび他の関連化合物の、ＴＰＡまたはＵＶ光でチャレンジしたケラチノサイトにおける種々のタンパク質の発現レベルに対する効果を示す表である。
【図８】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図９】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１０】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１１】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１２】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１３】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１４】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１５】図１５Ａおよび１５Ｂは、実施例８のローション処方物のインビボ試験において得られたデータの棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
美容用組成物および薬学的組成物ならびに本発明の方法において用いられる芳香族オキシ基保有アルデヒド化合物、ならびにそれらの組成物および方法自体を記載する場合、以下の用語は、以下の意味を有する：
「芳香族アルデヒド」とは、アリール環およびアルデヒド基またはこの環からぶらさがったアセタールもしくはヘミアセタールのように保護されたアルデヒド基を含む化合物をいう。
【００２１】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである。Ｒが水素である場合、これは、「ホルミル」であり、ＲがＣＨ３である場合、これは、「アセチル」である。
【００２２】
「アシルオキシ」とは、基−Ｏ−アシルである。
【００２３】
「アルキル」とは、好ましくは、１〜約２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、なおより好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００２４】
「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、好ましくは１〜約２０個の炭素原子のアルキル基をいい、この置換基は、以下からなる群より選択される：アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ケト、チオケト、アルコキシカルボニル、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、−ＯＳＯ３Ｈ、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、ならびにモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ならびにアルキル、置換アルキルおよびアリールから選択される異なる置換基を有する非対称の二置換アミン。
【００２５】
「アルケニル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子および１〜２個、特に１個のオレフィン不飽和を有する一価の不飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００２６】
「アルキレン」とは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基をいい、これは、直鎖または分枝鎖であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などによって例示される。
【００２７】
「アルカシクロアルキル」とは、そのアルキレン部分に好ましくは１〜２０個の炭素原子を有し、かつそのシクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する、−アルキレン−シクロアルキル基をいう。このようなアルカシクロアルキル基は、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルなどによって例示される。
【００２８】
「アルカシクロアルコキシ」とは、そのアルキレン部分に好ましくは１〜２０個の炭素原子を有し、かつそのシクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル基をいう。このようなアルカシクロアルコキシ基は、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロペンチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルなどによって例示される。
【００２９】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」をいう。好ましいアルコキシ基としては、例として以下が挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなど。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００３１】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、独立して水素またはアルキルである。
【００３２】
「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、各Ｒは、独立し水素またはアルキルである。
【００３３】
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。個々の置換基についての定義によって他に制限されなければ、このようなアリール基は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換され得る。この置換基は、以下からなる群より選択される：アルキル、アルコキシ、アルカアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコシキカルボニル、アリール、カルボキシル、シクロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシなど。
【００３４】
「アラルキル」とは、基「アルキレン−アリール」をいい、最も代表的にはベンジルである。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は、上記で定義されるとおりである。
【００３６】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００３７】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、単一の環式環または複数の縮合した環（縮合環系および架橋した環系を含む）を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいい、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。このようなシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、２〜１０個の炭素原子および（例えば、窒素、硫黄、またはリン、特に酸素から選択される）１個、２個もしくは３個のヘテロ原子の環式基をいう。この環は、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る。このようなヘテロシクロアルキル基としては、例として、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサシクロペンタニル、ジオキサン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェンなどのような単環構造が挙げられる。
【００４１】
「電離放射線」とは、物質の原子また分子をイオン化する任意の放射線をいう。これは、粒子（例えば、電子）から構成されてもよいし、電磁波（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ）（紫外線；Ｘ線；γ線）であってもよい。電離放射線は、例えば、日光の成分として天然に存在し、そして放射性物質から放射される。電離放射線はまた、Ｘ線装置、粒子加速機、原子炉などで人工的に生成される。
【００４２】
「単離された」は、本発明の実施において使用される芳香族アルデヒド化合物の純度の状態を規定するために使用される場合、その芳香族アルデヒドが、関連する原料、共生成物（ｃｏ−ｐｒｏｄｕｃｔ）、または天然に存在する混合物の場合には、そのアルデヒドが天然に共に存在する関連する物質を、実質的に含まない（すなわち、少なくとも約９０％、そして特に少なくとも９５％含まない）か、またはそれらの物質と分離されていることを意味する。
【００４３】
「薬学的に受容可能な局所的キャリア」および等価な用語は、芳香族アルデヒドを懸濁または溶解し得、そして皮膚に適用された場合に非毒性でかつ非炎症性であるという特性を有する、不活性液体ビヒクルまたはクリームビヒクルをいう。この用語は、具体的には、局所用化粧品における使用について認可されたキャリア物質を含むことが意図される。代表的なキャリアとしては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透増強剤などを含む。これらの処方は、化粧品および局所用製剤の当業者に周知である。キャリアに関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（本明細書に参考として援用される）のパート８に見出され得る。
【００４４】
「治療有効用量」は、皮膚の状態または他の美容的状態もしくは医学的状態に罹患した患者の皮膚に局所的に塗布される場合、あるいは、別の経路で投与される場合に、患者の状態に観察可能な改善を生じる、本発明の組成物の用量を意味する。
【００４５】
「局所的（局所用）」は、投与の様式を規定するために使用される場合、物質が、皮膚に塗布されることにより投与されることを意味する。
【００４６】
「局所的に有効」は、皮膚に塗布された場合に、物質中の活性成分の経皮的通過の結果として、塗布の場所に局所的にかまたは全身的のいずれかで所望の薬理学的結果をその物質が生じさせることを意味する。
【００４７】
（オキシ基保有芳香族アルデヒド）
オキシ基保有芳香族アルデヒドとしては、式Ｉおよび式ＩＡの化合物、ならびに式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩＡで示されるそれらのアセタール等価体およびヘミアセタール等価体が挙げられる。
【００４８】
Ｒ３が水素である場合、このアルデヒドは、式ＩＡ、式ＩＩＡおよび式ＩＩＩＡに示される構造を有する。今回は、式Ｉおよび式ＩＡの基本的なアルデヒドが好ましい。
【００４９】
好ましくは、上記の式Ｉの芳香族アルデヒド化合物において、Ｒ１は、炭素−炭素単結合、メチレンおよびエチレンからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、炭素−炭素単結合である。
【００５０】
好ましくは、Ｒ２は、炭素−酸素単結合、メチレンおよびエチレンからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、炭素−酸素単結合である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ３は、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００５２】
Ｒ３が水素以外である場合、４つのＲ４は、最も一般的には水素、アルキルまたはアルコキシである。この場合、一般的には、少なくとも約２個のＲ４は、水素である。Ｒ３が水素である場合、４つのＲ４は、最も一般的には、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシであり、少なくとも２個のＲ４は、大部分の場合において水素である。
【００５３】
好ましくは、各Ｒ５は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合には、２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。より好ましくは、各Ｒ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１，４−ジオキサシクロペンタニルまたは置換１，４−ジオキサシクロペンタニルを形成する。
【００５４】
Ｒ３が水素以外である式Ｉの化合物の特に好ましい群は、Ｒ１が炭素−炭素単結合であり；Ｒ２が、アルデヒド官能基に対して芳香環上の４位に位置する炭素−酸素単結合であり；Ｒ３がメチルまたはエチルであり；そして少なくとも２つのＲ４が、それぞれ水素である、化合物である。Ｒ３が水素である場合、式ＩＡの化合物の特に好ましい群は、Ｒ１が炭素−炭素単結合であり、Ｒ２が炭素−酸素単結合であり、少なくともＲ４が水素でありそして少なくとも１つのＲ４がアルキル、水素またはアルコキシである化合物である。
【００５５】
その組成物の別の局面において、本発明は、美容用組成物および薬学的組成物に関し、この組成物は、適切なキャリアを含み、そしてＲ３が水素以外である以下のオキシ基保有芳香族アルデヒド化合物の１つ以上を、活性成分として含有する：
２−メトキシベンズアルデヒド、
２−エトキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシベンズアルデヒド、
３−メトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシベンズアルデヒド、
３−プロポキシベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシベンズアルデヒド、
４−（２−プロペニルオキシ）−ベンズアルデヒド、
４−エトキシベンズアルデヒド、
４−プロポキシベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、
２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−エトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−プロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
２−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、
４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−エトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
４−（メトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
４−（エトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
３−（ドデシルオキシ）−ベンズアルデヒド、
３，５ジメトキシル−４−アセトキシベンズアルデヒド、
３−ベンジルオキシ−４，５ジメトキシ−ベンズアルデヒド、
４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、
４−アリルオキシ−ベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシル−３−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３−ブチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジメトキシ−４−ベンズオキシベンズアルデヒド、
２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジメトキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
２−アセチルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２−メトキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−メトキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジメトキシ−４−ホルミルベンズアルデヒド、
４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ブトキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ペントキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヘキソキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアルデヒド、および
３−（４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）−ベンズアルデヒド。
【００５６】
この群の好ましいアルデヒドとしては、以下が挙げられる：２−エトキシベンズアルデヒド、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−アリルオキシ−ベンズアルデヒド、４−エトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシベンズアルデヒド、４−ブトキシベンズアルデヒド、４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、および４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド。
【００５７】
その組成物の別の局面において、本発明は、適切なキャリアを含み、そして以下のＲ３が水素であるオキシ基保有芳香族アルデヒド化合物の１つ以上を含有する、美容用組成物および薬学的組成物に関する：
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４−ジイソブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジシアノ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジイソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド、
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド、
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド、
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−ヘキシルベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシ−４−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
クロロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２，３，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジプロピルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３−メトキシ−４，５−ジメチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（オキシ−４−メチルペンタン酸）−ベンズアルデヒド、
３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−エチル−６−（１−メチルペンチル）−ベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−５−オキソ−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ペンタン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシ ベンズアルデヒド、
２−プロパン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシ ベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシプロピルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシブチルベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシエチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−カルボキシメチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
ベンズアルデヒドジメチルアセタール、
ベンズアルデヒドグリセリルアセタール、
ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタールなど。
【００５８】
好ましいアルデヒドとしては、以下が挙げられる：３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、および４−ヒドロキシ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド。
【００５９】
芳香族アルデヒドは、一般に、適切なキャリアと混合された単離化合物として用いられる。
【００６０】
ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒドグリセリルアセタール、ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタール、およびクミンアルデヒドは、ヒト用の食品における使用について、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって認可された合成香味物質である。これらの使用についての詳細は、２１
Ｄ．Ｆ．Ｒ．§１７２．５１５（２０００）において考察される。
【００６１】
（一般合成手順）
本発明の組成物および方法において用いられる芳香族アルデヒドは、公知の化合物であるか、または以下の一般的な方法および手順を使用して、市販の出発物質から調製され得る化合物のいずれかである。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他の処理条件もまた、他に記載されない限り、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって決定され得る。
【００６２】
例えば、このような化合物は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応条件下での、対応するアリール化合物と適切なアシルハライドとのアシル化によって、容易に調製される。さらに、ホルミル化合物（すなわち、Ｒ４が水素である化合物）は、例えば、二置換ホルムアミド（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド）およびオキシ塩化リンを使用する（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応）か、またはＺｎ（ＣＮ）２の後に水を使用（Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応）して、対応するアリール化合物の化合（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によって調製され得る。このようなアリールカルボニル化合物を調製するための多数の他の方法が、当該分野で公知である。このような方法は、例えば、Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７１、ならびにこの中で引用される参考文献に記載される。
【００６３】
式ＩおよびＩＡの特定の芳香族アルデヒド化合物もまた、対応するアリールヒドロキシ化合物（例えば、４−ヒドロキシベンズアルデヒドなど）のアルキル化によって、調製され得る。この反応は、代表的に、アリールヒドロキシ化合物と適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物、フッ化物または炭酸塩）とを、不活性溶媒（例えば、エタノール、ＤＭＦなど）中で接触させて、ヒドロキシル基を脱プロトン化することによって、行われる。この反応は、一般に、約０℃〜約５０℃で、約０．２５〜２時間行われる。次いで、得られる中間体は、インサイチュで、約１．０〜約２．０当量のアルキルハライド、好ましくはアルキルブロミドまたはアルキルヨージドと、約２５℃〜約１００℃の温度で、約０．２５〜約３日間反応される。
【００６４】
さらに、式ＩおよびＩＡの種々の芳香族アルデヒドが、対応するアリールニトリルの還元によって調製され得る。この反応は、代表的に、アリールニトリルと、約１．０〜１．５当量の水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３）とを、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜６時間接触させることによって行われる。次いで、酸水溶液を使用する標準的な後処理条件により、対応するアリールアルデヒドを得る。
【００６５】
この組成物および方法において用いられる式ＩＩおよびＩＩＩおよびＩＩＡおよびＩＩＩＡの芳香族アルデヒドは、公知の化合物または従来の化合物から従来の手順によって調製され得る化合物のいずれかである。ヘミアセタールは、対応するアルデヒドとアルコールとの酸触媒反応または塩基触媒反応のいずれかにより形成され得る。１当量のアルコールがカルボニルに添加される場合、ヘミアセタールが形成される。２当量のアルコールをカルボニルに添加する場合、生成物はアセタールである。アセタールの形成は、酸で触媒され、そして代表的には、１ｍｏｌのアルデヒドおよび０．１ｍｏｌのＣａＣｌ２を１．９ｍｏｌのエタノールに添加することによって行われる。この反応混合物を、室温で、１〜２日間保持する。標準的な後処理条件により、アセタール保護芳香族アルデヒドを得る。
【００６６】
（薬学的組成物および美容用組成物、ならびにそれらの使用）
オキシ基保有芳香族アルデヒドを、薬学的組成物および美容用組成物の形態で投与する。このような組成物は、薬学的分野および美容分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含み得る。
【００６７】
一般に、本発明の組成物は、美容量または治療的有効量で投与される。治療条件で実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連の状況（処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症状の重症度などを含む）を考慮して医師によって決定され得る。美容条件において、適用される量は、所望の美容効果を達成するように選択される。
【００６８】
本発明の美容用組成物は、局所投与される。本発明の薬学的組成物は、局所的に、経皮的に、または全身的に（例えば、経口的または注射によって）投与される。
【００６９】
このような組成物において、芳香族アルデヒド化合物は、通常、少量の成分（約０．００１〜約２０重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに有用な処理助剤である。
【００７０】
局所美容形態および局所薬学的投薬形態としては、ローション、シャンプー、石鹸、ゲル、クリーム、軟膏およびペースト剤が挙げられ得る。ローションは、通常、水基剤およびアルコール基剤を用いる。ゲルは、半固体のエマルジョンまたは懸濁液である。クリームは、一般に、その基剤中にかなりの割合の水を含み、一方、軟膏およびクリームは、一般に、より油状である。
【００７１】
局所投与に適切であるかまたは美容用途に適切な液体形態（例えば、ローション）は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、濃化剤、浸透促進剤などとを含み得る。固体形態（例えば、クリームまたはペースト剤など）は、例えば、以下の成分の任意の物を含み得る：水、油、アルコールまたは界面活性剤としてのグリース、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、濃化剤、固体など。液体または固体の処方物は、送達促進技術（例えば、リポソーム、ミクロソーム、ミクロスポンジなど）を含み得る。
【００７２】
液体、半固体および固体の局所処方物について上記された成分は、単なる例示である。他の材料および処理技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのパート８，第１７版、１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００７３】
薬学的組成物が経皮投与されるべきである場合、これらは代表的に、溶液またはゲルとして用いられる。これらの条件において、活性アルデヒドの濃度は、この組成物の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約５％の範囲であり、残りは、水性混合ビヒクルまたは非水性ビヒクル（例えば、アルコールなど）、懸濁剤、ゲル化剤、界面活性剤などである。適切なこのような物質の例は、以下に記載される。
【００７４】
本発明のアルデヒド含有組成物はまた、持続性放出経皮形態で投与され得るか、または経皮持続性放出薬物送達システムから投与され得る。代表的な持続性放出物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに組み込まれた物質において見出され得る。
【００７５】
全身投与のための組成物としては、経口投与のための組成物（これは液体および固体である）、および注射のための組成物が挙げられる。
【００７６】
経口投与のための組成物は、バルク溶液または懸濁液、あるいはバルク粉末の形態をとり得る。しかし、より一般的には、この組成物は、正確な投薬を容易にするための単位投薬形態にある。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的占有物（ｏｃｃｕｐａｎｔ）に従って、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物のプロファイルされて予め測定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には、丸剤、錠剤カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、芳香族アルデヒドは、通常、少量の成分（約０．０１〜約２０重量％、または好ましくは約０．１〜約１５重量％）であり、残りは、ビヒクルまたはキャリア、および所望の投薬形態を形成するために有用な処理助剤である。
【００７７】
経口投与に適切な液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物の任意の物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；占有物（例えば、デンプンもしくはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸）、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロールまたはサッカリン）；あるいは香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）。
【００７８】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能キャリアに基づく。上記のように、このような組成物中の芳香族アルデヒドは、代表的に、少量の成分であり、しばしば、約０．００５〜５重量％であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【００７９】
経口投与可能な組成物または注射可能な組成物について上記される成分は、単なる例示である。他の物質および処理技術などは、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの一部に記載される。
【００８０】
以下の処方物の例は、本発明の代表的な美容用組成物および薬学的組成物を例示する。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【００８１】
（処方物１−液体）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物（１２５ｍｇ）、およびキサンタンゴム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水／イソプロパノール（７５：２５）混合物の溶液と混合する。次いで、十分な水／イソプロパノールを添加して、総容量を５ｍＬにする。
【００８２】
（処方物２−クリーム）
市販の鉱油−水コールドクリーム基剤を入手する。１００ｇのこの基剤に、微粉末または液体としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物（０．７５ｇ）を添加し、混合および撹拌を続けて、この基剤中に粉末を懸濁し、そして美容用組成物または薬学的組成物を得る。
【００８３】
この組成物は、以下を含む：脱イオン水（５７．６重量％）；ナイアシンアミド（２．０％）；グリセリン（４．０％）；フェノニップ（ｐｈｅｎｏｎｉｐ）（１．０％）；プロピレングリコール（５．０％）；トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（３．２％）；ホホバ油（３．５％）；イソセチルアルコール（２．０％）；イソセチルステアレート（３．５％）；イソセチルアルコール（３．５％）；鉱油（３．０％）；４−エトキシベンズアルデヒド（１．０％）；イソステアリルパルミテート（３．０％）；ＰＥＧ−７グリセリルココアート（２．０％）；Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７（２．０％）；ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ−２０ＴＭ（０．２％）；セチルリシノレアート（１．０％）；グリセリルステアレート／ＰＥＧ−１００ステアレート（４．０％）；およびＳＥＰＩＧＥＬＴＭ（２．０％）。
【００８４】
（処方物３−錠剤）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤およびデンプン希釈剤と、０．１：１：１の重量比で混合する。潤滑量のステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてこの混合物を、１０ｍｇの活性芳香族アルデヒドを含有する２１０ｍｇの錠剤にする。
【００８５】
（処方物４−注射剤）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物を、注射可能水性生理食塩水媒体中に、１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。
【００８６】
（有用性および投薬）
本発明の組成物および方法を使用して、以下のような皮膚状態を局所的に処置し得る：
光線性角化症、
挫瘡、
アレルギー性接触皮膚炎、
アトピー性湿疹、
接触皮膚炎、
湿疹、
紅斑、
手湿疹、
かゆみ、
刺激性接触皮膚炎、
乾癬、
脂漏性湿疹、
しゅさ、
円形脱毛症、
放射線（ＵＶ線、ＩＲ線および任意の他の電離放射線）による損傷など。
【００８７】
これらの組成物（美容用組成物および薬学的組成物の両方）はまた、日焼けを処置および予防するため、ならびに他の形態のＵＶ誘導性の炎症および損傷、および他の形態の電離放射線による損傷を処置および予防するために使用され得る。
【００８８】
これらの用途において、美容用組成物および薬学的組成物は、所望の美容効果または局所治療効果を達成するために、局所投与される。
【００８９】
これらの用途において、用量レベルまたは適用レベルは、皮膚に送達される活性芳香族アルデヒドの量の形で表され得る。例えば、１日あたり１〜約５回の用量または適用（各々が、約０．００１〜約１ｇの活性アルデヒドを含む）が、使用され得る。
【００９０】
あるいは、用量レベルは、投与される処方された組成物の容量の形で表され得る。例えば、１日あたり１〜約５回の用量または適用について、これらの各々が、約１〜約３０ｇの組成物を含み、この組成物が、約０．０１重量％〜約１０重量％の活性アルデヒド、特に、０．０２重量％〜約８重量％の活性アルデヒドを含む。
【００９１】
サンケア製品（例えば、サンケアローション）において使用される場合、アルデヒド濃度は、上記される通りであり得、この製品は、日光露出の強度および持続時間に基づいて、必要に応じて、適用され得る。
【００９２】
さらに、芳香族アルデヒドが、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１α）の放出を有効に阻害することが発見されたので、このような化合物は、サイトカイン（特に、ＩＬ−１α）の過剰生成または制御困難性生成によって特徴付けられる疾患を処置するために有用である。ＩＬ−１および他のサイトカインのレベルの増加は、広く種々の炎症性状態に関連し、この炎症性状態としては、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ブドウ膜炎、電離放射線からの損傷などが挙げられる。
【００９３】
これらのサイトカインおよび関連する物質と炎症プロセスとの間の関係は、以下の「生物学および試験」でより詳細に記載される。
【００９４】
このような炎症性状態を処置するための経皮的投与の場合において、約０．５〜約１０００μＭの全身血流中の活性アルデヒド濃度および特に約１〜約５００μＭの全身血流中の活性アルデヒド濃度を達成するように、適切な皮膚表面領域にある量の組成物を投与し得る。
【００９５】
炎症性状態を処置するための注射用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にあり、全て、約１〜約１２０時間、そして特に２４〜９６時間にわたる。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ以上の前充填（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ）ボーラスはまた、十分な定常状態レベルを達成するように投与され得る。
【００９６】
経口投与について、１日当たり、１〜５経口用量、そして特に２〜４経口用量、そして代表的に３経口用量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを用いて、各用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの芳香族アルデヒドを提供し、好ましい用量は、各々、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの芳香族アルデヒドを提供する。
【００９７】
芳香族アルデヒドは、単独の活性な薬剤として投与されても、これらは、他の薬剤と組み合わせて投与されても良い。
【００９８】
（生物学および試験）
本実施例は、これらのアルデヒドが、皮膚における種々の炎症プロセスをブロックする能力を研究するための多くのインビトロ研究を含む。これらの研究について、ヒト一次ケラチノサイトおよび皮膚線維芽細胞株は、ＴＨＰ−１単球およびＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞誘導性細胞株と同様に使用されてきた。アルデヒドの抗炎症性活性を評価するために使用されるインビトロ実験は、皮膚炎症プロセスに関する現在の知識に基づいて選択された。図１は、皮膚炎症に関与する事象を示す。
【００９９】
皮膚における炎症は、そう痒、疼痛、赤み、腫脹、および、しばしば、咳および薄片状皮膚によって特徴付けられる。これらの症状は、炎症部位への血流の変化、脈管透過性の増加、循環から組織への細胞の移動、ならびにサイトカイン、プロスタグランジンおよびケモカインを含む可溶性媒介物質の放出を生じる。皮膚炎症は、以下によって引き起こされ得る：１）細菌、寄生生物、真菌、またはウイルスによって引き起こされる感染、２）物理的外傷（熱傷、ＵＶ放射線および電離放射線を含む）から生じる傷害、３）化学的刺激物との接触、および４）免疫応答を引き起こすアレルゲンのような異物への曝露。
【０１００】
炎症は、急性または慢性として特徴付けられ得る。急性皮膚炎症は、ＵＶ放射線（ＵＶＲ）、電離放射線への曝露または化学的刺激物およびアレルゲンとの接触から生じ得る。対照的に、慢性的炎症は、免疫細胞媒介性の持続性炎症性応答から生じる。急性炎症性応答は、代表的に、ほとんど組織破壊を伴わずに、１〜２週間以内に消散される。しかし、慢性炎症性応答は、応答を引き起こした抗原が、皮膚に存続するので、長期性である。このことは、免疫細胞（特に、Ｔリンパ球）の組織への連続する取り込みを導き、このことは、次いで、多くの炎症性媒介物質を高レベルで産生し分泌する。慢性炎症は、重大かつ重篤な組織破壊を導く。
【０１０１】
急性皮膚炎症性応答または慢性皮膚炎症性応答のいずれかを引き起こす刺激にかかわらず、初期の事象は、同様であり、図１および図２に示される。誘導性刺激（例えば、ＵＶ放射線）は、皮膚においてケラチノサイトを誘導し、重要な炎症性サイトカイン（インターロイキン−１（ＩＬ−１））を含む種々のサイトカインを産生する。これらの細胞はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ−２）を産生する。ＰＧＥ−２は、傷害部位の近くでの血管の血管拡張を引き起こし、そしてまた、そう痒および疼痛の感覚を生じる感覚神経終末の感度を増加する。ＴＮＦ−αの主な作用は、血管の内側を覆う内皮細胞の表面上での接着分子の産生を増加することである。これらの接着分子は、血管内でアンカーとして作用し、循環から移動する免疫細胞が内皮細胞に結合することを可能にし、これは、循環から組織へのこれらの細胞の血管外遊出（ｄｉａｐｅｄｓｉｓ）（移動）に導き得る事象である。ケラチノサイトによって産生されるＩＬ−１は、真皮内の線維芽細胞上の特定のレセプターに結合し、多くの前炎症性遺伝子（ＣＯＸ−２、ＩＬ−８およびＩＬ−６）の産生を導くシグナル伝達経路を活性化する。ＩＬ−１はまた、ヒスタミン（これはまた、神経終末の感度を増加する）、サイトカインおよび他の炎症性媒介物質の産生および分泌を生じる肥満細胞上の特定のレセプターに結合する。ケラチノサイト由来ＩＬ−１に対する応答に加えて、線維芽細胞はまた、刺激（例えば、ＵＶＲ）を引き起こすことによって直接活性化され得、これは、前炎症性遺伝子の発現をさらに刺激し、ＰＧＥ−２、ケモカインＩＬ−８およびコラーゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の産生を生じる。ＩＬ−８は、内皮細胞からの、好中球、単球および最終的にはリンパ球の血管外遊出（ｄｉａｐｅｄｓｉｓ）（走化性、移動）を刺激し、ここで、これらは、ＴＮＦ−α誘導性の接着分子の増加の結果として、接着される。一旦、組織に入ると、好中球および単球は、さらなるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−１２）、およびケモカイン（単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、組織への単球の移動を加速し、これらのマクロファージへの転換を補助する強力ケモカインを含む）を産生する。次いで、成熟マクロファージは、細胞外マトリクスタンパク質を分解し、従って皮膚の強度、弾性および厚さを減少するマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を産生する。
【０１０２】
炎症性応答が、慢性皮膚疾患および破壊性皮膚疾患（例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎）でそうであるように、皮膚に抗原が存在し続けることによって維持される場合、抗原が存在し続けることによって、Ｔリンパ球が組織部位に入り、活性化される。この活性化は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、およびインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ））の産生を誘導する。放出されたＩＬ−１２によって、Ｔリンパ球が迅速に増殖され、広い範囲のサイトカイン、増殖因子および他の炎症性媒介物質が産生される。これらの放出された産物は、マクロファージをさらに活性化し、単球を補充し、組織破壊を増加し、そして皮膚細胞（特に、ケラチノサイト）の加速されかつ制御されない増殖を引き起こす。この結果は、ケラチノサイトが、表面を迅速に動き、薄片に剥がれる間、皮膚の赤み、疼痛、そう痒および結痂を伴う明白な皮膚炎症である。さらに、表面での迅速なケラチノサイトの流出は、角質層のバリア機能を傷つけ、水分損失および乾燥皮膚を生じる。
【０１０３】
炎症において共通して見出されることは、皮膚の細胞が、２つの細胞内シグナル伝達経路のいずれか１つ（またはいくらかの場合、両方の経路）を活性化することによって炎症性刺激に応答することである。これらの経路は、一般的に、ストレス活性化キナーゼ（ＳＡＫ）経路およびＮＦ−κＢ経路としていわれる。ＳＡＫ経路は、ＡＰ−１転写因子の活性化を導き、これは、次いで、いくつかの炎症性遺伝子（ＣＯＸ−２、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１を含む）に結合し、これらを活性化する。ＮＦ−κＢ経路の活性化によって、ＮＦ−κＢタンパク質の核へのトランスロケーションを生じ、ＮＦ−κＢ駆動性炎症性遺伝子（例えば、ＩＬ−８、ＭＭＰ−１、ＴＮＦ−αおよび接着分子（ＶＣＡＭ−１））の活性化を生じる。興味深いことに、ＩＬ−１を含む多くの炎症性遺伝子は、プロモーター要素を有し、これは、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢ転写因子の両方を結合し、従って、両方のシグナル伝達経路によってある程度まで制御される。Ｃｕｔａｎｉｘスクリーニングアッセイは、どの経路が調査中の化合物によってブロックされるかを決定するように設計されるか、または両方の経路が、効果的に阻害されるかを決定するように設計される。これらの経路の各々によって制御される炎症性遺伝子の転写をブロックする能力を有する化合物は、局所適用される場合、有意な抗炎症性効果を提供するようである。調査中の各々の推定抗炎症性化合物について、初期スクリーニングプログラムは、介入のための以下の標的部位に集中する：
１．ＵＶＲ処理ケラチノサイトまたはテトラデカノイルホルボールアセテート処理ケラチノサイト中のＩＬ−１およびＰＧＥ−２の産生の阻害。
２．ＵＶＲ処理皮膚線維芽細胞中のＰＧＥ−２の産生の阻害。
３．ＩＬ−１処理線維芽細胞中のＰＧＥ−２産生の阻害。
【０１０４】
皮膚炎症のほとんどの共通の活性化因子の１つが、日光（特にＵＶＢ放射線）であるので、ケラチノサイトおよび線維芽細胞の両方におけるＵＶＲによる前炎症性ＰＧＥ−２の誘発をブロックする化合物の能力を決定することは、スクリーニングプロセスにおける論理的第１工程を示す。さらに、皮膚炎症が、化学的刺激物またはアレルゲンと接触することによってしばしば引き起こされるので、皮膚における炎症性応答をトリガーすることが公知であるＴＰＡの使用は、試験化合物の抗炎症性活性の分析のためのさらなるモデルを提供する。最後に、ＩＬ−１が、炎症の最も重要な媒介物質および伝播物質の１つであり、炎症性刺激（例えば、ＵＶＲ）によって迅速に誘導されるので、潜在的な抗炎症性化合物がＩＬ−１の産生または作用のいずれかをブロックする能力を決定することは、臨床的に重要な初期スクリーニング研究である。図１および図２に示されるように、ケラチノサイトからのＩＬ−１産生をブロックすることによって、線維芽細胞の活性化が抑制されるだけでなく、脂肪細胞の活性化もブロックされ、従って、ヒスタミンおよび他の炎症媒介物質の放出を防止する。さらに、皮膚におけるＩＬ−１産生の阻害は、ＩＬ−１によってのみ刺激される膨大な数の炎症性遺伝子の活性化を防止する。これらとしては、ＣＯＸ−２、ＭＭＰ−１ならびに種々のサイトカイン遺伝子およびケモカイン遺伝子が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中に記載される初期スクリーニング研究の全てについて、培養物中の細胞は、適切なアゴニスト（すなわち、ＵＶＲ、ＴＰＡまたはＩＬ−１）に曝露され、次いで、調査中の化合物の存在下または非存在下において２４時間または４８時間培養液中でインキュベートされる。２４時間および４８時間の時点で、細胞から培地が除去され、ＥＬＩＳＡによって多くの炎症性媒介物質についてアッセイされる。
【０１０６】
これらのスクリーニング研究について、一次ケラチノサイトおよび線維芽細胞株のみを使用し、不死化細胞株を使用しなかった。皮膚由来の正常細胞の使用は、インビトロ研究からの結果が、局所適用される場合、所定の化合物の効果を予測する確率を増加する。
【０１０７】
１００μＭ以下の濃度でＰＧＥ−２誘導を完全に抑制する（１００％）ことが見出されたアルデヒドは、次いで、より骨の折れる用量応答研究に供され、この研究は、以下の順の実験を含む：
１．ケラチノサイトおよび線維芽細胞において種々のＵＶＲ誘導性炎症性媒介物質、ＴＰＡ誘導性炎症性媒介物質、またはＩＬ−１誘導性炎症性媒介物質（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、およびＭＭＰ−１を含む）をブロックする、化合物の能力のＥＬＩＳＡによる評価。
２．リポポリサッカリド（ＬＰＳ）によって刺激される単球（ＴＨＰ−１単球株）および細胞を活性化する抗体リガンドで刺激されたＴリンパ球（Ｊｕｒｋａｔ細胞）による、炎症性媒介物質の産生および分泌をブロックする、化合物の能力のＥＬＩＳＡによる評価。３．化合物が、遺伝子レベルで、種々のアゴニスト（ＵＶＲ、ＩＬ−１、ＴＰＡ、またはＬＰＳ（リポポリサッカリド）を含む）に対する細胞の曝露によって刺激される特定の炎症性遺伝子を抑制するように作用するかどうかを決定するためのＲＰＡ（リボヌクレアーゼ保護分析）の使用。Ｃｕｔａｎｉｘは、調査中の化合物の存在下または非存在下において、ケラチノサイト、線維芽細胞、Ｔ細胞および単球について、ＵＶＲ、ＩＬ−１、ＴＰＡまたはＬＰＳで刺激された細胞における細胞型特異的炎症性遺伝子の発現を同時に測定するための、カスタマイズされたＲＰＡ「カクテル」を開発した。
４．皮膚に存在する細胞に対して特異的な５，５００を超える遺伝子の発現に対する、任意の化合物の効果を同時に試験するためのマイクロアレイ遺伝子分析の使用。使用される遺伝子アレイは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入され、皮膚において発現されることが公知である遺伝子に対して読み出しを提供する。
【０１０８】
アルデヒドは、多くの前炎症性媒介物質を抑制し、図２は、インビボでアルデヒドによって阻害されるようないくつかの事象（丸付きＸによって示される）を同定する。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明をさらに記載するために適用され、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲に対する限定として意図されない。
【０１１０】
（実施例１）
最初のインビトロ実験を、局所投与される医薬として芳香族アルデヒド（４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」））の活性を実証するために実施した。
【０１１１】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１および２５０μＭもしくはＩＬ−１および５００μＭの４−ＥＢのいずれかを含む新しい培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における１７．８倍の増加を引き起こしたことを示す（コントロール＝７２７ｐｇ／１０６細胞；ＩＬ−１＝１２，９７６ｐｇ／１０６細胞）。しかし、いずれかの濃度の４−ＥＢで処理された細胞は、ＰＧＥ−２のＩＬ−１誘導の完全な阻害を示した。
【０１１２】
（実施例２）
インビトロ実験を、局所投与される医薬として３，５ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，４−ヒドロキシベンズアルデヒド（「ＤＴＨＢ」）の活性を実証するために実施した。
【０１１３】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１および１μＭ、１０μＭ、５０μＭ、もしくは１００μＭの調査中の化合物の１つを含む新しい培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における４〜２２倍の増加を引き起こしたことを示す。
【０１１４】
ＤＴＨＢの活性を４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」）と比較する研究の詳細な結果を、図３Ｂに示し、ここで、％阻害は、以下のとおりである：４−ＥＢ、５０μＭ、１０μＭおよび１μＭで１００％、６％および１０％；ＤＴＨＢ、５０μＭ、１０μＭおよび１μＭで１００％、４４．４％および３．３％。
【０１１５】
（実施例３）
続いての研究を、４−ＥＢに対するヒト皮膚線維芽細胞の用量応答を決定するために実施した。４−ＥＢは、１００μＭでＰＧＥ−２のＩＬ−１誘導を完全にブロックし、５０μＭでＰＧＥ−２誘導を８２％をブロックし、そして１０μＭ程度に低い濃度で３５％をブロックした。研究の結果を、図３Ａにグラフによって提供する。
【０１１６】
（実施例４）
実施例２に記載されるのと同様のインビトロ研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを使用して実施した。実験設定は、実施例２に記載されるものと同じであったが、ＩＬ−１の代わりに、アゴニストとして３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）を用いた。１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭのいずれかの濃度の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＤＴＨＢ）のサンプルを試験した。これらの結果は、ＴＰＡが、ＰＧＥ−２における３．５倍の増加を引き起こしたことを示す。しかし、ＤＴＨＢを用いる処置は、少なくとも５０％、ＰＧＥ−２産生をブロックした。ＤＴＨＢを４−ＥＢと比較する研究の詳細な結果は、図４Ｃに示される。％阻害は、以下の通りである：ＤＴＨＢ、１０μＭで８７．９％；４−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで９４．９％および７９．９％。
【０１１７】
（実施例５）
引き続くインビトロ実験を、４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」）に対して比較して、局所投与される医薬としての、他の芳香族アルデヒドの活性を実証するために実施した。試験した化合物は、２−エトキシベンズアルデヒド（２−ＥＢ）、３−エトキシベンズアルデヒド（３−ＥＢ）および４−メトキシベンズアルデヒド（４ＭＢ）であった。
【０１１８】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋１μＭ、１０μＭ、５０μＭもしくは１００μＭの濃度の調査中の化合物のうち１つ、のいずれかを含む新たな培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における４〜２２倍の増加を引き起こしたことを示す。
【０１１９】
図４Ａの詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：２−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで８２．９％および５８．９％；３−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで４１．２％および４２．６％；４−ＥＢ、１００μＭで８１．５％。
【０１２０】
１０μＭまたは５０μＭの濃度の４ＭＢは、線維芽細胞において、ＩＬ−１誘導性のＰＧＥ−２の産生を阻害しないようであった。図４Ｂの詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：４−ＭＢ、５０μＭおよび１０μＭで１３．６％および１６．２％。
【０１２１】
（実施例６）
インビトロ実験を、局所的に投与される医薬としての芳香族アルデヒドＤＴＨＢの活性を実証するために実施し得る。
【０１２２】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させるべきである。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋２５０μＭもしくは５００μＭのいずれかのＤＴＨＢ、のいずれかを含む新たな培地で置換する。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、次いで培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイする。
【０１２３】
（実施例７）
実施例５に記載されるのと類似のインビトロ研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを使用して実施した。実験設定は、実施例５に記載されるものと同じであったが、ＩＬ−１の代わりに、アゴニストとして３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）を用いた。試験した化合物は、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭのいずれかの濃度の、２−エトキシベンズアルデヒド（２−ＥＢ）および３−エトキシベンズアルデヒド（３−ＥＢ）および４−エトキシベンズアルデヒド（４−ＥＢ）であった。これらの結果は、ＴＰＡが、ＰＧＥ−２における３．５倍の増加を引き起こしたことを示す。しかし、これらの化合物のいずれかを用いる処置は、少なくとも５０％、ＰＧＥ−２産生をブロックした。
【０１２４】
図５の詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：２−ＥＢ、１００μＭ、５０μＭおよび１０μＭで８３％、７６．６％および５５．２％阻害；３−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで７６．７％および５７．７％；４−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで９４．９％および７９．９％。
【０１２５】
（実施例８）
ＤＴＨＢに対するヒト皮膚線維芽細胞の用量応答を決定するために、上記のような実験を実施し得る。ＩＬ−１投与後に細胞に添加されるＤＴＨＢの量は、約２５０μＭ〜１μＭで変動するはずである。
【０１２６】
（実施例９）
インビトロ実験を、局所的に投与される医薬としての一連の芳香族アルデヒドの活性を実証するために実施した。試験した化合物および測定結果を、図６にて表にし、そして、図８〜１１においてグラフで示す。これらのデータは、式Ｉのアルデヒドについての結果を含み、そしてまた、他の関連化合物についての結果をも含む。
【０１２７】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次いで、培地をＵＶ光またはＩＬ−１のいずれかでのチャレンジのために、ＰＢＳで置換した。照射またはＩＬ−１の導入後に、ＰＢＳを除去し、次いで、適切な化合物を含む培養培地（またはコントロールのためのＤＭＳＯ）を添加し、そして細胞をさらに２４時間培養した。この時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＭＭＰ−１の存在について、ＥＬＩＳＡでアッセイした。馴化培地中のタンパク質レベルを測定し、希釈剤コントロールと比較して％阻害を報告した。
【０１２８】
（ＩＬ−１チャレンジ）
２日目に、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋１００μＭ、１０μＭもしくは１μＭの濃度の調査中の化合物のうち１つ、のいずれかを含む新たな培地で置換した。
【０１２９】
（ＵＶ光チャレンジ）
２日目に、照射のために、培地を除去して新しいＰＢＳと交換した。次いで、線維芽細胞を、５０ｍＪのＵＶＢで照射した。ＵＶＢ照射を、ＵＶＣ放射線を除去するためにマルチウェルプレートの蓋を通して、ＦＳ−２０太陽灯でサンプルを照射することによって達成した。照射後、ＰＢＳ溶液を除去して、１％エタノール（希釈コントロールとして）または、１００μＭ、１０μＭ、もしくは１μＭの濃度のアルデヒド化合物の１つのいずれかを含む溶液と交換した。これらの細胞をさらに２４時間インキュベートし、次いでＥＬＩＳＡアッセイのために培地を除去して、細胞を数えた。
【０１３０】
（実施例１０）
実施例９に記載したようなインビトロでの同様の研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを用いて実施した。実験の設定は、実施例９に記載したのと同様にした。これらの生成物を、培養培地におけるＰＧＥ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＭＰ−１またはＴＮＦ−αの存在について、ＥＬＩＳＡによってアッセイした。
【０１３１】
これらの細胞が生化学的アゴニストよるチャレンジの間、ＩＬ−１を、３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）で交換した。ＵＶ光を細胞をチャレンジするために使用した場合、７５ｍＪのＵＶＢに曝露した。これは、ＵＶＣ放射線を除去するためにマルチウェルプレートの蓋を通して、ＦＳ−２０太陽灯でサンプルを照射することによって達成した。
【０１３２】
試験した化合物は、１００μＭ、１０μＭ、もしくは１μＭのいずれかの濃度であった。そしてタンパク質発現レベルを、コントロール処理した細胞に対する％阻害で報告する。測定した％阻害を図７に表示し、そして図１２〜１４に図解する。
【０１３３】
（実施例１１）
著しい炎症効果が見られたのに起因して、４−ＥＢをヒト線維芽細胞培養物モデルにおいて使用した場合、インビボ研究を、代表的に適用される４−ＥＢがヒトにおける炎症応答をブロックし得るか否かを決定するために実施した。本明細書中に提供される詳細は、特定の化合物についてであるものの、同様の試験は、本発明のいかなる芳香族アルデヒドに関しても使用され得る。
【０１３４】
以下からなる局所ローションを、４−ＥＢについて開発した：
（水相）
脱イオン水 ５７．６％（重量）
ニコチンアミド ２．０％
グリセリン ４．０％
フェノニップ（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ） １．０％
（油相）
プロピレングリコール ５．０％
トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ） ３．２％
Ｊｏｊｏｂａ油 ３．５％
イソセチルアルコール ２．０％
イソセチルステアレート ３．５％
鉱油 ３．０％
４−エトキシベンズアルデヒド １．０％
イソステアリルパルミテート ３．０％
ＰＥＧ−７グリセリルココエート（Ｃｏｃｏａｔｅ） ２．０％
Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７ ２．０％
ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ−２０ＴＭ ０．２％
セチルリシノレート（Ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ） １．０％
グリセリルステアレート／
ＰＥＧ−１００ステアレート ４．０％
（増粘剤）
ＳＥＰＩＧＥＬＴＭ ２．０％
次いで、このローションを、フランツ細胞経皮吸収分析によって試験して、２４時間にわたって、どのくらいの４−ＥＢがヒト皮膚に浸透し得るかを決定した。上記のローション処方物は、３０〜５０μｇ／時間の、ヒト皮膚を介する４−ＥＢ流出比を提供した。
【０１３５】
次いで、このローションを、ヒト皮膚に局所的に塗布した場合に、炎症応答を防ぎ得るか否かを決定するために試験した。この研究のために、実験ボランティアを、６０〜８０ｍＪのＵＶＢ光（太陽灯）を用いて、前腕内側にクォーターサイズスポット（ｑｕａｒｔｅｒ ｓｉｚｅｄ ｓｐｏｔ）で照射した。この線量は、非常に目立つ紅斑反応を引き起こすのに十分であった。両腕の照射直後、片方の腕を上記の４−ＥＢローションで処置し、他方の腕を、４−ＥＢの入っていない同じローション処方物で処置した。照射後２〜６時間以内に、ビヒクルで処置した腕は、照射部位にはっきりとした紅斑応答が生じるが、４−ＥＢローションで処置したスポットには生じなかった。次の日になっても、照射１４時間後に、４−ＥＢで処置したスポットは赤くなかった。この研究は、局所的に塗布した４−ＥＢが、著しい抗炎症活性を有することを実証する。
【０１３６】
その抗炎症活性に加えて、本発明の化合物は、単独またはエチルバニリンのような他の化合物との組み合わせのいずれかにおいて、抗加齢特性を有し得る。皮膚加齢の伝統的な症状の１つは、皮膚線維芽細胞におけるコラーゲナーゼ活性の増加であり、これは、コラーゲンを破壊して皮膚のたるみおよびシワを引き起こす。
【０１３７】
（潜在的用途の発見に関する結果の意味）
（抗加齢剤）
本発明の芳香族アルデヒドが、培養した皮膚細胞における炎症遺伝子の活性を阻害するいう発見、および局所的に塗布した場合、インビボにおける炎症応答をブロックし得るという発見は、化粧品、皮膚科学および経口の薬物市場におけるこれらの化合物の広範な有用性を示唆する。化粧品市場において、局所用途のために処方された場合、これらの化合物は、慢性の日光誘導性炎症（これは、皮膚マトリクスを破壊する、皮膚細胞における遺伝子の活性化を引き起こす）をより低下させることが予測され得る。日光誘導性遺伝子（例えば、ＭＭＰ−１（コラーゲナーゼ）、ゼラチナーゼ、およびサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１２など）を阻害することによって、２−ＥＢ、３−ＥＢおよび４−ＥＢは、皮膚のさらなる破壊を防ぎ、従って線およびシワの発生、たるんだ皮膚、および皮膚の薄化を減少させる。これらの芳香族アルデヒドは、コラーゲンのような皮膚マトリクスを支持する遺伝子を刺激するようである（進行中の研究）。従って、この生成物は、日光で損傷された皮膚用の「皮膚回復性（ｓｋｉｎ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）」生成物として使用され得る。この皮膚回復性生成物は、損傷の形成を防ぐこと、ならびに存在する角化症の大きさおよび数を実際に減少させることの両方によって、光線性角化症を処置するのに有用性を有する。
【０１３８】
（サンケア生成物）
局所的に塗布された４−ＥＢ、または本発明の他の任意の化合物が、ＵＶＢ曝露による日焼け発症を完全に防ぎ得るという発見は、サンケア生成物における芳香族アルデヒドの使用を示唆し、これらとしては、日焼け前（ｐｒｅ−ｓｕｎ）、日焼けローション、および日焼け後の生成物が挙げられる。これは、分子がサンスクリーン特性（おそらく、ある範囲でサンスクリーン特性を有する）を有するが、皮膚が日光のＵＶ線をすでに曝露された後に、日焼けの進行を実際に停止させ得ることを示唆していない。ＵＶＢ曝露直後の生成物の局所適用は、日焼けの発生を防ぐことが示されているが、日焼け後でさえ、生成物の塗布が、以下のようであり得る可能性もある：１）日焼けの連続した進行を防ぐこと、および２）すでに存在する赤みを戻すこと。
【０１３９】
（実施例１２）
（しゅさの臨床試験）
軽〜中程度のしゅさを有する３０人の被験体を、１％ｗ４−ＥＢを含むローション（２０人の被験体）または活性な物質を取り除いたコントロールローションのいずれかで処置した。この研究を、無作為化して二重盲検した。１回目の訪問の際、患者を、以下の、疾患の４つの測定を用いて評価した：１）紅斑、２）剥離（皮膚剥脱）、３）不等皮膚緊張（ｕｎｅｖｅｎ ｓｋｉｎ ｔｏｎｅ）および４）皮膚炎。臨床家はまた、疾患全体の最も重症なレベルである６を含む、１〜６の範囲である「総合重症度（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）」スコアを提供する。患者を、疾患の重症度を記録するために写真に撮った。評価後、患者に、試験ローションまたはコントロールローションのいずれかを持たせて、それを２週間にわたって朝および夕方に塗布するようにいって、家まで送った。次いで、２週間の評価のために診療所に再び来させ、そしてその際、さらに２週間分の生成物を渡した。４週間で、臨床医と被験体の両方がその疾患の重症度を評価した。処置した領域のデジタル写真をまた撮った。
【０１４０】
研究を開始した３０人のしゅさ患者のうち、２８人が４週間で完了した。脱退した患者を含めて、被験体のうちで、照射または生成物からの他の有害な効果を経験した被験体はいなかった。図１５Ａの棒グラフは、４週間で、試験ローション処置群についての「総合重症度」における改善の割合をまとめる。理解され得るように、しゅさの重症性は、１３／１８人（７２％）の被験体において減少した。これらの応答のうちで平均的な改善は、６８％（全患者の４９％）であった。これは統計的に有意な結果である。
【０１４１】
図１５Ｂの棒グラフは、４週間で、コントロールローション処置群についての「総合重症度」における改善の割合をまとめる。理解されるように、しゅさの重症性は、６／１０人（６０％）の被験体において減少したが、３／１０（３０％）において増加した。全体としての平均的な改善は、１５％であり、これは統計的に有意な結果ではない。
【０１４２】
試験ローションもまた、しゅさ研究における別の重要な統計学的閾値を達成した。試験ローション処置群における改善の程度は、ウイルコクソンおよび分散分析の両方を用いて、コントロール処置群における改善の程度より、より有意であった（ｐ＝０．０５）。これらの結果は、薬物効力についての調整標準に適合するのに十分な質であり、ヒトの皮膚炎症を抑制する、４−エトキシベンズアルデヒドの能力を明確に規定する。
【０１４３】
皮膚炎症の重症度および血管拡張に起因して、しゅさは、処置の困難な疾患である。４−ＥＢの２％処方物が、この臨床試験において使用される１％処方物よりもＵＶ誘導性紅斑をブロックする際により有効であることが示されていることを考慮すると、試験ローションのより高い強度のバージョンは、しゅさの処置においてより高い効力を提供し得る。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、オキシ基保有芳香族アルデヒド、ならびに化粧品および医薬品における活性成分としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、このようなアルデヒド、ならびに化粧品におけるそれらの使用および局所医薬品、経皮性医薬品または全身性医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
（技術の状態）
本発明は、芳香族アルデヒドの使用に関する。多くの芳香族アルデヒドは、一般に化学中間体としての用途を見出されている既知の物質である。数種の芳香族アルデヒドは、同様に天然産物の成分である。
【０００３】
本明細書中で定義される場合、「オキシ基保有芳香族アルデヒド」は、その芳香族環上に、少なくとも１個のＲ３−Ｏ−Ｒ２−オキシ置換基を保有する芳香族アルデヒドである。ここで、Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり、そしてＲ３は、水素、直鎖または分枝鎖の、アルキル、シクロアルキル、アルカシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。
【０００４】
本発明は、これらのアルデヒドを、医薬品および化粧品における活性成分として使用する。本発明は、経皮的もしくは経口的にかまたは注射によって送達される場合に、これらのアルデヒド物質が、炎症性状態に対する全身性薬剤としての用途を見出され得ることを企図しているが、この時点で、これらの好ましい用途は、広範な皮膚科学的状態（皮膚炎およびＵ．Ｖ．誘導炎症から乾癬および挫瘡までに及ぶ皮膚科学的状態）を処置するために使用される局所的な美容用組成物および薬学的組成物の成分としての用途である。
【０００５】
湿疹および乾癬のような状態を処置するために過去使用された治療剤は、単なる緩和薬の使用を包含していた。局所ステロイド（中程度の薬剤（例えば、ヒドロコルチゾン（１％））〜より強力な物質（例えば、クロベタゾールプロピオネート（０．０５％）の範囲）は、一般的な炎症性皮膚病で示されている。さらに、コルチコステロイドおよび免疫抑制薬は、皮膚の状態を処置するために使用される。ビタミンＤおよびその誘導体（例えば、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉａｌ）およびタコルシトール（ｔａｃｏｌｃｉｔｏｌ））ならびにビタミンＡおよび他のレチノイドは、皮膚科学的問題を処置するために使用される。ビタミンＤ物質は、挫瘡を処置するために使用されている。
【０００６】
それらの直接的な局所治療に加えて、皮膚上に配置された際に、多くの物質が皮膚を通過し、そして全身性循環に入ることが周知である。薬物の「局所」投与と、このいわゆる「経皮」投与との間のラインは、あいまいであり、これまで、多くの治療剤が、局所的局面と経皮的局面との両方を有していた。
【０００７】
これらの治療剤は、それらの制限を有さないわけではない。緩和薬は、非常に一過性であり、繰返し再生されなければならない。局所ステロイドの使用は、薄くなった皮膚、挫傷、および発疹、ならびに重症な全身性の副作用（例えば、クッシング症候群の発症）に関連する。
【０００８】
ビタミンＤ物質は、しばしば経皮的に通過し、そして使用者の全身性カルシウム代謝に対する予測できない効果を有し得る。レチノイドは、いくつかの症例において座瘡を引き起こし、妊娠中に経皮的に吸収された際に、催奇性効果を生じることが報告されている。
【０００９】
皮膚科学的状態を有効に処置し得るさらなる局所組成物に対する必要性が存在することは、明白である。これらの組成物はまた、必要に応じて経皮的に処置されるかまたはさもなければ全身的に処置可能な炎症性状態を処置し得、かつ現在使用中の治療に関連した問題のいくらかまたは全てを回避し得る場合、かなり望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
薬学的に受容可能な局所キャリアおよび以下の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む組成物であって：
【化１】
ここで、Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルカシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ５の各々は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２−４−ジエトキシベンズアルデヒドでも、２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでもない、組成物。
（項目２）
Ｒ３が、Ｈ以外である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
Ｒ１が、炭素−炭素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ１が、炭素−炭素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
Ｒ１が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ１が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目７）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目９）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ２が、炭素−酸素単結合である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
Ｒ３が、Ｈであり、かつＲ２が、直鎖アルキレンである、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目３に記載の組成物。
（項目１２）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目３に記載の組成物。
（項目１３）
Ｒ２が、炭素−酸素単結合である、項目４に記載の組成物。
（項目１４）
Ｒ２が、直鎖アルキレンである、項目４に記載の組成物。
（項目１５）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１１に記載の組成物。
（項目１７）
Ｒ３が、直鎖アルキルである、項目１２に記載の組成物。
（項目１８）
薬学的に受容可能なキャリアおよび以下：
２−メトキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシベンズアルデヒド、
３−メトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシベンズアルデヒド、
３−プロポキシベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシベンズアルデヒド、
４−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、
２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−エトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−プロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
２−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−エトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
４−（メトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
４−（エトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
３−（ドデシルオキシ）ベンズアルデヒド、
４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、
４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシル−３−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３−ブチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジメトキシ−４−ベンズオキシベンズアルデヒド、
３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジメトキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
２−アセチルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２−メトキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−メトキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジメトキシ−４−ホルミルベンズアルデヒド、
４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ブトキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ペントキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヘキソキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４ジイソブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，６ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジシアノ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４ジイソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，５ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド、
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド、
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド、
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−ヘキシルベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシ−４−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
クロロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２，３，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジプロピルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３−メトキシ−４，５−ジメチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（オキシ−４−メチルペンタン酸）−ベンズアルデヒド、
３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−４−ジヒドロキシ−３−エチル−６−（１−メチルペンチル）−ベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−５−オキソ−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ペンタン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−プロパン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシプロピルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシブチルベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシエチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−カルボキシメチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
ベンズアルデヒドジメチルアセタール，
ベンズアルデヒドグリセリルアセタール，および
ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタール
からなる群より選択される化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１９）
上記式Ｉの化合物が、２−エトキシベンズアルデヒド、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−アリルオキシベンズアルデヒド、４−エトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシベンズアルデヒド、４−ブトキシベンズアルデヒド、４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、および４−ヘキシルオキシベンズアルデヒドからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目２０）
上記式Ｉの化合物が、２−エトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
上記式Ｉの化合物が、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
上記式Ｉの化合物が、４−アリルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２３）
上記式Ｉの化合物が、４−エトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２４）
上記式Ｉの化合物が、４−プロポキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２５）
上記式Ｉの化合物が、４−ブトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２６）
上記式Ｉの化合物が、４−ペンチルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２７）
上記式Ｉの化合物が、４−ヘキシルオキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目２８）
上記式Ｉの化合物が、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目２９）
上記式ＩＡの化合物が、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３０）
上記式ＩＡの化合物が、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３１）
上記式ＩＡの化合物が、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３２）
上記式ＩＡの化合物が、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドである、項目１に記載の組成物。
（項目３３）
上記組成物が、美容用組成物である、項目１に記載の組成物。
（項目３４）
上記組成物が、美容用組成物である、項目２に記載の組成物。
（項目３５）
上記キャリアが、液体キャリアである、項目３３または３４に記載の美容用組成物。
（項目３６）
上記キャリアが、クリームキャリアである、項目３３または３４に記載の美容用組成物。
（項目３７）
上記組成物が、薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、薬学的に有効量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目３８）
上記キャリアが、液体キャリアまたはクリームキャリアである、項目３７に記載の美容用組成物。
（項目３９）
上記組成物が、経皮的薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、経皮的に有効量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目４０）
上記組成物が、経皮的薬学的組成物であり、かつ上記化合物が、経皮的に有効量で存在する、項目２に記載の組成物。
（項目４１）
上記キャリアが、液体キャリアである、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４２）
上記キャリアが、クリームキャリアである、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４３）
持続型放出投薬形態である、項目３９または４０に記載の経皮的組成物。
（項目４４）
全身的に適切なキャリアおよび薬学的に有効量の以下の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む全身性薬学的組成物であって：
【化２】
【化３】
ここで、Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖アルキレンもしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルカシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ５の各々は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２−４−ジエトキシベンズアルデヒドでも、２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでも、４−メトキシベンズアルデヒドでもない、組成物。
（項目４５）
Ｒ３は、Ｈ以外である、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
上記キャリアが、注射可能なキャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４７）
上記キャリアが、経口キャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４８）
上記キャリアが、経口固体キャリアである、項目４４に記載の組成物。
（項目４９）
単位投薬形態である、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
上記単位投薬形態が、カプセルである、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
上記単位投薬形態が、ピルである、項目４９に記載の組成物。
（項目５２）
皮膚状態を処置するための方法であって、項目３３または３４に記載の美容用組成物の有効量をヒトに局所的に適用する工程を包含する、方法。
（項目５３）
上記疾患が、炎症性疾患である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
皮膚疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目１または２に記載の局所薬学的組成物の治療有効量を、該患者に局所的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５５）
上記疾患が、炎症性疾患である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目３９または４０に記載の経皮的薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経皮的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５７）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４６に記載の注射可能な薬学的組成物の治療有効量を、該患者に注射によって投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４７に記載の経口液体薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経口的に投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、項目４８に記載の経口固体薬学的組成物の治療有効量を、該患者に経口的に投与する工程を包含する、方法。
（項目６０）
患者の皮膚外観を改善するための方法であって、項目１に記載の局所薬学的組成物の皮膚外観改善有効量を、該患者に局所的に投与する工程を包含する、方法。
（項目６１）
ヒトの皮膚外観を改善するための方法であって、項目３３または３４に記載の局所美容用組成物の皮膚外観改善有効量を、該ヒトに局所的に投与する工程を包含する、方法。
（発明の要旨）
オキシ基保有芳香族アルデヒドの群は、炎症関連皮膚科学的状態に対する有効な局所薬剤であることが現在見出されている。これらのアルデヒドはまた、経皮的に測定可能な程度まで送達され、従って潜在的に、身体内の全身性および／または局所性の抗炎症性効果を達成するようである。これらの知見から、これらのアルデヒドは、さらに、他の全身性経路によって投与される場合に、他の炎症性状態に対して有効であり得るようである。
【００１１】
この組成物の１つの局面において、本発明は、薬学的に受容可能な局所的キャリアおよび１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所的な薬学的組成物および美容用組成物に関する。これらの芳香族アルデヒドはとしては、式Ｉの物質、および保護バージョン（すなわち、式ＩＩにおけるようなアセタール、および式ＩＩＩにおけるようなヘミアセタール）が挙げられる：
【００１２】
【化４】
ここで、
Ｒ１は、炭素−炭素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、炭素−酸素単結合または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アルカシクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり；そして、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルカシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルカシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、アシルアシルオキシおよびハロゲンからなる群より選択され；そして、
各Ｒ５は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合、２個のＲ５が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、式Ｉの化合物は、２，４−ジエトキシベンズアルデヒドでも２，４，５−トリエトキシベンズアルデヒドでもない。
【００１３】
この化合物のうちの１つにおいて、オキシ基保有アルデヒドは、ヒドロキシアルデヒドまたはヒドロキシアルキルアルデヒドであり、Ｒ３が水素である場合において、このアルデヒドは、以下のように、式ＩＡ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡによって表される：
【００１４】
【化５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義したとおりである。
【００１５】
この組成物の別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの１種以上の芳香族アルデヒド化合物を含有する、局所投与用、経皮投与用または他の全身投与用の薬学的組成物に関する（式Ｉの化合物が、全身投与に使用するための４−メトキシベンズアルデヒドである処方物を除く）。
【００１６】
この方法の１つの局面において、本発明は、皮膚科学的疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能な局所キャリアおよび皮膚科学的疾患処置に有効な量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する薬学的組成物を、その患者に局所投与する工程を包含する。
【００１７】
この方法の局面のうちの別の局面において、本発明は、皮膚科学的状態を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能な局所キャリアおよび有効量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する美容用組成物を、ヒトに局所適用する工程を包含する。
【００１８】
この方法の局面のうちのなお別の局面において、本発明は、炎症性疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび炎症性疾患の処置に有効な量の上式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（化合物４−メトキシベンズアルデヒドを除く）を含有する薬学的組成物を、その患者に全身投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、皮膚における炎症性プロセスを例示し、炎症と種々のタンパク質の放出との関係を示した概略図である。
【図２】図２は、本発明を使用して有効に処置される炎症性プロセスを例示する、図１の繰返しである。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ａ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図４Ｃ】図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、皮膚線維芽細胞におけるインターロイキン１（「ＩＬ−１」）誘導プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図５】図５は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドの、ケラチノサイトにおけるテトラデカノイルホルボールアセテート（「ＴＰＡ」）誘導ＰＧＥ２発現に対する効果を示す棒グラフである。
【図６】図６は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドおよび他の関連化合物の、ＩＬ−１またはＵＶ光でチャレンジした線維芽細胞における種々のタンパク質の発現レベルに対する効果を示す表である。
【図７】図７は、本発明の組成物において用いられるアルデヒドおよび他の関連化合物の、ＴＰＡまたはＵＶ光でチャレンジしたケラチノサイトにおける種々のタンパク質の発現レベルに対する効果を示す表である。
【図８】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図９】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１０】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１１】図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａおよび１１Ｂは、図６で表にされたデータの棒グラフである。
【図１２】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１３】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１４】図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａおよび１４Ｂは、図７で表にされたデータの棒グラフである。
【図１５】図１５Ａおよび１５Ｂは、実施例８のローション処方物のインビボ試験において得られたデータの棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
美容用組成物および薬学的組成物ならびに本発明の方法において用いられる芳香族オキシ基保有アルデヒド化合物、ならびにそれらの組成物および方法自体を記載する場合、以下の用語は、以下の意味を有する：
「芳香族アルデヒド」とは、アリール環およびアルデヒド基またはこの環からぶらさがったアセタールもしくはヘミアセタールのように保護されたアルデヒド基を含む化合物をいう。
【００２１】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである。Ｒが水素である場合、これは、「ホルミル」であり、ＲがＣＨ３である場合、これは、「アセチル」である。
【００２２】
「アシルオキシ」とは、基−Ｏ−アシルである。
【００２３】
「アルキル」とは、好ましくは、１〜約２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、なおより好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００２４】
「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、好ましくは１〜約２０個の炭素原子のアルキル基をいい、この置換基は、以下からなる群より選択される：アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ケト、チオケト、アルコキシカルボニル、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、−ＯＳＯ３Ｈ、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、ならびにモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ならびにアルキル、置換アルキルおよびアリールから選択される異なる置換基を有する非対称の二置換アミン。
【００２５】
「アルケニル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子および１〜２個、特に１個のオレフィン不飽和を有する一価の不飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００２６】
「アルキレン」とは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基をいい、これは、直鎖または分枝鎖であり得る。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などによって例示される。
【００２７】
「アルカシクロアルキル」とは、そのアルキレン部分に好ましくは１〜２０個の炭素原子を有し、かつそのシクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する、−アルキレン−シクロアルキル基をいう。このようなアルカシクロアルキル基は、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルなどによって例示される。
【００２８】
「アルカシクロアルコキシ」とは、そのアルキレン部分に好ましくは１〜２０個の炭素原子を有し、かつそのシクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル基をいう。このようなアルカシクロアルコキシ基は、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−シクロペンチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルなどによって例示される。
【００２９】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」をいう。好ましいアルコキシ基としては、例として以下が挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなど。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００３１】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、独立して水素またはアルキルである。
【００３２】
「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、各Ｒは、独立し水素またはアルキルである。
【００３３】
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。個々の置換基についての定義によって他に制限されなければ、このようなアリール基は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換され得る。この置換基は、以下からなる群より選択される：アルキル、アルコキシ、アルカアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコシキカルボニル、アリール、カルボキシル、シクロアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシなど。
【００３４】
「アラルキル」とは、基「アルキレン−アリール」をいい、最も代表的にはベンジルである。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基をいい、ここで「アリール」は、上記で定義されるとおりである。
【００３６】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００３７】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、単一の環式環または複数の縮合した環（縮合環系および架橋した環系を含む）を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいい、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。このようなシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、２〜１０個の炭素原子および（例えば、窒素、硫黄、またはリン、特に酸素から選択される）１個、２個もしくは３個のヘテロ原子の環式基をいう。この環は、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る。このようなヘテロシクロアルキル基としては、例として、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサシクロペンタニル、ジオキサン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェンなどのような単環構造が挙げられる。
【００４１】
「電離放射線」とは、物質の原子また分子をイオン化する任意の放射線をいう。これは、粒子（例えば、電子）から構成されてもよいし、電磁波（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ）（紫外線；Ｘ線；γ線）であってもよい。電離放射線は、例えば、日光の成分として天然に存在し、そして放射性物質から放射される。電離放射線はまた、Ｘ線装置、粒子加速機、原子炉などで人工的に生成される。
【００４２】
「単離された」は、本発明の実施において使用される芳香族アルデヒド化合物の純度の状態を規定するために使用される場合、その芳香族アルデヒドが、関連する原料、共生成物（ｃｏ−ｐｒｏｄｕｃｔ）、または天然に存在する混合物の場合には、そのアルデヒドが天然に共に存在する関連する物質を、実質的に含まない（すなわち、少なくとも約９０％、そして特に少なくとも９５％含まない）か、またはそれらの物質と分離されていることを意味する。
【００４３】
「薬学的に受容可能な局所的キャリア」および等価な用語は、芳香族アルデヒドを懸濁または溶解し得、そして皮膚に適用された場合に非毒性でかつ非炎症性であるという特性を有する、不活性液体ビヒクルまたはクリームビヒクルをいう。この用語は、具体的には、局所用化粧品における使用について認可されたキャリア物質を含むことが意図される。代表的なキャリアとしては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透増強剤などを含む。これらの処方は、化粧品および局所用製剤の当業者に周知である。キャリアに関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（本明細書に参考として援用される）のパート８に見出され得る。
【００４４】
「治療有効用量」は、皮膚の状態または他の美容的状態もしくは医学的状態に罹患した患者の皮膚に局所的に塗布される場合、あるいは、別の経路で投与される場合に、患者の状態に観察可能な改善を生じる、本発明の組成物の用量を意味する。
【００４５】
「局所的（局所用）」は、投与の様式を規定するために使用される場合、物質が、皮膚に塗布されることにより投与されることを意味する。
【００４６】
「局所的に有効」は、皮膚に塗布された場合に、物質中の活性成分の経皮的通過の結果として、塗布の場所に局所的にかまたは全身的のいずれかで所望の薬理学的結果をその物質が生じさせることを意味する。
【００４７】
（オキシ基保有芳香族アルデヒド）
オキシ基保有芳香族アルデヒドとしては、式Ｉおよび式ＩＡの化合物、ならびに式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩＡで示されるそれらのアセタール等価体およびヘミアセタール等価体が挙げられる。
【００４８】
Ｒ３が水素である場合、このアルデヒドは、式ＩＡ、式ＩＩＡおよび式ＩＩＩＡに示される構造を有する。今回は、式Ｉおよび式ＩＡの基本的なアルデヒドが好ましい。
【００４９】
好ましくは、上記の式Ｉの芳香族アルデヒド化合物において、Ｒ１は、炭素−炭素単結合、メチレンおよびエチレンからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、炭素−炭素単結合である。
【００５０】
好ましくは、Ｒ２は、炭素−酸素単結合、メチレンおよびエチレンからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、炭素−酸素単結合である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ３は、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００５２】
Ｒ３が水素以外である場合、４つのＲ４は、最も一般的には水素、アルキルまたはアルコキシである。この場合、一般的には、少なくとも約２個のＲ４は、水素である。Ｒ３が水素である場合、４つのＲ４は、最も一般的には、水素、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシであり、少なくとも２個のＲ４は、大部分の場合において水素である。
【００５３】
好ましくは、各Ｒ５は、独立してアルキルであるか、または式ＩＩのアセタールの場合には、２つのＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。より好ましくは、各Ｒ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１，４−ジオキサシクロペンタニルまたは置換１，４−ジオキサシクロペンタニルを形成する。
【００５４】
Ｒ３が水素以外である式Ｉの化合物の特に好ましい群は、Ｒ１が炭素−炭素単結合であり；Ｒ２が、アルデヒド官能基に対して芳香環上の４位に位置する炭素−酸素単結合であり；Ｒ３がメチルまたはエチルであり；そして少なくとも２つのＲ４が、それぞれ水素である、化合物である。Ｒ３が水素である場合、式ＩＡの化合物の特に好ましい群は、Ｒ１が炭素−炭素単結合であり、Ｒ２が炭素−酸素単結合であり、少なくともＲ４が水素でありそして少なくとも１つのＲ４がアルキル、水素またはアルコキシである化合物である。
【００５５】
その組成物の別の局面において、本発明は、美容用組成物および薬学的組成物に関し、この組成物は、適切なキャリアを含み、そしてＲ３が水素以外である以下のオキシ基保有芳香族アルデヒド化合物の１つ以上を、活性成分として含有する：
２−メトキシベンズアルデヒド、
２−エトキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシベンズアルデヒド、
３−メトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシベンズアルデヒド、
３−プロポキシベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシベンズアルデヒド、
４−（２−プロペニルオキシ）−ベンズアルデヒド、
４−エトキシベンズアルデヒド、
４−プロポキシベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、
２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−エトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−プロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
３−イソプロポキシ−４−メチルベンズアルデヒド、
２−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ブトキシベンズアルデヒド、
４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、
４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−エトキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−ヘプチルオキシベンズアルデヒド、
２−フルオロ−４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
４−（メトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
４−（エトキシメチル）−ベンズアルデヒド、
３−（ドデシルオキシ）−ベンズアルデヒド、
３，５ジメトキシル−４−アセトキシベンズアルデヒド、
３−ベンジルオキシ−４，５ジメトキシ−ベンズアルデヒド、
４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、
４−アリルオキシ−ベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシル−３−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，４−ジエトキシベンズアルデヒド、
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３−ブチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジメトキシ−４−ベンズオキシベンズアルデヒド、
２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジメトキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
２−アセチルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２−メトキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２−メトキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジメトキシ−４−ホルミルベンズアルデヒド、
４−オクチルオキシベンズアルデヒド、
２−プロポキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ブトキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ペントキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ヘキソキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアルデヒド、および
３−（４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）−ベンズアルデヒド。
【００５６】
この群の好ましいアルデヒドとしては、以下が挙げられる：２−エトキシベンズアルデヒド、２−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−アリルオキシ−ベンズアルデヒド、４−エトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシベンズアルデヒド、４−ブトキシベンズアルデヒド、４−ペンチルオキシベンズアルデヒド、および４−ヘキシルオキシベンズアルデヒド。
【００５７】
その組成物の別の局面において、本発明は、適切なキャリアを含み、そして以下のＲ３が水素であるオキシ基保有芳香族アルデヒド化合物の１つ以上を含有する、美容用組成物および薬学的組成物に関する：
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジニトロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４−ジイソブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
５−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−エチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−プロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−イソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｓｅｃ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
６−アミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジシアノ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジイソプロピル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−イソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−アミル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５ ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド、
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド、
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンズアルデヒド、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド、
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−ヘキシルベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシ−４−カルボキシベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド、
クロロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２，３，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，６−ジヒドロキシ−４，５−ジプロピルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３−メトキシ−４，５−ジメチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（オキシ−４−メチルペンタン酸）−ベンズアルデヒド、
３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−エチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（８−ペンタデセニル）−ベンズアルデヒド、
２，４−ジヒドロキシ−３−エチル−６−（１−メチルペンチル）−ベンズアルデヒド、
３−クロロ−５−（３，７−ジメチル−５−オキソ−２，６−オクタジエニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド、
２−ペンタン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシ ベンズアルデヒド、
２−プロパン酸−３−ホルミル−４，５−ジヒドロキシ ベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３，４−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド、
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−アセチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシエチルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシプロピルベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−５−カルボキシブチルベンズアルデヒド、
３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−カルボキシエチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−カルボキシメチルベンズアルデヒド、
２−ホルミル−３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、
ベンズアルデヒドジメチルアセタール、
ベンズアルデヒドグリセリルアセタール、
ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタールなど。
【００５８】
好ましいアルデヒドとしては、以下が挙げられる：３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、および４−ヒドロキシ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド。
【００５９】
芳香族アルデヒドは、一般に、適切なキャリアと混合された単離化合物として用いられる。
【００６０】
ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ベンズアルデヒドグリセリルアセタール、ベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタール、およびクミンアルデヒドは、ヒト用の食品における使用について、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって認可された合成香味物質である。これらの使用についての詳細は、２１
Ｄ．Ｆ．Ｒ．§１７２．５１５（２０００）において考察される。
【００６１】
（一般合成手順）
本発明の組成物および方法において用いられる芳香族アルデヒドは、公知の化合物であるか、または以下の一般的な方法および手順を使用して、市販の出発物質から調製され得る化合物のいずれかである。代表的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他の処理条件もまた、他に記載されない限り、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって決定され得る。
【００６２】
例えば、このような化合物は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応条件下での、対応するアリール化合物と適切なアシルハライドとのアシル化によって、容易に調製される。さらに、ホルミル化合物（すなわち、Ｒ４が水素である化合物）は、例えば、二置換ホルムアミド（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド）およびオキシ塩化リンを使用する（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応）か、またはＺｎ（ＣＮ）２の後に水を使用（Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応）して、対応するアリール化合物の化合（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によって調製され得る。このようなアリールカルボニル化合物を調製するための多数の他の方法が、当該分野で公知である。このような方法は、例えば、Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７１、ならびにこの中で引用される参考文献に記載される。
【００６３】
式ＩおよびＩＡの特定の芳香族アルデヒド化合物もまた、対応するアリールヒドロキシ化合物（例えば、４−ヒドロキシベンズアルデヒドなど）のアルキル化によって、調製され得る。この反応は、代表的に、アリールヒドロキシ化合物と適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物、フッ化物または炭酸塩）とを、不活性溶媒（例えば、エタノール、ＤＭＦなど）中で接触させて、ヒドロキシル基を脱プロトン化することによって、行われる。この反応は、一般に、約０℃〜約５０℃で、約０．２５〜２時間行われる。次いで、得られる中間体は、インサイチュで、約１．０〜約２．０当量のアルキルハライド、好ましくはアルキルブロミドまたはアルキルヨージドと、約２５℃〜約１００℃の温度で、約０．２５〜約３日間反応される。
【００６４】
さらに、式ＩおよびＩＡの種々の芳香族アルデヒドが、対応するアリールニトリルの還元によって調製され得る。この反応は、代表的に、アリールニトリルと、約１．０〜１．５当量の水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３）とを、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜６時間接触させることによって行われる。次いで、酸水溶液を使用する標準的な後処理条件により、対応するアリールアルデヒドを得る。
【００６５】
この組成物および方法において用いられる式ＩＩおよびＩＩＩおよびＩＩＡおよびＩＩＩＡの芳香族アルデヒドは、公知の化合物または従来の化合物から従来の手順によって調製され得る化合物のいずれかである。ヘミアセタールは、対応するアルデヒドとアルコールとの酸触媒反応または塩基触媒反応のいずれかにより形成され得る。１当量のアルコールがカルボニルに添加される場合、ヘミアセタールが形成される。２当量のアルコールをカルボニルに添加する場合、生成物はアセタールである。アセタールの形成は、酸で触媒され、そして代表的には、１ｍｏｌのアルデヒドおよび０．１ｍｏｌのＣａＣｌ２を１．９ｍｏｌのエタノールに添加することによって行われる。この反応混合物を、室温で、１〜２日間保持する。標準的な後処理条件により、アセタール保護芳香族アルデヒドを得る。
【００６６】
（薬学的組成物および美容用組成物、ならびにそれらの使用）
オキシ基保有芳香族アルデヒドを、薬学的組成物および美容用組成物の形態で投与する。このような組成物は、薬学的分野および美容分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含み得る。
【００６７】
一般に、本発明の組成物は、美容量または治療的有効量で投与される。治療条件で実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連の状況（処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症状の重症度などを含む）を考慮して医師によって決定され得る。美容条件において、適用される量は、所望の美容効果を達成するように選択される。
【００６８】
本発明の美容用組成物は、局所投与される。本発明の薬学的組成物は、局所的に、経皮的に、または全身的に（例えば、経口的または注射によって）投与される。
【００６９】
このような組成物において、芳香族アルデヒド化合物は、通常、少量の成分（約０．００１〜約２０重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに有用な処理助剤である。
【００７０】
局所美容形態および局所薬学的投薬形態としては、ローション、シャンプー、石鹸、ゲル、クリーム、軟膏およびペースト剤が挙げられ得る。ローションは、通常、水基剤およびアルコール基剤を用いる。ゲルは、半固体のエマルジョンまたは懸濁液である。クリームは、一般に、その基剤中にかなりの割合の水を含み、一方、軟膏およびクリームは、一般に、より油状である。
【００７１】
局所投与に適切であるかまたは美容用途に適切な液体形態（例えば、ローション）は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、濃化剤、浸透促進剤などとを含み得る。固体形態（例えば、クリームまたはペースト剤など）は、例えば、以下の成分の任意の物を含み得る：水、油、アルコールまたは界面活性剤としてのグリース、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、濃化剤、固体など。液体または固体の処方物は、送達促進技術（例えば、リポソーム、ミクロソーム、ミクロスポンジなど）を含み得る。
【００７２】
液体、半固体および固体の局所処方物について上記された成分は、単なる例示である。他の材料および処理技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのパート８，第１７版、１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００７３】
薬学的組成物が経皮投与されるべきである場合、これらは代表的に、溶液またはゲルとして用いられる。これらの条件において、活性アルデヒドの濃度は、この組成物の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約５％の範囲であり、残りは、水性混合ビヒクルまたは非水性ビヒクル（例えば、アルコールなど）、懸濁剤、ゲル化剤、界面活性剤などである。適切なこのような物質の例は、以下に記載される。
【００７４】
本発明のアルデヒド含有組成物はまた、持続性放出経皮形態で投与され得るか、または経皮持続性放出薬物送達システムから投与され得る。代表的な持続性放出物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに組み込まれた物質において見出され得る。
【００７５】
全身投与のための組成物としては、経口投与のための組成物（これは液体および固体である）、および注射のための組成物が挙げられる。
【００７６】
経口投与のための組成物は、バルク溶液または懸濁液、あるいはバルク粉末の形態をとり得る。しかし、より一般的には、この組成物は、正確な投薬を容易にするための単位投薬形態にある。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的占有物（ｏｃｃｕｐａｎｔ）に従って、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物のプロファイルされて予め測定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には、丸剤、錠剤カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、芳香族アルデヒドは、通常、少量の成分（約０．０１〜約２０重量％、または好ましくは約０．１〜約１５重量％）であり、残りは、ビヒクルまたはキャリア、および所望の投薬形態を形成するために有用な処理助剤である。
【００７７】
経口投与に適切な液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルと、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などとを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物の任意の物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；占有物（例えば、デンプンもしくはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸）、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロールまたはサッカリン）；あるいは香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）。
【００７８】
注射可能組成物は、代表的に、注射可能滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知の他の注射可能キャリアに基づく。上記のように、このような組成物中の芳香族アルデヒドは、代表的に、少量の成分であり、しばしば、約０．００５〜５重量％であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【００７９】
経口投与可能な組成物または注射可能な組成物について上記される成分は、単なる例示である。他の物質および処理技術などは、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの一部に記載される。
【００８０】
以下の処方物の例は、本発明の代表的な美容用組成物および薬学的組成物を例示する。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【００８１】
（処方物１−液体）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物（１２５ｍｇ）、およびキサンタンゴム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水／イソプロパノール（７５：２５）混合物の溶液と混合する。次いで、十分な水／イソプロパノールを添加して、総容量を５ｍＬにする。
【００８２】
（処方物２−クリーム）
市販の鉱油−水コールドクリーム基剤を入手する。１００ｇのこの基剤に、微粉末または液体としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物（０．７５ｇ）を添加し、混合および撹拌を続けて、この基剤中に粉末を懸濁し、そして美容用組成物または薬学的組成物を得る。
【００８３】
この組成物は、以下を含む：脱イオン水（５７．６重量％）；ナイアシンアミド（２．０％）；グリセリン（４．０％）；フェノニップ（ｐｈｅｎｏｎｉｐ）（１．０％）；プロピレングリコール（５．０％）；トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（３．２％）；ホホバ油（３．５％）；イソセチルアルコール（２．０％）；イソセチルステアレート（３．５％）；イソセチルアルコール（３．５％）；鉱油（３．０％）；４−エトキシベンズアルデヒド（１．０％）；イソステアリルパルミテート（３．０％）；ＰＥＧ−７グリセリルココアート（２．０％）；Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７（２．０％）；ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ−２０ＴＭ（０．２％）；セチルリシノレアート（１．０％）；グリセリルステアレート／ＰＥＧ−１００ステアレート（４．０％）；およびＳＥＰＩＧＥＬＴＭ（２．０％）。
【００８４】
（処方物３−錠剤）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤およびデンプン希釈剤と、０．１：１：１の重量比で混合する。潤滑量のステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてこの混合物を、１０ｍｇの活性芳香族アルデヒドを含有する２１０ｍｇの錠剤にする。
【００８５】
（処方物４−注射剤）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＩＡまたはＩＩＩＡの化合物を、注射可能水性生理食塩水媒体中に、１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。
【００８６】
（有用性および投薬）
本発明の組成物および方法を使用して、以下のような皮膚状態を局所的に処置し得る：
光線性角化症、
挫瘡、
アレルギー性接触皮膚炎、
アトピー性湿疹、
接触皮膚炎、
湿疹、
紅斑、
手湿疹、
かゆみ、
刺激性接触皮膚炎、
乾癬、
脂漏性湿疹、
しゅさ、
円形脱毛症、
放射線（ＵＶ線、ＩＲ線および任意の他の電離放射線）による損傷など。
【００８７】
これらの組成物（美容用組成物および薬学的組成物の両方）はまた、日焼けを処置および予防するため、ならびに他の形態のＵＶ誘導性の炎症および損傷、および他の形態の電離放射線による損傷を処置および予防するために使用され得る。
【００８８】
これらの用途において、美容用組成物および薬学的組成物は、所望の美容効果または局所治療効果を達成するために、局所投与される。
【００８９】
これらの用途において、用量レベルまたは適用レベルは、皮膚に送達される活性芳香族アルデヒドの量の形で表され得る。例えば、１日あたり１〜約５回の用量または適用（各々が、約０．００１〜約１ｇの活性アルデヒドを含む）が、使用され得る。
【００９０】
あるいは、用量レベルは、投与される処方された組成物の容量の形で表され得る。例えば、１日あたり１〜約５回の用量または適用について、これらの各々が、約１〜約３０ｇの組成物を含み、この組成物が、約０．０１重量％〜約１０重量％の活性アルデヒド、特に、０．０２重量％〜約８重量％の活性アルデヒドを含む。
【００９１】
サンケア製品（例えば、サンケアローション）において使用される場合、アルデヒド濃度は、上記される通りであり得、この製品は、日光露出の強度および持続時間に基づいて、必要に応じて、適用され得る。
【００９２】
さらに、芳香族アルデヒドが、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１α）の放出を有効に阻害することが発見されたので、このような化合物は、サイトカイン（特に、ＩＬ−１α）の過剰生成または制御困難性生成によって特徴付けられる疾患を処置するために有用である。ＩＬ−１および他のサイトカインのレベルの増加は、広く種々の炎症性状態に関連し、この炎症性状態としては、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ブドウ膜炎、電離放射線からの損傷などが挙げられる。
【００９３】
これらのサイトカインおよび関連する物質と炎症プロセスとの間の関係は、以下の「生物学および試験」でより詳細に記載される。
【００９４】
このような炎症性状態を処置するための経皮的投与の場合において、約０．５〜約１０００μＭの全身血流中の活性アルデヒド濃度および特に約１〜約５００μＭの全身血流中の活性アルデヒド濃度を達成するように、適切な皮膚表面領域にある量の組成物を投与し得る。
【００９５】
炎症性状態を処置するための注射用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にあり、全て、約１〜約１２０時間、そして特に２４〜９６時間にわたる。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ以上の前充填（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ）ボーラスはまた、十分な定常状態レベルを達成するように投与され得る。
【００９６】
経口投与について、１日当たり、１〜５経口用量、そして特に２〜４経口用量、そして代表的に３経口用量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを用いて、各用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの芳香族アルデヒドを提供し、好ましい用量は、各々、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの芳香族アルデヒドを提供する。
【００９７】
芳香族アルデヒドは、単独の活性な薬剤として投与されても、これらは、他の薬剤と組み合わせて投与されても良い。
【００９８】
（生物学および試験）
本実施例は、これらのアルデヒドが、皮膚における種々の炎症プロセスをブロックする能力を研究するための多くのインビトロ研究を含む。これらの研究について、ヒト一次ケラチノサイトおよび皮膚線維芽細胞株は、ＴＨＰ−１単球およびＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞誘導性細胞株と同様に使用されてきた。アルデヒドの抗炎症性活性を評価するために使用されるインビトロ実験は、皮膚炎症プロセスに関する現在の知識に基づいて選択された。図１は、皮膚炎症に関与する事象を示す。
【００９９】
皮膚における炎症は、そう痒、疼痛、赤み、腫脹、および、しばしば、咳および薄片状皮膚によって特徴付けられる。これらの症状は、炎症部位への血流の変化、脈管透過性の増加、循環から組織への細胞の移動、ならびにサイトカイン、プロスタグランジンおよびケモカインを含む可溶性媒介物質の放出を生じる。皮膚炎症は、以下によって引き起こされ得る：１）細菌、寄生生物、真菌、またはウイルスによって引き起こされる感染、２）物理的外傷（熱傷、ＵＶ放射線および電離放射線を含む）から生じる傷害、３）化学的刺激物との接触、および４）免疫応答を引き起こすアレルゲンのような異物への曝露。
【０１００】
炎症は、急性または慢性として特徴付けられ得る。急性皮膚炎症は、ＵＶ放射線（ＵＶＲ）、電離放射線への曝露または化学的刺激物およびアレルゲンとの接触から生じ得る。対照的に、慢性的炎症は、免疫細胞媒介性の持続性炎症性応答から生じる。急性炎症性応答は、代表的に、ほとんど組織破壊を伴わずに、１〜２週間以内に消散される。しかし、慢性炎症性応答は、応答を引き起こした抗原が、皮膚に存続するので、長期性である。このことは、免疫細胞（特に、Ｔリンパ球）の組織への連続する取り込みを導き、このことは、次いで、多くの炎症性媒介物質を高レベルで産生し分泌する。慢性炎症は、重大かつ重篤な組織破壊を導く。
【０１０１】
急性皮膚炎症性応答または慢性皮膚炎症性応答のいずれかを引き起こす刺激にかかわらず、初期の事象は、同様であり、図１および図２に示される。誘導性刺激（例えば、ＵＶ放射線）は、皮膚においてケラチノサイトを誘導し、重要な炎症性サイトカイン（インターロイキン−１（ＩＬ−１））を含む種々のサイトカインを産生する。これらの細胞はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ−２）を産生する。ＰＧＥ−２は、傷害部位の近くでの血管の血管拡張を引き起こし、そしてまた、そう痒および疼痛の感覚を生じる感覚神経終末の感度を増加する。ＴＮＦ−αの主な作用は、血管の内側を覆う内皮細胞の表面上での接着分子の産生を増加することである。これらの接着分子は、血管内でアンカーとして作用し、循環から移動する免疫細胞が内皮細胞に結合することを可能にし、これは、循環から組織へのこれらの細胞の血管外遊出（ｄｉａｐｅｄｓｉｓ）（移動）に導き得る事象である。ケラチノサイトによって産生されるＩＬ−１は、真皮内の線維芽細胞上の特定のレセプターに結合し、多くの前炎症性遺伝子（ＣＯＸ−２、ＩＬ−８およびＩＬ−６）の産生を導くシグナル伝達経路を活性化する。ＩＬ−１はまた、ヒスタミン（これはまた、神経終末の感度を増加する）、サイトカインおよび他の炎症性媒介物質の産生および分泌を生じる肥満細胞上の特定のレセプターに結合する。ケラチノサイト由来ＩＬ−１に対する応答に加えて、線維芽細胞はまた、刺激（例えば、ＵＶＲ）を引き起こすことによって直接活性化され得、これは、前炎症性遺伝子の発現をさらに刺激し、ＰＧＥ−２、ケモカインＩＬ−８およびコラーゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の産生を生じる。ＩＬ−８は、内皮細胞からの、好中球、単球および最終的にはリンパ球の血管外遊出（ｄｉａｐｅｄｓｉｓ）（走化性、移動）を刺激し、ここで、これらは、ＴＮＦ−α誘導性の接着分子の増加の結果として、接着される。一旦、組織に入ると、好中球および単球は、さらなるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−１２）、およびケモカイン（単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、組織への単球の移動を加速し、これらのマクロファージへの転換を補助する強力ケモカインを含む）を産生する。次いで、成熟マクロファージは、細胞外マトリクスタンパク質を分解し、従って皮膚の強度、弾性および厚さを減少するマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を産生する。
【０１０２】
炎症性応答が、慢性皮膚疾患および破壊性皮膚疾患（例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎）でそうであるように、皮膚に抗原が存在し続けることによって維持される場合、抗原が存在し続けることによって、Ｔリンパ球が組織部位に入り、活性化される。この活性化は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、およびインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ））の産生を誘導する。放出されたＩＬ−１２によって、Ｔリンパ球が迅速に増殖され、広い範囲のサイトカイン、増殖因子および他の炎症性媒介物質が産生される。これらの放出された産物は、マクロファージをさらに活性化し、単球を補充し、組織破壊を増加し、そして皮膚細胞（特に、ケラチノサイト）の加速されかつ制御されない増殖を引き起こす。この結果は、ケラチノサイトが、表面を迅速に動き、薄片に剥がれる間、皮膚の赤み、疼痛、そう痒および結痂を伴う明白な皮膚炎症である。さらに、表面での迅速なケラチノサイトの流出は、角質層のバリア機能を傷つけ、水分損失および乾燥皮膚を生じる。
【０１０３】
炎症において共通して見出されることは、皮膚の細胞が、２つの細胞内シグナル伝達経路のいずれか１つ（またはいくらかの場合、両方の経路）を活性化することによって炎症性刺激に応答することである。これらの経路は、一般的に、ストレス活性化キナーゼ（ＳＡＫ）経路およびＮＦ−κＢ経路としていわれる。ＳＡＫ経路は、ＡＰ−１転写因子の活性化を導き、これは、次いで、いくつかの炎症性遺伝子（ＣＯＸ−２、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１を含む）に結合し、これらを活性化する。ＮＦ−κＢ経路の活性化によって、ＮＦ−κＢタンパク質の核へのトランスロケーションを生じ、ＮＦ−κＢ駆動性炎症性遺伝子（例えば、ＩＬ−８、ＭＭＰ−１、ＴＮＦ−αおよび接着分子（ＶＣＡＭ−１））の活性化を生じる。興味深いことに、ＩＬ−１を含む多くの炎症性遺伝子は、プロモーター要素を有し、これは、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢ転写因子の両方を結合し、従って、両方のシグナル伝達経路によってある程度まで制御される。Ｃｕｔａｎｉｘスクリーニングアッセイは、どの経路が調査中の化合物によってブロックされるかを決定するように設計されるか、または両方の経路が、効果的に阻害されるかを決定するように設計される。これらの経路の各々によって制御される炎症性遺伝子の転写をブロックする能力を有する化合物は、局所適用される場合、有意な抗炎症性効果を提供するようである。調査中の各々の推定抗炎症性化合物について、初期スクリーニングプログラムは、介入のための以下の標的部位に集中する：
１．ＵＶＲ処理ケラチノサイトまたはテトラデカノイルホルボールアセテート処理ケラチノサイト中のＩＬ−１およびＰＧＥ−２の産生の阻害。
２．ＵＶＲ処理皮膚線維芽細胞中のＰＧＥ−２の産生の阻害。
３．ＩＬ−１処理線維芽細胞中のＰＧＥ−２産生の阻害。
【０１０４】
皮膚炎症のほとんどの共通の活性化因子の１つが、日光（特にＵＶＢ放射線）であるので、ケラチノサイトおよび線維芽細胞の両方におけるＵＶＲによる前炎症性ＰＧＥ−２の誘発をブロックする化合物の能力を決定することは、スクリーニングプロセスにおける論理的第１工程を示す。さらに、皮膚炎症が、化学的刺激物またはアレルゲンと接触することによってしばしば引き起こされるので、皮膚における炎症性応答をトリガーすることが公知であるＴＰＡの使用は、試験化合物の抗炎症性活性の分析のためのさらなるモデルを提供する。最後に、ＩＬ−１が、炎症の最も重要な媒介物質および伝播物質の１つであり、炎症性刺激（例えば、ＵＶＲ）によって迅速に誘導されるので、潜在的な抗炎症性化合物がＩＬ−１の産生または作用のいずれかをブロックする能力を決定することは、臨床的に重要な初期スクリーニング研究である。図１および図２に示されるように、ケラチノサイトからのＩＬ−１産生をブロックすることによって、線維芽細胞の活性化が抑制されるだけでなく、脂肪細胞の活性化もブロックされ、従って、ヒスタミンおよび他の炎症媒介物質の放出を防止する。さらに、皮膚におけるＩＬ−１産生の阻害は、ＩＬ−１によってのみ刺激される膨大な数の炎症性遺伝子の活性化を防止する。これらとしては、ＣＯＸ−２、ＭＭＰ−１ならびに種々のサイトカイン遺伝子およびケモカイン遺伝子が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中に記載される初期スクリーニング研究の全てについて、培養物中の細胞は、適切なアゴニスト（すなわち、ＵＶＲ、ＴＰＡまたはＩＬ−１）に曝露され、次いで、調査中の化合物の存在下または非存在下において２４時間または４８時間培養液中でインキュベートされる。２４時間および４８時間の時点で、細胞から培地が除去され、ＥＬＩＳＡによって多くの炎症性媒介物質についてアッセイされる。
【０１０６】
これらのスクリーニング研究について、一次ケラチノサイトおよび線維芽細胞株のみを使用し、不死化細胞株を使用しなかった。皮膚由来の正常細胞の使用は、インビトロ研究からの結果が、局所適用される場合、所定の化合物の効果を予測する確率を増加する。
【０１０７】
１００μＭ以下の濃度でＰＧＥ−２誘導を完全に抑制する（１００％）ことが見出されたアルデヒドは、次いで、より骨の折れる用量応答研究に供され、この研究は、以下の順の実験を含む：
１．ケラチノサイトおよび線維芽細胞において種々のＵＶＲ誘導性炎症性媒介物質、ＴＰＡ誘導性炎症性媒介物質、またはＩＬ−１誘導性炎症性媒介物質（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、およびＭＭＰ−１を含む）をブロックする、化合物の能力のＥＬＩＳＡによる評価。
２．リポポリサッカリド（ＬＰＳ）によって刺激される単球（ＴＨＰ−１単球株）および細胞を活性化する抗体リガンドで刺激されたＴリンパ球（Ｊｕｒｋａｔ細胞）による、炎症性媒介物質の産生および分泌をブロックする、化合物の能力のＥＬＩＳＡによる評価。３．化合物が、遺伝子レベルで、種々のアゴニスト（ＵＶＲ、ＩＬ−１、ＴＰＡ、またはＬＰＳ（リポポリサッカリド）を含む）に対する細胞の曝露によって刺激される特定の炎症性遺伝子を抑制するように作用するかどうかを決定するためのＲＰＡ（リボヌクレアーゼ保護分析）の使用。Ｃｕｔａｎｉｘは、調査中の化合物の存在下または非存在下において、ケラチノサイト、線維芽細胞、Ｔ細胞および単球について、ＵＶＲ、ＩＬ−１、ＴＰＡまたはＬＰＳで刺激された細胞における細胞型特異的炎症性遺伝子の発現を同時に測定するための、カスタマイズされたＲＰＡ「カクテル」を開発した。
４．皮膚に存在する細胞に対して特異的な５，５００を超える遺伝子の発現に対する、任意の化合物の効果を同時に試験するためのマイクロアレイ遺伝子分析の使用。使用される遺伝子アレイは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入され、皮膚において発現されることが公知である遺伝子に対して読み出しを提供する。
【０１０８】
アルデヒドは、多くの前炎症性媒介物質を抑制し、図２は、インビボでアルデヒドによって阻害されるようないくつかの事象（丸付きＸによって示される）を同定する。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明をさらに記載するために適用され、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲に対する限定として意図されない。
【０１１０】
（実施例１）
最初のインビトロ実験を、局所投与される医薬として芳香族アルデヒド（４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」））の活性を実証するために実施した。
【０１１１】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１および２５０μＭもしくはＩＬ−１および５００μＭの４−ＥＢのいずれかを含む新しい培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における１７．８倍の増加を引き起こしたことを示す（コントロール＝７２７ｐｇ／１０６細胞；ＩＬ−１＝１２，９７６ｐｇ／１０６細胞）。しかし、いずれかの濃度の４−ＥＢで処理された細胞は、ＰＧＥ−２のＩＬ−１誘導の完全な阻害を示した。
【０１１２】
（実施例２）
インビトロ実験を、局所投与される医薬として３，５ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，４−ヒドロキシベンズアルデヒド（「ＤＴＨＢ」）の活性を実証するために実施した。
【０１１３】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１および１μＭ、１０μＭ、５０μＭ、もしくは１００μＭの調査中の化合物の１つを含む新しい培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における４〜２２倍の増加を引き起こしたことを示す。
【０１１４】
ＤＴＨＢの活性を４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」）と比較する研究の詳細な結果を、図３Ｂに示し、ここで、％阻害は、以下のとおりである：４−ＥＢ、５０μＭ、１０μＭおよび１μＭで１００％、６％および１０％；ＤＴＨＢ、５０μＭ、１０μＭおよび１μＭで１００％、４４．４％および３．３％。
【０１１５】
（実施例３）
続いての研究を、４−ＥＢに対するヒト皮膚線維芽細胞の用量応答を決定するために実施した。４−ＥＢは、１００μＭでＰＧＥ−２のＩＬ−１誘導を完全にブロックし、５０μＭでＰＧＥ−２誘導を８２％をブロックし、そして１０μＭ程度に低い濃度で３５％をブロックした。研究の結果を、図３Ａにグラフによって提供する。
【０１１６】
（実施例４）
実施例２に記載されるのと同様のインビトロ研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを使用して実施した。実験設定は、実施例２に記載されるものと同じであったが、ＩＬ−１の代わりに、アゴニストとして３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）を用いた。１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭのいずれかの濃度の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＤＴＨＢ）のサンプルを試験した。これらの結果は、ＴＰＡが、ＰＧＥ−２における３．５倍の増加を引き起こしたことを示す。しかし、ＤＴＨＢを用いる処置は、少なくとも５０％、ＰＧＥ−２産生をブロックした。ＤＴＨＢを４−ＥＢと比較する研究の詳細な結果は、図４Ｃに示される。％阻害は、以下の通りである：ＤＴＨＢ、１０μＭで８７．９％；４−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで９４．９％および７９．９％。
【０１１７】
（実施例５）
引き続くインビトロ実験を、４−エトキシベンズアルデヒド（「４−ＥＢ」）に対して比較して、局所投与される医薬としての、他の芳香族アルデヒドの活性を実証するために実施した。試験した化合物は、２−エトキシベンズアルデヒド（２−ＥＢ）、３−エトキシベンズアルデヒド（３−ＥＢ）および４−メトキシベンズアルデヒド（４ＭＢ）であった。
【０１１８】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋１μＭ、１０μＭ、５０μＭもしくは１００μＭの濃度の調査中の化合物のうち１つ、のいずれかを含む新たな培地で置換した。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、そしてこの時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。これらの結果は、ＩＬ−１が、ＰＧＥ−２における４〜２２倍の増加を引き起こしたことを示す。
【０１１９】
図４Ａの詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：２−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで８２．９％および５８．９％；３−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで４１．２％および４２．６％；４−ＥＢ、１００μＭで８１．５％。
【０１２０】
１０μＭまたは５０μＭの濃度の４ＭＢは、線維芽細胞において、ＩＬ−１誘導性のＰＧＥ−２の産生を阻害しないようであった。図４Ｂの詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：４−ＭＢ、５０μＭおよび１０μＭで１３．６％および１６．２％。
【０１２１】
（実施例６）
インビトロ実験を、局所的に投与される医薬としての芳香族アルデヒドＤＴＨＢの活性を実証するために実施し得る。
【０１２２】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させるべきである。次の日、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋２５０μＭもしくは５００μＭのいずれかのＤＴＨＢ、のいずれかを含む新たな培地で置換する。細胞を、さらに２４時間インキュベートし、次いで培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２の存在についてＥＬＩＳＡによってアッセイする。
【０１２３】
（実施例７）
実施例５に記載されるのと類似のインビトロ研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを使用して実施した。実験設定は、実施例５に記載されるものと同じであったが、ＩＬ−１の代わりに、アゴニストとして３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）を用いた。試験した化合物は、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭのいずれかの濃度の、２−エトキシベンズアルデヒド（２−ＥＢ）および３−エトキシベンズアルデヒド（３−ＥＢ）および４−エトキシベンズアルデヒド（４−ＥＢ）であった。これらの結果は、ＴＰＡが、ＰＧＥ−２における３．５倍の増加を引き起こしたことを示す。しかし、これらの化合物のいずれかを用いる処置は、少なくとも５０％、ＰＧＥ−２産生をブロックした。
【０１２４】
図５の詳細な結果中に示される％阻害は、以下の通りである：２−ＥＢ、１００μＭ、５０μＭおよび１０μＭで８３％、７６．６％および５５．２％阻害；３−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで７６．７％および５７．７％；４−ＥＢ、１００μＭおよび５０μＭで９４．９％および７９．９％。
【０１２５】
（実施例８）
ＤＴＨＢに対するヒト皮膚線維芽細胞の用量応答を決定するために、上記のような実験を実施し得る。ＩＬ−１投与後に細胞に添加されるＤＴＨＢの量は、約２５０μＭ〜１μＭで変動するはずである。
【０１２６】
（実施例９）
インビトロ実験を、局所的に投与される医薬としての一連の芳香族アルデヒドの活性を実証するために実施した。試験した化合物および測定結果を、図６にて表にし、そして、図８〜１１においてグラフで示す。これらのデータは、式Ｉのアルデヒドについての結果を含み、そしてまた、他の関連化合物についての結果をも含む。
【０１２７】
この実験について、ヒト皮膚線維芽細胞を、組織培養培地中に８０，０００細胞／ウェルの密度で１２ウェルの培養皿に播種し、そして一晩おいてこの皿に接着させた。次いで、培地をＵＶ光またはＩＬ−１のいずれかでのチャレンジのために、ＰＢＳで置換した。照射またはＩＬ−１の導入後に、ＰＢＳを除去し、次いで、適切な化合物を含む培養培地（またはコントロールのためのＤＭＳＯ）を添加し、そして細胞をさらに２４時間培養した。この時点で、培地を除去し、そして培養培地中のＰＧＥ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＭＭＰ−１の存在について、ＥＬＩＳＡでアッセイした。馴化培地中のタンパク質レベルを測定し、希釈剤コントロールと比較して％阻害を報告した。
【０１２８】
（ＩＬ−１チャレンジ）
２日目に、培地を除去し、そして希釈剤コントロールとしての１％エタノール、５００ｐｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１、またはＩＬ−１＋１００μＭ、１０μＭもしくは１μＭの濃度の調査中の化合物のうち１つ、のいずれかを含む新たな培地で置換した。
【０１２９】
（ＵＶ光チャレンジ）
２日目に、照射のために、培地を除去して新しいＰＢＳと交換した。次いで、線維芽細胞を、５０ｍＪのＵＶＢで照射した。ＵＶＢ照射を、ＵＶＣ放射線を除去するためにマルチウェルプレートの蓋を通して、ＦＳ−２０太陽灯でサンプルを照射することによって達成した。照射後、ＰＢＳ溶液を除去して、１％エタノール（希釈コントロールとして）または、１００μＭ、１０μＭ、もしくは１μＭの濃度のアルデヒド化合物の１つのいずれかを含む溶液と交換した。これらの細胞をさらに２４時間インキュベートし、次いでＥＬＩＳＡアッセイのために培地を除去して、細胞を数えた。
【０１３０】
（実施例１０）
実施例９に記載したようなインビトロでの同様の研究を、ヒト皮膚ケラチノサイトを用いて実施した。実験の設定は、実施例９に記載したのと同様にした。これらの生成物を、培養培地におけるＰＧＥ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＭＰ−１またはＴＮＦ−αの存在について、ＥＬＩＳＡによってアッセイした。
【０１３１】
これらの細胞が生化学的アゴニストよるチャレンジの間、ＩＬ−１を、３２ｎＭの濃度のテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）で交換した。ＵＶ光を細胞をチャレンジするために使用した場合、７５ｍＪのＵＶＢに曝露した。これは、ＵＶＣ放射線を除去するためにマルチウェルプレートの蓋を通して、ＦＳ−２０太陽灯でサンプルを照射することによって達成した。
【０１３２】
試験した化合物は、１００μＭ、１０μＭ、もしくは１μＭのいずれかの濃度であった。そしてタンパク質発現レベルを、コントロール処理した細胞に対する％阻害で報告する。測定した％阻害を図７に表示し、そして図１２〜１４に図解する。
【０１３３】
（実施例１１）
著しい炎症効果が見られたのに起因して、４−ＥＢをヒト線維芽細胞培養物モデルにおいて使用した場合、インビボ研究を、代表的に適用される４−ＥＢがヒトにおける炎症応答をブロックし得るか否かを決定するために実施した。本明細書中に提供される詳細は、特定の化合物についてであるものの、同様の試験は、本発明のいかなる芳香族アルデヒドに関しても使用され得る。
【０１３４】
以下からなる局所ローションを、４−ＥＢについて開発した：
（水相）
脱イオン水 ５７．６％（重量）
ニコチンアミド ２．０％
グリセリン ４．０％
フェノニップ（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ） １．０％
（油相）
プロピレングリコール ５．０％
トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ） ３．２％
Ｊｏｊｏｂａ油 ３．５％
イソセチルアルコール ２．０％
イソセチルステアレート ３．５％
鉱油 ３．０％
４−エトキシベンズアルデヒド １．０％
イソステアリルパルミテート ３．０％
ＰＥＧ−７グリセリルココエート（Ｃｏｃｏａｔｅ） ２．０％
Ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７ ２．０％
ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ−２０ＴＭ ０．２％
セチルリシノレート（Ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ） １．０％
グリセリルステアレート／
ＰＥＧ−１００ステアレート ４．０％
（増粘剤）
ＳＥＰＩＧＥＬＴＭ ２．０％
次いで、このローションを、フランツ細胞経皮吸収分析によって試験して、２４時間にわたって、どのくらいの４−ＥＢがヒト皮膚に浸透し得るかを決定した。上記のローション処方物は、３０〜５０μｇ／時間の、ヒト皮膚を介する４−ＥＢ流出比を提供した。
【０１３５】
次いで、このローションを、ヒト皮膚に局所的に塗布した場合に、炎症応答を防ぎ得るか否かを決定するために試験した。この研究のために、実験ボランティアを、６０〜８０ｍＪのＵＶＢ光（太陽灯）を用いて、前腕内側にクォーターサイズスポット（ｑｕａｒｔｅｒ ｓｉｚｅｄ ｓｐｏｔ）で照射した。この線量は、非常に目立つ紅斑反応を引き起こすのに十分であった。両腕の照射直後、片方の腕を上記の４−ＥＢローションで処置し、他方の腕を、４−ＥＢの入っていない同じローション処方物で処置した。照射後２〜６時間以内に、ビヒクルで処置した腕は、照射部位にはっきりとした紅斑応答が生じるが、４−ＥＢローションで処置したスポットには生じなかった。次の日になっても、照射１４時間後に、４−ＥＢで処置したスポットは赤くなかった。この研究は、局所的に塗布した４−ＥＢが、著しい抗炎症活性を有することを実証する。
【０１３６】
その抗炎症活性に加えて、本発明の化合物は、単独またはエチルバニリンのような他の化合物との組み合わせのいずれかにおいて、抗加齢特性を有し得る。皮膚加齢の伝統的な症状の１つは、皮膚線維芽細胞におけるコラーゲナーゼ活性の増加であり、これは、コラーゲンを破壊して皮膚のたるみおよびシワを引き起こす。
【０１３７】
（潜在的用途の発見に関する結果の意味）
（抗加齢剤）
本発明の芳香族アルデヒドが、培養した皮膚細胞における炎症遺伝子の活性を阻害するいう発見、および局所的に塗布した場合、インビボにおける炎症応答をブロックし得るという発見は、化粧品、皮膚科学および経口の薬物市場におけるこれらの化合物の広範な有用性を示唆する。化粧品市場において、局所用途のために処方された場合、これらの化合物は、慢性の日光誘導性炎症（これは、皮膚マトリクスを破壊する、皮膚細胞における遺伝子の活性化を引き起こす）をより低下させることが予測され得る。日光誘導性遺伝子（例えば、ＭＭＰ−１（コラーゲナーゼ）、ゼラチナーゼ、およびサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−１２など）を阻害することによって、２−ＥＢ、３−ＥＢおよび４−ＥＢは、皮膚のさらなる破壊を防ぎ、従って線およびシワの発生、たるんだ皮膚、および皮膚の薄化を減少させる。これらの芳香族アルデヒドは、コラーゲンのような皮膚マトリクスを支持する遺伝子を刺激するようである（進行中の研究）。従って、この生成物は、日光で損傷された皮膚用の「皮膚回復性（ｓｋｉｎ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）」生成物として使用され得る。この皮膚回復性生成物は、損傷の形成を防ぐこと、ならびに存在する角化症の大きさおよび数を実際に減少させることの両方によって、光線性角化症を処置するのに有用性を有する。
【０１３８】
（サンケア生成物）
局所的に塗布された４−ＥＢ、または本発明の他の任意の化合物が、ＵＶＢ曝露による日焼け発症を完全に防ぎ得るという発見は、サンケア生成物における芳香族アルデヒドの使用を示唆し、これらとしては、日焼け前（ｐｒｅ−ｓｕｎ）、日焼けローション、および日焼け後の生成物が挙げられる。これは、分子がサンスクリーン特性（おそらく、ある範囲でサンスクリーン特性を有する）を有するが、皮膚が日光のＵＶ線をすでに曝露された後に、日焼けの進行を実際に停止させ得ることを示唆していない。ＵＶＢ曝露直後の生成物の局所適用は、日焼けの発生を防ぐことが示されているが、日焼け後でさえ、生成物の塗布が、以下のようであり得る可能性もある：１）日焼けの連続した進行を防ぐこと、および２）すでに存在する赤みを戻すこと。
【０１３９】
（実施例１２）
（しゅさの臨床試験）
軽〜中程度のしゅさを有する３０人の被験体を、１％ｗ４−ＥＢを含むローション（２０人の被験体）または活性な物質を取り除いたコントロールローションのいずれかで処置した。この研究を、無作為化して二重盲検した。１回目の訪問の際、患者を、以下の、疾患の４つの測定を用いて評価した：１）紅斑、２）剥離（皮膚剥脱）、３）不等皮膚緊張（ｕｎｅｖｅｎ ｓｋｉｎ ｔｏｎｅ）および４）皮膚炎。臨床家はまた、疾患全体の最も重症なレベルである６を含む、１〜６の範囲である「総合重症度（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）」スコアを提供する。患者を、疾患の重症度を記録するために写真に撮った。評価後、患者に、試験ローションまたはコントロールローションのいずれかを持たせて、それを２週間にわたって朝および夕方に塗布するようにいって、家まで送った。次いで、２週間の評価のために診療所に再び来させ、そしてその際、さらに２週間分の生成物を渡した。４週間で、臨床医と被験体の両方がその疾患の重症度を評価した。処置した領域のデジタル写真をまた撮った。
【０１４０】
研究を開始した３０人のしゅさ患者のうち、２８人が４週間で完了した。脱退した患者を含めて、被験体のうちで、照射または生成物からの他の有害な効果を経験した被験体はいなかった。図１５Ａの棒グラフは、４週間で、試験ローション処置群についての「総合重症度」における改善の割合をまとめる。理解され得るように、しゅさの重症性は、１３／１８人（７２％）の被験体において減少した。これらの応答のうちで平均的な改善は、６８％（全患者の４９％）であった。これは統計的に有意な結果である。
【０１４１】
図１５Ｂの棒グラフは、４週間で、コントロールローション処置群についての「総合重症度」における改善の割合をまとめる。理解されるように、しゅさの重症性は、６／１０人（６０％）の被験体において減少したが、３／１０（３０％）において増加した。全体としての平均的な改善は、１５％であり、これは統計的に有意な結果ではない。
【０１４２】
試験ローションもまた、しゅさ研究における別の重要な統計学的閾値を達成した。試験ローション処置群における改善の程度は、ウイルコクソンおよび分散分析の両方を用いて、コントロール処置群における改善の程度より、より有意であった（ｐ＝０．０５）。これらの結果は、薬物効力についての調整標準に適合するのに十分な質であり、ヒトの皮膚炎症を抑制する、４−エトキシベンズアルデヒドの能力を明確に規定する。
【０１４３】
皮膚炎症の重症度および血管拡張に起因して、しゅさは、処置の困難な疾患である。４−ＥＢの２％処方物が、この臨床試験において使用される１％処方物よりもＵＶ誘導性紅斑をブロックする際により有効であることが示されていることを考慮すると、試験ローションのより高い強度のバージョンは、しゅさの処置においてより高い効力を提供し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２０１０−５９２０３（Ｐ２０１０−５９２０３Ａ）
【公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２８２２６３（Ｐ２００９−２８２２６３）
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【分割の表示】特願２００３−５４５３０２（Ｐ２００３−５４５３０２）の分割
【原出願日】平成１４年８月１６日（２００２．８．１６）
【出願人】（５００３６０３１２）キュータニックス コーポレイション (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【分割の表示】特願２００３−５４５３０２（Ｐ２００３−５４５３０２）の分割
【原出願日】平成１４年８月１６日（２００２．８．１６）
【出願人】（５００３６０３１２）キュータニックス コーポレイション (1)
【Ｆターム（参考）】
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