オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体およびそれらのヒスタミン−３受容体リガンドとしての使用
オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射標識体［式中、Ｒ１はアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（−Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ４は水素またはアルキルであり；Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンである。］は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害の治療において有用である。オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール化合物、そのような化合物の使用方法、それらを製造するための組成物およびそのような化合物の製造方法が、本明細書では開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射標識体。
【化１】
［式中、
Ｒ１はアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｃｙ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールもしくは複素環部分は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は各場合で、水素またはアルキルであり；
ただしＣｙ２は、
【化２】
ではない。］
【請求項２】
Ｌ１が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄのうちの少なくとも２個が水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２がピリダジノンである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアルキルであり；Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがそれぞれ水素であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がピリダジノンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がピペラジンであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ２が、シアノで置換されていても良いピリジンである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（｛３ａＲ，６ａＲ）−５−イソブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝アセトニトリル；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノン；
３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝キノリン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝メタノール；
５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３′−フルオロ−４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−メチル−５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−エトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝エタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（エチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ビニル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−メチル−３′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（１−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝メタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［３′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（２−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（１Ｅ）−１−［４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノンオキシム；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノール；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ピリミジン−５−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−４−カルボニトリル；
６−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−｛４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−｛４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−２−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ベンジルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−フェニルエタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェノキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝（フェニル）メタノン；
４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−（｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾニトリル；
５−エチル−Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝ピリミジン−２−アミン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−メチル−２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射標識体。
【化３】
［式中、
Ｒ１は、アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；
Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；
Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンであり；
ただし、Ｃｙ３は、
【化４】
ではない。］
【請求項１７】
Ｌ１が結合である場合、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、さらにはＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合、Ｃｙ３は
【化５】
ではない請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
障害を有するか障害を受けやすい被験者に対して、治療上有効量の請求項１６に記載の式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物の治療方法。
【請求項１９】
Ｃｙ２が、それぞれ窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールまたは複素環であり、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、ただしＬ１が結合である場合は、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、さらにＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合は、Ｃｙ３は
【化６】
ではない請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態または障害が、急性アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥過活動性障害、双極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インシュリン耐性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、メニエール病、代謝症候群、軽度認識障害、片頭痛、気分および注意の変容、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥレット・シンドローム、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態または障害が、注意欠陥過活動性障害、アルツハイマー病または認知症である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態または障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態または障害が、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｃｙ１Ａはアリールまたはヘテロアリールである。）の製造方法であって、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
をアルキル化条件で処理して、式（ＩＶ）の化合物を得る段階を有する方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
（Ｃｙ１はアリールである。）が、
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化１０】
（Ｐは窒素保護基である。）および式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
（Ｃｙ１はアリールである。）を、炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスと溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１２】
を得る段階；
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【化１３】
炭酸塩塩基および銅源を高沸点極性溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化１４】
および
ｃ）前記窒素保護基を脱離させて、式（III）の化合物
を得る段階を有する方法によって提供される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｃｙ１がフェニルであり、
前記窒素保護基がエトキシカルボニルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＩＩＩａ）の化合物と前記式（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物を、溶媒中にて炭酸セシウム、パラジウム源およびキサントホスで処理する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記パラジウム源が酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムである請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記パラジウム源が塩化パラジウムである請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒がトルエンである請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）および８−ヒドロキシキノリンとともに加熱する請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウムおよび銅粉末とともに加熱する請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンおよび４−メチルピリジンから選択される請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を、酢酸中の無水臭化水素または塩化水素で処理する請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を塩基で処理する請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはシクロアルキルケトンの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで処理する段階を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムで処理する段階を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
下記式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の塩。
【化１５】
［式中、Ｃｙ１はアリールである。］
【請求項４０】
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩である化合物。
【請求項４１】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチルをＤ−ジベンゾイル酒石酸・１水和物と反応させる段階を有する、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法。
【請求項４２】
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
（式中、Ｒ１はアルキル基である。）の製造方法であって、
ａ）（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供する段階；
ｂ）前記（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を塩基で処理する段階；
ｃ）Ｐが窒素保護基である式（ＩＩＩａ）の化合物および下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１７】
（式中、Ｃｙ１はアリールである。）を、溶媒中にて炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスとともに加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１８】
を得る段階；
ｄ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）：
【化１９】
の化合物、炭酸塩塩基および銅源を、高沸点極性溶媒中で加熱して、式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化２０】
を得る段階；
および
ｅ）前記窒素保護基を脱離させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、アルキル化して式（ＩＶ）の化合物を得る段階
を有する方法。
【請求項４３】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物または２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物である化合物。
【請求項４４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値３．９０±０．２、１６．７２±０．２、１６．９９±０．２、１７．１７±０．２、１８．１２±０．２、１９．７２±０．２、１９．９８±０．２、２０．２５±０．２、２３．９６±０．２、２７．６５±０．２および２８．９３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項４５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３９±０．２、１０．４５±０．２、１１．９２±０．２、１２．５２±０．２、１３．４５±０．２、１６．７１±０．２、１６．９２±０．２、１７．６２±０．２、１７．９０±０．２、１９．１０±０．２、２０．４６±０．２および２０．６３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項４６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．０３±０．２、１３．９２±０．２、１５．５５±０．２、１５．６１±０．２、１５．９３±０．２、１６．１５±０．２、２４．３７±０．２、２４．６６±０．２、２５．１２±０．２、２５．６８±０．２および２７．９０±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項４７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３４±０．２、８．６９±０．２、１３．０４±０．２、１５．８２±０．２、１７．１１±０．２、１８．３５±０．２、１８．９３±０．２、２０．７４±０．２、２２．４０±０．２、２３．０４±０．２および２６．４５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物。
【請求項４８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値６．２７±０．２、１２．５９±０．２、１５．１５±０．２、１６．７１±０．２、１８．４９±０．２、１８．９５±０．２、２０．３１±０．２、２０．９７±０．２、２２．４４±０．２、２３．８２±０．２、２４．０３±０．２、２４．６７±０．２、３１．９０±０．２および３２．７５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物。
【請求項４９】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項５０】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項５１】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項５２】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−Ｌ−酒石酸塩無水物。
【請求項５３】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物。
【請求項５４】
ａが７．６Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．７Åであり、βが９４．１°である単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項５５】
ａが７．６Åであり、ｂが８．７Åであり、ｃが４０．３Åである単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項５６】
ａが７．３Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．２Åであり、α、βおよびγがそれぞれ８６．３°、８１．０°および７７．３°である単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項５７】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩を水およびジメチルアセトアミドまたはエタノール中で再結晶させる段階を有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造方法。
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射標識体。
【化１】
［式中、
Ｒ１はアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｃｙ２は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールもしくは複素環部分は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり；
Ｒ４およびＲ５は各場合で、水素またはアルキルであり；
ただしＣｙ２は、
【化２】
ではない。］
【請求項２】
Ｌ１が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄのうちの少なくとも２個が水素以外の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２がピリダジノンである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアルキルであり；Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆがそれぞれ水素であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がフェニルであり、Ｃｙ２がピリダジノンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が結合であり；Ｌ２が結合であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがいずれも水素であり；Ｃｙ１がピペラジンであり、Ｃｙ２がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記ヘテロアリールまたは複素環部分が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有しており、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ２が、シアノで置換されていても良いピリジンである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（３ａＲ，６ａＲ）−４′−（５−エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−（｛３ａＲ，６ａＲ）−５−イソブチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝アセトニトリル；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノン；
３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝キノリン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝メタノール；
５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３′−フルオロ−４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−メチル−５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−エトキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝エタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（エチルチオ）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ビニル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−メチル−３′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（１−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−３−イル｝メタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［３′−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４′−フルオロ−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（２−ナフチル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（１Ｅ）−１−［４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノンオキシム；
１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝エタノール；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４′−ピリミジン−５−イル−１，１′−ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４″−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′：４′，１″−ターフェニル−４−カルボニトリル；
６−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
２−｛４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−｛４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−｛４−［４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−２−｛４−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ベンジルフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−フェニルエタノン；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
４′−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェノキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝（フェニル）メタノン；
４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−（｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾニトリル；
５−エチル−Ｎ−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ベンジル｝ピリミジン−２−アミン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４′−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−メチル−２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−［４′−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
３−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−メチル−１−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−シクロブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−４−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射標識体。
【化３】
［式中、
Ｒ１は、アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれぞれ独立に、水素、メチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり、ただしＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの１以上がアルキルである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうちの少なくとも１個がフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｌ１は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｃｙ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚは、置換基Ｒ６または−Ｌ３−Ｃｙ３によって表される基であり；
Ｒ６は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＮ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ１０）であり；
Ｌ３は、結合、酸素、硫黄、カルボニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏアルキル）−、ＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｃｙ３は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）アミンであり；
ただし、Ｃｙ３は、
【化４】
ではない。］
【請求項１７】
Ｌ１が結合である場合、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、さらにはＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合、Ｃｙ３は
【化５】
ではない請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
障害を有するか障害を受けやすい被験者に対して、治療上有効量の請求項１６に記載の式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する、ヒスタミン−３受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物の治療方法。
【請求項１９】
Ｃｙ２が、それぞれ窒素、酸素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールまたは複素環であり、ただし少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、ただしＬ１が結合である場合は、Ｚは−Ｌ３−Ｃｙ３であり、さらにＬ１が結合であり、Ｃｙ１がフェニルであり、Ｚが−Ｌ３−Ｃｙ３であり、Ｌ３が結合である場合は、Ｃｙ３は
【化６】
ではない請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態または障害が、急性アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥過活動性障害、双極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インシュリン耐性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、メニエール病、代謝症候群、軽度認識障害、片頭痛、気分および注意の変容、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥレット・シンドローム、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態または障害が、注意欠陥過活動性障害、アルツハイマー病または認知症である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態または障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態または障害が、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｃｙ１Ａはアリールまたはヘテロアリールである。）の製造方法であって、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
をアルキル化条件で処理して、式（ＩＶ）の化合物を得る段階を有する方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
（Ｃｙ１はアリールである。）が、
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化１０】
（Ｐは窒素保護基である。）および式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
（Ｃｙ１はアリールである。）を、炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスと溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１２】
を得る段階；
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【化１３】
炭酸塩塩基および銅源を高沸点極性溶媒中で加熱して、下記式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化１４】
および
ｃ）前記窒素保護基を脱離させて、式（III）の化合物
を得る段階を有する方法によって提供される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｃｙ１がフェニルであり、
前記窒素保護基がエトキシカルボニルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＩＩＩａ）の化合物と前記式（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物を、溶媒中にて炭酸セシウム、パラジウム源およびキサントホスで処理する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記パラジウム源が酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムである請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記パラジウム源が塩化パラジウムである請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒がトルエンである請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）および８−ヒドロキシキノリンとともに加熱する請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物および前記式（ＩＩＩｄ）の化合物を、高沸点極性溶媒中にて炭酸カリウムおよび銅粉末とともに加熱する請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジンおよび４−メチルピリジンから選択される請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記高沸点極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を、酢酸中の無水臭化水素または塩化水素で処理する請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物を塩基で処理する請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはシクロアルキルケトンの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで処理する段階を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキル化条件が、式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドの混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムで処理する段階を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
下記式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の塩。
【化１５】
［式中、Ｃｙ１はアリールである。］
【請求項４０】
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩である化合物。
【請求項４１】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチルをＤ−ジベンゾイル酒石酸・１水和物と反応させる段階を有する、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法。
【請求項４２】
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
（式中、Ｒ１はアルキル基である。）の製造方法であって、
ａ）（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供する段階；
ｂ）前記（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル・ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を塩基で処理する段階；
ｃ）Ｐが窒素保護基である式（ＩＩＩａ）の化合物および下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１７】
（式中、Ｃｙ１はアリールである。）を、溶媒中にて炭酸塩塩基、パラジウム源およびキサントホスとともに加熱して、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【化１８】
を得る段階；
ｄ）式（ＩＩＩｃ）の化合物、下記式（ＩＩＩｄ）：
【化１９】
の化合物、炭酸塩塩基および銅源を、高沸点極性溶媒中で加熱して、式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【化２０】
を得る段階；
および
ｅ）前記窒素保護基を脱離させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、アルキル化して式（ＩＶ）の化合物を得る段階
を有する方法。
【請求項４３】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物または２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物である化合物。
【請求項４４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値３．９０±０．２、１６．７２±０．２、１６．９９±０．２、１７．１７±０．２、１８．１２±０．２、１９．７２±０．２、１９．９８±０．２、２０．２５±０．２、２３．９６±０．２、２７．６５±０．２および２８．９３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項４５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３９±０．２、１０．４５±０．２、１１．９２±０．２、１２．５２±０．２、１３．４５±０．２、１６．７１±０．２、１６．９２±０．２、１７．６２±０．２、１７．９０±０．２、１９．１０±０．２、２０．４６±０．２および２０．６３±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項４６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．０３±０．２、１３．９２±０．２、１５．５５±０．２、１５．６１±０．２、１５．９３±０．２、１６．１５±０．２、２４．３７±０．２、２４．６６±０．２、２５．１２±０．２、２５．６８±０．２および２７．９０±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項４７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値４．３４±０．２、８．６９±０．２、１３．０４±０．２、１５．８２±０．２、１７．１１±０．２、１８．３５±０．２、１８．９３±０．２、２０．７４±０．２、２２．４０±０．２、２３．０４±０．２および２６．４５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩無水物。
【請求項４８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値６．２７±０．２、１２．５９±０．２、１５．１５±０．２、１６．７１±０．２、１８．４９±０．２、１８．９５±０．２、２０．３１±０．２、２０．９７±０．２、２２．４４±０．２、２３．８２±０．２、２４．０３±０．２、２４．６７±０．２、３１．９０±０．２および３２．７５±０．２で少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物。
【請求項４９】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項５０】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項５１】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項５２】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−Ｌ−酒石酸塩無水物。
【請求項５３】
実質的に純粋な結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩無水物。
【請求項５４】
ａが７．６Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．７Åであり、βが９４．１°である単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ａ型。
【請求項５５】
ａが７．６Åであり、ｂが８．７Åであり、ｃが４０．３Åである単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物Ｂ型。
【請求項５６】
ａが７．３Åであり、ｂが７．４Åであり、ｃが２２．２Åであり、α、βおよびγがそれぞれ８６．３°、８１．０°および７７．３°である単位格子パラメータを有する結晶２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩・３ヘミ水和物。
【請求項５７】
２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸塩を水およびジメチルアセトアミドまたはエタノール中で再結晶させる段階を有する、２−｛４′−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５２７５７８（Ｐ２００９−５２７５７８Ａ）
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６５０２（Ｐ２００８−５５６５０２）
【出願日】平成１９年２月１６日（２００７．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６２３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１００９９０
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１６日（２００７．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６２３２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１００９９０
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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