オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物
【課題】 患者の承諾を促し、それによりオピオイドアゴニストで治療されるべき患者に
おけるオピオイドアゴニスト治療の効力を増加させること。
【解決手段】 オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；および制御放出材料
を含む制御放出投与形は、投与間隔中に上記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるのに
有効な量の上記オピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオ
イドアゴニストを放出する。該投与形は、ヒト患者に投与されたときに少なくとも約８時
間無痛覚を供する。別の実施態様では、投与間隔中に放出されるアンタゴニストの用量は
、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高める。
おけるオピオイドアゴニスト治療の効力を増加させること。
【解決手段】 オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；および制御放出材料
を含む制御放出投与形は、投与間隔中に上記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるのに
有効な量の上記オピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオ
イドアゴニストを放出する。該投与形は、ヒト患者に投与されたときに少なくとも約８時
間無痛覚を供する。別の実施態様では、投与間隔中に放出されるアンタゴニストの用量は
、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高める。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オピオイドアゴニストとしても知られるオピオイドは、アヘンまたはモルヒネ様特性を
示す薬剤の一群である。オピオイドアゴニストは、文献で、そして当業者に知られている
（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、（１９９２年））（非特許文献１）。それらの鎮
痛薬効力のために、オピオイドアゴニストは、患者に疼痛緩和を供するために使用されて
きた。オピオイド鎮痛薬の使用には副作用も伴う。例えば、モルヒネのようなオピオイド
アゴニストの投与は、悪心、吐気、痒み、尿閉、および呼吸抑制などの副作用を伴うこと
が報告されている。Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８７
，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）（非特許文献２）。モルヒネの慢性使用は
、薬剤の身体的依存性を増し、そして寛容が増すこと、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５９７，７４〜８３（１９９２）（非特許文献３）、そして便
秘を誘導することも報告された。
【０００２】
鎮痛薬効力に影響を及ぼすことなく、オピオイドアゴニストの副作用を減少させる試み
も報告されている。例えば、Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏ
ｌ．８７，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）は、モルヒネの静脈内注入に伴う
０．２５μｇ．ｋｇ-1．ｈ-1または１μｇ．ｋｇ-1．ｈ-1のナロキソン（オピオイドアン
タゴニスト）の投与が、モルヒネのある種の潜在的副作用（例えば、悪心、吐気および痒
みの発生）を減少させる上で有効であることを報告する。
【非特許文献１】Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、（１９９２年）
【非特許文献２】Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８７，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）
【非特許文献３】Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５９７，７４〜８３（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
患者の承諾を促し、それによりオピオイドアゴニストで治療されるべき患者におけるオ
ピオイドアゴニスト治療の効力を増加させることが、本発明の目的である。
オピオイドアゴニスト治療に伴う副作用を減少させることが、本発明の別の目的である
。
オピオイド治療に伴う副作用を減少するためのアンタゴニストの薬理学上有効な血中濃
度を維持しつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度が、より長期間維持さ
れるアゴニスト療法を提供することも、本発明の目的である。
【０００４】
制御放出におけるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め、そして同時にオピオイドア
ゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性およびその他の望ましくな
い副作用の発生を弱めることも、本発明の目的である。
オピオイドアゴニストの鎮痛薬効能をも選択的に高めつつ、オピオイドアゴニストの鎮
痛的に有効な血中濃度がより長期間維持されるというアゴニスト療法を提供することも、
本発明の目的である。好ましくは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の選択的増強が生じ
ると同時に、オピオイドアゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性
および他の不要な副作用の発生が低下する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上述の目的およびその他の目的から見て、本発明は、投与形が、制御放出様式でオピオ
イドアゴニストおよびアンタゴニストを放出することを特徴とする、オピオイドアゴニス
トおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出経口投与形に向けられる。
本発明は、さらに、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニストおよびア
ンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオイドアゴニストま
たはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と合わせる前に処理して、その放出速度を
修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含
む制御放出投与形に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
さらに本発明は、ヒトに投与されたときにオピオイドアゴニストが鎮痛的に有効な量で
存在し、そしてオピオイドアンタゴニストが、投与形により供される鎮痛レベルを、非治
療レベルまで減少させない量で存在することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。特定の実施態様では、オ
ピオイドアンタゴニストは、オピオイド関連の副作用を減少させる上でも有効な量で存在
する。
本発明の特定の実施態様では、制御放出投与形は、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻内
投与用の組成物、注射用の組成物、および固形経口組成物を包含する。
【０００７】
特定の好ましい実施態様では、本発明は、より長期間にオピオイドアゴニストおよびオ
ピオイドアンタゴニストを供給する制御放出投与形を包含する。これらの経口的な実施態
様では、投与形は、一定量のオピオイドアゴニスト、好ましくは生物様式的（ｂｉｏｍｏ
ｄａｌｌｙ）に作用するオピオイドアゴニスト、および一定量のオピオイドアンタゴニス
トを包含する。そして投与により、該投与形は、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め
るため、かつオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性およ
び／または寛容性効果を弱めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストと共に、投与
間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。
【０００８】
本発明の特定の実施態様は、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニスト
およびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオイドアゴ
ニストまたはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と組み合わせる前に処理して、そ
の放出速度を修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタ
ゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。
本発明は、以前に中毒から回復したオピオイド常習者の維持治療のための上述の制御放
出製剤の使用にも向けられる。
【０００９】
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルホン、オキシコド
ン、ヒドロコドン、モルヒネ、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物から
なる群から選択される。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、例えば、モルヒネ、コデイン
、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、エンケファリン、
ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよび
オピオイドペプチドから選択される二様式的（ｂｉｍｏｄａｌｌｙ）に作用するオピオイ
ドアゴニストである。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキ
ソン、ナルメフェン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群か
ら選択される。
【００１０】
本発明は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与
形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニストの制御放出およびオピオイドア
ンタゴニストの制御放出を提供する。好ましい実施態様では、投与形からのアゴニストお
よびアンタゴニストの放出速度は、投与期間中に血中で鎮痛的に有効な量のアゴニストを
維持するように、そして投与期間中にオピオイドアゴニストに関連した副作用を減少させ
るために十分であるが、アゴニストの鎮痛効力を無効にするためには不十分であるオピオ
イドアンタゴニストの濃度を維持するように制御される。好ましい実施態様では、本発明
は、より長期間にオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを放出する制御
放出固形投与形に向けられる。これらの経口の実施態様では、該投与形は、一定量のオピ
オイドアゴニスト、好ましくは生物様式的に作用するオピオイドアゴニスト、および一定
量のオピオイドアンタゴニストを包含し、そして経口投与により該投与形は、オピオイド
アゴニストの鎮痛効力を高め、そしてオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮
過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるために有効な量のオピオイドアン
タゴニストと共に、投与間隔中に鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを
放出する。
【００１１】
本発明は、さらに、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御
放出固形投与形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニストの制御放出および
オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、患者に投与されたときに、該投与形は、
オピオイドアゴニストに関連した副作用の減少と共に無痛覚を提供する。このような投与
形は、実質的に比例した速度で、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを放出する
ことが好ましい。オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの放出速度は、好ましくは
経時的に、さらに好ましくは投与期間においておよそ比例している。
特定の実施態様では、本発明の制御放出組成物は、悪心、吐気、痒み、尿閉、呼吸抑制
、便秘、身体的依存性、寛容性、興奮過敏、および痛覚過敏のようなオピオイドに関連し
た副作用の減少を供する。
【００１２】
参照により本文に組込まれる米国特許第５，５１２，５７８号；第５，４７２，９４３
号；第５，５８０，８７６号；および第５，７６７，１２５号（Ｃｒａｉｎ，ｅｔ ａｌ
．）は、モルヒネまたは他の二様式的に作用するオピオイドアゴニストとのオピオイドア
ンタゴニストの組合せを記載する。そこに記載された組合せは、同時に、身体的依存性、
寛容性、興奮過敏、痛覚過敏、および二様式的に作用するオピオイドアゴニストの慢性使
用に関連した他の不要な（興奮性）副作用を弱めつつ、二様式のオピオイドアゴニストの
鎮痛効果を高めると思われる。しかし、これらの特許では、アゴニストおよびアンタゴニ
ストが、制御放出様式で投与形から各々放出され、そしてオピオイドアゴニストに関連し
た副作用の減少および／またはオピオイド効能の増加と共に、より長期の投与期間に、必
須な無痛覚が供されうるように、患者にアゴニストおよびアンタゴニストを吸収させ（ま
たは供給し）うる組合せ投与形の調製の機構と方法を提供することが考慮されていない。
上に引用した文書も、オピオイド治療に関連した副作用を減少させるためにアンタゴニス
トの薬学上有効な血中濃度を同時に維持しつつ、より長期間、アゴニストの鎮痛的に有効
な血中濃度を維持するための制御放出製剤を提供していない。このような制御放出組成物
は、それらがピーク濃度の制限を可能にするので、また薬剤の摂取頻度がより少ないこと
から患者の承諾を増すので、望ましい。
【００１３】
用語「制御放出投与形」は、迅速放出投与形の投与後に通常提供されるより長く、アゴ
ニストおよびアンタゴニストの投与後の薬学上の応答期間を提供する投与形を指す。本発
明の特定の好ましい実施態様では、制御放出投与形は、血液（例えば、血漿）濃度（レベ
ル）が、投与期間、鎮痛的に有効な範囲内に（最小限の有効な鎮痛薬濃度、すなわち、「
ＭＥＡＣ」より上に）維持されるような速度で、投与形からオピオイドアゴニストおよび
オピオイドアゴニストを放出する。本発明の特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニ
ストは、そのアンタゴニストの血液（例えば、血漿）濃度が、投与期間、オピオイドアゴ
ニストに関連した副作用を減少するために薬学上有効な範囲内に維持されるような速度で
、制御放出投与形から放出される。他の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニス
トは、制御供給製剤が、上述のＣｒａｉｎ，ｅｔ ａｌ．の特許に示された利点、すなわ
ち、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／また
は寛容性効果を同時に弱めつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の高めることを供する
ような速度で制御放出投与形から供給される。当業者は、本発明によって包含される特定
の組合せのオピオイドアゴニスト／オピオイドアンタゴニストによって引起される無痛覚
の増強により、鎮痛効力が、オピオイドアゴニストの血漿レベルから想定されるものより
大きくなりうることが分かる。本発明の目的のために、製剤のインビトロ溶解試験（すな
わち、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの放出を測定すること）を
介して得られた制御放出は、インビボ、特に経口製剤の場合における制御放出投与形のた
めの投与間隔の代用測定値として機能しうる。このようなインビトロ試験は、米国薬局方
ＸＸＩＩ（１９９０年）のＵＳＰパドル法を利用して、１００ｒｐｍで、９００ｍｌ水性
緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）で、３７℃で行われうる。分析方法は、例えば、高速液体
クロマトグラフィーでよい。
【００１４】
好ましい実施態様では、本発明の制御放出投与形は、少なくとも８時間毎に投与可能で
ある（すなわち、上記の必須効果を提供する）。特定の好ましい実施態様では、制御放出
投与形は、１日２回（１２時間毎）、または１日１回（２４時間毎）で投与可能である。
制御放出投与形が、経皮供給系である実施態様では、経皮供給系は、好ましくは、少なく
とも約３日間、必須効果を供する。特定の好ましい実施態様では、経皮供給系は、オピオ
イドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効
果を供しつつ、少なくとも約５日間、好ましくは約７日間、ヒト患者の皮膚上で消費され
る。好ましくは、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の増強
を同時に供する。
本発明では、無痛覚の程度を高め、不要な副作用を弱めるために、非常に低い用量のオ
ピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニスト（鎮痛薬）の用量と組み合わせる。該
投与形は、それが例えばヒト患者に投与されたときに、オピオイドアゴニストおよびオピ
オイドアンタゴニストが供給される様式で調製される。
【００１５】
オピオイドアゴニストの供給速度は、制御放出投与形が、経口粘膜供給系、鼻内投与用
組成物、注射用組成物、および固形経口組成物である実施態様において、投与形に含まれ
るオピオイドアゴニストの実質的に全部の用量が、投与後にその投与形から供給されるよ
うなものである。オピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴ
ニストが、意図した投与間隔の間、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過
敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるように供給されるようなものである
。好ましくは、オピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニ
ストが、制御放出投与形の投与間隔の間にオピオイド鎮痛薬の鎮痛効能を高めるように供
給されるようなものである。実質的に全てのオピオイドアンタゴニストが、この目的を満
たすために制御放出投与形から供給されることは必要でない。
【００１６】
制御放出投与形が、経皮供給系を包含する場合、オピオイドアゴニストの供給速度は、
投与形に含まれるオピオイドアゴニストの十分な平均相対放出速度（または流動速度）が
、投与により経皮投与形から供給されるようなものである。オピオイドアンタゴニストの
供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、意図した投与間隔の間に、オピオイ
ドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果
を弱めるように供給されるようなものである。好ましくは、オピオイドアンタゴニストの
供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、制御放出投与形の投与間隔の間に、
オピオイド鎮痛薬の鎮痛効能を高めるように供給されるようなものである。実質的に全て
のオピオイドアンタゴニストが、これらの目的を満たすために制御放出投与形から供給さ
れることは必須ではない。
【００１７】
本発明により、投与間隔の間に、投与形から供給されるオピオイドアンタゴニストの用
量は、好ましくは、投与形から供給されるオピオイドアゴニスト（好ましくは、二様式で
作用するオピオイドアゴニスト）の用量より約１００から約１０００倍少ない。上記Ｃｒ
ａｉｎ，ｅｔ ａｌ．の特許に記載されるとおり、興奮性オピオイド受容体アンタゴニス
トは、侵害受容性経路中の神経細胞上の興奮性オピオイド受容体に結合し、そして不活性
化する。本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソ
ン、ジプレノルフィン、エトルフィン、およびジヒドロエトルフィンからなる群から選択
されることが好ましい。ナルトレキソンおよびナロキソンは、本発明の特定の実施態様で
特に好ましい。
【００１８】
本発明の制御放出投与形は、好ましくは、オピオイドアンタゴニストが、抑制性でなく
興奮性のオピオイド受容体で選択的拮抗作用を示すようなレベルで、オピオイドアンタゴ
ニスト（例えば、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト）を供給する。さらに、アンタ
ゴニストは、好ましくは、アゴニストの鎮痛薬効能を高めるので、アゴニストは、そうで
なければサブ鎮痛性である低い用量で投与されたときにも有効である。本発明の興奮性オ
ピオイド受容体アンタゴニストと共存した場合、オピオイドアゴニストが単独で投与され
たときより１０〜１００倍低い用量の（二様式で作用する）オピオイドアゴニストで、鎮
痛効果を達成することがありうる。これは、オピオイドアゴニストの抗鎮痛性の興奮性副
作用を弱めることにより、興奮性オピオイド受容体アンタゴニストが、オピオイドアゴニ
ストの鎮痛効果を高めうるからである。したがって、本発明の特定の好ましい実施態様で
は、オピオイドアゴニストは投与形に含まれ、そして典型的に無痛覚のために投与されて
きた量より少ない量で供給される。本発明の特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニ
ストは、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの量が、例えば、投与間隔の間に典型的
に投与されるオピオイドアゴニストの量より約１０から約１００倍少ないように供給され
る。
【００１９】
本発明の特定の実施態様は、一方を他方と合わせる前に、オピオイドアゴニストまたは
オピオイドアンタゴニストを処理して、その放出速度を修飾し、制御放出投与形に配合し
た場合には、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から
放出されることを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを
含む制御放出投与形に向けられる。例えば、前記薬剤の１つは、他方と共に単位投与形に
配合された場合に、その２つの薬剤の放出速度が実質的に類似するようにその放出速度を
修飾するために、例えば制御放出材料で前処理されうる。
【００２０】
選択された薬剤が、例えば溶解性が異なるために、制御放出投与形からの異なる放出速
度を有する場合には、より近い溶解性を供するように一方の薬剤の塩を選択することによ
って、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方について類似の放出
速度を得ることも可能であろう。さらに（または代わりに）、オピオイドアンタゴニスト
の特定の選択は、溶解性の点でオピオイド鎮痛薬にできるだけ近接するように行われうる
。
代わりに、本発明の特定の実施態様では、例えば長い半減期を有するアゴニストおよび
／またはアンタゴニストを選択することにより、上記通りに放出速度などを調節する必要
性はない。
さらに、身体的依存の長期化を防止して、以前に回復したオピオイド、コカインおよび
アルコール常習者の長期維持治療を行うために、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト
を、オピオイド受容体アゴニストのサブ鎮痛用量と共に、本発明の制御放出製剤において
投与しうる。
【００２１】
本発明に有用なオピオイドアゴニストとしては、限定ではないが、アルフェンタニル、
アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド
、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキ
ストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒ
ドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキ
サフェチル・ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチ
アムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、
ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノー
ル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾ
シン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパ
ノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパヴェレツム、ペンタゾシン、フェ
ナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラ
ミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタ
ニル、チリジン、トラマドール、前述のもののいずれかの混合物、前述のもののいずれか
の塩、等が挙げられる。
【００２２】
特定の好ましい実施態様では、二様式で作用するオピオイドアゴニストを、モルヒネ、
コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケフ
ァリン、ダイノルフィン、エンドルフィンおよび類似に作用するオピオイドアルカノイド
およびオピオイドペプチドからなる群から選択する。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストを、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒ
ドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、
またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定の好ましい実施態様では、
オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンである。１５ｍｇ用量のヒド
ロコドンに比較して、これらのオピオイドの等価鎮痛用量を下記の表１に示す。
【００２３】
表１：オピオイドの等価鎮痛用量
オピオイド 計算投与量（ｍｇ）
オキシコドン １３．５
コデイン ９０．０
ヒドロコドン １５．０
ヒドロモルフォン ３．３７５
レボルファノール １．８
メペリジン １３５．０
メタドン ９．０
モルヒネ ２７．０
【００２４】
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニストは、二様式で作用するオピオイド
アゴニストである。「二様式で作用するオピオイドアゴニスト」は、痛みを仲介する侵害
受容性神経細胞での抑制性および興奮性オピオイド受容体の両方に結合し、そして活性化
するオピオイドアゴニストである。抑制性受容体の活性化は、オピオイド無痛覚を生じる
のに対して、興奮性受容体の活性化は、オピオイドアゴニストに対する身体的依存性およ
び寛容性の発生、抗鎮痛作用、興奮過敏、および無痛覚過敏を含めた不要な副作用を生じ
る。二様式で作用するオピオイドアゴニストの例としては、モルヒネ、コデイン、フェン
フェニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノ
ルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカノイドおよびオピオ
イドペプチドが挙げられる。
【００２５】
本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ジ
プレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、その医薬的に許容される塩およ
びその混合物からなる群から選択されることが好ましい。他のオピオイドアンタゴニスト
としては、ナルメフェン、シクロアザシン、レバロルファン、その医薬的に許容される塩
およびその混合物が挙げられる。特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニス
トは、ナロキソンまたはナルトレキソンである。
本発明の目的のために、用語「オピオイドアゴニスト」は、用語「オピオイド」または
「オピオイド鎮痛薬」と交換可能であり、そしてオピオイドの塩基、混合アゴニスト−ア
ンタゴニスト、部分的アゴニスト、その医薬的に許容される塩、その立体異性体、そのエ
ーテルおよびエステル、およびその混合物を包含する。
本発明の目的のために、用語「オピオイドアンタゴニスト」は、塩基、その医薬的に許
容される塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物を包含す
る。
【００２６】
本発明は、開示したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの全ての医薬的に許容
される塩を包含する。医薬的に許容される塩としては、限定ではないが、ナトリウム塩、
カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、等のような
アルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等のような有機アミン；ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、硫酸塩、リン酸
塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、等のような有機酸塩；メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスル
ホネート、等のようなスルホネート；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のようなアミノ酸塩が挙げられる。
【００２７】
ここに開示するいくつかのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストは、１つ以上の
不斉中心を含む可能性があり、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立
体異性体形態が存在しうる。本発明は、このような全ての可能性のある形態、並びにそれ
らのラセミ体および分割体およびその混合物を包含する。ここに記載する化合物は、オレ
フィン性二重結合またはその他の立体的不斉中心を含み、そして特に指示しない限り、Ｅ
およびＺ立体異性体の両方を含む。全ての互変異体も、同様に本発明に包含される。
【００２８】
ここに使用するとおり、用語「立体異性体」は、原子の空間配向でのみ異なる個々の分
子の全ての異性体を意味する一般用語である。それは、互いに鏡像（ジアステレオマー）
でない１つ以上の不斉中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
用語「不斉中心」は、４つの異なる基が付着する炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像の上に重ね合すこと
が可能でなく、したがってそのエナンチオマーが、一方向に偏光平面を回転させ、その鏡
像が、逆方向に偏光平面を回転させることを特徴とする光学的に活性である分子を指す。
用語「ラセミ性」は、光学的に不活性である等量のエナンチオマーの混合物を指す。
用語「分割」は、ある分子の２つのエナンチオマーの内の１つの分離または濃縮または
消失を指す。
【００２９】
本発明は、さらに、オピオイドアゴニストの経口投与形の乱用可能性を減少させる方法
に向けられる。その方法は、ここに記載されるとおり経口投与形でのオピオイドアゴニス
トを提供することを包含する。
本発明の制御放出組成物としては、限定ではないが、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻
内投与用組成物、注射用組成物、および固形経口組成物が挙げられる。
【００３０】
経皮供給系
本発明の制御放出製剤は、経皮パッチのような経皮供給系として製剤されうる。本発明
の特定の実施態様では、経皮パッチは、リザーバーまたはマトリックス内に含まれるオピ
オイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、並に皮膚に接着させた経皮デバイス
から患者の皮膚を通して活性剤の通過を可能にする接着剤を包含する。一旦、アゴニスト
／アンタゴニストが、皮膚層に浸透すると、該薬剤は、所望の医薬上の効果を発揮する血
流内に吸収される。経皮パッチは、投与期間中、オピオイドアゴニストの血中レベルが鎮
痛的に有効なレベルで維持され、そしてアンタゴニストの血中レベルが、オピオイドアゴ
ニストに関連した副作用を減少させるために十分であるが、オピオイドの鎮痛効率を無効
にするためには不十分である濃度で維持される制御放出様式で、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストの両方を放出する。好ましくは、経皮供給系から供給され
るアンタゴニストの量は、投与形から供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め
るために有効である。
【００３１】
オピオイドアゴニストの制御放出を供する経皮供給系は既知である。例えば、登録商標
デュラゼシックのパッチ（ヤンセン・ファーマシューティカルから市販で入手可能）は、
オピオイドアゴニスト（フェンタニル）を含み、そして４８から７２時間まで（２から３
日間）適切な無痛覚を提供すると言われている。
より長い無痛覚を提供するためのブペノルフィン（オピオイドアゴニスト）を含む経皮
供給系も記載されている。他の型のオピオイド鎮痛薬経皮製剤は、文献に報告されている
（例えば上記フェンタニルなど）が、ブプレノルフィン経皮供給系は、ブプレノルフィン
が、強力で、望ましい治療特性を有する部分的アゴニストのオピオイド鎮痛薬であるので
、特に興味深い。例えば、ブプレノルフィンは、モルヒネより５０から１００倍より強力
であるが、しかしモルヒネよりいっそう安全な治療指数を示す（参照によりここに組込ま
れるワレンスタイン・エスエルら、Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｓｓａｙｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｂｕｐｒｅｎｏ
ｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｇ（５）
：２２５〜２３５，１９８６参照）。
【００３２】
ブプレノルフィンの数種の型の経皮製剤が文献で報告されている。例えば、米国特許第
５，２４０，７１１号（ヒレら）、米国特許第５，２２５，１９９号（ヒダカら）、米国
特許第５，０６９，９０９号（シャルマら）、米国特許第４，８０６，３４１号（シエン
ら）、および米国特許第５，０２６，５５６号（ドラスツら）参照。その全てを、参照に
よりここに組込む。
本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第５，０６９
，９０９号（シャルマら）によっても調製されうる。この特許は、痛みを経皮治療するた
めにブプレノルフィンを投与するための積層複合体について記載している。本発明で使用
される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第４，８０６，３４１号（シ
エンら）によっても調製されうる。この特許は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸
透性である裏張り層を有する経皮モルフィナン麻薬鎮痛薬またはアンタゴニスト（ブプレ
ノルフィンを含む）医薬ポリマーマトリックス投与単位、およびその裏張り層に付着し、
そこに有効な投与量のブプレノルフィンを微細分散したポリマーマトリックスディスク層
を記載している。
【００３３】
本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第５，０２６
，５５６号（ドラストら）に記載されるものでもよい。そこでは、ブプレノルフィンの経
皮供給のための組成物は、Ｃ3〜Ｃ4ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、およびその混合物か
らなる群から選択される極性溶媒材料と、脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、お
よびその混合物からなる群から選択される極性液体材料とからなる担体中にブプレノルフ
ィンを包含する。ただし前記極性溶媒材料および液体材料は、６０：４０から約９９：１
までの溶媒材料：液体材料の重量比で存在する。本発明に使用される経皮供給系は、参照
によりここに組込まれる米国特許第４，５８８，５８０号（ガレら）で記載されるもので
もよい。その系は、約５〜１００ｃｍ2の範囲で皮膚近傍における材料放出表面領域を有
し、かつ０．１〜５０重量％の皮膚透過形ブプレノルフィンを含有する薬剤用リザーバー
を含んでなる。該リザーバーは、約４７〜９５％までのエタノール、１〜１０％ゲル化剤
、０．１〜１０％ブプレノルフィン、および該系から皮膚へのブプレノルフィンの流動を
制限する薬剤の皮膚への流路に配置される放出速度制御手段を含んでなる水性ゲルを含有
する。
【００３４】
本発明は、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放
出されるような、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経皮製剤、例えば上記の技
術製品を包含する。
本発明の経皮供給系は、好ましくは、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興
奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるのに有効な量のオピオイドアン
タゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。好
ましくは、供給されるオピオイドアンタゴニストの量は、経皮供給系から供給されるオピ
オイドアゴニストの鎮痛効能を同時に高める。
【００３５】
経皮供給系は、投与間隔中に、一次薬物動態学、ゼロ次薬物動態学、または一次および
ゼロ次の両薬物動態学に従って、オピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタ
ゴニストを供給しうる。用語「一次」薬物動態学は、特定の期間に増加する血漿濃度とし
て定義される。用語「ゼロ次」薬物動態学は、相対的に一定のレベルで血漿濃度が実質的
に維持されるブプレノルフィン製剤から放出される薬剤量を考慮する。本発明の目的のた
めに、比較的一定な血漿濃度は、４８時間にわたって約３０％を超えて減少しない濃度と
して定義される。
【００３６】
経皮供給系に関して使用されるとき、用語「供給する」は、経皮供給デバイスが、その
デバイスから患者の皮膚を介して、薬剤の平均相対放出速度または流量を提供することを
意味する。用語「平均相対放出速度」は、経皮供給デバイスからヒト患者の皮膚を通って
、血流に、単位時間当たりに放出される薬剤量から測定される。平均相対放出速度は、例
えば、ｇ薬剤／ｃｍ2／時間として表されうる。例えば、７２時間の期間かけて、１．２
ｍｇのブプレノルフィンを放出する経皮供給デバイスは、１６．６７ｇ／時間の相対的放
出速度を示すと考えられる。本発明の目的のために、相対的放出速度は、特定の投与間隔
内の任意の時点間で変化しうるものであり、したがって該用語は、その特定の投与間隔中
における全体の放出速度を反映するのみである。本発明の目的のために、相対的放出速度
は、用語「流動速度」と同意語であると考えられるべきである。
【００３７】
例えば、ヒト患者にブプレノルフィンを経皮供給することが、以前に例えば、参照によ
りここに組込まれる米国特許第５，９６８，５４７号に報告されている。その場合の平均
相対的放出速度は、以下のとおりである：投与間隔の開始から、その後約７２時間まで約
３ｇ／時間から約８６ｇ／時間までの平均相対的放出速度；および投与間隔の開始の約７
２時間後から、投与間隔の開始の少なくとも約１２０時間まで、約０．３ｇ／時間から約
９ｇ／時間までの平均相対的放出速度。
経皮投与形の特定の実施態様は、活性物質に不透過性である裏張り層、圧力感受性接着
性リザーバー層、および場合により、可動式保護層を包含する経皮パッチであり、そして
重量で、リザーバー層は、２０〜９０％のポリマーマトリックス、０．１〜３０％の柔軟
剤、０．１〜２０％の上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、およ
び０．１〜３０％のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストのための溶媒
を含んでなる。
【００３８】
制御放出投与形は、下記を含んでなる経皮プラスターをも包含しうる：
（１）それぞれが実質的に直角に交差する二方向にあり、３０〜１５０％伸び、Ａ対Ｂ
の伸び率が１．０対５．０であり、ここでＡおよびＢは、実質的に直角に交差する二方向
のデータを表し、そしてＡはＢより大きいという、０．５〜４．９μｍ厚、８〜８５ｇ／
ｍｍ強度のポリエステルフィルムを含有するフィルム層、ただし該ポリエステルフルムは
、その総重量に対して０．０１から１．０重量％で（ａ）平均粒子サイズが０．００１〜
３．０μｍであり、そして（ｂ）平均粒子サイズが、そのポリエステルフィルムの厚みの
実質的に１．５倍以下である固形微粒子を含有し；および
（２）上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む接着剤から構
成される接着層（ａ）、ここでその接着層（ａ）は、２〜６０μｍ厚で上記フィルム層の
表面に積層される。
【００３９】
制御放出投与は、上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを個体に
経皮投与するための積層複合体を含む経皮パッチでもよく、これは、（ａ）そのオピオイ
ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透過性であるポリマー裏張り
層；および（ｂ）水性アクリレート感圧性接着剤、１〜１２重量％のオピオイドアゴニス
トとオピオイドアンタゴニスト、およびカプリン酸およびオレイン酸と組合せてプロピレ
ングリコースモノラウレートを含有する２〜２５重量％の透過促進剤を含有するリザーバ
ー層を含んでなり、ここで該複合体の皮膚接触領域は１０〜１００ｃｍ2であり、そして
複合体からの投与速度は約１〜約１００μｇ／時間である。
【００４０】
制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい：（ａ）上記オピオイドアゴニ
ストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透過性である裏張り層；および（ｂ）
上記裏張り層に付着し、そしてオピオイドアゴニストおよびオピオイドを分散させたポリ
マーマトリックス層、ただしこのポリマーは、生物許容性であり、オピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニストを、経皮吸収のために伝達することができ、そしてポリ
マーマトリックス中でオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが安定であ
る。
制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい：（ａ）Ｃ3〜Ｃ4ジオール、Ｃ
3〜Ｃ6トリオール、およびその混合物からなる群から選択される極性溶媒材料；および（
ｂ）脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびその混合物からなる群から選択さ
れる極性液体材料、ただし上記極性溶媒材料および極性液体材料は約６０：４０〜約９９
：１の溶媒材料：液体材料の重量比で存在する。
【００４１】
経口粘膜供給系
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニスト／アンタゴニスト制御放出製剤は
、制御放出経口粘膜供給系として調製されうる。このような系は、マックイン，Ｒ．Ｌ．
ら、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｏｒａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｄｅｒｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｈｕ
ｍａｎ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ；（３４
）１９９５（２４３〜２５０）によって記載される。ここで、経口粘膜パッチは、２ロー
ル粉砕装置を介して、ブプレノルフィン遊離塩基（８％）、カルボポール９３４（５２％
）、ポリイソブチレン（３５％）およびポリイソプレン（５％、ｗ／ｗ）を均一に混合し
、その後その混合物を適切な厚みに圧縮することによって、調製される。膜裏張り（エチ
ルセルロース）を、圧縮した材料の片側に適用し、その後その材料から円板（０．５ｃｍ
2）を打ち出す。裏張りは、円板の一方の側からの薬剤放出を遅くするために、そして対
峙する側の組織に付着するのを避けるために存在する。軟質で柔軟な各円板は、およそ０
．６ｍｍ厚であり、そして２．９ｍｇブプレノルフィンを含んだ。これらのパッチは、個
体により１２時間で消費された。歯茎および唇への適用が試されたが、歯茎部位での接着
がより優れていると思われた。血清ブプレノルフィン（≧２５ｐｇ／ｍｌ）の最初の出現
の後、そのレベルは、一般に、比較的迅速に増加し、そしてパッチが除去されるまで継続
した。パッチが除去された後、ブプレノルフィンのレベルは即座に下がり、投与２４時間
後までに相当に低い（しかし測定できる）レベルになった。歯茎処置を介して０．４２±
０．１８ｍｇが供給されると概算された。この検討から、本発明により望ましいと考えら
れる血漿濃度を提供する経口粘膜パッチが調製されうることは明らかである。
【００４２】
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経口粘膜供給系、例えば
上記技術製品を包含する。
例えば、経口粘膜供給デバイスは、セルロース裏張りを有するポリマーを含有する圧縮
混合物でもよい。ポリマーは、カルボポール９３４、ポリイソブチレン、ポリイソプレン
、およびその混合物からなる群から選択され、そして上記セルロースは、アルキルセルロ
ース、例えばエチルセルロースでよい。
【００４３】
坐剤
本発明の制御放出投与形は、制御放出マトリックス中のオピオイドアゴニストおよびオ
ピオイドアンタゴニスト、および坐剤用担体（基材）を含む直腸投与のための医薬坐剤と
して製剤されうる。制御放出坐剤製剤の調製は、例えば、参照によりここに組込まれる米
国特許第５，２１５，７５８号に記載される。
吸収前に、薬剤は溶液中にあるべきである。坐剤の場合には、溶液になるために、基材
が溶解または融解する必要があり、続いて基材から直腸流動体へ薬剤が分配される。薬剤
の体への吸収は、坐剤基材によって改変されうる。したがって、特定の薬剤と共同して使
用されるべき特定の基材は、薬剤の物理的特性に考慮しながら選択されるべきである。例
えば、脂溶性薬剤は、直腸流動体に容易に分配しないが、しかし脂質基材中にわずかに可
溶である薬剤は、直腸流動体に容易に分配する。
【００４４】
薬剤の溶解時間（または放出速度）に影響する様々の因子の中には、溶解用溶媒に対す
る薬剤物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒中での物質溶解性、および溶媒中の溶解材
料の飽和濃度の起動力が含まれる。一般に、直腸に投与される坐剤からの薬剤の吸収に影
響する因子としては、坐剤担体、吸収部位ｐＨ，薬剤ｐＫａ、イオン化の程度、および脂
質溶解性が挙げられる。
選択される坐剤基材は、組成物に組み込まれるオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト
に適合性があるべきである。さらに、坐剤基材は、好ましくは、毒性がなく、そして粘膜
に刺激がなく、直腸流動体中で融解または溶解し、そして保存中に安定である。
【００４５】
本発明の特定の好ましい実施態様では、水溶性および水不溶性薬剤の両方について、坐
剤基材は、鎖長Ｃ12からＣ18までの飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリ
ドからなる群から選択される脂肪酸ワックスを包含する。
本発明の坐剤を調製する上で、他の賦形剤が使用されうる。例えば、ワックスは、直腸
経路による投与のための適切な形状を形成するために使用されうる。この系は、ワックス
なしで、しかし直腸および経口投与の両方のためのゼラチンカプセル中に充填される希釈
剤を添加することにより、使用されうる。
市販入手可能な適切なモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの例としては、ヘンケルに
よって調製される商標名ノバタＴＭ（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、
ＢＣＦ、Ｃ、Ｄおよび２９９）、およびダイナマイト・ノーベルによって調製されるウィ
テプソールＴＭ（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、
Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、
Ｅ７６およびＥ８５）の名の下に販売される１２〜１８炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙
げられる。
【００４６】
他の医薬的に許容される坐剤基材によって、上述のモノ−、ジ−およびトリグリセリド
を全部または部分的に置換しうる。坐剤中の基材の量は、投与形のサイズ（すなわち実際
の重量）、使用されるアルギネートおよび薬剤の量によって決定される。一般に、坐剤基
材の量は、坐剤総重量の約２０重量％〜約９０重量％である。好ましくは、坐剤中の基材
量は、坐剤総重量の約６５重量％〜約８０重量％である。
特定の実施態様では、制御放出マトリックスは、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリ
ウムおよびカルシウム塩を包含し、そのカルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋す
ることにより、投与後に坐剤基材が溶融するときに、マトリックスからのオピオイドアゴ
ニストおよびアンタゴニストの制御放出を提供するのに十分な量で存在する。
【００４７】
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての坐剤系、例えば上記の技
術製品を包含する。
例えば、坐剤は、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリウムとカルシウム塩、および直
腸流動体中で溶融または溶解する適切な担体を含有する制御放出マトリックスを含みうる
。そして上記カルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋することにより、坐剤基材が
溶融または溶解するときに、上記マトリックスからの上記治療上有効な剤の制御放出を提
供するのに十分な量で存在する。カルシウム塩は、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、および
その混合物からなる群から選択されうる。
【００４８】
鼻内投与用の組成物
本発明の制御放出製剤として、鼻内投与のための組成物が挙げられる。オピオイドアゴ
ニストを含む制御放出投与形は、欧州特許第ＥＰ２０５２８２号およびＰＣＴ出願第ＷＯ
８２０３７６８号（両方がモルヒネの制御放出を提供する）で、そして米国特許第５，６
２９，０１１号（モルフィン−６−グルコニドおよびモルフィン−６−スルフェート、両
者はモルヒネの代謝産物である）で記載されている。これらの文書の各々が参照によりこ
こに組込まれる。本発明は、オピオイドアンタゴニストが制御放出様式で放出されるよう
に、オピオイドアンタゴニストを含有する、上記通りのこのような全ての鼻内製剤を包含
する。
【００４９】
特定の実施態様では、鼻内組成物は、生物付着性マイクロスフィア中にオピオイドアゴ
ニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含する。好ましくは、マイクロスフィアは、
粘膜表面に接触してゲル化する生物適合性材料から調製される。実質的に均一な固形マイ
クロスフィアが好ましい。スターチ・マイクロスフィア（必要な場合架橋された）は好ま
しい材料である。マイクロスフィアを形成するために使用されうる他の材料は、スターチ
誘導体、改質スターチ、例えばアミロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン
、デキストランおよびデキストラン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクチド−コ−
グリコリド、ヒアルロン酸および、ベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、
ゲランゴムおよびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、およびペクチンお
よびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体が挙げられる。用語「誘導体」は
、特に、例えば官能化されないか、またはイオン性基を含むように官能化されうる親化合
物のエステルおよびエーテルを意味する。
【００５０】
適切なスターチ誘導体としては、ヒドロキシエチル・スターチ、ヒドロキシプロピル・
スターチ、カルボキシメチル・スターチ、陽イオン性スターチ、アセチル化スターチ、リ
ン酸化スターチ、スターチのコハク酸誘導体およびグラフト化スターチが挙げられる。こ
のようなスターチは、よく知られており、そして文献に記載されている（例えば、Ｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ Ｓｔａｒｃｈｅｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｏ．Ｂ．ウィ
ッツバーグ、シー・アル・シ・プレス、ボカ・ラトン（１９８６））。
適切なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキトラン（ＤＥＡＥ−
デキストラン）、硫酸デキストラン、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・スルホネ
ート、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・カルボキシレート、カルボキシメチル・
デキストラン、ジホスホネート・デキストラン、デキストラン・ヒドラジド、パルミトイ
ルデキストランおよびリン酸デキストランが挙げられる。
【００５１】
これらのマイクロスフィアの調製は、薬学文献（例えば、デイビスら、（編）、「Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ」、エルシビール・バイオメ
ディカル・プレス、１９８４年参照、参照によりここに組込まれる）に十分に記載される
。エマルジョン法および相分離法は両方とも適する。例えば、アルブミン・マイクロスフ
ィアは、油中水性乳化法を用いて作られうる。その場合、アルブミンの分散体が、均質化
技術または攪拌技術によって適切な油中で生じ、必要な場合には少量の適切な界面活性剤
が添加される。マイクロスフィアのサイズは、攪拌速度または均質化条件によって大いに
影響される。撹拌は、簡単な実験用攪拌装置によって、またはマイクロフルイダイザーま
たはホモジナイザーのようなより洗練された装置によって提供されうる。スターチ・マイ
クロスフィアを調製するために、同様にゼラチンのマイクロスフィアを調製するために、
英国特許第１５１８１２１号および欧州特許第２２３３０３号で記載されるとおり、乳化
技術もまた使用される。蛋白質性マイクロスフィアは、単純または複雑コアセルベーショ
ン等のコアセルベーション法によって、または適切な溶媒または電界質溶液を用いた相分
離技術によっても調製されうる。これらの系を調製するための方法の完全な詳細は、標準
的な教科書（例えば、フローレンスおよびアトウッド、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２版、マクミリアン・プレス、１９
８８年、第８章参照）から得られうる。
【００５２】
本発明による制御放出鼻用組成物は、それらの形態に応じて任意の適切な方法によって
投与されうる。マイクロスフィアまたは粉末を含む組成物は、鼻用吸入器デバイスを用い
て投与されうる。これらは、鼻に適用される市販の粉末系（例えば、フィションズ・ロム
ダル・システム）のためにすでに使用されている。
吸入器は、乾燥粉末またはマイクロスフィアの微細な分散噴霧を生じる。吸入器は、好
ましくは、実質的に一定の量の組成物の投与を確保する手段を具備する。粉末またはマイ
クロスフィアは、粉末またはマイクロスフィアのためのボトルまたは容器を具備する吸入
器により直接的に使用されうる。あるいは、粉末またはマイクロスフィアは、ゼラチンカ
プセルなどのカプセル、または鼻投与に適合した他の単一投与デバイスに充填されうる。
吸入器は、好ましくは、前記カプセルまたはデバイスを開ける手段を備える。
【００５３】
水性媒体による溶液または分散液を包含する組成物は、適切なデバイス、例えば計量可
能な投与エアゾルバルブまたは計量可能な投与ポンプを用いてスプレーとして投与されう
る。気体または液体の噴射剤が使用されうる。他のデバイスの詳細は、薬学文献（例えば
、ベル，Ａ．、Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ｉｎ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ，タイル・ピー（編）、デッカ、ニューヨーク、１９８８年参照）、
レミントン薬科学、マック・パブリシング社、１９７５年で見られうる。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての鼻用製剤、例えば上記技術
製品を包含する。
例えば、鼻内製剤は、その組成物の鼻投与後にその製剤の鼻内吸収を可能にする吸収促
進剤を有効量で包含しうる。吸収促進剤は、陽イオンポリマー、界面活性剤、キレート化
剤、ムコ多糖分解剤、シクロデキストリン、およびその組合せからなる群から選択されう
る。
【００５４】
注射用製剤
オピオイドアンタゴニストを含む制御放出注射用組成物は、例えば、参照によりここに
組込まれるチャシンらの米国特許第５，９４２，２４１号に記載される。本発明は、オピ
オイドアンタゴニストもオピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放出されるようにオ
ピオイドアンタゴニストを含有する全てのこのような注射用製剤を包含する。
ある実施態様では、制御放出注射用組成物は、制御放出微粒子、例えばマイクロスフィ
アまたはマイクロカプセル中にオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを包含する。
薬剤の遅延放出は、マトリックス外への制御拡散、および／またはその製剤のコーティン
グ剤またはポリマーマトリックスの選択的崩壊を通して起きる。
【００５５】
ある実施態様では、遅延放出製剤は、局所的な浸透または注射のために適切なサイズ分
布範囲内のマイクロスフィアとして調製される。マイクロスフィアまたは他の粒子の直径
および形状は、放出特性を修飾するために操作されうる。例えば、様々な平均直径を有す
るが、組成が同じであるマイクロスフィアに対して、大きな直径のマイクロスフィアでは
、一般に、放出速度の低下および組織侵入の減少が生じ、そして小さな直径のマイクロス
フィアでは、反対の効果が生じる。さらに、例えば、円筒形状のような他の粒子形状でも
、球状形態に対して、そのような代りの立体形状に固有の表面積対質量比が増すので、放
出速度が修飾されうる。注射用マイクロスフィアの直径は、例えば約５ミクロン〜約２０
０ミクロンのサイズ範囲にある。さらに好ましい実施態様では、マイクロスフィアの直径
は、約２０〜約１２０ミクロンの範囲である。
【００５６】
広範多様な生物分解性材料が、制御放出の注射用投与形を提供するために利用されうる
。当業者に知られる任意の医薬的に許容される生物分解性ポリマーが、利用されうる。生
物分解性制御放出材料は、約２年未満の期間にわたってインビボで分解し、そして少なく
とも５０％の制御放出材料が約１年以内に、より好ましくは６ヵ月またはそれ未満で分解
することが好ましい。さらに好ましくは、制御放出材料は１〜３ヶ月以内に有意に分解し
、そして少なくとも５０％の材料が非毒性残留物に分解され、そして体から除去され、そ
して１００％の薬剤が、約２週〜約２ヶ月の期間内に放出される。制御放出材料は、好ま
しくは加水分解によって分解し、そして最も好ましくは、放出が維持されるのみならず、
所望の放出速度も提供するように、塊状腐食によるよりは表面腐食によって分解する。し
かし、これらの製剤の薬物動態的放出プロファイルは、所望の期間中に所望の可逆的麻酔
効果を提供するために、一次的、ゼロ次的、二相的または多相的であってよい。
制御放出材料は生物適合性であるべきである。ポリマー材料の場合には、生物適合性は
、ポリマーを形成するモノマーおよび／またはポリマーのいずれかの標準的な再結晶化に
よって増強される。
【００５７】
適切な生物分解性ポリマーが、制御放出材料として利用されうる。ポリマー材料は、ポ
リアクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオ
ルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖類、蛋白質性ポリマー、多
糖類の可溶性誘導体、蛋白質性ポリマーの可溶性誘導体、ポリペプチド、ポリエステル、
およびポリオルトエステルまたはこれらのいずれかの混合物またはブレンドを包含しうる
。多糖類は、ポリ−１，４−グルカン、例えばスターチグリコーゲン、アミロース、アミ
ロペクチン、およびその混合物でよい。生物分解性の親水性または疎水性ポリマーは、ポ
リ−１，４−グルカンの水溶性誘導体、例えば加水分解されたアミロペクチン、加水分解
されたアミロペクチンのヒドロキシアルキル誘導体、例えばヒドロキシエチルスターチ（
ＨＥＳ）、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒドスターチなどでよい。本発明の製
剤に有用である好ましい制御放出材料の例は、ポリ無水物；乳酸対グリコール酸の重量比
が４：１以下（すなわち８０％以下の乳酸対２０％以上のグリコール酸）である乳酸とグ
リコール酸とのコポリマー；およびポリオルトエステルであり、ただしこれらは、触媒ま
たは分解増強化合物を含み、例えば少なくとも１重量％でマレイン酸無水物のような無水
触媒を含む。他の有用なポリマーとしては、ゼラチンおよびフィブリンのようなタンパク
質ポリマー、およびヒアルロン酸のような多糖類が挙げられる。ポリ乳酸はインビボで１
年以上で分解するので、このような分解速度が望ましいか、または許容される状況下での
み、このポリマーをそれ自身で利用しうる。
【００５８】
ポリマー材料は、当業者に知られるいずれかの方法によって調製されうる。例えば、ポ
リマー材料が、乳酸とグリコール酸とのコポリマーから構成される場合、このコポリマー
は、米国特許第４，２９３，５３９号（ルウィッグら）に説明される手段によって調製で
きる。この開示を参照によりここに組み込む。簡潔には、ルウィッグは、容易に除去可能
な重合触媒（例えば、ダウエックスＨＣＲ−Ｗ２−Ｈのような強酸イオン交換樹脂）の存
在下で乳酸とグリコール酸との縮合によって該コポリマーを調製する。触媒の量は、重合
にとって重要ではないが、しかし一般に、組み合わせた乳酸とグリコール酸の総重量に対
して約０．０１から約２０重量部までである。重合反応は、約４８〜約９６時間で、好ま
しくは水および副産物の除去を促進する減圧下で、約１００℃〜約２５０℃の温度で、溶
媒なしに行われうる。その後、コポリマーを、融解した反応混合液を濾過して、実質的に
全ての触媒を除去することによって、または冷却した後、ジクロロメタンまたはアセトン
のような有機溶媒中に反応混合物を溶解し、そして濾過して触媒を除去することによって
回収する。
【００５９】
特定の好ましい実施態様としてここに記載した製剤の基剤は、圧縮成形のような方法よ
りも、エマルジョン調製、溶媒混合、噴霧乾燥またはホットメルトのような製剤中に該局
所麻酔薬を均一に分散する方法を用いて調製される。所望の放出プロファイルは、様々の
放出速度を示すポリマーの混合物を使用することによって達成されうる。
マイクロスフィアの調製方法は、よく知られており、そして以下の実施例に代表される
。マイクロスフィアを調製する適切な方法の例は、溶媒蒸散、相分離および流動化床コー
ティングである。
溶媒蒸散法では、該局所麻酔剤が有機溶媒に可溶である場合には、ポリマーを揮発性有
機溶媒に溶解し、薬剤をその有機相に添加し、２％未満のポリビニルアルコールを含む水
中で有機相を乳化し、そして最終的に真空下で溶媒を除去して、別個の硬化した均質で強
固なマイクロスフィアを形成することによって、該局所麻酔剤を生物分解性ポリマー中に
捕捉しうる。
【００６０】
相分離微小封入法は、ポリマー中に水溶性薬剤を捕捉して、マイクロカプセルおよびマ
イクロスフィアを調製するのに適切である。相分離は、シリコーン油のような非溶媒の添
加により、有機溶媒からポリマーをコアセルベーション化することに関与する。好ましい
実施態様では、マイクロスフィアは、刊行された国際特許出願ＷＯ９５／１３７９９号で
のラムスタックら、１９９５年の方法によって調製し得て、その開示はここに組込まれる
。ラムスタックらの方法は、活性剤およびポリマーを含む第一相、および活性剤を含む微
粒子を形成するために、静的混合装置から急冷用液体に汲み上げられる第二相を本質的に
備える。第一および第二相は、場合により実質的に不混和性であってよく、そして第二相
は、好ましくはポリマーおよび活性剤のための溶媒を含まず、そして乳化剤の水性溶液を
含む。
【００６１】
流動化床コーティングでは、薬剤は、ポリマーと共に有機溶媒中に溶解される。その後
、その溶液を、例えばウルスターの空気懸濁コーティング装置を通して、加工して、最終
マイクロカプセル製品を形成する。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての注射用製剤、例えば上記の
技術製品を包含する。
例えば、注射用組成物は、医薬的に許容される注射用溶媒中に複数の基剤を包含してよ
く、そして上記基剤は、ポリ無水物、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパク質、多糖類、およびその
組合せからなる群から選択されるポリマーを含んでなる生物適合性、生物分解性の制御放
出材料を有効量で含有する。
【００６２】
制御放出経口投与形
オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの組合せを、錠剤およびカプセルなどの制
御放出経口投与形として配合しうる。好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、そ
の投与形がヒトに投与されたときに、アゴニストの血中レベルが、鎮痛的に有効なレベル
で投与期間中維持され、そしてアンタゴニストが、オピオイドアゴニストに関連した副作
用を減少するために十分であるが、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を無効にするために
は不十分であるレベルとなるように、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニ
ストの制御放出を提供する。
【００６３】
この出願に使用される場合、用語「放出速度」は、薬剤が、投与形から放出される速度
を指す。薬剤の放出パターンは、その物理化学的特性などの特性の関数である。溶解性が
、このような特性の１つである。薬剤は、それらが体に吸収される前に、溶液状態である
必要があるからである。経口投与形からの薬剤の放出速度は、標準的な条件で行われるイ
ンビトロ試験法を用いて、例えば米国薬局方パドルで、最初の１時間は模擬胃液中で、そ
の後模擬腸液中で１００ｒｐｍの条件で、投与形からの薬剤の溶解速度を測定することに
よって測定されうる。本発明の目的のため、放出速度は、インビボでの薬剤供給の代用測
定値として使用されうる。
【００６４】
本発明の特定の実施態様では、制御放出経口投与形中のオピオイドアゴニスト対アンタ
ゴニストの比は、重量で約１：１から約１００：１までである。好ましい実施態様では、
オピオイドアゴニストとアンタゴニストの比は、重量で約４０：１から約５０：１まで、
さらに好ましくは約２０：１である。本発明の他の好ましい実施態様では、オピオイド受
容体アンタゴニストの投与量は、オピオイドアゴニストの投与量より約１００から約１０
００倍少ない。
【００６５】
本発明による制御放出経口投与形は、当業者に利用できる方法を用いて調製されうる。
本発明の特定の実施態様では、制御放出錠剤は、制御放出マトリックス中にオピオイドア
ゴニストおよびアンタゴニストを包含する。制御放出マトリックスは、ゴム、セルロース
エステル、アクリル酸樹脂、タンパク質由来の材料などの親水性および／または疎水性材
料を包含しうる。これらの例は、排他的であることを意味せず、オピオイドの制御放出を
付与する効能のある医薬的に許容される任意の疎水性材料または親水性材料は、本発明に
おいて使用されうる。オピオイドアゴニスト粒子は、代替的または追加的に、水性媒体中
で持続速度でオピオイドアゴニストの放出を許す材料によりフィルムコーティングされう
る。フィルムコートは、他の記載した特性と組合せて、所望のインビトロ放出速度を達成
するように選択される。本発明の持続的放出コーティング製剤は、非毒性、不活性、かつ
不粘性であり、色素および他のコーティング添加剤を保持することができ、滑らかで上質
である強力な連続フィルムを形成する必要がある。
【００６６】
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む投与形は、場合により、
オピオイドアゴニスト放出の調節のため、または製剤の保護のために適する１つ以上の材
料で被覆されうる。１つの実施態様では、コーティングは、例えば胃腸液にさらされたと
きに、ｐＨに依存した、または依存しない放出を許すように提供される。ｐＨ依存性コー
ティングは、少なくとも約８時間、そして好ましくは約１２時間〜約２４時間で無痛覚を
患者に提供できるという吸収プロファイルが得られるように、胃腸（ＧＩ）管、例えば胃
または小腸の所望の領域でオピオイドを放出するように機能する。ｐＨ非依存性コーティ
ングが望ましい場合は、該コーティングは、周辺流動体、例えばＧＩ管でのｐＨ変化に関
係なく、オピオイドの最適な放出を達成するように設計される。ＧＩ管内の１つの望まし
い領域、例えば胃で一部の用量を放出し、そしてＧＩ管内の別の領域、例えば小腸で残り
の用量を放出する組成物を調製することも可能である。
【００６７】
製剤を得るためにｐＨ依存性コーティングを用いた本発明の製剤は、反復作用効果をも
付与することができ、その場合、未保護薬剤は腸溶コートで被覆され、そして胃で放出さ
れる一方で、腸溶コーティングによって保護されている残りは、さらに胃腸管で放出され
る。本発明で用いうるｐＨ依存性コーティングとしては、シェラック、セルロースアセテ
ートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン
等が挙げられる。
【００６８】
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニスト／オピオイドアンタゴニスト組合
せを含む基剤（例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロ
ース；（ｉｉ）アクリル酸ポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択される疎水性
材料で被覆される。コーティングは、有機または水性の溶液または分散液の形で適用され
うる。コーティングは、所望の持続放出プロファイルを得るために、基剤の約２〜約２５
％の重量増加を得るために適用されうる。水性分散液から誘導されるコーティングは、本
発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりここに組込まれた、例えば米国特許第５，２
７３，７６０号および第５，２８６，４９３号で詳細に記載される。
本発明によって使用されうる持続放出性の製剤およびコーティングの他の実施例は、参
照によりここに組込まれる本譲受人の米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，
４６７号、および第５，４７２，７１２号に包含される。
【００６９】
アルキルセルロースポリマー
セルロース性材料およびポリマー、例えばアルキルセルロースは、本発明によりビーズ
を被覆するのに十分に適した疎水性材料を提供する。単なる例として、好ましいアルキル
セルロース性ポリマーは、エチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロースおよび
／またはアルキルセルロースポリマーが、単独で、または任意の組合せで、本発明による
疎水性コーティングの全部または一部として十分に使用されうることが分かる。
【００７０】
市販で利用できるエチルセルロースの水性分散液の１つは、登録商標アクアコート（Ｆ
ＭＣ社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。登録商標アクアコートは、水
に不混和性である有機溶媒中にエチルセルロースを溶解し、その後そのものを界面活性剤
または安定化剤の存在下で水中で乳化させることによって調製される。数ミクロンの液滴
を生じるまで均質化した後、有機溶媒を、真空蒸散して、偽ラテックスを形成する。可塑
剤は、調製相において偽ラテックス中に組込まれない。したがって、これをコーティング
剤として使用する前に、登録商標アクアコートを適切な可塑剤と良く混合することが必要
である。
【００７１】
エチルセルロースの別の水性分散液は、登録商標シュアリース（カラーコン社、米国ペ
ンシルベニア州ウエストポイント）として市販で利用できる。この製品は、調製中に可塑
剤を分散液に組込むことによって、調製される。ポリマー、可塑剤（ジブチル・セバケー
ト）、および安定化剤（オレイン酸）のホットメルトを、均質混合物として調製し、そし
てそれをアルカリ性溶液で希釈して、基剤に直接的に使用しうる水性分散液を得る。
【００７２】
アクリル酸ポリマー
本発明の好ましい実施態様では、制御放出コーティングを含む疎水性材料は、医薬的に
許容されるアクリル酸ポリマーであり、そして限定でなく、アクリル酸およびメタクリル
酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シア
ノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸ア
ルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（
メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレー
トコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマ
ーが挙げられる。
【００７３】
ある種の好ましい実施態様では、アクリル酸ポリマーは、１つ以上のアンモニオメタク
リレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当業界で
よく知られており、そして低含量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタク
リル酸エステルの完全重合コポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩに記載されている。
所望の溶解プロファイルを得るために、様々な物理特性、例えば中性（メタ）アクリル
酸エステルに対する４級アンモニウム基の様々なモル比を有する２つ以上のアンモニオメ
タクリレートコポリマーを組込むことが必要であろう。
【００７４】
ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明において使用しうるｐＨ依存性コ
ーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレート
および他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーがあり、こ
れは、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー性メタクリレートとしても知られ、ローム
・テク社から登録商標オイドラジットとして市販されている。数種の異なる型の登録商標
オイドラジットがある。例えば、登録商標オイドラジットＥは、酸性媒体で膨張および溶
解するメタクリル酸コポリマーの例である。登録商標オイドラジットＬは、およそｐＨ＜
５．７で膨張せず、そしておよそｐＨ＞６で可溶であるメタクリル酸コポリマーである。
登録商標オイドラジットＳは、およそｐＨ＜６．５で膨張せず、そしておよそｐＨ＞７で
可溶である。登録商標オイドラジットＲＬおよび登録商標オイドラジットＲＳは水膨張性
であり、そしてこれらのポリマーによって吸収される水量はｐＨ依存性であるが、登録商
標オイドラジットＲＬおよびＲＳで被覆された投与形はｐＨ非依存的である。
【００７５】
特定の好ましい実施態様では、アクリル酸コーティングは、それぞれ、登録商標オイド
ラジットＲＬ３０Ｄおよび登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄの商標名の下にローム・フ
ァルマから市販されている２つのアクリル酸樹脂ラッカーの混合物を包含する。登録商標
オイドラジットＲＬ３０Ｄおよび登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄは、低含量の４級ア
ンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アン
モニウム基対残りの中性（メタ）クリル酸エステルのモル比は、登録商標オイドラジット
ＲＬ３０Ｄで１：２０であり、そして登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄで１：４０であ
る。平均分子量は、約１５０，０００である。コード名称ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（
低透過性）は、これらの剤の透過特性を意味する。登録商標オイドラジットＲＬ／ＲＳ混
合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されるコーティングは、
水溶液および消化液中で膨張性で、そして透過性である。
【００７６】
本発明の登録商標オイドラジットＲＬ／ＲＳ分散体は、望ましい溶解プロファイルを示
す持続放出製剤を最終的に得るために、所望の任意の比で一緒に混合されうる。所望の持
続放出製剤は、例えば、１００％登録商標オイドラジットＲＬ、５０％登録商標オイドラ
ジットＲＬと５０％登録商標オイドラジットＲＳ、そして１０％登録商標オイドラジット
ＲＬと９０％登録商標オイドラジットＲＳから誘導される遅延剤コーティングから得られ
うる。もちろん、当業者は、例えば登録商標オイドラジットＬのような他のアクリル酸ポ
リマーも使用しうることを認識する。
【００７７】
コーティングが、疎水性材料の水性分散物を包含する本発明の実施態様では、疎水性材
料の水性分散物における有効量の可塑剤の含有により、持続放出コーティングの物理特性
がさらに修飾される。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス遷移温度を有し、
そして標準的コーティング条件下で柔軟性フィルムを形成しないので、これをコーティン
グ材料として使用する前に、持続放出コーティングを含むエチルセルロースコーティング
に可塑剤を組込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、
フィルム形成剤の濃度に基づき、例えば大抵の場合は、フィルムの形成剤の重量の約１〜
約５０重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用方法
を用いた注意深い実験の後にのみ適切に決定されうる。
【００７８】
エチルセルロースのための適切な可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例えばジブチ
ルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、お
よびトリアセチンがあるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレー
トエステル、ヒマシ油など）も使用しうる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセ
ルロースの水性分散物のために特に好ましい可塑剤である。
【００７９】
本発明のアクリル酸ポリマーのために適切な可塑剤の例としては、限定でなく、クエン
酸エステル、例えばトリエチルシトレートＮＦ ＸＶＩ、トリブチルシトレート、ジブチ
ルフタレート、およびおそらく１，２−プロピレングリコールが挙げられる。登録商標オ
イドラジットＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル酸フィルムから形成されるフィルム
の弾性を高めるために適していると立証されたその他の可塑剤には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンなど
ある。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のために特に好
ましい可塑剤である。
【００８０】
少量のタルクの添加が、加工中に水性分散物が粘性になる傾向を減少させ、そして艶出
剤として作用することもさらに知られている。
オピオイドアゴニストで既に被覆されているヌ・パリエル１８／２０ビーズなどの不活
性医薬ビーズを被覆するために、疎水性制御放出コーティング材料が使用される場合、そ
の後、複数の生成した固形制御放出ビーズを、実質的に非放出性形態のオピオイドアンタ
ゴニストと共に、ゼラチンカプセルに入れうる。その投与形は、周辺流動体、例えば胃液
または溶解媒体によって摂取および接触されたときに、オピオイドアゴニストの有効な制
御放出用量を提供する。
【００８１】
本発明の制御放出ビーズ製剤は、例えば摂取された後、胃液に、その後腸液にさらされ
たときに、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の製剤の制御放出プロフ
ァイルを、例えば、疎水性材料による重ね塗りの量を変化させ、可塑剤を疎水性材料に添
加する様式を変更することにより、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによ
り、追加の成分または賦形剤の添加により、調製法を改変させることなどにより、修飾し
うる。最終産物の溶解プロファイルも、例えば、遅延剤コーティングの厚みを増加または
減少させることによって、修飾しうる。
【００８２】
オピオイドアゴニストにより被覆される球状体またはビーズを、例えば、薬剤を水に溶
解し、その後ウスター挿入物を用いて、ヌ・パリエル１８／２０ビーズのような基剤上に
前記溶液を噴霧することによって調製しうる。場合により、別の成分をも、ビーズへのオ
ピオイドの結合を支援し、および／または溶液を着色するために、ビーズを被覆する前に
添加しうる。例えば、着色剤（例えば、登録商標オパドライ、カラーコン社から市販で入
手可能）と共に、またはそれなしにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む生成
物を、これをビーズに塗布する前に、溶液および（例えば約１時間）混合した溶液に添加
しうる。この実施例ビーズにおいて生成した被覆基剤は、場合により、疎水性制御放出コ
ーティングから治療活性剤を分離するために、防壁剤により重ね塗りされうる。適切な防
壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当業界で
知られる任意のフィルム形成剤を使用しうる。防壁剤は、最終生成物の溶解速度に影響し
ないことが好ましい。
【００８３】
その後、該ビーズは、疎水性材料の水性分散物で重ね塗りされうる。疎水性材料の水性
分散物は、好ましくは有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートを更に包含する。登
録商標アクアコートまたは登録商標シュアリーズなどの予め配合されたエチルセルロース
の水性分散物を使用しうる。登録商標シュアリーズを使用する場合、可塑剤を別個に添加
する必要性はない。あるいは、登録商標オイドラジットなどのアクリル酸ポリマーが予め
配合された水性分散物を使用しうる。
【００８４】
本発明のコーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、および溶媒系（
すなわち水）に加えて、優雅さおよび製品区別を提供する着色剤を含有する。色を、疎水
性材料の水性分散物の代わりに、またはそれに加えて、治療上有効な剤の溶液に添加しう
る。例えば、色を、せん断力により水溶性ポリマー溶液に添加し、それから低せん断力に
より可塑化登録商標アクアコートに添加することによって、アルコールまたはポリエチレ
ングリコールベースの色分散物、粉砕アルミニウム・レーキおよび二酸化チタンのような
不透明剤の使用を介して、色を登録商標アクアコートに添加しうる。あるいは、本発明の
製剤に色提供する適切な任意の方法を使用しうる。アクリル酸ポリマーの水性分散物が使
用される場合に、色を製剤に提供する適切な成分としては、二酸化チタンおよび着色色素
、例えば酸化鉄色素が挙げられる。しかし色素の組込みは、コーティングの遅延効果を増
加しうる。
【００８５】
可塑化疎水性材料は、当業界で知られる任意の適切な噴霧装置を用いて噴霧することに
よって、治療上活性な剤を包含する基剤に塗布されうる。好ましい方法では、底部から注
入された空気ジェットがコア材料を流動化し、そして乾燥をもたらす一方で、アクリル酸
ポリマーコーティングが噴霧されることを特徴とするウルスター流動化床系が使用される
。被覆された基剤が水性溶液、例えば胃液にさらされたときに、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストの予め決定された制御放出を得るために十分な量の疎水性
材料を、治療上活性な剤の物理特性、可塑剤の組込み方法などを考慮しながら、適用する
のが好ましい。疎水性材料で被覆した後、場合により、登録商標オパドライのようなフィ
ルム形成剤をそのビーズに更に重ね塗りする。この重ね塗りは、とにかくビーズの密集化
を実質的に減少させるために供される。
【００８６】
本発明の制御放出製剤からの治療上活性な剤の放出は、１つ以上の放出修飾剤の添加に
よって、またはコーティングを通る１つ以上の経路を提供することによっても影響され、
すなわち所望の速度に調節されうる。疎水性材料対水溶性材料の比は、要因の中でも特に
、必要な放出速度および選択する材料の溶解性特性によって決定される。
孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機または無機であってよく、そして使用環境
でコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を包含する。孔形成剤は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の親水性材料を包含しうる。放出修飾剤は
、半透過性ポリマーをも包含しうる。特定の好ましい実施態様では、放出修飾剤は、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、およびそれらの混合
物から選択される。本発明の持続放出コーティングは、スターチおよびゴムのような腐食
促進剤も含有しうる。
【００８７】
本発明の持続放出コーティングは、使用環境で微小孔単層を作るのに有用な材料、例え
ば、カルボネート基が重合鎖で再生するカルボン酸の線状ポリエステルから構成されるポ
リ炭化水素をも含有しうる。
本発明の持続放出コーティングはまた、少なくとも１つの通路、開口部などを有する出
口手段を含有しうる。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８８９
号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号（これらの全ては、参照に
よりここに組込まれる）で開示されるものと同様の方法によって形成されうる。通路は、
円形、三角、四角、楕円形、不規則等のようないずれかの形状を示しうる。
【００８８】
本発明の他の実施態様では、制御放出製剤は、上に説明されるとおり制御放出コーティ
ングを有するマトリックスを介して達成される。本発明は、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニスト粒子を含む持続放出錠剤をも包含し、この場合、アゴニストお
よびアンタゴニストが制御放出マトリックス中に分散され、このマトリクスが、好ましい
範囲内のオピオイドアゴニストのインビトロ溶解速度を提供し、そしてオピオイドアゴニ
ストをｐＨ依存的またはｐＨ非依存的に放出する。制御放出マトリックス中に含有するた
めに適する材料は、マトリックスの形成に使用される方法に依る。
【００８９】
例えばマトリックスは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに加え
て、親水性および／または疎水性材料、例えばゴム、セルロースエーテル、アクリル酸樹
脂、タンパク質誘導材料を含みうる。このようなマトリックスは、消化性の長鎖（Ｃ8〜
Ｃ50、特にＣ12〜Ｃ40）の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、
脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物性油およびワックス、およびステアリル
アルコール；およびポリアルキレングリコールも含みうる。これらのポリマーの中で、ア
クリル酸ポリマー、特に登録商標オイドラジットＲＳＰＯ−セルロースエーテル、特にヒ
ドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口投与
形は、１〜８０（重量）％の少なくとも１つの親水性または疎水性材料を含む。疎水性材
料が炭化水素である場合、炭化水素は、好ましくは、２５〜９０℃の融点を示す。長鎖炭
化水素材料の中でも、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口投与形は、６０（重量
）％までの少なくとも１つの消化性長鎖炭化水素を含みうる。特定の実施態様では、経口
投与形は、制御放出マトリックスの一部として６０（重量）％までの少なくとも１つのポ
リアルキレングリコールを含む。
【００９０】
疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリ
マーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、またはそ
の混合物からなる群から選択される。本発明の特定の好ましい実施態様では、疎水性材料
は、医薬的に許容されるアクリル酸重合体であり、限定でなく、アクリル酸およびメタク
リル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシ
エチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコ
ポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコ
ポリマー、ポリ（メチル・メタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメ
タクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメ
タクリレートコポリマーなどである。他の実施態様では、疎水性材料は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロースなどの材料およびその混合物
から選択される。好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ著しい親水性
および／または疎水性傾向を示す。好ましくは、本発明で有用な疎水性材料は、約３０〜
約２００℃、好ましくは約４５〜約９０℃の融点を示す。前記リストは排他的ではなく、
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を付与する効能のある
任意の医薬的に許容される疎水性材料または親水性材料は、本発明において使用しうる。
【００９１】
疎水性材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ス
テアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸、例えば限定で
なく脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）、水素
化脂質、炭化水素、正常なワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、および炭化
水素骨格を有する疎水性および親水性材料を含みうる。適切なワックスとしては、例えば
、蜜蝋、グリコワックス、およびカルナバワックスが挙げられる。本発明の目的のために
、ワックス様物質は、一般に室温で固形であり、そして約３０〜約１００℃の融点を示す
任意の材料として定義される。
【００９２】
本発明によって使用しうる適切な疎水性材料は、消化性の長鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特にＣ12
〜Ｃ40）の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセ
リルエステル、鉱物油および植物性油および天然および合成ワックスを含む。約２５〜約
９０℃の融点を示す炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪（脂肪族）アル
コールが、特定の実施態様で好ましい。経口投与形は、６０（重量）％までの少なくとも
１つの消化性長鎖炭化水素を含みうる。
２つ以上の疎水性材料の組合せが、マトリックス製剤中に含まれうる。別の疎水性材料
が含まれる場合、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混
合物から選択されるのが好ましい。例は、蜜蝋、カルナバワックス、ステアリン酸および
ステアリルアルコールである。このリストは排他的ではない。
【００９３】
適切なマトリックスの一例は、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース
、少なくとも１つのＣ12〜Ｃ30、好ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール、および場合
により、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを包含する。少なくとも１つのヒド
ロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルセルロースである。本発明の経口投与形中の少なくとも１つのヒドロキ
シアルキルセルロースの量は、特に、必要とされる正確なオピオイド放出速度によって決
定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、またはステアリルアルコールである。しかし、本発明の経口投与形の特に
好ましい実施態様では、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたは
セトステアリルアルコールである。本発明の経口投与形中の少なくとも１つの脂肪族アル
コールの量は、上記のとおり、必要とされる正確なオピオイド放出速度によって決定され
る。それは、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与形中に存在するか、
しないかによる。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが不在の場合は、経口投与
形は、好ましくは、少なくとも１つの脂肪族アルコールを２０〜５０（重量）％で含む。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与形中に存在する場合、少なくとも
１つの脂肪酸アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールの合計重量が、総
投与量の２０〜５０（重量）％となる。
【００９４】
１つの実施態様では、例えば、少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたは
アクリル酸樹脂と少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比
は、相当な程度で、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。少なくとも１つのヒド
ロキシアルキルセルロースと少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコ
ールとの比は、好ましくは１：２〜１：４、特に好ましくは１：３〜１：４である。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールま
たは、好ましくはポリエチレングリコールでよい。少なくとも１つのポリアルキレングリ
コールの数平均分子量は、好ましくは１，０００〜１５，０００、特には１，５００〜１
２，０００である。
別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、
Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコール、および場合により、ポリアルキレングリコールを包含する
。
別の好ましい実施態様では、マトリックスは、少なくとも２つの疎水性材料の医薬的に
許容される組合せを包含する。
上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬学業界で
通常である希釈剤、滑剤、バインダー、顆粒化助剤、着色剤、風味剤およびグライダント
をも含みうる。
【００９５】
本発明による固形の制御放出経口投与形の調製を促進するために、当業者に知られてい
るマトリックス製剤の任意の調製方法が使用されうる。例えば、マトリックスへの組込み
は、例えば、（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオ
イドアゴニスト／オピオイドアンタゴニストを含む顆粒を形成し；（ｂ）ヒドロキシアル
キルセルロースを含む顆粒を、少なくとも１つのＣ12〜Ｃ36脂肪族アルコールと混合し；
そして（ｃ）場合により、顆粒を圧縮および成形することによってもたらされうる。好ま
しくは、この顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドアゴニスト／オピオイ
ドアンタゴニストを水により湿式造粒することによって、形成される。この工程の特に好
ましい実施態様では、湿式造粒工程の間に加えられる水の量は、好ましくはオピオイドの
乾燥重量の１．５〜５倍、特に１．７５〜３．５倍である。
【００９６】
さらに他の代替の実施態様では、活性成分と球体化剤とを球体化して、球状体を形成し
うる。微小結晶性セルロースが、好ましい。適切な微小結晶性セルロースは、例えば、ア
ビセルＰＨ１０１（商標、エフエムシー・コーポレーション）として販売される材料であ
る。このような実施態様では、活性成分および球体化剤に加えて、球状体はバインダーも
含みうる。適切なバインダー、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、医薬業界で当業者によ
く知られている。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシ
プロピルセルロースが好ましい。さらに（あるいは）、球状体は、水不溶性ポリマー、特
にアクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレー
トコポリマー、またはエチルセルロースを含みうる。このような実施態様では、持続放出
コーティングは、一般に疎水性材料、例えば（ａ）ワックスを、単独または脂肪アルコー
ルとの組合せで；または（ｂ）シェラックもしくはゼインを含む。
【００９７】
持続放出マトリックスは、溶融造粒または溶融押出技術を介しても調製されうる。一般
に、溶融造粒技術は、標準的な固形疎水性材料、例えばワックスを溶融させ、それに粉末
薬剤を組込むことに関与する。持続放出投与形を得るために、別の疎水性物質、例えばエ
チルセルロースまたは水不溶性アクリル酸ポリマーを、溶融ワックス疎水性材料に組込む
ことが必要でありうる。溶融造粒技術を介して調製される持続放出製剤の例は、本発明の
譲受人に譲渡され、参照によりここに組込まれる米国特許第４，８６１，５９８号に見ら
れる。
追加の疎水性材料は、１つ以上の水不溶性ワックス様熱硬化性物質を包含してよく、こ
れはおそらく上記の１つ以上の水不溶性ワックス様物質より疎水性の少ない１つ以上のワ
ックス様熱硬化性物質と混合される。一定の放出を達成するために、製剤中の各ワックス
様物質は、最初の放出相の間、胃腸液中で実質的に非分解性で、かつ不溶性であるべきで
ある。有用な水不溶性ワックス様物質は、約１：５，０００（ｗ／ｗ）より低い水溶解性
を示すものでありうる。
【００９８】
上の成分に加えて、持続放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬学業界で
通常である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助、着色剤、風味剤、およびグライダント
をも含みうる。これらの別の材料の量は、所望の製剤に所望の効果を供するのに十分であ
る。上の成分に加えて、溶融押出多粒子を組込む持続放出マトリックスは、所望なら粒子
の約５０重量％までの量で、薬学業界で通常である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助
、着色剤、風味剤、およびグライダントをも含みうる。
経口投与形を製剤するために使用されうる医薬的に許容される担体および賦形剤の特定
の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ
ｓ，アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション（１９８６年）に記載され
、ここに参照して組込まれる。
【００９９】
本発明による適切な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、少なくとも１つの疎水性
材料および好ましくは追加の疎水性材料と共に、オピオイドアゴニスト、オピオイドアン
タゴニストを混錬して、均質な混合物を得る工程を包含しうる。その後、均質混合物は、
少なくとも、その混合物を十分に軟化させ、これを押出すために十分な温度まで加熱され
る。その後、生じた均質混合物を押出して、ストランドを形成させる。押出物は、好まし
くは、着色され、そして当業界で知られる任意の手段によって多粒子に切断される。スト
ランドを冷却し、そして多粒子に切断する。押出物は、好ましくは、約０．１から約５ｍ
ｍまでの直径を示し、そして約８〜約２４時間、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニ
ストの持続放出を提供する。
【０１００】
本発明の溶融押出を調製する任意の方法は、押出装置に直接的に、疎水性材料、オピオ
イドアゴニストおよびアンタゴニスト、そして場合によりバインダーを計量し；均質混合
物を加熱し；均質混合物を押出して、それによりストランドを形成し；均質混合物を含む
ストランドを冷却し；そのストランドを約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを示す粒子に
切断することを含む。本発明のこの態様では、比較的継続性の調製工程が認識される。
押出されたストランドの厚みを変えるために、押出装置の開口または出口ポートの直径
も調節されうる。さらに、押出装置の出口部分は円形である必要はない；それは、長円、
長方形などでもよい。出るストランドは、ホットワイヤカッター、ギロチンなどを用いて
粒子にまで小さくしうる。
【０１０１】
溶融押出多粒子系は、押出装置の出口に応じて、例えば、顆粒、球状体、またはペレッ
トの形態でありうる。本発明の目的のために、用語「溶融押出多粒子」および「溶融押出
多粒子系」および「溶融押出粒子」は、好ましくは類似のサイズおよび／または形状の範
囲内にあり、そして１つ以上の活性剤および１つ以上の賦形剤を含み、好ましくは上記の
疎水性材料を包含する複数の単位物を指す。この点で、溶融押出多粒子は、約０．１〜約
１２ｍｍの長さ、そして約０．１〜約５ｍｍの直径を有する。さらに、溶融押出多粒子は
、このサイズ範囲内で任意の立体形状でありうることを理解すべきである。あるいは、押
出物は、簡単に所望の長さに切断され、そして球体化工程の必要性なしに、治療上活性な
剤の単位用量に分割されうる。
【０１０２】
１つの好ましい実施態様では、経口投与形は、カプセル内に溶融押出多粒子の有効量を
包含するように調製される。例えば、複数の溶融押出多粒子は、摂取され、胃液に接触さ
れた時に有効な持続放出用量を提供するために十分な量で、ゼラチンカプセルに入れられ
うる。
別の好ましい実施態様では、適切な量の多粒子押出物を、オピオイドアンタゴニストの
被覆粒子と組み合わせ、そして標準技術により通常の錠剤化装置を用いて、経口錠剤に圧
縮される。錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および
丸剤を作る技術および組成物は、ここに参照して組込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（オーサー・オーソル編集者）、１５
５３〜１５９３頁（１９８０年）にも記載される。
【０１０３】
さらに別の好ましい実施態様では、押出物は、詳細には上記の通りに、そして参照によ
りここに組込まれる米国特許第４，９５７，６８１号（クリメッシュら）に説明されると
おり、錠剤に成形されうる。
場合により、持続放出コーティング、例えば上記の持続放出コーティングにより、持続
放出溶融押出多粒子系または錠剤を被覆してもよく、またはゼラチンカプセルをさらに被
覆してもよい。このようなコーティングは、好ましくは、約２〜約３０％の重量増加レベ
ルを得るために十分な量の疎水性材料を含むが、この重ね塗りは、特に、利用される特定
のオピオイド鎮痛化合物の物理特性および所望の放出速度に、より大きく依存しうる。
【０１０４】
本発明の溶融押出単位投与形は、封入する前に、上記の１つ以上の治療活性剤を含む溶
融押出多粒子の組合せをさらに包含しうる。さらに、単位投与形は、即座の治療効果のた
めに多量の即時放出オピオイドアゴニストをも包含しうる。即時放出オピオイドアゴニス
トは、例えば、ゼラチンカプセル内で分離ペレットとして組込まれうるか、または投与形
（例えば、制御放出コーティングまたはマトリックスベース）の調製後に、多粒子の表面
にコーティングされうる。本発明の単位投与形は、所望の効果を達成する制御放出ビーズ
およびマトリックス多粒子の組合せも含みうる。
【０１０５】
本発明の持続放出製剤は、好ましくは、摂取され、胃液に、次に腸液にさらされたとき
に、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の溶融押出製剤の持続放出プロ
ファイルは、例えば、遅延剤、すなわち、疎水性材料の量を変化させることによって、疎
水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分または賦形剤の組込
によって、調製方法を変えることなどによって、改変されうる。
本発明の他の実施態様では、溶融押出材料は、オピオイドアゴニストおよび／またはオ
ピオイドアンタゴニスト被覆粒子を含まずに調製され、その後、それを押出物に添加する
。このような製剤は、一般に、押出マトリックス材料と共に混錬された薬剤を有し、その
後、その混合物を、オピオイドアゴニストのゆっくりとした放出を提供するために、錠剤
化される。このような製剤は、例えば、製剤に含まれる治療活性剤が、疎水性材料および
／または遅延剤材料を軟化させるために必要とされる温度に敏感である場合に有利であり
うる。
【０１０６】
特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、第一の放出マトリックスに分散さ
れるオピオイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、そしてオピオイドアゴニストは
、第二の制御放出マトリックスに分散されるオピオイドアゴニストを含む顆粒として存在
し、そして第一の制御放出マトリックスは、オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供
し、そして第二のマトリックスは、オピオイドアゴニストの制御放出を提供する。特定の
好ましい実施態様では、第一および第二のマトリックスは、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニストに、実質的に同じ速度で放出させる。他の実施態様では、オピ
オイドアンタゴニストは、制御放出マトリックスに分散されるアンタゴニストを含む顆粒
として調製され、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストが実質的に同じ
速度で放出されるように、上記顆粒を、オピオイドアゴニストと別の制御放出材料と組み
合わせる。
【０１０７】
追加薬剤
本発明の経口投与形は、さらに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストに加えて
、相乗的に作用する、またはしない１つ以上の薬剤を包含しうる。したがって、ある実施
態様では、２つのオピオイドアゴニストの組合せが、オピオイドアンタゴニストに加えて
、投与形に包含されうる。例えば、投与形は、半減期、溶解性、効能、および前述のいず
れかの組合せなどの異なる特性を示す２つのオピオイドアゴニストを包含しうる。さらに
別の実施態様では、１つ以上のオピオイドアゴニストが包含され、そしてさらに非オピオ
イド薬剤も、オピオイドアンタゴニストに加えて、包含される。このような非オピオイド
薬剤は、好ましくはさらなる無痛覚を提供し、そして例えばアスピリン、アセトアミノフ
ェン；非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤＳ」）、例えばイブプロフェン、ケトプロ
フェンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例え
ばモルフィナン、例えばデキストロメトロファンまたはデキストロファン、またはケタミ
ン；サイコオキシゲナーゼII阻害剤（「ＣＯＸ−II阻害剤」）；および／またはグリシン
受容体アンタゴニスト、などである。
【０１０８】
本発明の特定の好ましい実施態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤
のような別の非オピオイドアゴニストを含有するので、低用量のオピオイド鎮痛剤の使用
が可能となる。少量の一方または両方の薬剤を使用することによって、ヒトでの有効な痛
み管理に伴う副作用が減少される。
適当な非ステロイド性抗炎症剤は、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロ
キセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケ
トプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プ
ラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフ
ェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダ
ック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェン
チアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフ
ェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシ
カム、スドキシカム又はイソキシカム、等である。この薬剤の有用な投与量は、当業者に
よく知られている。
【０１０９】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストは、当業界でよく
知られ、そして例えばモルフィナン、例えばデキストロメソルファンまたはデキストロル
ファン、ケタミン、ｄ−メタドンまたはその医薬的に許容される塩を包含する。本発明の
目的のために、用語「ＮＭＤＡアンタゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体活性化による主要な
細胞内事象を遮断する薬剤、例えばＧＭ1またはＧＴ1bのようなガングリオシド、トリフ
ルオロペラジンのようなフェノチオアジン、またはＮ−（６−アミノテキシル）−５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホナミドのようなナフタレンスルホナミドをも包含する。これ
らの薬剤は、例えば米国特許第５，３２１，０１２号および第５，５５６，８３８号（両
方ともマイヤーら）において、中毒性薬剤、例えばモルヒネ、コデインなどのような麻薬
性鎮痛剤に対する寛容性および／または依存性の発生を阻害すること、そして米国特許第
５，５０２，０５８号（マイヤーら）において、慢性の痛みを治療することが記載されて
いる。上記文献を参照によりここに組込む。ＮＭＤＡアンタゴニストは、単独で、または
これらのメイヤーらの特許で記載されるとおり、リドカインのような局所麻酔剤と組合せ
て包含されうる。
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛み治療、およびそのような薬剤が
、参照によりここに組込まれる米国特許第５，５１４，６８０号（ウェーバーら）に記載
されている。
【０１１０】
ＣＯＸ−２阻害剤は、当業界で報告され、そして多くの化学構造が、シクロオキシゲナ
ーゼ−２の阻害を生じることが知られている。ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、米国特許第
５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５
０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７５，９９
５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第
５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５
，１３０，３１１号に記載されており、その全てを参照によりここに組込む。特定の好ま
しいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＳＣ−５８６３５）、ＤＵＰ−６９７、フロス
リド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−Ｍ
ＮＡ）、ＭＫ−９６６（ビオキシとしても知られている）、ナブメトン（６−ＭＮＡのプ
ロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６
１４；またはその組合せ、などである。体重キログラム当たり、１日当たり約０．００５
ｍｇから約１４０ｍｇの桁でのＣＯＸ−２阻害剤の投与量レベルは、オピオイド鎮痛剤と
組合せて治療的に有効である。あるいは、患者当たり、１日当たり約０．２５ｍｇから約
７ｇまでのＣＯＸ−２阻害剤が、オピオイド鎮痛剤と組合せて投与される。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を供する非オピオイド薬剤、例えば
鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
【０１１１】
本発明の特定の好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、アセトミノフェンと組
合せて、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含する。
アセトアミノフェンは、頭痛、神経痛、および骨格筋の痛みのような穏やかなものから
中程度までの痛みを治療するために利用される鎮痛薬／下熱剤である。推奨される一日成
人用量は、４時間毎に約３２５から約６５０ｍｇであり、２４時間で４ｇの総量を超過し
ない。即時放出するアセトアミノフェンの最大限用量は、一般に約１０００ｍｇと考えら
れる。
本発明の組合せ製剤および方法は、上記のようなアセトアミノフェン用量、または４時
間の投与間隔当たりより少ない用量を包含しうる。したがって、本発明によって調製され
る制御放出製剤は、３２５〜６５０ｍｇ用量より多い総アセトアミノフェン用量を包含し
てよいが、その用量は、より長い投与間隔（例えば８時間以上）をかけて制御放出様式で
放出されうる。
【０１１２】
本発明の製剤および方法でのアセトアミノフェンおよびオピオイドアゴニストの投与量
は、すでに市販で入手可能であり、そして臨床医によって認められた投与量に類似である
か、または同じであってよい。アセトアミノフェンは、米国ではオピオイドアゴニスト、
すなわちコデイン、オキシコドンおよびヒドロコドンとの固定された組合せで市販で入手
できる。アセトアミノフェン／コデイン組合せの典型的な経口カプセル投与量は、３２５
ｍｇアセトアミノフェンおよび１５ｍｇコデインホスフェート、３２５ｍｇアセトアミノ
フェンおよび３０ｍｇコデインホスフェート、並に３２５ｍｇアセトアミノフェンおよび
６０ｍｇコデインホスフェートを包含する。錠剤は、典型的に、３００ｍｇアセトアミノ
フェンおよび７．５ｍｇのコデインホスフェート、３００ｍｇアセトアミノフェンおよび
１５ｍｇコデインホスフェート、３００ｍｇアセトアミノフェンおよび３０ｍｇコデイン
ホスフェート、並に３００ｍｇアセトアミノフェンおよび６０ｍｇコデインホスフェート
を包含する。
【０１１３】
ヒドロコドン／アセトアミノフェン・カプセルは、典型的には、５ｍｇヒドロコドン（
二酒石酸塩として）および５００ｍｇアセトアミノフェンの固定組合せで利用できる。ヒ
ドロコドン／アセトアミノフェン錠剤は、典型的には、５００ｍｇアセトアミノフェンお
よび２．５ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩、５００ｍｇアセトアミノフェンおよび５ｍｇヒ
ドロコドン二酒石酸塩、５００ｍｇアセトアミノフェンおよび７．５ｍｇヒドロコドン、
７．５ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩および６５０または７５０ｍｇアセトアミノフェン、
並に１０ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩および５００、６５０、６６０ｍｇアセトアミノフ
ェンの固定組合せで利用できる。オキシコドン／アセトアミノフェン・カプセルおよびカ
プレットは、５ｍｇオキシコドン（塩酸塩として）および５００ｍｇアセトアミノフェン
の固定組合せで利用でき、そして錠剤は、５ｍｇオキシコドン塩酸塩および３２５ｍｇア
セトアミノフェンとして利用できる。
【０１１４】
上記の固定組合せは、単に情報のためのものであり、本発明内に包含される製剤に含ま
れるオピオイドとアセトアミノフェンの可能性のある相対的量を制限することを意図しな
い。本発明に開示されるとおり、特定の実施態様では、本発明に包含されるオピオイドア
ゴニスト／オピオイドアンタゴニスト／アセトアミノフェン組合せは、オピオイドアゴニ
ストまたはアセトアミノフェンのいずれかを、より多量またはより少量の投与量で含有し
、そしてオピオイドアゴニスト対アセトアミノフェンの比は、製剤のために選択される特
定のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに応じて、特にオピオイドア
ンタゴニストの含量に応じて変化すると考えられる。
【０１１５】
特定の好ましい実施態様では、経口投与形は、オピオイドアゴニスト（ヒドロコドンま
たはオキシコドン）およびオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソン、ナロキソン、お
よびナルメフェン）アセトアミノフェンを包含する。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を提供する非オピオイド薬剤、例え
ば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
本出願に引用した全ての文書を参照によりここに組み込む。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、本発明の種々の態様を示す。それらは当該請求項を全く限定するもの
ではない。
実施例１
制御放出モルヒネ／ナルトレキソンビーズ
この実施例の目的は、制御放出オピオイド製品（アゴニスト）に組込まれるべき制御放
出ナルトレキソンビーズ（アンタゴニスト）を調製することである。
モルフィン／ナルトレキソンＣＲカプセル
他のオピオイド制御放出ビーズを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレキ
ソン制御放出ビーズ（ＮＸＣＲ）が、開発される。硫酸モルヒネ制御放出ビーズ（ＭＳＣ
Ｒ）は、ＮＸＣＲビーズと混合されるべき実施例として製剤され、そして混合物が、封入
される。
【０１１７】
製剤１Ａ．ＮＸＣＲビーズ
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ
(g)――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．薬剤積層
塩酸ナルトレキソン 2.0 14.0
非パレイルビーズ 96.0 672.0
（３０／３５メッシュ）
プラスドンＣ３０ 1.0 7.0
タルク 1.0 7.0
水 280
工程２．シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
（ヒドロイプロピルメチルセルロース）
水 315.0
工程３．持続的放出被覆
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥）13.23 92.61
トリブチルシトレート 3.51 24.57
ツイーン８０ 0.03 0.21
タルク 13.23 92.61
水 624.0
工程４．シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
水 315.0
合計 140 980
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１１８】
ビーズ調製法（ＮＸＣＲビーズ）
１．水中に塩酸ナルトレキソンおよびプラスドンを溶解させる。ウルスター挿入物を有す
る流動床被覆装置で、薬剤溶液を非−パレイルビーズに噴霧する。シール被覆としてオパ
ドライ・クリアー溶液を噴霧する。
２．流動床被覆装置中でシール被覆として薬剤を負荷したビーズにオパドライ・クリアー
を噴霧する。
３．水中にヨードラジットＲＳ３０Ｄ、トリブチルシトレート、ツイーン８０およびタル
クを分散させる。流動床被覆装置中のビーズ上の分散物を噴霧する。
４．水中にオパドライ・クリアーを溶解させる。流動床被覆装置中でビーズに溶液を噴霧
する。
５．２４時間、６０℃で、ビーズを硬化させる。
溶解方法
１．装置−米国薬局方ＩＩ型（パドル）、３７℃で５０ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間−１、２、４、１２、２４および３６時間。
３．媒体−９００ｍｌ（ｐＨ６．５）、リン酸緩衝液。
４．分析方法−高速液体クロマトグラフィー。
結果および検討
ＮＸＣＲビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった。
―――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 4 8 12 18
平均溶解率（％） 10 13 24 40 75
―――――――――――――――――――――――
ｎｄ＝検出なし
溶解結果は、ナルトレキソンの薬剤放出速度が、毎２４時間投与に適しうることを示す
。
【０１１９】
製剤１Ｂ（モルヒネビーズ−ＭＳＣＲビーズについての製剤）
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．薬剤積層
硫酸モルヒネ 60.0 45.0
微細なラクトース 12.0 9.0
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥） 2.0 1.5
ポビドン 3.5 2.63
ヌパレイルＰＧ３０／３５ 16.8 12.6
オパドライ・ブルー 4.9 3.68
水 31.5
工程２．制御放出被覆
ＭＳＩＲビーズ（工程１） 99.2 74.41
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥） 4.712 3.53
オイドラジットＲＬ３０Ｄ（乾燥） 0.248 0.19
トリエチルシトレート 0.992 0.74
タルク 1.884 1.49
オパドライ・ブルー 5.639 4.23
水 q.s.
合計 112.675 159
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２０】
調製方法（ＭＳＣＲビーズ）
１．水中にポビドンおよびオイドラジットＲＳ３０Ｄを溶解させる。硫酸モルヒネおよび
ラクトースを混錬する。
２．ロータープロセッサーにビーズをかける。薬剤粉末ブレンドおよびバインダー溶液を
ビーズに噴霧する。
３．ロータープロセッサー中で上記ビーズをフィルム被覆する。
４．水中でオイドラジットＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、トリエチルシトレート、タルクおよ
びトリエチルシトレートを分散させる。ウルスター挿入物を有する流動床被覆装置で、上
記ビーズを被覆する。
５．ビーズを硬化させる。
溶解方法
１．装置−米国薬局方ＩＩ型（パドル）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間−１、２、４、１２、２４および３６時間。
３．媒体−最初の５５分間、７００ｍｌＳＧＦ、その後９００ｍｌＳＩＦに交換する。
４．分析方法−高速液体クロマトグラフィー
結果および検討
ＭＳＣＲビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった：
―――――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率（％） 4 8 23 49 70 83 85
―――――――――――――――――――――――――――――
ｎｄ＝検出なし
溶解結果は、硫酸モルヒネの薬剤放出速度が、毎２４時間投与に適しうることを示す。
【０１２１】
実施例１Ｃ．モルヒネＣＲ／ナルトレキソンＣＲカプセル
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．封入
硫酸モルヒネＣＲビーズ 112.675 159
塩酸ナルトレキソンＣＲビーズ 140.0 105
合計 232.675 264
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
調製方法（ＭＳＣＲ／ＮＸＣＲカプセル）
１１２．６７５ｍｇのＭＳＣＲビーズ（実施例１Ｂ）および１４０ｍｇのナルトレキソ
ンＣＲビーズ（実施例１Ａ）を、適切なサイズのカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例２
ヒドロモルホン／ナルトレキソンＣＲカプセル
他のオピオイド制御放出ペレットを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレ
キソン制御放出ペレットが開発される。塩酸ヒドロモルホン制御放出ペレット（ＨＨＣＲ
）は、ナルトレキソンＣＲペレットに混合されるべき実施例として製剤され、そしてその
混合物が封入される。
製剤２Ａ．塩酸ナルトレキソン ＣＲペレット
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(gm)
―――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 2.0 33.3
オイドラジットＲＳＰＯ 70.0 1166.7
オイドラジットＲＬＰＯ 8.0 133.3
ステアリン酸 40.0 666.7
合計 120.0 2000.0
――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２３】
方法
１．ツイン殻ブレンダー中で塩酸ナルトレキソン、オイドラジットＲＳＰＯ、オイドラジ
ットＲＬＰＯ、およびステアリン酸を混錬させる。
２．混錬材料を、２軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストラ
ンドを収集する。
３．ストランドにコンベヤーを冷却させる。
４．ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。５．ペレ
ットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
１．装置：米国薬局方Ｉ型（バスケット）、３７℃で７５ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間：１、２、４、８、１２。
３．媒体：１時間の間、７００ｍＬのＳＧＦ／その後９００ｍＬ ＳＩＦ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12
平均溶解率（％） 13.9 20.3 27.3 37.6 45.3
――――――――――――――――――――――――――
【０１２４】
製剤２Ｂ（塩酸ヒドロモルホン ＣＲペレット）
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 3.2
オイドラジットＲＳＰＯ 76.5 20.4
エチルセルロース 4.5 1.2
ステアリルアルコール 27.0 7.2
合計 120.0 32.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
１．ステアリルアルコール・フレークを衝撃破砕装置に通す。
２．２殻混錬装置中で塩酸ヒドロモルホン、オイドラジットＲＳＰＯ、エチルセルロース
および破砕ステアリルアルコールを混錬する。
３．混錬材料を、２軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストラ
ンドを収集する。
４．ストランドにコンベヤーを冷却させる。
５．ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。６．ペレ
ットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
１．装置：米国薬局方Ｉ型（バスケット）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間：１、２、４、８、１２、１８、２４。
３．媒体：９００ｍＬ（ＵＳＰ）ＳＩＦ＋３ｇＮａＣｌ／Ｌ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率（％） 12.6 23.8 43.2 69.5 84.7 96.5 100.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２５】
製剤２Ｃ．塩酸ヒドロモルホンＣＲ／ナルトレキソンＣＲカプセル
成分 量／単位 (mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン ＣＲペレット 120.0 12.0
塩酸ナルトレキソン ＣＲペレット 120.0 12.0
合計 240.0 24.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
１．適切なサイズのカプセルに１２０．０ｍｇの塩酸ヒドロモルホンＣＲペレット（実施
例３Ｂ）および１２０ｍｇの塩酸ナルトレキソンＣＲペレット（実施例３Ａ）を充填する
。
【０１２６】
実施例３
ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト顆粒（錠剤化）
両方の薬剤が、顆粒として存在するオピオイドアゴニスト（塩酸オキシコドン）および
オピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルトレキソン）を含む制御放出錠剤を、調製し、そし
てその顆粒は、制御放出マトリックス中に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタ
ゴニストを含む。顆粒を、溶融ワックス（ステアリルアルコール）と合わせて、ワックス
化顆粒を生成し、その後それを破砕し、他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸オキシコドン 10.00 11.00
塩酸ナルトレキソン 0.50 0.55
噴霧乾燥ラクトース 68.75 75.62
ポビドン 5.00 5.50
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）10.00 11.00
トリアセチン 2.00 2.20
ステアリルアルコール 25.00 27.50
タルク 2.50 2.75
ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.38
オパドライ・ホワイト 5.00 5.50
精製水 31.16*
合計 130.00 143.00
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１２７】
方法
１．溶液調製 混合によりトリアセチンでオイドラジットを可塑化する。可塑化溶液に塩
酸ナルトレキソンを溶解させる。
２．造粒 流動床造粒装置に塩酸オキシコドン、噴霧乾燥ラクトース、およびポビドンに
乗せ、そして上記溶液を塗布する。
３．破砕 造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
４．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
５．ワックスがけ ステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に溶融
ステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
６．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
７．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
８．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混
錬する。
９．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１０．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１２８】
実施例４
ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト顆粒（錠剤化された）
オピオイドアゴニスト（硫酸モルヒネ）およびオピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルト
レキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。制御放出錠剤は、制御放出マトリックス中
に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む顆粒を包含する。その顆
粒は、溶融ワックス（セトステアリルアルコール）と合わせて、ワックス付き顆粒を生成
し、そしてその後それを、破砕し、そして他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ（５水和物） 30.00 108.0
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.8
噴霧乾燥ラクトース 69.5 250.2
ヒドロキシエチルセルロース 10.0 36.0
精製水 75.9*
セトステアリルアルコール 35.0 126.0
タルク 3.0 10.8
ステアリン酸マグネシウム 2.0 7.2
オパドライ・パープル 3.0 10.8
精製水 61.2*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１２９】
方法
１．溶液調製 混合により精製水中の塩酸ナルトレキソンを溶解する。
２．造粒 混合装置に、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシエチルセ
ルロースを入れ、そして上の塩酸ナルトレキソン溶液で造粒する。
３．乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
４．破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
５．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
６．ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に
溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
７．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
８．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
９．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混
錬する。
１０．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１１．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３０】
実施例５
錠剤化したＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト（塩酸ヒドロモルホン）およびオピオイドアンタゴニスト（ナル
トレキソン）を含む制御放出カプセルを、調製する。ワックスをエチルセルロースおよび
オイドラジットと合わせることによって、押出薬剤含有ペレットを調製し、そして２軸押
出装置にその混合物を供給する。その後、ペレットを、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(gm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 120.0
オイドラジットＲＳＰＯ 76.0 760.0
エチルセルロース 4.5 45.0
ステアリルアルコール 27.0 270.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 5.0
硬質ゼラチンカプセル
合計 120.0 1200.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１３１】
方法
１．破砕 ステアリルアルコール・フレークに、衝撃破砕装置を通過させる。
２．混錬 ２軸混錬装置中で、塩酸ヒドロモルホン、オイドラジット、エチルセルロース
、破砕ステアリルアルコール、および塩酸ナルトレキソンを混錬する。３．押出 ２軸押
出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であるストランドを収
集する。
４．冷却 ストランドに、コンベヤーを冷却させる。
５．ペレット化 ペレット化装置を用いて、冷却ストランドを、ペレットになるまで切断
する。
６．スクリーニング ペレットを選別し、そして望ましい梳き部分を収集する。７．封入
１２０ｍｇで硬質ゼラチンカプセルに押出ペレットを充填する。
【０１３２】
実施例６
錠剤化ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト（重酒石酸ヒドロコドン）およびオピオイドアンタゴニスト（塩
酸ナルトレキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。錠剤は、押出ペレットの形態で薬
剤を含有する。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
重酒石酸ヒドロコドン 30.0 15.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 0.25
ステアリルアルコール 44.0 22.0
無水リン酸ジカルシウム（粉末） 62.0 31.0
微小結晶性セルロース 62.0 31.0
グリセリルベヘナート 20.0 10.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0
オパドライ・レッド 10.0 5.0
精製水 28.4*
合計 230.5 115.25
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１３３】
方法
１．破砕 ステアリルアルコール・フレークに、オシレーティング破砕装置を通過させる
。
２．混錬 ２軸混錬装置中で、重酒石酸塩ヒドロコドン、塩酸ナロキソン、破砕ステアリ
ルアルコール、無水リン酸ニカルシウウム、微結晶セルロースおよびグリセリル・ベヘナ
ートを混合する。
３．押出 ２軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であ
るストランドを収集する。
４．冷却 押出を、コンベヤー上で冷却させる。
５．破砕 オシレーティング破砕装置を用いて、冷却された押出物を破砕させる。
６．混錬 破砕された押出物およびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
７．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
８．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液
を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３４】
実施例７
錠剤化ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト（改質された放出）
オピオイドアゴニスト（硫酸モルヒネ）およびオピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルト
レキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。この実施例では、オピオイドアンタゴニス
トは、それをオピオイドアゴニストと合わせる前に、その放出速度を修飾する制御放出担
体（オイドラジットＲＳ３０Ｄ）で処理され、そして制御放出錠剤に製剤する。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.80
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量） 0.03 0.10
トリアセチン 0.01 0.04
硫酸モルヒネ（５水和物） 30.00 108.00
噴霧乾燥ラクトース 69.46 250.06
ヒドロキシエチルセルロース 10.00 36.00
精製水 75.90*
セトステアリルアルコール 35.00 126.00
タルク 3.00 10.80
ステアリン酸マグネシウム 2.00 7.20
オパドライ・パープル 3.00 10.80
精製水 61.20*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１３５】
方法
１．溶液調製 トリアセチンと混合することによりオイドラジットを可塑化する。
２．予備造粒 上記溶液を塗ることによって、流動床造粒装置中で塩酸ナルトレキソンを
予備造粒する。
３．造粒 混合装置に、塩酸ナルトレキソン造粒物（上から）、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥
ラクトース、およびヒドロキシエチルセルロースを入れ、そして精製水で造粒する。
４．乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
５．破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
６．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
７．ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に
溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
８．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
９．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
１０．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを
混錬する。
１１．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１２．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３６】
実施例８
経皮供給系
経皮パッチは、必須量のナルトレキソンが含まれるという修飾を伴い、下のとおりここ
で実施例１についてのＷＯ９６／１９９７５号の開示によって調製される；２−エチルヘ
キシルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸（溶解剤：３７：２６：２６：４：
１の比でのエチルアセテート：へプタンイソプロパノール：トルオール：アセチルアセト
ネート）、１００ｇレブリン酸、１５０ｇオレイロレート、１００ｇポリビニルピロリド
ン、１５０ｇエタノール、２００ｇ酢酸エチルおよび１００ｇブプレノルフィン塩基およ
び１ｇナルトレキソンを含む自己網目付きアクリレートコポリマーを伴う１．１３９ｇの
４７．８３ｗ／％ポリアクリレート溶液が、均質化される。混合物を、約２時間攪拌し、
そしてその後、全ての固形物質が、溶解されたかどうかを決定するために目視で試験した
。裏側を計る方法によって、蒸散損失を制御し、そして必要であれば、エチルアセテート
の助けで溶媒の埋め合わせをしなければならない。その後、ペーストの乾燥層の表面重量
は、ｍ2当たり８０ｇであるので、層混合物を、４２０ｍｍ幅の透明ポリエステル箔に載
せられる。シリコーンの処理で再度溶解されうるポリエステル箔は、保護層として役割を
果す。溶媒は、湿潤レーンが越えさせられる加熱空気で乾燥させることによって除去され
る。暖気のこの処置で、溶媒蒸散を行うのみならず、ラブリン酸が同様に溶融する。その
後、シーリングフィルムは、ポリエチレン箔１５ｍｕ．ａｂで被覆される。約１６ｃｍ2
の表面は、適切な切断道具の助けで切断され、そして個別の系の間に残された端が除去さ
れる。
【０１３７】
実施例９
実施例８で利用される製剤は、ＷＯ９６／１９９７５号の実施例３で記載されるのと実
質的に同じであり、それは、実施例８によって調製され、そして１０％ブプレノルフィン
（上の実施例で説明されるとおり比例量のナルトレキソンで）、１０％レブリン酸、１０
％ポリビニルピロリドン、１０％オレイロエートを含むとここで主張され、残りは、ポリ
アクリレートを包含する。実施例１の製剤について予測される２５ｕｇ／時間の名目上の
供給速度を達成するために、経皮パッチに含まれる総計のブプレノルフィンは、約１０ｍ
ｇであり、活性な表面面積は、約１２．５ｃｍ2であり、そしてパッチサイズは、例えば
、約３０．６ｃｍ2でありうる。
投与計画は、対象の皮膚に塗布される１０ｍｇブプレノルフィン塩基および０．１ｍｇ
ナルトレキソン／パッチリザーバーを含む１つ（１）のパッチであり、そして七（７）日
の期間、皮膚との接触で維持された。
【０１３８】
実施例１０
経皮デバイス
以下の成分は、医薬品含有ポリマーマトリックス・ディスクを調製する上で使用される
：活性剤、１０部（１０：１の比でヒドロモルホンおよびナルトレキソンから構成される
）；ＤＣ−３６０ポリシロキサン医療用流動体（２０ｃｐｓ）、１０部；シリコーン（医
療用等級）３８２エラストマー、８０部；触媒Ｍ、１００ｇの混合物当たり２０滴。
活性剤は、約１０００ＲＰＭで、高トルク混合装置（コレ−パルマー・カンパニーによ
って販売された）を使用することによって、８０部のシラスチック医療用等級３８２エラ
ストマー中に十分に分散される。
継続攪拌しながら、２０部のＤＣ−３６０（シリコーン医療用流動体）およびオクタン
酸第一スズである触媒Ｍと称される２０滴（１００ｇの混合物毎について）の架橋剤を、
活性剤−エラストマー微小分散された混合物に添加する。混合物の各添加の後に、材料を
十分に混合し、そして分散混合物を、真空に入れて、捕捉された空気を除去する。
【０１３９】
活性剤−ポリジメチルシロキサン分散物を、デバイス調製機に入れ、そして高温（２５
℃〜１００℃）で架橋させて、架橋介入ポリマーシートを形成し、そしてそれは、０．２
〜３ｍｍの厚みを示す。
介入ポリマーシートを、デバイス調製機から取除し、そして約３〜２０平方ｃｍの円板
に切断する。円板を、アルミニウム箔に積層される加熱封印可能なポリエステルフィルム
の裏張り層に付着さる。この積層体は、スコッチパック１００６として３Ｍ社によって販
売される。ＤＣ−３５５としてダウ・コーミングによって販売されるシリコーン接着剤ポ
リマーである接着剤ポリマー溶液を用いて、介入円板を、付着させる。代わりに、円板は
、裏張り層に直接形成されうる。
【０１４０】
皮膚透過増強剤−接着剤フィルムは、以下の成分を用いて調製される：皮膚透過増強剤
、６．５部：アセトン３０部；および接着剤ポリマー溶液、１００部。皮膚透過増強剤−
接着剤層は、３０部のアセトン中に６．５重量部の皮膚透過増強剤を溶解させることによ
って作成される。その後、アセトン溶液を、名称ＤＣ−３５５下でダウ・コーミングによ
って販売される１００部のシリコーン接着剤溶液に添加する。
混合物を、十分に混合して、皮膚透過増強剤および接着剤ポリマーの均質な混合物を形
成し、そしてそれを、シリコーン化された放出裏当てのストリップ、または経皮で治療さ
れるべき対象への最終ポリマーマトリックス・ディスク投与量単位の使用の前に放出裏当
ての容易な除去を可能にするテフロン（登録商標）被覆ポリエステルフィルムに塗布する
。接着剤混合物を、制御厚で塗布する。形成された層は、約５０〜２００ミクロンの厚み
を示す。層を、真空で完全に乾燥させて、揮発性物を除去する。
【０１４１】
放出裏当てを有する皮膚透過増強剤−接着剤ポリマー層を、一定圧下で付着した裏張り
層を有する活性剤を含有するポリマーマトリックス・ディスクに塗布して、以下のとおり
の４層構造の完全に接着されたストリップを提供する：
１．裏張り層
２．活性剤含有ポリマーマトリックス層
３．皮膚透過増強剤−接着剤層
４．経皮で活性剤を受ける対象の皮膚への塗布を可能にするために十分に除去されうる放
出フィルム層。
適切なカッターの使用により、ストリップを切断して、形状で円形であり、そして約１
０平方ｃｍの面積を示す経皮ポリマーマトリックス投与量単位を提供する。
上記のポリマーマトリックス・ディスク投与量単位は、以下の皮膚透過増強剤を用いて
行われる：１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商標アゾンの下で販売される）
、プロピルミリステートおよびプロピルオレート。
本発明のポリマーマトリックス投与量単位から得た活性剤の経皮吸収は、Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ．＆Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．、１０（６）８８３−９１３（１９８４年）での
Ｐ．Ｒ．ケシャリーおよびＹ．Ｗ．チェンによって記載される手段に従うことによって、
「毛なし」マウスまたはヒト遺体から得た皮膚試験片を用いて評価される。
【０１４２】
実施例１１
経口粘膜供給系
経口粘膜パッチは、２ロール破砕装置を介してブプレノルフィン遊離塩基およびナルト
レキソン（８％、２０：１比で）、カルボポール９３４（５２％）、ポリイソブチレン（
３５％）およびポリイソプレン（５％、ｗ／ｗ）を均質に混合し、そしてその後、混合物
を適切な厚みまで圧縮することによって調製される。膜裏張り（エチルセルロース）を、
圧縮した材料の一方の側に塗布し、そして円板（０．５ｃｍ2）を、材料から押出す。裏
打ちは、ディスクの一方の側からの薬剤放出を遅延させ、そして反対側の組織への付着を
阻止するために含まれる。各々の柔らかく、そして柔軟性のディスクは、およそ０．６ｍ
ｍ厚であり、そしておよそ３ｍｇブプレノルフィンおよび適切な量のナルトレキソンを含
む。パッチは、歯茎および唇用途に適している。
【０１４３】
実施例１２〜１４
坐剤
モルヒネおよびナルトレキソンを、本発明の制御放出系で試験した。表１に説明される
以下の３つの坐剤製剤は、制御放出坐剤に関して本発明の原理を示す。
表１
モルヒネ坐剤製剤
成分 実施例
１ ２ ３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ 30.0 mg 30.0 mg 30.0 mg
塩酸ナルトレキソン 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
アルギン酸ナトリウム 327 mg 409 mg 450 mg
（低粘度ＬＦ等級）
リン酸ジカルシウム 32.5 mg 40.5 mg 45.0 mg
ノバタ−Ｂ 1410.0 mg 1320.0 mg 1275.0 mg
合計 1800.0 mg 1800.0 mg 1800.0 mg
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１４４】
ノバタ−Ｂは、特定の溶融範囲（３３．４℃〜２５．５℃）を示す鎖長Ｃ12からＣ18ま
での飽和した天然脂肪酸に基づいたモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物である。
坐剤を、以下の方法によって調製した：硫酸モルヒネ粉末、塩酸ナルトレキソン粉末、
アルギン酸ナトリウム、およびリン酸カルシウムを全て、個別に２００番シーブを通過さ
せた。全ての３つの粉末を、適切な混合装置で親密に混合させた。ノバダＢをステンレス
鋼ポットで溶融させ、そして６０℃より下に温度を維持した。
その後、混合粉末を、一定に攪拌しながら、完全に溶融したワックス（５０℃付近）に
添加した。その後、温度をゆっくりと４０℃に冷却し、そしてその温度で一定に維持した
。その後、均一な懸濁液を、自動化坐剤充填ケトルに移し、そして３８℃で継続的に攪拌
した。
充填重量を測定した後、坐剤殻に、示唆された充填重量まで約３７℃（例えば、３６℃
〜３８℃の間）の温度で充填させた。坐剤を、冷却させ、その後封印した。
【０１４５】
実施例１５〜１９
鼻投与のための組成物
実施例１５〜１９で、米国特許第５，６２９，０１１号で例示される製剤は、本発明に
よって、オピオイドアンタゴニストを含むために修飾される。
実施例１５では、モルフィン−６−グルコロニドおよびナルトレキソンの生物接着性粉
末製剤を、架橋スターチのマイクロスフィアを用いて調製する。マイクロスフィアは、欧
州特許第２２３３０２号で記載される方法によって調製される。マイクロスフィアの好ま
しいサイズは、１〜１００μｍである。製剤は、３０ｍｌ水中で７５ｍｇのアゴニストお
よび十分な量のナルトレキソンを溶解させることによって調製され、そして１ｇのスター
チマイクロスフィアと混合しうる。生成物を、凍結乾燥させて、遊離流動粉末を生じる。
粉末は、吸入デバイスを用いて鼻腔に投与されうる。
実施例１６では、実施例１５に開示される生物接着性マイクロスフィア系を調製するが
、しかしさらに、吸収増強剤を使用する。好ましい材料は、リソホスファチジルグリセロ
ール（ＬＰＧ）である。１００ｍｇＬＰＧを、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィア
の懸濁液に添加する。
【０１４６】
実施例１７では、液体製剤を、以下のとおり吸収増強剤で調製する：１５０ｍｇのモル
フィン−６−グルコロニドおよび十分な量のナルトレキソンを、中程度の粘度等級のキト
サン（８０％程度の脱アセチル化、プロタン・リミテッド）の０．５％溶液１０ｍｌに溶
解させる。持続シクロデキストリン材料ジメチル−ベータ−シクロデキストリン（シグマ
・ケミカル・カンパ）を、添加して５％の濃度を供する。液体製剤は、従来のポンプ噴霧
デバイスを用いて投与されうる。
実施例１８では、実施例１７で開示される製剤を調製するが、しかしジメチル−ベータ
−シクロデキストリンの代わりに、５０ｍｇ／ｍｌの同じ濃度でのアルファ−シクロデキ
トリン（シグマ・ケミカル・Ｃ．Ｏ．）を添加する。
実施例１９では、実施例１６で記載されるマイクロスフィア製剤を調製するが、しかし
増強剤の代わりに、ＥＤＴＡの形態でのキレート剤を、使用する。５０ｍｇのＥＤＴＡを
、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加する。生成物を、実施例１５
で詳述されるとおり凍結乾燥する。
【０１４７】
実施例２０
注射用のマイクロスフィア
実施例２０では、酢酸エチル中で剤およびポリマーを溶解させることによって、ブプレ
ノルフィン／ナルトレキソン・マイクロスフィアを調製する。ポリマーは、５０％ラクチ
ドおよび５０％グリコリドのモル％組成を示す５０：５０ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸コ−グリコ
ール酸である。その後、この分散相を、攪拌しながら、水（連続相）中のポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）の溶液に添加する。生じたエマルジョンは、液滴サイズについて監視さ
れ、そしてそれは、順次、攪拌の速度によって制御される。その後、エマルジョンを、水
に添加して、溶媒を抽出し、そしてマイクロスフィアを硬化させる。その後、混合物を、
濾過し、そしてマイクロスフィアを、室温で、真空で乾燥させる。その後、所望の粒子サ
イズ分画を、梳きによって収集する。その後、マイクロスフィアを、水のような注射のた
めに適切な媒体で懸濁させる。
【０１４８】
結論
本発明は、特定の実施例に関して上記されたが、これらの実施例で描かれた実施態様は
、本発明の種々の態様の単なる例示である。特に、上の実施例は、本発明によって行う制
御放出投与形の調製についての当業者に対する指針を提供することが意図される。当業者
は、これらの投与形が、本発明の必須の効果が達成されること、すなわち、意図される投
与間隔中に、制御放出投与形に含まれ、そして供給されるオピオイドアンタゴニストの量
が、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるのに実際に有効であり、そしてオピオイド
アゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を
弱めること、またはサブ鎮痛量のオピオイドアゴニストが、投与間隔中に制御放出投与形
から供給される程度で、鎮痛効能を高めることを保証するためにインビボで試験されなか
ったことを認識するだろう。しかし、全てがクラインら（「クラインの特許」）に対する
ものである米国特許第５，５１２，５７８号；第５，４７２，９４３号；第５，５８０，
８７６号；および第５，７６７，１２５号に含まれるデータに基づいて、その各々が参照
してここに組込まれ、ここに含まれる情報を利用する当業者は、投与形に含まれるオピオ
イドアンタゴニストの投与量、および過度の経験なしにそれの放出速度を調節して、従属
請求項の要求を達成できる。さらに、ここに含まれる情報を利用する当業者は、ここに説
明された実施例に含まれるオピオイドアゴニストの用量が、一般に、「鎮痛剤用量」とし
て考えられること、そしてオピオイドアゴニストの用量が、オピオイドアンタゴニストの
同時供給によって付与される鎮痛剤効能の増強を補償するために、減少的に調節されうる
ことを認識する。
多くの明らかな修飾は、例示された実施例について行われており、そしてこのような修
飾は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【背景技術】
【０００１】
オピオイドアゴニストとしても知られるオピオイドは、アヘンまたはモルヒネ様特性を
示す薬剤の一群である。オピオイドアゴニストは、文献で、そして当業者に知られている
（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、（１９９２年））（非特許文献１）。それらの鎮
痛薬効力のために、オピオイドアゴニストは、患者に疼痛緩和を供するために使用されて
きた。オピオイド鎮痛薬の使用には副作用も伴う。例えば、モルヒネのようなオピオイド
アゴニストの投与は、悪心、吐気、痒み、尿閉、および呼吸抑制などの副作用を伴うこと
が報告されている。Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８７
，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）（非特許文献２）。モルヒネの慢性使用は
、薬剤の身体的依存性を増し、そして寛容が増すこと、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５９７，７４〜８３（１９９２）（非特許文献３）、そして便
秘を誘導することも報告された。
【０００２】
鎮痛薬効力に影響を及ぼすことなく、オピオイドアゴニストの副作用を減少させる試み
も報告されている。例えば、Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏ
ｌ．８７，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）は、モルヒネの静脈内注入に伴う
０．２５μｇ．ｋｇ-1．ｈ-1または１μｇ．ｋｇ-1．ｈ-1のナロキソン（オピオイドアン
タゴニスト）の投与が、モルヒネのある種の潜在的副作用（例えば、悪心、吐気および痒
みの発生）を減少させる上で有効であることを報告する。
【非特許文献１】Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、（１９９２年）
【非特許文献２】Ｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．８７，Ｎｏ．５，１０７５〜１０８１（１９９７）
【非特許文献３】Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５９７，７４〜８３（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
患者の承諾を促し、それによりオピオイドアゴニストで治療されるべき患者におけるオ
ピオイドアゴニスト治療の効力を増加させることが、本発明の目的である。
オピオイドアゴニスト治療に伴う副作用を減少させることが、本発明の別の目的である
。
オピオイド治療に伴う副作用を減少するためのアンタゴニストの薬理学上有効な血中濃
度を維持しつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度が、より長期間維持さ
れるアゴニスト療法を提供することも、本発明の目的である。
【０００４】
制御放出におけるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め、そして同時にオピオイドア
ゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性およびその他の望ましくな
い副作用の発生を弱めることも、本発明の目的である。
オピオイドアゴニストの鎮痛薬効能をも選択的に高めつつ、オピオイドアゴニストの鎮
痛的に有効な血中濃度がより長期間維持されるというアゴニスト療法を提供することも、
本発明の目的である。好ましくは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の選択的増強が生じ
ると同時に、オピオイドアゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性
および他の不要な副作用の発生が低下する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上述の目的およびその他の目的から見て、本発明は、投与形が、制御放出様式でオピオ
イドアゴニストおよびアンタゴニストを放出することを特徴とする、オピオイドアゴニス
トおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出経口投与形に向けられる。
本発明は、さらに、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニストおよびア
ンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオイドアゴニストま
たはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と合わせる前に処理して、その放出速度を
修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含
む制御放出投与形に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
さらに本発明は、ヒトに投与されたときにオピオイドアゴニストが鎮痛的に有効な量で
存在し、そしてオピオイドアンタゴニストが、投与形により供される鎮痛レベルを、非治
療レベルまで減少させない量で存在することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。特定の実施態様では、オ
ピオイドアンタゴニストは、オピオイド関連の副作用を減少させる上でも有効な量で存在
する。
本発明の特定の実施態様では、制御放出投与形は、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻内
投与用の組成物、注射用の組成物、および固形経口組成物を包含する。
【０００７】
特定の好ましい実施態様では、本発明は、より長期間にオピオイドアゴニストおよびオ
ピオイドアンタゴニストを供給する制御放出投与形を包含する。これらの経口的な実施態
様では、投与形は、一定量のオピオイドアゴニスト、好ましくは生物様式的（ｂｉｏｍｏ
ｄａｌｌｙ）に作用するオピオイドアゴニスト、および一定量のオピオイドアンタゴニス
トを包含する。そして投与により、該投与形は、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め
るため、かつオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性およ
び／または寛容性効果を弱めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストと共に、投与
間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。
【０００８】
本発明の特定の実施態様は、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニスト
およびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオイドアゴ
ニストまたはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と組み合わせる前に処理して、そ
の放出速度を修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタ
ゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。
本発明は、以前に中毒から回復したオピオイド常習者の維持治療のための上述の制御放
出製剤の使用にも向けられる。
【０００９】
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルホン、オキシコド
ン、ヒドロコドン、モルヒネ、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物から
なる群から選択される。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、例えば、モルヒネ、コデイン
、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、エンケファリン、
ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよび
オピオイドペプチドから選択される二様式的（ｂｉｍｏｄａｌｌｙ）に作用するオピオイ
ドアゴニストである。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキ
ソン、ナルメフェン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群か
ら選択される。
【００１０】
本発明は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与
形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニストの制御放出およびオピオイドア
ンタゴニストの制御放出を提供する。好ましい実施態様では、投与形からのアゴニストお
よびアンタゴニストの放出速度は、投与期間中に血中で鎮痛的に有効な量のアゴニストを
維持するように、そして投与期間中にオピオイドアゴニストに関連した副作用を減少させ
るために十分であるが、アゴニストの鎮痛効力を無効にするためには不十分であるオピオ
イドアンタゴニストの濃度を維持するように制御される。好ましい実施態様では、本発明
は、より長期間にオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを放出する制御
放出固形投与形に向けられる。これらの経口の実施態様では、該投与形は、一定量のオピ
オイドアゴニスト、好ましくは生物様式的に作用するオピオイドアゴニスト、および一定
量のオピオイドアンタゴニストを包含し、そして経口投与により該投与形は、オピオイド
アゴニストの鎮痛効力を高め、そしてオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮
過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるために有効な量のオピオイドアン
タゴニストと共に、投与間隔中に鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを
放出する。
【００１１】
本発明は、さらに、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御
放出固形投与形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニストの制御放出および
オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、患者に投与されたときに、該投与形は、
オピオイドアゴニストに関連した副作用の減少と共に無痛覚を提供する。このような投与
形は、実質的に比例した速度で、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを放出する
ことが好ましい。オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの放出速度は、好ましくは
経時的に、さらに好ましくは投与期間においておよそ比例している。
特定の実施態様では、本発明の制御放出組成物は、悪心、吐気、痒み、尿閉、呼吸抑制
、便秘、身体的依存性、寛容性、興奮過敏、および痛覚過敏のようなオピオイドに関連し
た副作用の減少を供する。
【００１２】
参照により本文に組込まれる米国特許第５，５１２，５７８号；第５，４７２，９４３
号；第５，５８０，８７６号；および第５，７６７，１２５号（Ｃｒａｉｎ，ｅｔ ａｌ
．）は、モルヒネまたは他の二様式的に作用するオピオイドアゴニストとのオピオイドア
ンタゴニストの組合せを記載する。そこに記載された組合せは、同時に、身体的依存性、
寛容性、興奮過敏、痛覚過敏、および二様式的に作用するオピオイドアゴニストの慢性使
用に関連した他の不要な（興奮性）副作用を弱めつつ、二様式のオピオイドアゴニストの
鎮痛効果を高めると思われる。しかし、これらの特許では、アゴニストおよびアンタゴニ
ストが、制御放出様式で投与形から各々放出され、そしてオピオイドアゴニストに関連し
た副作用の減少および／またはオピオイド効能の増加と共に、より長期の投与期間に、必
須な無痛覚が供されうるように、患者にアゴニストおよびアンタゴニストを吸収させ（ま
たは供給し）うる組合せ投与形の調製の機構と方法を提供することが考慮されていない。
上に引用した文書も、オピオイド治療に関連した副作用を減少させるためにアンタゴニス
トの薬学上有効な血中濃度を同時に維持しつつ、より長期間、アゴニストの鎮痛的に有効
な血中濃度を維持するための制御放出製剤を提供していない。このような制御放出組成物
は、それらがピーク濃度の制限を可能にするので、また薬剤の摂取頻度がより少ないこと
から患者の承諾を増すので、望ましい。
【００１３】
用語「制御放出投与形」は、迅速放出投与形の投与後に通常提供されるより長く、アゴ
ニストおよびアンタゴニストの投与後の薬学上の応答期間を提供する投与形を指す。本発
明の特定の好ましい実施態様では、制御放出投与形は、血液（例えば、血漿）濃度（レベ
ル）が、投与期間、鎮痛的に有効な範囲内に（最小限の有効な鎮痛薬濃度、すなわち、「
ＭＥＡＣ」より上に）維持されるような速度で、投与形からオピオイドアゴニストおよび
オピオイドアゴニストを放出する。本発明の特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニ
ストは、そのアンタゴニストの血液（例えば、血漿）濃度が、投与期間、オピオイドアゴ
ニストに関連した副作用を減少するために薬学上有効な範囲内に維持されるような速度で
、制御放出投与形から放出される。他の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニス
トは、制御供給製剤が、上述のＣｒａｉｎ，ｅｔ ａｌ．の特許に示された利点、すなわ
ち、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／また
は寛容性効果を同時に弱めつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の高めることを供する
ような速度で制御放出投与形から供給される。当業者は、本発明によって包含される特定
の組合せのオピオイドアゴニスト／オピオイドアンタゴニストによって引起される無痛覚
の増強により、鎮痛効力が、オピオイドアゴニストの血漿レベルから想定されるものより
大きくなりうることが分かる。本発明の目的のために、製剤のインビトロ溶解試験（すな
わち、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの放出を測定すること）を
介して得られた制御放出は、インビボ、特に経口製剤の場合における制御放出投与形のた
めの投与間隔の代用測定値として機能しうる。このようなインビトロ試験は、米国薬局方
ＸＸＩＩ（１９９０年）のＵＳＰパドル法を利用して、１００ｒｐｍで、９００ｍｌ水性
緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）で、３７℃で行われうる。分析方法は、例えば、高速液体
クロマトグラフィーでよい。
【００１４】
好ましい実施態様では、本発明の制御放出投与形は、少なくとも８時間毎に投与可能で
ある（すなわち、上記の必須効果を提供する）。特定の好ましい実施態様では、制御放出
投与形は、１日２回（１２時間毎）、または１日１回（２４時間毎）で投与可能である。
制御放出投与形が、経皮供給系である実施態様では、経皮供給系は、好ましくは、少なく
とも約３日間、必須効果を供する。特定の好ましい実施態様では、経皮供給系は、オピオ
イドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効
果を供しつつ、少なくとも約５日間、好ましくは約７日間、ヒト患者の皮膚上で消費され
る。好ましくは、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の増強
を同時に供する。
本発明では、無痛覚の程度を高め、不要な副作用を弱めるために、非常に低い用量のオ
ピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニスト（鎮痛薬）の用量と組み合わせる。該
投与形は、それが例えばヒト患者に投与されたときに、オピオイドアゴニストおよびオピ
オイドアンタゴニストが供給される様式で調製される。
【００１５】
オピオイドアゴニストの供給速度は、制御放出投与形が、経口粘膜供給系、鼻内投与用
組成物、注射用組成物、および固形経口組成物である実施態様において、投与形に含まれ
るオピオイドアゴニストの実質的に全部の用量が、投与後にその投与形から供給されるよ
うなものである。オピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴ
ニストが、意図した投与間隔の間、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過
敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるように供給されるようなものである
。好ましくは、オピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニ
ストが、制御放出投与形の投与間隔の間にオピオイド鎮痛薬の鎮痛効能を高めるように供
給されるようなものである。実質的に全てのオピオイドアンタゴニストが、この目的を満
たすために制御放出投与形から供給されることは必要でない。
【００１６】
制御放出投与形が、経皮供給系を包含する場合、オピオイドアゴニストの供給速度は、
投与形に含まれるオピオイドアゴニストの十分な平均相対放出速度（または流動速度）が
、投与により経皮投与形から供給されるようなものである。オピオイドアンタゴニストの
供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、意図した投与間隔の間に、オピオイ
ドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果
を弱めるように供給されるようなものである。好ましくは、オピオイドアンタゴニストの
供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、制御放出投与形の投与間隔の間に、
オピオイド鎮痛薬の鎮痛効能を高めるように供給されるようなものである。実質的に全て
のオピオイドアンタゴニストが、これらの目的を満たすために制御放出投与形から供給さ
れることは必須ではない。
【００１７】
本発明により、投与間隔の間に、投与形から供給されるオピオイドアンタゴニストの用
量は、好ましくは、投与形から供給されるオピオイドアゴニスト（好ましくは、二様式で
作用するオピオイドアゴニスト）の用量より約１００から約１０００倍少ない。上記Ｃｒ
ａｉｎ，ｅｔ ａｌ．の特許に記載されるとおり、興奮性オピオイド受容体アンタゴニス
トは、侵害受容性経路中の神経細胞上の興奮性オピオイド受容体に結合し、そして不活性
化する。本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソ
ン、ジプレノルフィン、エトルフィン、およびジヒドロエトルフィンからなる群から選択
されることが好ましい。ナルトレキソンおよびナロキソンは、本発明の特定の実施態様で
特に好ましい。
【００１８】
本発明の制御放出投与形は、好ましくは、オピオイドアンタゴニストが、抑制性でなく
興奮性のオピオイド受容体で選択的拮抗作用を示すようなレベルで、オピオイドアンタゴ
ニスト（例えば、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト）を供給する。さらに、アンタ
ゴニストは、好ましくは、アゴニストの鎮痛薬効能を高めるので、アゴニストは、そうで
なければサブ鎮痛性である低い用量で投与されたときにも有効である。本発明の興奮性オ
ピオイド受容体アンタゴニストと共存した場合、オピオイドアゴニストが単独で投与され
たときより１０〜１００倍低い用量の（二様式で作用する）オピオイドアゴニストで、鎮
痛効果を達成することがありうる。これは、オピオイドアゴニストの抗鎮痛性の興奮性副
作用を弱めることにより、興奮性オピオイド受容体アンタゴニストが、オピオイドアゴニ
ストの鎮痛効果を高めうるからである。したがって、本発明の特定の好ましい実施態様で
は、オピオイドアゴニストは投与形に含まれ、そして典型的に無痛覚のために投与されて
きた量より少ない量で供給される。本発明の特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニ
ストは、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの量が、例えば、投与間隔の間に典型的
に投与されるオピオイドアゴニストの量より約１０から約１００倍少ないように供給され
る。
【００１９】
本発明の特定の実施態様は、一方を他方と合わせる前に、オピオイドアゴニストまたは
オピオイドアンタゴニストを処理して、その放出速度を修飾し、制御放出投与形に配合し
た場合には、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から
放出されることを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを
含む制御放出投与形に向けられる。例えば、前記薬剤の１つは、他方と共に単位投与形に
配合された場合に、その２つの薬剤の放出速度が実質的に類似するようにその放出速度を
修飾するために、例えば制御放出材料で前処理されうる。
【００２０】
選択された薬剤が、例えば溶解性が異なるために、制御放出投与形からの異なる放出速
度を有する場合には、より近い溶解性を供するように一方の薬剤の塩を選択することによ
って、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方について類似の放出
速度を得ることも可能であろう。さらに（または代わりに）、オピオイドアンタゴニスト
の特定の選択は、溶解性の点でオピオイド鎮痛薬にできるだけ近接するように行われうる
。
代わりに、本発明の特定の実施態様では、例えば長い半減期を有するアゴニストおよび
／またはアンタゴニストを選択することにより、上記通りに放出速度などを調節する必要
性はない。
さらに、身体的依存の長期化を防止して、以前に回復したオピオイド、コカインおよび
アルコール常習者の長期維持治療を行うために、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト
を、オピオイド受容体アゴニストのサブ鎮痛用量と共に、本発明の制御放出製剤において
投与しうる。
【００２１】
本発明に有用なオピオイドアゴニストとしては、限定ではないが、アルフェンタニル、
アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド
、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキ
ストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒ
ドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキ
サフェチル・ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチ
アムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、
ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノー
ル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾ
シン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパ
ノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパヴェレツム、ペンタゾシン、フェ
ナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラ
ミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタ
ニル、チリジン、トラマドール、前述のもののいずれかの混合物、前述のもののいずれか
の塩、等が挙げられる。
【００２２】
特定の好ましい実施態様では、二様式で作用するオピオイドアゴニストを、モルヒネ、
コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケフ
ァリン、ダイノルフィン、エンドルフィンおよび類似に作用するオピオイドアルカノイド
およびオピオイドペプチドからなる群から選択する。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストを、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒ
ドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、
またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定の好ましい実施態様では、
オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンである。１５ｍｇ用量のヒド
ロコドンに比較して、これらのオピオイドの等価鎮痛用量を下記の表１に示す。
【００２３】
表１：オピオイドの等価鎮痛用量
オピオイド 計算投与量（ｍｇ）
オキシコドン １３．５
コデイン ９０．０
ヒドロコドン １５．０
ヒドロモルフォン ３．３７５
レボルファノール １．８
メペリジン １３５．０
メタドン ９．０
モルヒネ ２７．０
【００２４】
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニストは、二様式で作用するオピオイド
アゴニストである。「二様式で作用するオピオイドアゴニスト」は、痛みを仲介する侵害
受容性神経細胞での抑制性および興奮性オピオイド受容体の両方に結合し、そして活性化
するオピオイドアゴニストである。抑制性受容体の活性化は、オピオイド無痛覚を生じる
のに対して、興奮性受容体の活性化は、オピオイドアゴニストに対する身体的依存性およ
び寛容性の発生、抗鎮痛作用、興奮過敏、および無痛覚過敏を含めた不要な副作用を生じ
る。二様式で作用するオピオイドアゴニストの例としては、モルヒネ、コデイン、フェン
フェニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノ
ルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカノイドおよびオピオ
イドペプチドが挙げられる。
【００２５】
本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ジ
プレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、その医薬的に許容される塩およ
びその混合物からなる群から選択されることが好ましい。他のオピオイドアンタゴニスト
としては、ナルメフェン、シクロアザシン、レバロルファン、その医薬的に許容される塩
およびその混合物が挙げられる。特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニス
トは、ナロキソンまたはナルトレキソンである。
本発明の目的のために、用語「オピオイドアゴニスト」は、用語「オピオイド」または
「オピオイド鎮痛薬」と交換可能であり、そしてオピオイドの塩基、混合アゴニスト−ア
ンタゴニスト、部分的アゴニスト、その医薬的に許容される塩、その立体異性体、そのエ
ーテルおよびエステル、およびその混合物を包含する。
本発明の目的のために、用語「オピオイドアンタゴニスト」は、塩基、その医薬的に許
容される塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物を包含す
る。
【００２６】
本発明は、開示したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの全ての医薬的に許容
される塩を包含する。医薬的に許容される塩としては、限定ではないが、ナトリウム塩、
カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、等のような
アルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等のような有機アミン；ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、硫酸塩、リン酸
塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、等のような有機酸塩；メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスル
ホネート、等のようなスルホネート；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のようなアミノ酸塩が挙げられる。
【００２７】
ここに開示するいくつかのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストは、１つ以上の
不斉中心を含む可能性があり、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立
体異性体形態が存在しうる。本発明は、このような全ての可能性のある形態、並びにそれ
らのラセミ体および分割体およびその混合物を包含する。ここに記載する化合物は、オレ
フィン性二重結合またはその他の立体的不斉中心を含み、そして特に指示しない限り、Ｅ
およびＺ立体異性体の両方を含む。全ての互変異体も、同様に本発明に包含される。
【００２８】
ここに使用するとおり、用語「立体異性体」は、原子の空間配向でのみ異なる個々の分
子の全ての異性体を意味する一般用語である。それは、互いに鏡像（ジアステレオマー）
でない１つ以上の不斉中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
用語「不斉中心」は、４つの異なる基が付着する炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像の上に重ね合すこと
が可能でなく、したがってそのエナンチオマーが、一方向に偏光平面を回転させ、その鏡
像が、逆方向に偏光平面を回転させることを特徴とする光学的に活性である分子を指す。
用語「ラセミ性」は、光学的に不活性である等量のエナンチオマーの混合物を指す。
用語「分割」は、ある分子の２つのエナンチオマーの内の１つの分離または濃縮または
消失を指す。
【００２９】
本発明は、さらに、オピオイドアゴニストの経口投与形の乱用可能性を減少させる方法
に向けられる。その方法は、ここに記載されるとおり経口投与形でのオピオイドアゴニス
トを提供することを包含する。
本発明の制御放出組成物としては、限定ではないが、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻
内投与用組成物、注射用組成物、および固形経口組成物が挙げられる。
【００３０】
経皮供給系
本発明の制御放出製剤は、経皮パッチのような経皮供給系として製剤されうる。本発明
の特定の実施態様では、経皮パッチは、リザーバーまたはマトリックス内に含まれるオピ
オイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、並に皮膚に接着させた経皮デバイス
から患者の皮膚を通して活性剤の通過を可能にする接着剤を包含する。一旦、アゴニスト
／アンタゴニストが、皮膚層に浸透すると、該薬剤は、所望の医薬上の効果を発揮する血
流内に吸収される。経皮パッチは、投与期間中、オピオイドアゴニストの血中レベルが鎮
痛的に有効なレベルで維持され、そしてアンタゴニストの血中レベルが、オピオイドアゴ
ニストに関連した副作用を減少させるために十分であるが、オピオイドの鎮痛効率を無効
にするためには不十分である濃度で維持される制御放出様式で、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストの両方を放出する。好ましくは、経皮供給系から供給され
るアンタゴニストの量は、投与形から供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め
るために有効である。
【００３１】
オピオイドアゴニストの制御放出を供する経皮供給系は既知である。例えば、登録商標
デュラゼシックのパッチ（ヤンセン・ファーマシューティカルから市販で入手可能）は、
オピオイドアゴニスト（フェンタニル）を含み、そして４８から７２時間まで（２から３
日間）適切な無痛覚を提供すると言われている。
より長い無痛覚を提供するためのブペノルフィン（オピオイドアゴニスト）を含む経皮
供給系も記載されている。他の型のオピオイド鎮痛薬経皮製剤は、文献に報告されている
（例えば上記フェンタニルなど）が、ブプレノルフィン経皮供給系は、ブプレノルフィン
が、強力で、望ましい治療特性を有する部分的アゴニストのオピオイド鎮痛薬であるので
、特に興味深い。例えば、ブプレノルフィンは、モルヒネより５０から１００倍より強力
であるが、しかしモルヒネよりいっそう安全な治療指数を示す（参照によりここに組込ま
れるワレンスタイン・エスエルら、Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｓｓａｙｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｂｕｐｒｅｎｏ
ｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｇ（５）
：２２５〜２３５，１９８６参照）。
【００３２】
ブプレノルフィンの数種の型の経皮製剤が文献で報告されている。例えば、米国特許第
５，２４０，７１１号（ヒレら）、米国特許第５，２２５，１９９号（ヒダカら）、米国
特許第５，０６９，９０９号（シャルマら）、米国特許第４，８０６，３４１号（シエン
ら）、および米国特許第５，０２６，５５６号（ドラスツら）参照。その全てを、参照に
よりここに組込む。
本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第５，０６９
，９０９号（シャルマら）によっても調製されうる。この特許は、痛みを経皮治療するた
めにブプレノルフィンを投与するための積層複合体について記載している。本発明で使用
される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第４，８０６，３４１号（シ
エンら）によっても調製されうる。この特許は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸
透性である裏張り層を有する経皮モルフィナン麻薬鎮痛薬またはアンタゴニスト（ブプレ
ノルフィンを含む）医薬ポリマーマトリックス投与単位、およびその裏張り層に付着し、
そこに有効な投与量のブプレノルフィンを微細分散したポリマーマトリックスディスク層
を記載している。
【００３３】
本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第５，０２６
，５５６号（ドラストら）に記載されるものでもよい。そこでは、ブプレノルフィンの経
皮供給のための組成物は、Ｃ3〜Ｃ4ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、およびその混合物か
らなる群から選択される極性溶媒材料と、脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、お
よびその混合物からなる群から選択される極性液体材料とからなる担体中にブプレノルフ
ィンを包含する。ただし前記極性溶媒材料および液体材料は、６０：４０から約９９：１
までの溶媒材料：液体材料の重量比で存在する。本発明に使用される経皮供給系は、参照
によりここに組込まれる米国特許第４，５８８，５８０号（ガレら）で記載されるもので
もよい。その系は、約５〜１００ｃｍ2の範囲で皮膚近傍における材料放出表面領域を有
し、かつ０．１〜５０重量％の皮膚透過形ブプレノルフィンを含有する薬剤用リザーバー
を含んでなる。該リザーバーは、約４７〜９５％までのエタノール、１〜１０％ゲル化剤
、０．１〜１０％ブプレノルフィン、および該系から皮膚へのブプレノルフィンの流動を
制限する薬剤の皮膚への流路に配置される放出速度制御手段を含んでなる水性ゲルを含有
する。
【００３４】
本発明は、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放
出されるような、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経皮製剤、例えば上記の技
術製品を包含する。
本発明の経皮供給系は、好ましくは、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興
奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を弱めるのに有効な量のオピオイドアン
タゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。好
ましくは、供給されるオピオイドアンタゴニストの量は、経皮供給系から供給されるオピ
オイドアゴニストの鎮痛効能を同時に高める。
【００３５】
経皮供給系は、投与間隔中に、一次薬物動態学、ゼロ次薬物動態学、または一次および
ゼロ次の両薬物動態学に従って、オピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタ
ゴニストを供給しうる。用語「一次」薬物動態学は、特定の期間に増加する血漿濃度とし
て定義される。用語「ゼロ次」薬物動態学は、相対的に一定のレベルで血漿濃度が実質的
に維持されるブプレノルフィン製剤から放出される薬剤量を考慮する。本発明の目的のた
めに、比較的一定な血漿濃度は、４８時間にわたって約３０％を超えて減少しない濃度と
して定義される。
【００３６】
経皮供給系に関して使用されるとき、用語「供給する」は、経皮供給デバイスが、その
デバイスから患者の皮膚を介して、薬剤の平均相対放出速度または流量を提供することを
意味する。用語「平均相対放出速度」は、経皮供給デバイスからヒト患者の皮膚を通って
、血流に、単位時間当たりに放出される薬剤量から測定される。平均相対放出速度は、例
えば、ｇ薬剤／ｃｍ2／時間として表されうる。例えば、７２時間の期間かけて、１．２
ｍｇのブプレノルフィンを放出する経皮供給デバイスは、１６．６７ｇ／時間の相対的放
出速度を示すと考えられる。本発明の目的のために、相対的放出速度は、特定の投与間隔
内の任意の時点間で変化しうるものであり、したがって該用語は、その特定の投与間隔中
における全体の放出速度を反映するのみである。本発明の目的のために、相対的放出速度
は、用語「流動速度」と同意語であると考えられるべきである。
【００３７】
例えば、ヒト患者にブプレノルフィンを経皮供給することが、以前に例えば、参照によ
りここに組込まれる米国特許第５，９６８，５４７号に報告されている。その場合の平均
相対的放出速度は、以下のとおりである：投与間隔の開始から、その後約７２時間まで約
３ｇ／時間から約８６ｇ／時間までの平均相対的放出速度；および投与間隔の開始の約７
２時間後から、投与間隔の開始の少なくとも約１２０時間まで、約０．３ｇ／時間から約
９ｇ／時間までの平均相対的放出速度。
経皮投与形の特定の実施態様は、活性物質に不透過性である裏張り層、圧力感受性接着
性リザーバー層、および場合により、可動式保護層を包含する経皮パッチであり、そして
重量で、リザーバー層は、２０〜９０％のポリマーマトリックス、０．１〜３０％の柔軟
剤、０．１〜２０％の上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、およ
び０．１〜３０％のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストのための溶媒
を含んでなる。
【００３８】
制御放出投与形は、下記を含んでなる経皮プラスターをも包含しうる：
（１）それぞれが実質的に直角に交差する二方向にあり、３０〜１５０％伸び、Ａ対Ｂ
の伸び率が１．０対５．０であり、ここでＡおよびＢは、実質的に直角に交差する二方向
のデータを表し、そしてＡはＢより大きいという、０．５〜４．９μｍ厚、８〜８５ｇ／
ｍｍ強度のポリエステルフィルムを含有するフィルム層、ただし該ポリエステルフルムは
、その総重量に対して０．０１から１．０重量％で（ａ）平均粒子サイズが０．００１〜
３．０μｍであり、そして（ｂ）平均粒子サイズが、そのポリエステルフィルムの厚みの
実質的に１．５倍以下である固形微粒子を含有し；および
（２）上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む接着剤から構
成される接着層（ａ）、ここでその接着層（ａ）は、２〜６０μｍ厚で上記フィルム層の
表面に積層される。
【００３９】
制御放出投与は、上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを個体に
経皮投与するための積層複合体を含む経皮パッチでもよく、これは、（ａ）そのオピオイ
ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透過性であるポリマー裏張り
層；および（ｂ）水性アクリレート感圧性接着剤、１〜１２重量％のオピオイドアゴニス
トとオピオイドアンタゴニスト、およびカプリン酸およびオレイン酸と組合せてプロピレ
ングリコースモノラウレートを含有する２〜２５重量％の透過促進剤を含有するリザーバ
ー層を含んでなり、ここで該複合体の皮膚接触領域は１０〜１００ｃｍ2であり、そして
複合体からの投与速度は約１〜約１００μｇ／時間である。
【００４０】
制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい：（ａ）上記オピオイドアゴニ
ストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透過性である裏張り層；および（ｂ）
上記裏張り層に付着し、そしてオピオイドアゴニストおよびオピオイドを分散させたポリ
マーマトリックス層、ただしこのポリマーは、生物許容性であり、オピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニストを、経皮吸収のために伝達することができ、そしてポリ
マーマトリックス中でオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが安定であ
る。
制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい：（ａ）Ｃ3〜Ｃ4ジオール、Ｃ
3〜Ｃ6トリオール、およびその混合物からなる群から選択される極性溶媒材料；および（
ｂ）脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびその混合物からなる群から選択さ
れる極性液体材料、ただし上記極性溶媒材料および極性液体材料は約６０：４０〜約９９
：１の溶媒材料：液体材料の重量比で存在する。
【００４１】
経口粘膜供給系
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニスト／アンタゴニスト制御放出製剤は
、制御放出経口粘膜供給系として調製されうる。このような系は、マックイン，Ｒ．Ｌ．
ら、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｏｒａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｄｅｒｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｈｕ
ｍａｎ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ；（３４
）１９９５（２４３〜２５０）によって記載される。ここで、経口粘膜パッチは、２ロー
ル粉砕装置を介して、ブプレノルフィン遊離塩基（８％）、カルボポール９３４（５２％
）、ポリイソブチレン（３５％）およびポリイソプレン（５％、ｗ／ｗ）を均一に混合し
、その後その混合物を適切な厚みに圧縮することによって、調製される。膜裏張り（エチ
ルセルロース）を、圧縮した材料の片側に適用し、その後その材料から円板（０．５ｃｍ
2）を打ち出す。裏張りは、円板の一方の側からの薬剤放出を遅くするために、そして対
峙する側の組織に付着するのを避けるために存在する。軟質で柔軟な各円板は、およそ０
．６ｍｍ厚であり、そして２．９ｍｇブプレノルフィンを含んだ。これらのパッチは、個
体により１２時間で消費された。歯茎および唇への適用が試されたが、歯茎部位での接着
がより優れていると思われた。血清ブプレノルフィン（≧２５ｐｇ／ｍｌ）の最初の出現
の後、そのレベルは、一般に、比較的迅速に増加し、そしてパッチが除去されるまで継続
した。パッチが除去された後、ブプレノルフィンのレベルは即座に下がり、投与２４時間
後までに相当に低い（しかし測定できる）レベルになった。歯茎処置を介して０．４２±
０．１８ｍｇが供給されると概算された。この検討から、本発明により望ましいと考えら
れる血漿濃度を提供する経口粘膜パッチが調製されうることは明らかである。
【００４２】
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経口粘膜供給系、例えば
上記技術製品を包含する。
例えば、経口粘膜供給デバイスは、セルロース裏張りを有するポリマーを含有する圧縮
混合物でもよい。ポリマーは、カルボポール９３４、ポリイソブチレン、ポリイソプレン
、およびその混合物からなる群から選択され、そして上記セルロースは、アルキルセルロ
ース、例えばエチルセルロースでよい。
【００４３】
坐剤
本発明の制御放出投与形は、制御放出マトリックス中のオピオイドアゴニストおよびオ
ピオイドアンタゴニスト、および坐剤用担体（基材）を含む直腸投与のための医薬坐剤と
して製剤されうる。制御放出坐剤製剤の調製は、例えば、参照によりここに組込まれる米
国特許第５，２１５，７５８号に記載される。
吸収前に、薬剤は溶液中にあるべきである。坐剤の場合には、溶液になるために、基材
が溶解または融解する必要があり、続いて基材から直腸流動体へ薬剤が分配される。薬剤
の体への吸収は、坐剤基材によって改変されうる。したがって、特定の薬剤と共同して使
用されるべき特定の基材は、薬剤の物理的特性に考慮しながら選択されるべきである。例
えば、脂溶性薬剤は、直腸流動体に容易に分配しないが、しかし脂質基材中にわずかに可
溶である薬剤は、直腸流動体に容易に分配する。
【００４４】
薬剤の溶解時間（または放出速度）に影響する様々の因子の中には、溶解用溶媒に対す
る薬剤物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒中での物質溶解性、および溶媒中の溶解材
料の飽和濃度の起動力が含まれる。一般に、直腸に投与される坐剤からの薬剤の吸収に影
響する因子としては、坐剤担体、吸収部位ｐＨ，薬剤ｐＫａ、イオン化の程度、および脂
質溶解性が挙げられる。
選択される坐剤基材は、組成物に組み込まれるオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト
に適合性があるべきである。さらに、坐剤基材は、好ましくは、毒性がなく、そして粘膜
に刺激がなく、直腸流動体中で融解または溶解し、そして保存中に安定である。
【００４５】
本発明の特定の好ましい実施態様では、水溶性および水不溶性薬剤の両方について、坐
剤基材は、鎖長Ｃ12からＣ18までの飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリ
ドからなる群から選択される脂肪酸ワックスを包含する。
本発明の坐剤を調製する上で、他の賦形剤が使用されうる。例えば、ワックスは、直腸
経路による投与のための適切な形状を形成するために使用されうる。この系は、ワックス
なしで、しかし直腸および経口投与の両方のためのゼラチンカプセル中に充填される希釈
剤を添加することにより、使用されうる。
市販入手可能な適切なモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの例としては、ヘンケルに
よって調製される商標名ノバタＴＭ（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、
ＢＣＦ、Ｃ、Ｄおよび２９９）、およびダイナマイト・ノーベルによって調製されるウィ
テプソールＴＭ（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、
Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、
Ｅ７６およびＥ８５）の名の下に販売される１２〜１８炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙
げられる。
【００４６】
他の医薬的に許容される坐剤基材によって、上述のモノ−、ジ−およびトリグリセリド
を全部または部分的に置換しうる。坐剤中の基材の量は、投与形のサイズ（すなわち実際
の重量）、使用されるアルギネートおよび薬剤の量によって決定される。一般に、坐剤基
材の量は、坐剤総重量の約２０重量％〜約９０重量％である。好ましくは、坐剤中の基材
量は、坐剤総重量の約６５重量％〜約８０重量％である。
特定の実施態様では、制御放出マトリックスは、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリ
ウムおよびカルシウム塩を包含し、そのカルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋す
ることにより、投与後に坐剤基材が溶融するときに、マトリックスからのオピオイドアゴ
ニストおよびアンタゴニストの制御放出を提供するのに十分な量で存在する。
【００４７】
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての坐剤系、例えば上記の技
術製品を包含する。
例えば、坐剤は、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリウムとカルシウム塩、および直
腸流動体中で溶融または溶解する適切な担体を含有する制御放出マトリックスを含みうる
。そして上記カルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋することにより、坐剤基材が
溶融または溶解するときに、上記マトリックスからの上記治療上有効な剤の制御放出を提
供するのに十分な量で存在する。カルシウム塩は、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、および
その混合物からなる群から選択されうる。
【００４８】
鼻内投与用の組成物
本発明の制御放出製剤として、鼻内投与のための組成物が挙げられる。オピオイドアゴ
ニストを含む制御放出投与形は、欧州特許第ＥＰ２０５２８２号およびＰＣＴ出願第ＷＯ
８２０３７６８号（両方がモルヒネの制御放出を提供する）で、そして米国特許第５，６
２９，０１１号（モルフィン−６−グルコニドおよびモルフィン−６−スルフェート、両
者はモルヒネの代謝産物である）で記載されている。これらの文書の各々が参照によりこ
こに組込まれる。本発明は、オピオイドアンタゴニストが制御放出様式で放出されるよう
に、オピオイドアンタゴニストを含有する、上記通りのこのような全ての鼻内製剤を包含
する。
【００４９】
特定の実施態様では、鼻内組成物は、生物付着性マイクロスフィア中にオピオイドアゴ
ニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含する。好ましくは、マイクロスフィアは、
粘膜表面に接触してゲル化する生物適合性材料から調製される。実質的に均一な固形マイ
クロスフィアが好ましい。スターチ・マイクロスフィア（必要な場合架橋された）は好ま
しい材料である。マイクロスフィアを形成するために使用されうる他の材料は、スターチ
誘導体、改質スターチ、例えばアミロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン
、デキストランおよびデキストラン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクチド−コ−
グリコリド、ヒアルロン酸および、ベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、
ゲランゴムおよびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、およびペクチンお
よびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体が挙げられる。用語「誘導体」は
、特に、例えば官能化されないか、またはイオン性基を含むように官能化されうる親化合
物のエステルおよびエーテルを意味する。
【００５０】
適切なスターチ誘導体としては、ヒドロキシエチル・スターチ、ヒドロキシプロピル・
スターチ、カルボキシメチル・スターチ、陽イオン性スターチ、アセチル化スターチ、リ
ン酸化スターチ、スターチのコハク酸誘導体およびグラフト化スターチが挙げられる。こ
のようなスターチは、よく知られており、そして文献に記載されている（例えば、Ｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ Ｓｔａｒｃｈｅｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｏ．Ｂ．ウィ
ッツバーグ、シー・アル・シ・プレス、ボカ・ラトン（１９８６））。
適切なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキトラン（ＤＥＡＥ−
デキストラン）、硫酸デキストラン、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・スルホネ
ート、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・カルボキシレート、カルボキシメチル・
デキストラン、ジホスホネート・デキストラン、デキストラン・ヒドラジド、パルミトイ
ルデキストランおよびリン酸デキストランが挙げられる。
【００５１】
これらのマイクロスフィアの調製は、薬学文献（例えば、デイビスら、（編）、「Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ」、エルシビール・バイオメ
ディカル・プレス、１９８４年参照、参照によりここに組込まれる）に十分に記載される
。エマルジョン法および相分離法は両方とも適する。例えば、アルブミン・マイクロスフ
ィアは、油中水性乳化法を用いて作られうる。その場合、アルブミンの分散体が、均質化
技術または攪拌技術によって適切な油中で生じ、必要な場合には少量の適切な界面活性剤
が添加される。マイクロスフィアのサイズは、攪拌速度または均質化条件によって大いに
影響される。撹拌は、簡単な実験用攪拌装置によって、またはマイクロフルイダイザーま
たはホモジナイザーのようなより洗練された装置によって提供されうる。スターチ・マイ
クロスフィアを調製するために、同様にゼラチンのマイクロスフィアを調製するために、
英国特許第１５１８１２１号および欧州特許第２２３３０３号で記載されるとおり、乳化
技術もまた使用される。蛋白質性マイクロスフィアは、単純または複雑コアセルベーショ
ン等のコアセルベーション法によって、または適切な溶媒または電界質溶液を用いた相分
離技術によっても調製されうる。これらの系を調製するための方法の完全な詳細は、標準
的な教科書（例えば、フローレンスおよびアトウッド、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２版、マクミリアン・プレス、１９
８８年、第８章参照）から得られうる。
【００５２】
本発明による制御放出鼻用組成物は、それらの形態に応じて任意の適切な方法によって
投与されうる。マイクロスフィアまたは粉末を含む組成物は、鼻用吸入器デバイスを用い
て投与されうる。これらは、鼻に適用される市販の粉末系（例えば、フィションズ・ロム
ダル・システム）のためにすでに使用されている。
吸入器は、乾燥粉末またはマイクロスフィアの微細な分散噴霧を生じる。吸入器は、好
ましくは、実質的に一定の量の組成物の投与を確保する手段を具備する。粉末またはマイ
クロスフィアは、粉末またはマイクロスフィアのためのボトルまたは容器を具備する吸入
器により直接的に使用されうる。あるいは、粉末またはマイクロスフィアは、ゼラチンカ
プセルなどのカプセル、または鼻投与に適合した他の単一投与デバイスに充填されうる。
吸入器は、好ましくは、前記カプセルまたはデバイスを開ける手段を備える。
【００５３】
水性媒体による溶液または分散液を包含する組成物は、適切なデバイス、例えば計量可
能な投与エアゾルバルブまたは計量可能な投与ポンプを用いてスプレーとして投与されう
る。気体または液体の噴射剤が使用されうる。他のデバイスの詳細は、薬学文献（例えば
、ベル，Ａ．、Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ｉｎ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ，タイル・ピー（編）、デッカ、ニューヨーク、１９８８年参照）、
レミントン薬科学、マック・パブリシング社、１９７５年で見られうる。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての鼻用製剤、例えば上記技術
製品を包含する。
例えば、鼻内製剤は、その組成物の鼻投与後にその製剤の鼻内吸収を可能にする吸収促
進剤を有効量で包含しうる。吸収促進剤は、陽イオンポリマー、界面活性剤、キレート化
剤、ムコ多糖分解剤、シクロデキストリン、およびその組合せからなる群から選択されう
る。
【００５４】
注射用製剤
オピオイドアンタゴニストを含む制御放出注射用組成物は、例えば、参照によりここに
組込まれるチャシンらの米国特許第５，９４２，２４１号に記載される。本発明は、オピ
オイドアンタゴニストもオピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放出されるようにオ
ピオイドアンタゴニストを含有する全てのこのような注射用製剤を包含する。
ある実施態様では、制御放出注射用組成物は、制御放出微粒子、例えばマイクロスフィ
アまたはマイクロカプセル中にオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを包含する。
薬剤の遅延放出は、マトリックス外への制御拡散、および／またはその製剤のコーティン
グ剤またはポリマーマトリックスの選択的崩壊を通して起きる。
【００５５】
ある実施態様では、遅延放出製剤は、局所的な浸透または注射のために適切なサイズ分
布範囲内のマイクロスフィアとして調製される。マイクロスフィアまたは他の粒子の直径
および形状は、放出特性を修飾するために操作されうる。例えば、様々な平均直径を有す
るが、組成が同じであるマイクロスフィアに対して、大きな直径のマイクロスフィアでは
、一般に、放出速度の低下および組織侵入の減少が生じ、そして小さな直径のマイクロス
フィアでは、反対の効果が生じる。さらに、例えば、円筒形状のような他の粒子形状でも
、球状形態に対して、そのような代りの立体形状に固有の表面積対質量比が増すので、放
出速度が修飾されうる。注射用マイクロスフィアの直径は、例えば約５ミクロン〜約２０
０ミクロンのサイズ範囲にある。さらに好ましい実施態様では、マイクロスフィアの直径
は、約２０〜約１２０ミクロンの範囲である。
【００５６】
広範多様な生物分解性材料が、制御放出の注射用投与形を提供するために利用されうる
。当業者に知られる任意の医薬的に許容される生物分解性ポリマーが、利用されうる。生
物分解性制御放出材料は、約２年未満の期間にわたってインビボで分解し、そして少なく
とも５０％の制御放出材料が約１年以内に、より好ましくは６ヵ月またはそれ未満で分解
することが好ましい。さらに好ましくは、制御放出材料は１〜３ヶ月以内に有意に分解し
、そして少なくとも５０％の材料が非毒性残留物に分解され、そして体から除去され、そ
して１００％の薬剤が、約２週〜約２ヶ月の期間内に放出される。制御放出材料は、好ま
しくは加水分解によって分解し、そして最も好ましくは、放出が維持されるのみならず、
所望の放出速度も提供するように、塊状腐食によるよりは表面腐食によって分解する。し
かし、これらの製剤の薬物動態的放出プロファイルは、所望の期間中に所望の可逆的麻酔
効果を提供するために、一次的、ゼロ次的、二相的または多相的であってよい。
制御放出材料は生物適合性であるべきである。ポリマー材料の場合には、生物適合性は
、ポリマーを形成するモノマーおよび／またはポリマーのいずれかの標準的な再結晶化に
よって増強される。
【００５７】
適切な生物分解性ポリマーが、制御放出材料として利用されうる。ポリマー材料は、ポ
リアクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオ
ルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖類、蛋白質性ポリマー、多
糖類の可溶性誘導体、蛋白質性ポリマーの可溶性誘導体、ポリペプチド、ポリエステル、
およびポリオルトエステルまたはこれらのいずれかの混合物またはブレンドを包含しうる
。多糖類は、ポリ−１，４−グルカン、例えばスターチグリコーゲン、アミロース、アミ
ロペクチン、およびその混合物でよい。生物分解性の親水性または疎水性ポリマーは、ポ
リ−１，４−グルカンの水溶性誘導体、例えば加水分解されたアミロペクチン、加水分解
されたアミロペクチンのヒドロキシアルキル誘導体、例えばヒドロキシエチルスターチ（
ＨＥＳ）、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒドスターチなどでよい。本発明の製
剤に有用である好ましい制御放出材料の例は、ポリ無水物；乳酸対グリコール酸の重量比
が４：１以下（すなわち８０％以下の乳酸対２０％以上のグリコール酸）である乳酸とグ
リコール酸とのコポリマー；およびポリオルトエステルであり、ただしこれらは、触媒ま
たは分解増強化合物を含み、例えば少なくとも１重量％でマレイン酸無水物のような無水
触媒を含む。他の有用なポリマーとしては、ゼラチンおよびフィブリンのようなタンパク
質ポリマー、およびヒアルロン酸のような多糖類が挙げられる。ポリ乳酸はインビボで１
年以上で分解するので、このような分解速度が望ましいか、または許容される状況下での
み、このポリマーをそれ自身で利用しうる。
【００５８】
ポリマー材料は、当業者に知られるいずれかの方法によって調製されうる。例えば、ポ
リマー材料が、乳酸とグリコール酸とのコポリマーから構成される場合、このコポリマー
は、米国特許第４，２９３，５３９号（ルウィッグら）に説明される手段によって調製で
きる。この開示を参照によりここに組み込む。簡潔には、ルウィッグは、容易に除去可能
な重合触媒（例えば、ダウエックスＨＣＲ−Ｗ２−Ｈのような強酸イオン交換樹脂）の存
在下で乳酸とグリコール酸との縮合によって該コポリマーを調製する。触媒の量は、重合
にとって重要ではないが、しかし一般に、組み合わせた乳酸とグリコール酸の総重量に対
して約０．０１から約２０重量部までである。重合反応は、約４８〜約９６時間で、好ま
しくは水および副産物の除去を促進する減圧下で、約１００℃〜約２５０℃の温度で、溶
媒なしに行われうる。その後、コポリマーを、融解した反応混合液を濾過して、実質的に
全ての触媒を除去することによって、または冷却した後、ジクロロメタンまたはアセトン
のような有機溶媒中に反応混合物を溶解し、そして濾過して触媒を除去することによって
回収する。
【００５９】
特定の好ましい実施態様としてここに記載した製剤の基剤は、圧縮成形のような方法よ
りも、エマルジョン調製、溶媒混合、噴霧乾燥またはホットメルトのような製剤中に該局
所麻酔薬を均一に分散する方法を用いて調製される。所望の放出プロファイルは、様々の
放出速度を示すポリマーの混合物を使用することによって達成されうる。
マイクロスフィアの調製方法は、よく知られており、そして以下の実施例に代表される
。マイクロスフィアを調製する適切な方法の例は、溶媒蒸散、相分離および流動化床コー
ティングである。
溶媒蒸散法では、該局所麻酔剤が有機溶媒に可溶である場合には、ポリマーを揮発性有
機溶媒に溶解し、薬剤をその有機相に添加し、２％未満のポリビニルアルコールを含む水
中で有機相を乳化し、そして最終的に真空下で溶媒を除去して、別個の硬化した均質で強
固なマイクロスフィアを形成することによって、該局所麻酔剤を生物分解性ポリマー中に
捕捉しうる。
【００６０】
相分離微小封入法は、ポリマー中に水溶性薬剤を捕捉して、マイクロカプセルおよびマ
イクロスフィアを調製するのに適切である。相分離は、シリコーン油のような非溶媒の添
加により、有機溶媒からポリマーをコアセルベーション化することに関与する。好ましい
実施態様では、マイクロスフィアは、刊行された国際特許出願ＷＯ９５／１３７９９号で
のラムスタックら、１９９５年の方法によって調製し得て、その開示はここに組込まれる
。ラムスタックらの方法は、活性剤およびポリマーを含む第一相、および活性剤を含む微
粒子を形成するために、静的混合装置から急冷用液体に汲み上げられる第二相を本質的に
備える。第一および第二相は、場合により実質的に不混和性であってよく、そして第二相
は、好ましくはポリマーおよび活性剤のための溶媒を含まず、そして乳化剤の水性溶液を
含む。
【００６１】
流動化床コーティングでは、薬剤は、ポリマーと共に有機溶媒中に溶解される。その後
、その溶液を、例えばウルスターの空気懸濁コーティング装置を通して、加工して、最終
マイクロカプセル製品を形成する。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で
放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての注射用製剤、例えば上記の
技術製品を包含する。
例えば、注射用組成物は、医薬的に許容される注射用溶媒中に複数の基剤を包含してよ
く、そして上記基剤は、ポリ無水物、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパク質、多糖類、およびその
組合せからなる群から選択されるポリマーを含んでなる生物適合性、生物分解性の制御放
出材料を有効量で含有する。
【００６２】
制御放出経口投与形
オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの組合せを、錠剤およびカプセルなどの制
御放出経口投与形として配合しうる。好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、そ
の投与形がヒトに投与されたときに、アゴニストの血中レベルが、鎮痛的に有効なレベル
で投与期間中維持され、そしてアンタゴニストが、オピオイドアゴニストに関連した副作
用を減少するために十分であるが、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を無効にするために
は不十分であるレベルとなるように、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニ
ストの制御放出を提供する。
【００６３】
この出願に使用される場合、用語「放出速度」は、薬剤が、投与形から放出される速度
を指す。薬剤の放出パターンは、その物理化学的特性などの特性の関数である。溶解性が
、このような特性の１つである。薬剤は、それらが体に吸収される前に、溶液状態である
必要があるからである。経口投与形からの薬剤の放出速度は、標準的な条件で行われるイ
ンビトロ試験法を用いて、例えば米国薬局方パドルで、最初の１時間は模擬胃液中で、そ
の後模擬腸液中で１００ｒｐｍの条件で、投与形からの薬剤の溶解速度を測定することに
よって測定されうる。本発明の目的のため、放出速度は、インビボでの薬剤供給の代用測
定値として使用されうる。
【００６４】
本発明の特定の実施態様では、制御放出経口投与形中のオピオイドアゴニスト対アンタ
ゴニストの比は、重量で約１：１から約１００：１までである。好ましい実施態様では、
オピオイドアゴニストとアンタゴニストの比は、重量で約４０：１から約５０：１まで、
さらに好ましくは約２０：１である。本発明の他の好ましい実施態様では、オピオイド受
容体アンタゴニストの投与量は、オピオイドアゴニストの投与量より約１００から約１０
００倍少ない。
【００６５】
本発明による制御放出経口投与形は、当業者に利用できる方法を用いて調製されうる。
本発明の特定の実施態様では、制御放出錠剤は、制御放出マトリックス中にオピオイドア
ゴニストおよびアンタゴニストを包含する。制御放出マトリックスは、ゴム、セルロース
エステル、アクリル酸樹脂、タンパク質由来の材料などの親水性および／または疎水性材
料を包含しうる。これらの例は、排他的であることを意味せず、オピオイドの制御放出を
付与する効能のある医薬的に許容される任意の疎水性材料または親水性材料は、本発明に
おいて使用されうる。オピオイドアゴニスト粒子は、代替的または追加的に、水性媒体中
で持続速度でオピオイドアゴニストの放出を許す材料によりフィルムコーティングされう
る。フィルムコートは、他の記載した特性と組合せて、所望のインビトロ放出速度を達成
するように選択される。本発明の持続的放出コーティング製剤は、非毒性、不活性、かつ
不粘性であり、色素および他のコーティング添加剤を保持することができ、滑らかで上質
である強力な連続フィルムを形成する必要がある。
【００６６】
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む投与形は、場合により、
オピオイドアゴニスト放出の調節のため、または製剤の保護のために適する１つ以上の材
料で被覆されうる。１つの実施態様では、コーティングは、例えば胃腸液にさらされたと
きに、ｐＨに依存した、または依存しない放出を許すように提供される。ｐＨ依存性コー
ティングは、少なくとも約８時間、そして好ましくは約１２時間〜約２４時間で無痛覚を
患者に提供できるという吸収プロファイルが得られるように、胃腸（ＧＩ）管、例えば胃
または小腸の所望の領域でオピオイドを放出するように機能する。ｐＨ非依存性コーティ
ングが望ましい場合は、該コーティングは、周辺流動体、例えばＧＩ管でのｐＨ変化に関
係なく、オピオイドの最適な放出を達成するように設計される。ＧＩ管内の１つの望まし
い領域、例えば胃で一部の用量を放出し、そしてＧＩ管内の別の領域、例えば小腸で残り
の用量を放出する組成物を調製することも可能である。
【００６７】
製剤を得るためにｐＨ依存性コーティングを用いた本発明の製剤は、反復作用効果をも
付与することができ、その場合、未保護薬剤は腸溶コートで被覆され、そして胃で放出さ
れる一方で、腸溶コーティングによって保護されている残りは、さらに胃腸管で放出され
る。本発明で用いうるｐＨ依存性コーティングとしては、シェラック、セルロースアセテ
ートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン
等が挙げられる。
【００６８】
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニスト／オピオイドアンタゴニスト組合
せを含む基剤（例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロ
ース；（ｉｉ）アクリル酸ポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択される疎水性
材料で被覆される。コーティングは、有機または水性の溶液または分散液の形で適用され
うる。コーティングは、所望の持続放出プロファイルを得るために、基剤の約２〜約２５
％の重量増加を得るために適用されうる。水性分散液から誘導されるコーティングは、本
発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりここに組込まれた、例えば米国特許第５，２
７３，７６０号および第５，２８６，４９３号で詳細に記載される。
本発明によって使用されうる持続放出性の製剤およびコーティングの他の実施例は、参
照によりここに組込まれる本譲受人の米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，
４６７号、および第５，４７２，７１２号に包含される。
【００６９】
アルキルセルロースポリマー
セルロース性材料およびポリマー、例えばアルキルセルロースは、本発明によりビーズ
を被覆するのに十分に適した疎水性材料を提供する。単なる例として、好ましいアルキル
セルロース性ポリマーは、エチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロースおよび
／またはアルキルセルロースポリマーが、単独で、または任意の組合せで、本発明による
疎水性コーティングの全部または一部として十分に使用されうることが分かる。
【００７０】
市販で利用できるエチルセルロースの水性分散液の１つは、登録商標アクアコート（Ｆ
ＭＣ社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。登録商標アクアコートは、水
に不混和性である有機溶媒中にエチルセルロースを溶解し、その後そのものを界面活性剤
または安定化剤の存在下で水中で乳化させることによって調製される。数ミクロンの液滴
を生じるまで均質化した後、有機溶媒を、真空蒸散して、偽ラテックスを形成する。可塑
剤は、調製相において偽ラテックス中に組込まれない。したがって、これをコーティング
剤として使用する前に、登録商標アクアコートを適切な可塑剤と良く混合することが必要
である。
【００７１】
エチルセルロースの別の水性分散液は、登録商標シュアリース（カラーコン社、米国ペ
ンシルベニア州ウエストポイント）として市販で利用できる。この製品は、調製中に可塑
剤を分散液に組込むことによって、調製される。ポリマー、可塑剤（ジブチル・セバケー
ト）、および安定化剤（オレイン酸）のホットメルトを、均質混合物として調製し、そし
てそれをアルカリ性溶液で希釈して、基剤に直接的に使用しうる水性分散液を得る。
【００７２】
アクリル酸ポリマー
本発明の好ましい実施態様では、制御放出コーティングを含む疎水性材料は、医薬的に
許容されるアクリル酸ポリマーであり、そして限定でなく、アクリル酸およびメタクリル
酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シア
ノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸ア
ルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（
メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレー
トコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマ
ーが挙げられる。
【００７３】
ある種の好ましい実施態様では、アクリル酸ポリマーは、１つ以上のアンモニオメタク
リレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当業界で
よく知られており、そして低含量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタク
リル酸エステルの完全重合コポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩに記載されている。
所望の溶解プロファイルを得るために、様々な物理特性、例えば中性（メタ）アクリル
酸エステルに対する４級アンモニウム基の様々なモル比を有する２つ以上のアンモニオメ
タクリレートコポリマーを組込むことが必要であろう。
【００７４】
ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明において使用しうるｐＨ依存性コ
ーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレート
および他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーがあり、こ
れは、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー性メタクリレートとしても知られ、ローム
・テク社から登録商標オイドラジットとして市販されている。数種の異なる型の登録商標
オイドラジットがある。例えば、登録商標オイドラジットＥは、酸性媒体で膨張および溶
解するメタクリル酸コポリマーの例である。登録商標オイドラジットＬは、およそｐＨ＜
５．７で膨張せず、そしておよそｐＨ＞６で可溶であるメタクリル酸コポリマーである。
登録商標オイドラジットＳは、およそｐＨ＜６．５で膨張せず、そしておよそｐＨ＞７で
可溶である。登録商標オイドラジットＲＬおよび登録商標オイドラジットＲＳは水膨張性
であり、そしてこれらのポリマーによって吸収される水量はｐＨ依存性であるが、登録商
標オイドラジットＲＬおよびＲＳで被覆された投与形はｐＨ非依存的である。
【００７５】
特定の好ましい実施態様では、アクリル酸コーティングは、それぞれ、登録商標オイド
ラジットＲＬ３０Ｄおよび登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄの商標名の下にローム・フ
ァルマから市販されている２つのアクリル酸樹脂ラッカーの混合物を包含する。登録商標
オイドラジットＲＬ３０Ｄおよび登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄは、低含量の４級ア
ンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アン
モニウム基対残りの中性（メタ）クリル酸エステルのモル比は、登録商標オイドラジット
ＲＬ３０Ｄで１：２０であり、そして登録商標オイドラジットＲＳ３０Ｄで１：４０であ
る。平均分子量は、約１５０，０００である。コード名称ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（
低透過性）は、これらの剤の透過特性を意味する。登録商標オイドラジットＲＬ／ＲＳ混
合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されるコーティングは、
水溶液および消化液中で膨張性で、そして透過性である。
【００７６】
本発明の登録商標オイドラジットＲＬ／ＲＳ分散体は、望ましい溶解プロファイルを示
す持続放出製剤を最終的に得るために、所望の任意の比で一緒に混合されうる。所望の持
続放出製剤は、例えば、１００％登録商標オイドラジットＲＬ、５０％登録商標オイドラ
ジットＲＬと５０％登録商標オイドラジットＲＳ、そして１０％登録商標オイドラジット
ＲＬと９０％登録商標オイドラジットＲＳから誘導される遅延剤コーティングから得られ
うる。もちろん、当業者は、例えば登録商標オイドラジットＬのような他のアクリル酸ポ
リマーも使用しうることを認識する。
【００７７】
コーティングが、疎水性材料の水性分散物を包含する本発明の実施態様では、疎水性材
料の水性分散物における有効量の可塑剤の含有により、持続放出コーティングの物理特性
がさらに修飾される。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス遷移温度を有し、
そして標準的コーティング条件下で柔軟性フィルムを形成しないので、これをコーティン
グ材料として使用する前に、持続放出コーティングを含むエチルセルロースコーティング
に可塑剤を組込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、
フィルム形成剤の濃度に基づき、例えば大抵の場合は、フィルムの形成剤の重量の約１〜
約５０重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用方法
を用いた注意深い実験の後にのみ適切に決定されうる。
【００７８】
エチルセルロースのための適切な可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例えばジブチ
ルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、お
よびトリアセチンがあるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレー
トエステル、ヒマシ油など）も使用しうる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセ
ルロースの水性分散物のために特に好ましい可塑剤である。
【００７９】
本発明のアクリル酸ポリマーのために適切な可塑剤の例としては、限定でなく、クエン
酸エステル、例えばトリエチルシトレートＮＦ ＸＶＩ、トリブチルシトレート、ジブチ
ルフタレート、およびおそらく１，２−プロピレングリコールが挙げられる。登録商標オ
イドラジットＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル酸フィルムから形成されるフィルム
の弾性を高めるために適していると立証されたその他の可塑剤には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンなど
ある。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のために特に好
ましい可塑剤である。
【００８０】
少量のタルクの添加が、加工中に水性分散物が粘性になる傾向を減少させ、そして艶出
剤として作用することもさらに知られている。
オピオイドアゴニストで既に被覆されているヌ・パリエル１８／２０ビーズなどの不活
性医薬ビーズを被覆するために、疎水性制御放出コーティング材料が使用される場合、そ
の後、複数の生成した固形制御放出ビーズを、実質的に非放出性形態のオピオイドアンタ
ゴニストと共に、ゼラチンカプセルに入れうる。その投与形は、周辺流動体、例えば胃液
または溶解媒体によって摂取および接触されたときに、オピオイドアゴニストの有効な制
御放出用量を提供する。
【００８１】
本発明の制御放出ビーズ製剤は、例えば摂取された後、胃液に、その後腸液にさらされ
たときに、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の製剤の制御放出プロフ
ァイルを、例えば、疎水性材料による重ね塗りの量を変化させ、可塑剤を疎水性材料に添
加する様式を変更することにより、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによ
り、追加の成分または賦形剤の添加により、調製法を改変させることなどにより、修飾し
うる。最終産物の溶解プロファイルも、例えば、遅延剤コーティングの厚みを増加または
減少させることによって、修飾しうる。
【００８２】
オピオイドアゴニストにより被覆される球状体またはビーズを、例えば、薬剤を水に溶
解し、その後ウスター挿入物を用いて、ヌ・パリエル１８／２０ビーズのような基剤上に
前記溶液を噴霧することによって調製しうる。場合により、別の成分をも、ビーズへのオ
ピオイドの結合を支援し、および／または溶液を着色するために、ビーズを被覆する前に
添加しうる。例えば、着色剤（例えば、登録商標オパドライ、カラーコン社から市販で入
手可能）と共に、またはそれなしにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む生成
物を、これをビーズに塗布する前に、溶液および（例えば約１時間）混合した溶液に添加
しうる。この実施例ビーズにおいて生成した被覆基剤は、場合により、疎水性制御放出コ
ーティングから治療活性剤を分離するために、防壁剤により重ね塗りされうる。適切な防
壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当業界で
知られる任意のフィルム形成剤を使用しうる。防壁剤は、最終生成物の溶解速度に影響し
ないことが好ましい。
【００８３】
その後、該ビーズは、疎水性材料の水性分散物で重ね塗りされうる。疎水性材料の水性
分散物は、好ましくは有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートを更に包含する。登
録商標アクアコートまたは登録商標シュアリーズなどの予め配合されたエチルセルロース
の水性分散物を使用しうる。登録商標シュアリーズを使用する場合、可塑剤を別個に添加
する必要性はない。あるいは、登録商標オイドラジットなどのアクリル酸ポリマーが予め
配合された水性分散物を使用しうる。
【００８４】
本発明のコーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、および溶媒系（
すなわち水）に加えて、優雅さおよび製品区別を提供する着色剤を含有する。色を、疎水
性材料の水性分散物の代わりに、またはそれに加えて、治療上有効な剤の溶液に添加しう
る。例えば、色を、せん断力により水溶性ポリマー溶液に添加し、それから低せん断力に
より可塑化登録商標アクアコートに添加することによって、アルコールまたはポリエチレ
ングリコールベースの色分散物、粉砕アルミニウム・レーキおよび二酸化チタンのような
不透明剤の使用を介して、色を登録商標アクアコートに添加しうる。あるいは、本発明の
製剤に色提供する適切な任意の方法を使用しうる。アクリル酸ポリマーの水性分散物が使
用される場合に、色を製剤に提供する適切な成分としては、二酸化チタンおよび着色色素
、例えば酸化鉄色素が挙げられる。しかし色素の組込みは、コーティングの遅延効果を増
加しうる。
【００８５】
可塑化疎水性材料は、当業界で知られる任意の適切な噴霧装置を用いて噴霧することに
よって、治療上活性な剤を包含する基剤に塗布されうる。好ましい方法では、底部から注
入された空気ジェットがコア材料を流動化し、そして乾燥をもたらす一方で、アクリル酸
ポリマーコーティングが噴霧されることを特徴とするウルスター流動化床系が使用される
。被覆された基剤が水性溶液、例えば胃液にさらされたときに、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストの予め決定された制御放出を得るために十分な量の疎水性
材料を、治療上活性な剤の物理特性、可塑剤の組込み方法などを考慮しながら、適用する
のが好ましい。疎水性材料で被覆した後、場合により、登録商標オパドライのようなフィ
ルム形成剤をそのビーズに更に重ね塗りする。この重ね塗りは、とにかくビーズの密集化
を実質的に減少させるために供される。
【００８６】
本発明の制御放出製剤からの治療上活性な剤の放出は、１つ以上の放出修飾剤の添加に
よって、またはコーティングを通る１つ以上の経路を提供することによっても影響され、
すなわち所望の速度に調節されうる。疎水性材料対水溶性材料の比は、要因の中でも特に
、必要な放出速度および選択する材料の溶解性特性によって決定される。
孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機または無機であってよく、そして使用環境
でコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を包含する。孔形成剤は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の親水性材料を包含しうる。放出修飾剤は
、半透過性ポリマーをも包含しうる。特定の好ましい実施態様では、放出修飾剤は、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、およびそれらの混合
物から選択される。本発明の持続放出コーティングは、スターチおよびゴムのような腐食
促進剤も含有しうる。
【００８７】
本発明の持続放出コーティングは、使用環境で微小孔単層を作るのに有用な材料、例え
ば、カルボネート基が重合鎖で再生するカルボン酸の線状ポリエステルから構成されるポ
リ炭化水素をも含有しうる。
本発明の持続放出コーティングはまた、少なくとも１つの通路、開口部などを有する出
口手段を含有しうる。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８８９
号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号（これらの全ては、参照に
よりここに組込まれる）で開示されるものと同様の方法によって形成されうる。通路は、
円形、三角、四角、楕円形、不規則等のようないずれかの形状を示しうる。
【００８８】
本発明の他の実施態様では、制御放出製剤は、上に説明されるとおり制御放出コーティ
ングを有するマトリックスを介して達成される。本発明は、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニスト粒子を含む持続放出錠剤をも包含し、この場合、アゴニストお
よびアンタゴニストが制御放出マトリックス中に分散され、このマトリクスが、好ましい
範囲内のオピオイドアゴニストのインビトロ溶解速度を提供し、そしてオピオイドアゴニ
ストをｐＨ依存的またはｐＨ非依存的に放出する。制御放出マトリックス中に含有するた
めに適する材料は、マトリックスの形成に使用される方法に依る。
【００８９】
例えばマトリックスは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに加え
て、親水性および／または疎水性材料、例えばゴム、セルロースエーテル、アクリル酸樹
脂、タンパク質誘導材料を含みうる。このようなマトリックスは、消化性の長鎖（Ｃ8〜
Ｃ50、特にＣ12〜Ｃ40）の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、
脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物性油およびワックス、およびステアリル
アルコール；およびポリアルキレングリコールも含みうる。これらのポリマーの中で、ア
クリル酸ポリマー、特に登録商標オイドラジットＲＳＰＯ−セルロースエーテル、特にヒ
ドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口投与
形は、１〜８０（重量）％の少なくとも１つの親水性または疎水性材料を含む。疎水性材
料が炭化水素である場合、炭化水素は、好ましくは、２５〜９０℃の融点を示す。長鎖炭
化水素材料の中でも、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口投与形は、６０（重量
）％までの少なくとも１つの消化性長鎖炭化水素を含みうる。特定の実施態様では、経口
投与形は、制御放出マトリックスの一部として６０（重量）％までの少なくとも１つのポ
リアルキレングリコールを含む。
【００９０】
疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリ
マーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、またはそ
の混合物からなる群から選択される。本発明の特定の好ましい実施態様では、疎水性材料
は、医薬的に許容されるアクリル酸重合体であり、限定でなく、アクリル酸およびメタク
リル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシ
エチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコ
ポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコ
ポリマー、ポリ（メチル・メタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメ
タクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメ
タクリレートコポリマーなどである。他の実施態様では、疎水性材料は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロースなどの材料およびその混合物
から選択される。好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ著しい親水性
および／または疎水性傾向を示す。好ましくは、本発明で有用な疎水性材料は、約３０〜
約２００℃、好ましくは約４５〜約９０℃の融点を示す。前記リストは排他的ではなく、
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を付与する効能のある
任意の医薬的に許容される疎水性材料または親水性材料は、本発明において使用しうる。
【００９１】
疎水性材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ス
テアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸、例えば限定で
なく脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）、水素
化脂質、炭化水素、正常なワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、および炭化
水素骨格を有する疎水性および親水性材料を含みうる。適切なワックスとしては、例えば
、蜜蝋、グリコワックス、およびカルナバワックスが挙げられる。本発明の目的のために
、ワックス様物質は、一般に室温で固形であり、そして約３０〜約１００℃の融点を示す
任意の材料として定義される。
【００９２】
本発明によって使用しうる適切な疎水性材料は、消化性の長鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特にＣ12
〜Ｃ40）の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセ
リルエステル、鉱物油および植物性油および天然および合成ワックスを含む。約２５〜約
９０℃の融点を示す炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪（脂肪族）アル
コールが、特定の実施態様で好ましい。経口投与形は、６０（重量）％までの少なくとも
１つの消化性長鎖炭化水素を含みうる。
２つ以上の疎水性材料の組合せが、マトリックス製剤中に含まれうる。別の疎水性材料
が含まれる場合、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混
合物から選択されるのが好ましい。例は、蜜蝋、カルナバワックス、ステアリン酸および
ステアリルアルコールである。このリストは排他的ではない。
【００９３】
適切なマトリックスの一例は、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース
、少なくとも１つのＣ12〜Ｃ30、好ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール、および場合
により、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを包含する。少なくとも１つのヒド
ロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルセルロースである。本発明の経口投与形中の少なくとも１つのヒドロキ
シアルキルセルロースの量は、特に、必要とされる正確なオピオイド放出速度によって決
定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、またはステアリルアルコールである。しかし、本発明の経口投与形の特に
好ましい実施態様では、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたは
セトステアリルアルコールである。本発明の経口投与形中の少なくとも１つの脂肪族アル
コールの量は、上記のとおり、必要とされる正確なオピオイド放出速度によって決定され
る。それは、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与形中に存在するか、
しないかによる。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが不在の場合は、経口投与
形は、好ましくは、少なくとも１つの脂肪族アルコールを２０〜５０（重量）％で含む。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与形中に存在する場合、少なくとも
１つの脂肪酸アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールの合計重量が、総
投与量の２０〜５０（重量）％となる。
【００９４】
１つの実施態様では、例えば、少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたは
アクリル酸樹脂と少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比
は、相当な程度で、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。少なくとも１つのヒド
ロキシアルキルセルロースと少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコ
ールとの比は、好ましくは１：２〜１：４、特に好ましくは１：３〜１：４である。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールま
たは、好ましくはポリエチレングリコールでよい。少なくとも１つのポリアルキレングリ
コールの数平均分子量は、好ましくは１，０００〜１５，０００、特には１，５００〜１
２，０００である。
別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、
Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコール、および場合により、ポリアルキレングリコールを包含する
。
別の好ましい実施態様では、マトリックスは、少なくとも２つの疎水性材料の医薬的に
許容される組合せを包含する。
上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬学業界で
通常である希釈剤、滑剤、バインダー、顆粒化助剤、着色剤、風味剤およびグライダント
をも含みうる。
【００９５】
本発明による固形の制御放出経口投与形の調製を促進するために、当業者に知られてい
るマトリックス製剤の任意の調製方法が使用されうる。例えば、マトリックスへの組込み
は、例えば、（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオ
イドアゴニスト／オピオイドアンタゴニストを含む顆粒を形成し；（ｂ）ヒドロキシアル
キルセルロースを含む顆粒を、少なくとも１つのＣ12〜Ｃ36脂肪族アルコールと混合し；
そして（ｃ）場合により、顆粒を圧縮および成形することによってもたらされうる。好ま
しくは、この顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドアゴニスト／オピオイ
ドアンタゴニストを水により湿式造粒することによって、形成される。この工程の特に好
ましい実施態様では、湿式造粒工程の間に加えられる水の量は、好ましくはオピオイドの
乾燥重量の１．５〜５倍、特に１．７５〜３．５倍である。
【００９６】
さらに他の代替の実施態様では、活性成分と球体化剤とを球体化して、球状体を形成し
うる。微小結晶性セルロースが、好ましい。適切な微小結晶性セルロースは、例えば、ア
ビセルＰＨ１０１（商標、エフエムシー・コーポレーション）として販売される材料であ
る。このような実施態様では、活性成分および球体化剤に加えて、球状体はバインダーも
含みうる。適切なバインダー、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、医薬業界で当業者によ
く知られている。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシ
プロピルセルロースが好ましい。さらに（あるいは）、球状体は、水不溶性ポリマー、特
にアクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレー
トコポリマー、またはエチルセルロースを含みうる。このような実施態様では、持続放出
コーティングは、一般に疎水性材料、例えば（ａ）ワックスを、単独または脂肪アルコー
ルとの組合せで；または（ｂ）シェラックもしくはゼインを含む。
【００９７】
持続放出マトリックスは、溶融造粒または溶融押出技術を介しても調製されうる。一般
に、溶融造粒技術は、標準的な固形疎水性材料、例えばワックスを溶融させ、それに粉末
薬剤を組込むことに関与する。持続放出投与形を得るために、別の疎水性物質、例えばエ
チルセルロースまたは水不溶性アクリル酸ポリマーを、溶融ワックス疎水性材料に組込む
ことが必要でありうる。溶融造粒技術を介して調製される持続放出製剤の例は、本発明の
譲受人に譲渡され、参照によりここに組込まれる米国特許第４，８６１，５９８号に見ら
れる。
追加の疎水性材料は、１つ以上の水不溶性ワックス様熱硬化性物質を包含してよく、こ
れはおそらく上記の１つ以上の水不溶性ワックス様物質より疎水性の少ない１つ以上のワ
ックス様熱硬化性物質と混合される。一定の放出を達成するために、製剤中の各ワックス
様物質は、最初の放出相の間、胃腸液中で実質的に非分解性で、かつ不溶性であるべきで
ある。有用な水不溶性ワックス様物質は、約１：５，０００（ｗ／ｗ）より低い水溶解性
を示すものでありうる。
【００９８】
上の成分に加えて、持続放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬学業界で
通常である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助、着色剤、風味剤、およびグライダント
をも含みうる。これらの別の材料の量は、所望の製剤に所望の効果を供するのに十分であ
る。上の成分に加えて、溶融押出多粒子を組込む持続放出マトリックスは、所望なら粒子
の約５０重量％までの量で、薬学業界で通常である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助
、着色剤、風味剤、およびグライダントをも含みうる。
経口投与形を製剤するために使用されうる医薬的に許容される担体および賦形剤の特定
の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ
ｓ，アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション（１９８６年）に記載され
、ここに参照して組込まれる。
【００９９】
本発明による適切な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、少なくとも１つの疎水性
材料および好ましくは追加の疎水性材料と共に、オピオイドアゴニスト、オピオイドアン
タゴニストを混錬して、均質な混合物を得る工程を包含しうる。その後、均質混合物は、
少なくとも、その混合物を十分に軟化させ、これを押出すために十分な温度まで加熱され
る。その後、生じた均質混合物を押出して、ストランドを形成させる。押出物は、好まし
くは、着色され、そして当業界で知られる任意の手段によって多粒子に切断される。スト
ランドを冷却し、そして多粒子に切断する。押出物は、好ましくは、約０．１から約５ｍ
ｍまでの直径を示し、そして約８〜約２４時間、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニ
ストの持続放出を提供する。
【０１００】
本発明の溶融押出を調製する任意の方法は、押出装置に直接的に、疎水性材料、オピオ
イドアゴニストおよびアンタゴニスト、そして場合によりバインダーを計量し；均質混合
物を加熱し；均質混合物を押出して、それによりストランドを形成し；均質混合物を含む
ストランドを冷却し；そのストランドを約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを示す粒子に
切断することを含む。本発明のこの態様では、比較的継続性の調製工程が認識される。
押出されたストランドの厚みを変えるために、押出装置の開口または出口ポートの直径
も調節されうる。さらに、押出装置の出口部分は円形である必要はない；それは、長円、
長方形などでもよい。出るストランドは、ホットワイヤカッター、ギロチンなどを用いて
粒子にまで小さくしうる。
【０１０１】
溶融押出多粒子系は、押出装置の出口に応じて、例えば、顆粒、球状体、またはペレッ
トの形態でありうる。本発明の目的のために、用語「溶融押出多粒子」および「溶融押出
多粒子系」および「溶融押出粒子」は、好ましくは類似のサイズおよび／または形状の範
囲内にあり、そして１つ以上の活性剤および１つ以上の賦形剤を含み、好ましくは上記の
疎水性材料を包含する複数の単位物を指す。この点で、溶融押出多粒子は、約０．１〜約
１２ｍｍの長さ、そして約０．１〜約５ｍｍの直径を有する。さらに、溶融押出多粒子は
、このサイズ範囲内で任意の立体形状でありうることを理解すべきである。あるいは、押
出物は、簡単に所望の長さに切断され、そして球体化工程の必要性なしに、治療上活性な
剤の単位用量に分割されうる。
【０１０２】
１つの好ましい実施態様では、経口投与形は、カプセル内に溶融押出多粒子の有効量を
包含するように調製される。例えば、複数の溶融押出多粒子は、摂取され、胃液に接触さ
れた時に有効な持続放出用量を提供するために十分な量で、ゼラチンカプセルに入れられ
うる。
別の好ましい実施態様では、適切な量の多粒子押出物を、オピオイドアンタゴニストの
被覆粒子と組み合わせ、そして標準技術により通常の錠剤化装置を用いて、経口錠剤に圧
縮される。錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および
丸剤を作る技術および組成物は、ここに参照して組込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（オーサー・オーソル編集者）、１５
５３〜１５９３頁（１９８０年）にも記載される。
【０１０３】
さらに別の好ましい実施態様では、押出物は、詳細には上記の通りに、そして参照によ
りここに組込まれる米国特許第４，９５７，６８１号（クリメッシュら）に説明されると
おり、錠剤に成形されうる。
場合により、持続放出コーティング、例えば上記の持続放出コーティングにより、持続
放出溶融押出多粒子系または錠剤を被覆してもよく、またはゼラチンカプセルをさらに被
覆してもよい。このようなコーティングは、好ましくは、約２〜約３０％の重量増加レベ
ルを得るために十分な量の疎水性材料を含むが、この重ね塗りは、特に、利用される特定
のオピオイド鎮痛化合物の物理特性および所望の放出速度に、より大きく依存しうる。
【０１０４】
本発明の溶融押出単位投与形は、封入する前に、上記の１つ以上の治療活性剤を含む溶
融押出多粒子の組合せをさらに包含しうる。さらに、単位投与形は、即座の治療効果のた
めに多量の即時放出オピオイドアゴニストをも包含しうる。即時放出オピオイドアゴニス
トは、例えば、ゼラチンカプセル内で分離ペレットとして組込まれうるか、または投与形
（例えば、制御放出コーティングまたはマトリックスベース）の調製後に、多粒子の表面
にコーティングされうる。本発明の単位投与形は、所望の効果を達成する制御放出ビーズ
およびマトリックス多粒子の組合せも含みうる。
【０１０５】
本発明の持続放出製剤は、好ましくは、摂取され、胃液に、次に腸液にさらされたとき
に、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の溶融押出製剤の持続放出プロ
ファイルは、例えば、遅延剤、すなわち、疎水性材料の量を変化させることによって、疎
水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分または賦形剤の組込
によって、調製方法を変えることなどによって、改変されうる。
本発明の他の実施態様では、溶融押出材料は、オピオイドアゴニストおよび／またはオ
ピオイドアンタゴニスト被覆粒子を含まずに調製され、その後、それを押出物に添加する
。このような製剤は、一般に、押出マトリックス材料と共に混錬された薬剤を有し、その
後、その混合物を、オピオイドアゴニストのゆっくりとした放出を提供するために、錠剤
化される。このような製剤は、例えば、製剤に含まれる治療活性剤が、疎水性材料および
／または遅延剤材料を軟化させるために必要とされる温度に敏感である場合に有利であり
うる。
【０１０６】
特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、第一の放出マトリックスに分散さ
れるオピオイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、そしてオピオイドアゴニストは
、第二の制御放出マトリックスに分散されるオピオイドアゴニストを含む顆粒として存在
し、そして第一の制御放出マトリックスは、オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供
し、そして第二のマトリックスは、オピオイドアゴニストの制御放出を提供する。特定の
好ましい実施態様では、第一および第二のマトリックスは、オピオイドアゴニストおよび
オピオイドアンタゴニストに、実質的に同じ速度で放出させる。他の実施態様では、オピ
オイドアンタゴニストは、制御放出マトリックスに分散されるアンタゴニストを含む顆粒
として調製され、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストが実質的に同じ
速度で放出されるように、上記顆粒を、オピオイドアゴニストと別の制御放出材料と組み
合わせる。
【０１０７】
追加薬剤
本発明の経口投与形は、さらに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストに加えて
、相乗的に作用する、またはしない１つ以上の薬剤を包含しうる。したがって、ある実施
態様では、２つのオピオイドアゴニストの組合せが、オピオイドアンタゴニストに加えて
、投与形に包含されうる。例えば、投与形は、半減期、溶解性、効能、および前述のいず
れかの組合せなどの異なる特性を示す２つのオピオイドアゴニストを包含しうる。さらに
別の実施態様では、１つ以上のオピオイドアゴニストが包含され、そしてさらに非オピオ
イド薬剤も、オピオイドアンタゴニストに加えて、包含される。このような非オピオイド
薬剤は、好ましくはさらなる無痛覚を提供し、そして例えばアスピリン、アセトアミノフ
ェン；非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤＳ」）、例えばイブプロフェン、ケトプロ
フェンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例え
ばモルフィナン、例えばデキストロメトロファンまたはデキストロファン、またはケタミ
ン；サイコオキシゲナーゼII阻害剤（「ＣＯＸ−II阻害剤」）；および／またはグリシン
受容体アンタゴニスト、などである。
【０１０８】
本発明の特定の好ましい実施態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤
のような別の非オピオイドアゴニストを含有するので、低用量のオピオイド鎮痛剤の使用
が可能となる。少量の一方または両方の薬剤を使用することによって、ヒトでの有効な痛
み管理に伴う副作用が減少される。
適当な非ステロイド性抗炎症剤は、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロ
キセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケ
トプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プ
ラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフ
ェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダ
ック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェン
チアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフ
ェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシ
カム、スドキシカム又はイソキシカム、等である。この薬剤の有用な投与量は、当業者に
よく知られている。
【０１０９】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストは、当業界でよく
知られ、そして例えばモルフィナン、例えばデキストロメソルファンまたはデキストロル
ファン、ケタミン、ｄ−メタドンまたはその医薬的に許容される塩を包含する。本発明の
目的のために、用語「ＮＭＤＡアンタゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体活性化による主要な
細胞内事象を遮断する薬剤、例えばＧＭ1またはＧＴ1bのようなガングリオシド、トリフ
ルオロペラジンのようなフェノチオアジン、またはＮ−（６−アミノテキシル）−５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホナミドのようなナフタレンスルホナミドをも包含する。これ
らの薬剤は、例えば米国特許第５，３２１，０１２号および第５，５５６，８３８号（両
方ともマイヤーら）において、中毒性薬剤、例えばモルヒネ、コデインなどのような麻薬
性鎮痛剤に対する寛容性および／または依存性の発生を阻害すること、そして米国特許第
５，５０２，０５８号（マイヤーら）において、慢性の痛みを治療することが記載されて
いる。上記文献を参照によりここに組込む。ＮＭＤＡアンタゴニストは、単独で、または
これらのメイヤーらの特許で記載されるとおり、リドカインのような局所麻酔剤と組合せ
て包含されうる。
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛み治療、およびそのような薬剤が
、参照によりここに組込まれる米国特許第５，５１４，６８０号（ウェーバーら）に記載
されている。
【０１１０】
ＣＯＸ−２阻害剤は、当業界で報告され、そして多くの化学構造が、シクロオキシゲナ
ーゼ−２の阻害を生じることが知られている。ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、米国特許第
５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５
０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７５，９９
５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第
５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５
，１３０，３１１号に記載されており、その全てを参照によりここに組込む。特定の好ま
しいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＳＣ−５８６３５）、ＤＵＰ−６９７、フロス
リド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−Ｍ
ＮＡ）、ＭＫ−９６６（ビオキシとしても知られている）、ナブメトン（６−ＭＮＡのプ
ロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６
１４；またはその組合せ、などである。体重キログラム当たり、１日当たり約０．００５
ｍｇから約１４０ｍｇの桁でのＣＯＸ−２阻害剤の投与量レベルは、オピオイド鎮痛剤と
組合せて治療的に有効である。あるいは、患者当たり、１日当たり約０．２５ｍｇから約
７ｇまでのＣＯＸ−２阻害剤が、オピオイド鎮痛剤と組合せて投与される。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を供する非オピオイド薬剤、例えば
鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
【０１１１】
本発明の特定の好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、アセトミノフェンと組
合せて、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含する。
アセトアミノフェンは、頭痛、神経痛、および骨格筋の痛みのような穏やかなものから
中程度までの痛みを治療するために利用される鎮痛薬／下熱剤である。推奨される一日成
人用量は、４時間毎に約３２５から約６５０ｍｇであり、２４時間で４ｇの総量を超過し
ない。即時放出するアセトアミノフェンの最大限用量は、一般に約１０００ｍｇと考えら
れる。
本発明の組合せ製剤および方法は、上記のようなアセトアミノフェン用量、または４時
間の投与間隔当たりより少ない用量を包含しうる。したがって、本発明によって調製され
る制御放出製剤は、３２５〜６５０ｍｇ用量より多い総アセトアミノフェン用量を包含し
てよいが、その用量は、より長い投与間隔（例えば８時間以上）をかけて制御放出様式で
放出されうる。
【０１１２】
本発明の製剤および方法でのアセトアミノフェンおよびオピオイドアゴニストの投与量
は、すでに市販で入手可能であり、そして臨床医によって認められた投与量に類似である
か、または同じであってよい。アセトアミノフェンは、米国ではオピオイドアゴニスト、
すなわちコデイン、オキシコドンおよびヒドロコドンとの固定された組合せで市販で入手
できる。アセトアミノフェン／コデイン組合せの典型的な経口カプセル投与量は、３２５
ｍｇアセトアミノフェンおよび１５ｍｇコデインホスフェート、３２５ｍｇアセトアミノ
フェンおよび３０ｍｇコデインホスフェート、並に３２５ｍｇアセトアミノフェンおよび
６０ｍｇコデインホスフェートを包含する。錠剤は、典型的に、３００ｍｇアセトアミノ
フェンおよび７．５ｍｇのコデインホスフェート、３００ｍｇアセトアミノフェンおよび
１５ｍｇコデインホスフェート、３００ｍｇアセトアミノフェンおよび３０ｍｇコデイン
ホスフェート、並に３００ｍｇアセトアミノフェンおよび６０ｍｇコデインホスフェート
を包含する。
【０１１３】
ヒドロコドン／アセトアミノフェン・カプセルは、典型的には、５ｍｇヒドロコドン（
二酒石酸塩として）および５００ｍｇアセトアミノフェンの固定組合せで利用できる。ヒ
ドロコドン／アセトアミノフェン錠剤は、典型的には、５００ｍｇアセトアミノフェンお
よび２．５ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩、５００ｍｇアセトアミノフェンおよび５ｍｇヒ
ドロコドン二酒石酸塩、５００ｍｇアセトアミノフェンおよび７．５ｍｇヒドロコドン、
７．５ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩および６５０または７５０ｍｇアセトアミノフェン、
並に１０ｍｇヒドロコドン二酒石酸塩および５００、６５０、６６０ｍｇアセトアミノフ
ェンの固定組合せで利用できる。オキシコドン／アセトアミノフェン・カプセルおよびカ
プレットは、５ｍｇオキシコドン（塩酸塩として）および５００ｍｇアセトアミノフェン
の固定組合せで利用でき、そして錠剤は、５ｍｇオキシコドン塩酸塩および３２５ｍｇア
セトアミノフェンとして利用できる。
【０１１４】
上記の固定組合せは、単に情報のためのものであり、本発明内に包含される製剤に含ま
れるオピオイドとアセトアミノフェンの可能性のある相対的量を制限することを意図しな
い。本発明に開示されるとおり、特定の実施態様では、本発明に包含されるオピオイドア
ゴニスト／オピオイドアンタゴニスト／アセトアミノフェン組合せは、オピオイドアゴニ
ストまたはアセトアミノフェンのいずれかを、より多量またはより少量の投与量で含有し
、そしてオピオイドアゴニスト対アセトアミノフェンの比は、製剤のために選択される特
定のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに応じて、特にオピオイドア
ンタゴニストの含量に応じて変化すると考えられる。
【０１１５】
特定の好ましい実施態様では、経口投与形は、オピオイドアゴニスト（ヒドロコドンま
たはオキシコドン）およびオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソン、ナロキソン、お
よびナルメフェン）アセトアミノフェンを包含する。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を提供する非オピオイド薬剤、例え
ば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
本出願に引用した全ての文書を参照によりここに組み込む。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、本発明の種々の態様を示す。それらは当該請求項を全く限定するもの
ではない。
実施例１
制御放出モルヒネ／ナルトレキソンビーズ
この実施例の目的は、制御放出オピオイド製品（アゴニスト）に組込まれるべき制御放
出ナルトレキソンビーズ（アンタゴニスト）を調製することである。
モルフィン／ナルトレキソンＣＲカプセル
他のオピオイド制御放出ビーズを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレキ
ソン制御放出ビーズ（ＮＸＣＲ）が、開発される。硫酸モルヒネ制御放出ビーズ（ＭＳＣ
Ｒ）は、ＮＸＣＲビーズと混合されるべき実施例として製剤され、そして混合物が、封入
される。
【０１１７】
製剤１Ａ．ＮＸＣＲビーズ
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ
(g)――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．薬剤積層
塩酸ナルトレキソン 2.0 14.0
非パレイルビーズ 96.0 672.0
（３０／３５メッシュ）
プラスドンＣ３０ 1.0 7.0
タルク 1.0 7.0
水 280
工程２．シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
（ヒドロイプロピルメチルセルロース）
水 315.0
工程３．持続的放出被覆
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥）13.23 92.61
トリブチルシトレート 3.51 24.57
ツイーン８０ 0.03 0.21
タルク 13.23 92.61
水 624.0
工程４．シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
水 315.0
合計 140 980
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１１８】
ビーズ調製法（ＮＸＣＲビーズ）
１．水中に塩酸ナルトレキソンおよびプラスドンを溶解させる。ウルスター挿入物を有す
る流動床被覆装置で、薬剤溶液を非−パレイルビーズに噴霧する。シール被覆としてオパ
ドライ・クリアー溶液を噴霧する。
２．流動床被覆装置中でシール被覆として薬剤を負荷したビーズにオパドライ・クリアー
を噴霧する。
３．水中にヨードラジットＲＳ３０Ｄ、トリブチルシトレート、ツイーン８０およびタル
クを分散させる。流動床被覆装置中のビーズ上の分散物を噴霧する。
４．水中にオパドライ・クリアーを溶解させる。流動床被覆装置中でビーズに溶液を噴霧
する。
５．２４時間、６０℃で、ビーズを硬化させる。
溶解方法
１．装置−米国薬局方ＩＩ型（パドル）、３７℃で５０ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間−１、２、４、１２、２４および３６時間。
３．媒体−９００ｍｌ（ｐＨ６．５）、リン酸緩衝液。
４．分析方法−高速液体クロマトグラフィー。
結果および検討
ＮＸＣＲビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった。
―――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 4 8 12 18
平均溶解率（％） 10 13 24 40 75
―――――――――――――――――――――――
ｎｄ＝検出なし
溶解結果は、ナルトレキソンの薬剤放出速度が、毎２４時間投与に適しうることを示す
。
【０１１９】
製剤１Ｂ（モルヒネビーズ−ＭＳＣＲビーズについての製剤）
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．薬剤積層
硫酸モルヒネ 60.0 45.0
微細なラクトース 12.0 9.0
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥） 2.0 1.5
ポビドン 3.5 2.63
ヌパレイルＰＧ３０／３５ 16.8 12.6
オパドライ・ブルー 4.9 3.68
水 31.5
工程２．制御放出被覆
ＭＳＩＲビーズ（工程１） 99.2 74.41
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥） 4.712 3.53
オイドラジットＲＬ３０Ｄ（乾燥） 0.248 0.19
トリエチルシトレート 0.992 0.74
タルク 1.884 1.49
オパドライ・ブルー 5.639 4.23
水 q.s.
合計 112.675 159
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２０】
調製方法（ＭＳＣＲビーズ）
１．水中にポビドンおよびオイドラジットＲＳ３０Ｄを溶解させる。硫酸モルヒネおよび
ラクトースを混錬する。
２．ロータープロセッサーにビーズをかける。薬剤粉末ブレンドおよびバインダー溶液を
ビーズに噴霧する。
３．ロータープロセッサー中で上記ビーズをフィルム被覆する。
４．水中でオイドラジットＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、トリエチルシトレート、タルクおよ
びトリエチルシトレートを分散させる。ウルスター挿入物を有する流動床被覆装置で、上
記ビーズを被覆する。
５．ビーズを硬化させる。
溶解方法
１．装置−米国薬局方ＩＩ型（パドル）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間−１、２、４、１２、２４および３６時間。
３．媒体−最初の５５分間、７００ｍｌＳＧＦ、その後９００ｍｌＳＩＦに交換する。
４．分析方法−高速液体クロマトグラフィー
結果および検討
ＭＳＣＲビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった：
―――――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率（％） 4 8 23 49 70 83 85
―――――――――――――――――――――――――――――
ｎｄ＝検出なし
溶解結果は、硫酸モルヒネの薬剤放出速度が、毎２４時間投与に適しうることを示す。
【０１２１】
実施例１Ｃ．モルヒネＣＲ／ナルトレキソンＣＲカプセル
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程１．封入
硫酸モルヒネＣＲビーズ 112.675 159
塩酸ナルトレキソンＣＲビーズ 140.0 105
合計 232.675 264
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
調製方法（ＭＳＣＲ／ＮＸＣＲカプセル）
１１２．６７５ｍｇのＭＳＣＲビーズ（実施例１Ｂ）および１４０ｍｇのナルトレキソ
ンＣＲビーズ（実施例１Ａ）を、適切なサイズのカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例２
ヒドロモルホン／ナルトレキソンＣＲカプセル
他のオピオイド制御放出ペレットを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレ
キソン制御放出ペレットが開発される。塩酸ヒドロモルホン制御放出ペレット（ＨＨＣＲ
）は、ナルトレキソンＣＲペレットに混合されるべき実施例として製剤され、そしてその
混合物が封入される。
製剤２Ａ．塩酸ナルトレキソン ＣＲペレット
成分 量／単位*(mg) 量／バッチ(gm)
―――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 2.0 33.3
オイドラジットＲＳＰＯ 70.0 1166.7
オイドラジットＲＬＰＯ 8.0 133.3
ステアリン酸 40.0 666.7
合計 120.0 2000.0
――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２３】
方法
１．ツイン殻ブレンダー中で塩酸ナルトレキソン、オイドラジットＲＳＰＯ、オイドラジ
ットＲＬＰＯ、およびステアリン酸を混錬させる。
２．混錬材料を、２軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストラ
ンドを収集する。
３．ストランドにコンベヤーを冷却させる。
４．ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。５．ペレ
ットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
１．装置：米国薬局方Ｉ型（バスケット）、３７℃で７５ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間：１、２、４、８、１２。
３．媒体：１時間の間、７００ｍＬのＳＧＦ／その後９００ｍＬ ＳＩＦ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12
平均溶解率（％） 13.9 20.3 27.3 37.6 45.3
――――――――――――――――――――――――――
【０１２４】
製剤２Ｂ（塩酸ヒドロモルホン ＣＲペレット）
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 3.2
オイドラジットＲＳＰＯ 76.5 20.4
エチルセルロース 4.5 1.2
ステアリルアルコール 27.0 7.2
合計 120.0 32.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
１．ステアリルアルコール・フレークを衝撃破砕装置に通す。
２．２殻混錬装置中で塩酸ヒドロモルホン、オイドラジットＲＳＰＯ、エチルセルロース
および破砕ステアリルアルコールを混錬する。
３．混錬材料を、２軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストラ
ンドを収集する。
４．ストランドにコンベヤーを冷却させる。
５．ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。６．ペレ
ットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
１．装置：米国薬局方Ｉ型（バスケット）、３７℃で１００ｒｐｍ。
２．サンプル採取時間：１、２、４、８、１２、１８、２４。
３．媒体：９００ｍＬ（ＵＳＰ）ＳＩＦ＋３ｇＮａＣｌ／Ｌ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――――――――――
時間（時間） 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率（％） 12.6 23.8 43.2 69.5 84.7 96.5 100.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２５】
製剤２Ｃ．塩酸ヒドロモルホンＣＲ／ナルトレキソンＣＲカプセル
成分 量／単位 (mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン ＣＲペレット 120.0 12.0
塩酸ナルトレキソン ＣＲペレット 120.0 12.0
合計 240.0 24.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
１．適切なサイズのカプセルに１２０．０ｍｇの塩酸ヒドロモルホンＣＲペレット（実施
例３Ｂ）および１２０ｍｇの塩酸ナルトレキソンＣＲペレット（実施例３Ａ）を充填する
。
【０１２６】
実施例３
ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト顆粒（錠剤化）
両方の薬剤が、顆粒として存在するオピオイドアゴニスト（塩酸オキシコドン）および
オピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルトレキソン）を含む制御放出錠剤を、調製し、そし
てその顆粒は、制御放出マトリックス中に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタ
ゴニストを含む。顆粒を、溶融ワックス（ステアリルアルコール）と合わせて、ワックス
化顆粒を生成し、その後それを破砕し、他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸オキシコドン 10.00 11.00
塩酸ナルトレキソン 0.50 0.55
噴霧乾燥ラクトース 68.75 75.62
ポビドン 5.00 5.50
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）10.00 11.00
トリアセチン 2.00 2.20
ステアリルアルコール 25.00 27.50
タルク 2.50 2.75
ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.38
オパドライ・ホワイト 5.00 5.50
精製水 31.16*
合計 130.00 143.00
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１２７】
方法
１．溶液調製 混合によりトリアセチンでオイドラジットを可塑化する。可塑化溶液に塩
酸ナルトレキソンを溶解させる。
２．造粒 流動床造粒装置に塩酸オキシコドン、噴霧乾燥ラクトース、およびポビドンに
乗せ、そして上記溶液を塗布する。
３．破砕 造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
４．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
５．ワックスがけ ステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に溶融
ステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
６．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
７．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
８．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混
錬する。
９．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１０．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１２８】
実施例４
ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト顆粒（錠剤化された）
オピオイドアゴニスト（硫酸モルヒネ）およびオピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルト
レキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。制御放出錠剤は、制御放出マトリックス中
に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む顆粒を包含する。その顆
粒は、溶融ワックス（セトステアリルアルコール）と合わせて、ワックス付き顆粒を生成
し、そしてその後それを、破砕し、そして他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ（５水和物） 30.00 108.0
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.8
噴霧乾燥ラクトース 69.5 250.2
ヒドロキシエチルセルロース 10.0 36.0
精製水 75.9*
セトステアリルアルコール 35.0 126.0
タルク 3.0 10.8
ステアリン酸マグネシウム 2.0 7.2
オパドライ・パープル 3.0 10.8
精製水 61.2*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１２９】
方法
１．溶液調製 混合により精製水中の塩酸ナルトレキソンを溶解する。
２．造粒 混合装置に、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシエチルセ
ルロースを入れ、そして上の塩酸ナルトレキソン溶液で造粒する。
３．乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
４．破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
５．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
６．ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に
溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
７．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
８．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
９．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混
錬する。
１０．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１１．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３０】
実施例５
錠剤化したＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト（塩酸ヒドロモルホン）およびオピオイドアンタゴニスト（ナル
トレキソン）を含む制御放出カプセルを、調製する。ワックスをエチルセルロースおよび
オイドラジットと合わせることによって、押出薬剤含有ペレットを調製し、そして２軸押
出装置にその混合物を供給する。その後、ペレットを、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(gm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 120.0
オイドラジットＲＳＰＯ 76.0 760.0
エチルセルロース 4.5 45.0
ステアリルアルコール 27.0 270.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 5.0
硬質ゼラチンカプセル
合計 120.0 1200.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１３１】
方法
１．破砕 ステアリルアルコール・フレークに、衝撃破砕装置を通過させる。
２．混錬 ２軸混錬装置中で、塩酸ヒドロモルホン、オイドラジット、エチルセルロース
、破砕ステアリルアルコール、および塩酸ナルトレキソンを混錬する。３．押出 ２軸押
出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であるストランドを収
集する。
４．冷却 ストランドに、コンベヤーを冷却させる。
５．ペレット化 ペレット化装置を用いて、冷却ストランドを、ペレットになるまで切断
する。
６．スクリーニング ペレットを選別し、そして望ましい梳き部分を収集する。７．封入
１２０ｍｇで硬質ゼラチンカプセルに押出ペレットを充填する。
【０１３２】
実施例６
錠剤化ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト（重酒石酸ヒドロコドン）およびオピオイドアンタゴニスト（塩
酸ナルトレキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。錠剤は、押出ペレットの形態で薬
剤を含有する。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
重酒石酸ヒドロコドン 30.0 15.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 0.25
ステアリルアルコール 44.0 22.0
無水リン酸ジカルシウム（粉末） 62.0 31.0
微小結晶性セルロース 62.0 31.0
グリセリルベヘナート 20.0 10.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0
オパドライ・レッド 10.0 5.0
精製水 28.4*
合計 230.5 115.25
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１３３】
方法
１．破砕 ステアリルアルコール・フレークに、オシレーティング破砕装置を通過させる
。
２．混錬 ２軸混錬装置中で、重酒石酸塩ヒドロコドン、塩酸ナロキソン、破砕ステアリ
ルアルコール、無水リン酸ニカルシウウム、微結晶セルロースおよびグリセリル・ベヘナ
ートを混合する。
３．押出 ２軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であ
るストランドを収集する。
４．冷却 押出を、コンベヤー上で冷却させる。
５．破砕 オシレーティング破砕装置を用いて、冷却された押出物を破砕させる。
６．混錬 破砕された押出物およびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
７．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
８．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液
を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３４】
実施例７
錠剤化ＣＲオピオイドアゴニスト／アンタゴニスト（改質された放出）
オピオイドアゴニスト（硫酸モルヒネ）およびオピオイドアンタゴニスト（塩酸ナルト
レキソン）を含む制御放出錠剤を、調製する。この実施例では、オピオイドアンタゴニス
トは、それをオピオイドアゴニストと合わせる前に、その放出速度を修飾する制御放出担
体（オイドラジットＲＳ３０Ｄ）で処理され、そして制御放出錠剤に製剤する。
製剤
成分 量／単位(mg) 量／バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.80
オイドラジットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量） 0.03 0.10
トリアセチン 0.01 0.04
硫酸モルヒネ（５水和物） 30.00 108.00
噴霧乾燥ラクトース 69.46 250.06
ヒドロキシエチルセルロース 10.00 36.00
精製水 75.90*
セトステアリルアルコール 35.00 126.00
タルク 3.00 10.80
ステアリン酸マグネシウム 2.00 7.20
オパドライ・パープル 3.00 10.80
精製水 61.20*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊残留水分のみとして生成物に残る。
【０１３５】
方法
１．溶液調製 トリアセチンと混合することによりオイドラジットを可塑化する。
２．予備造粒 上記溶液を塗ることによって、流動床造粒装置中で塩酸ナルトレキソンを
予備造粒する。
３．造粒 混合装置に、塩酸ナルトレキソン造粒物（上から）、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥
ラクトース、およびヒドロキシエチルセルロースを入れ、そして精製水で造粒する。
４．乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
５．破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
６．乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
７．ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に
溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
８．冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
９．破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
１０．混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを
混錬する。
１１．圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
１２．被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶
液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
【０１３６】
実施例８
経皮供給系
経皮パッチは、必須量のナルトレキソンが含まれるという修飾を伴い、下のとおりここ
で実施例１についてのＷＯ９６／１９９７５号の開示によって調製される；２−エチルヘ
キシルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸（溶解剤：３７：２６：２６：４：
１の比でのエチルアセテート：へプタンイソプロパノール：トルオール：アセチルアセト
ネート）、１００ｇレブリン酸、１５０ｇオレイロレート、１００ｇポリビニルピロリド
ン、１５０ｇエタノール、２００ｇ酢酸エチルおよび１００ｇブプレノルフィン塩基およ
び１ｇナルトレキソンを含む自己網目付きアクリレートコポリマーを伴う１．１３９ｇの
４７．８３ｗ／％ポリアクリレート溶液が、均質化される。混合物を、約２時間攪拌し、
そしてその後、全ての固形物質が、溶解されたかどうかを決定するために目視で試験した
。裏側を計る方法によって、蒸散損失を制御し、そして必要であれば、エチルアセテート
の助けで溶媒の埋め合わせをしなければならない。その後、ペーストの乾燥層の表面重量
は、ｍ2当たり８０ｇであるので、層混合物を、４２０ｍｍ幅の透明ポリエステル箔に載
せられる。シリコーンの処理で再度溶解されうるポリエステル箔は、保護層として役割を
果す。溶媒は、湿潤レーンが越えさせられる加熱空気で乾燥させることによって除去され
る。暖気のこの処置で、溶媒蒸散を行うのみならず、ラブリン酸が同様に溶融する。その
後、シーリングフィルムは、ポリエチレン箔１５ｍｕ．ａｂで被覆される。約１６ｃｍ2
の表面は、適切な切断道具の助けで切断され、そして個別の系の間に残された端が除去さ
れる。
【０１３７】
実施例９
実施例８で利用される製剤は、ＷＯ９６／１９９７５号の実施例３で記載されるのと実
質的に同じであり、それは、実施例８によって調製され、そして１０％ブプレノルフィン
（上の実施例で説明されるとおり比例量のナルトレキソンで）、１０％レブリン酸、１０
％ポリビニルピロリドン、１０％オレイロエートを含むとここで主張され、残りは、ポリ
アクリレートを包含する。実施例１の製剤について予測される２５ｕｇ／時間の名目上の
供給速度を達成するために、経皮パッチに含まれる総計のブプレノルフィンは、約１０ｍ
ｇであり、活性な表面面積は、約１２．５ｃｍ2であり、そしてパッチサイズは、例えば
、約３０．６ｃｍ2でありうる。
投与計画は、対象の皮膚に塗布される１０ｍｇブプレノルフィン塩基および０．１ｍｇ
ナルトレキソン／パッチリザーバーを含む１つ（１）のパッチであり、そして七（７）日
の期間、皮膚との接触で維持された。
【０１３８】
実施例１０
経皮デバイス
以下の成分は、医薬品含有ポリマーマトリックス・ディスクを調製する上で使用される
：活性剤、１０部（１０：１の比でヒドロモルホンおよびナルトレキソンから構成される
）；ＤＣ−３６０ポリシロキサン医療用流動体（２０ｃｐｓ）、１０部；シリコーン（医
療用等級）３８２エラストマー、８０部；触媒Ｍ、１００ｇの混合物当たり２０滴。
活性剤は、約１０００ＲＰＭで、高トルク混合装置（コレ−パルマー・カンパニーによ
って販売された）を使用することによって、８０部のシラスチック医療用等級３８２エラ
ストマー中に十分に分散される。
継続攪拌しながら、２０部のＤＣ−３６０（シリコーン医療用流動体）およびオクタン
酸第一スズである触媒Ｍと称される２０滴（１００ｇの混合物毎について）の架橋剤を、
活性剤−エラストマー微小分散された混合物に添加する。混合物の各添加の後に、材料を
十分に混合し、そして分散混合物を、真空に入れて、捕捉された空気を除去する。
【０１３９】
活性剤−ポリジメチルシロキサン分散物を、デバイス調製機に入れ、そして高温（２５
℃〜１００℃）で架橋させて、架橋介入ポリマーシートを形成し、そしてそれは、０．２
〜３ｍｍの厚みを示す。
介入ポリマーシートを、デバイス調製機から取除し、そして約３〜２０平方ｃｍの円板
に切断する。円板を、アルミニウム箔に積層される加熱封印可能なポリエステルフィルム
の裏張り層に付着さる。この積層体は、スコッチパック１００６として３Ｍ社によって販
売される。ＤＣ−３５５としてダウ・コーミングによって販売されるシリコーン接着剤ポ
リマーである接着剤ポリマー溶液を用いて、介入円板を、付着させる。代わりに、円板は
、裏張り層に直接形成されうる。
【０１４０】
皮膚透過増強剤−接着剤フィルムは、以下の成分を用いて調製される：皮膚透過増強剤
、６．５部：アセトン３０部；および接着剤ポリマー溶液、１００部。皮膚透過増強剤−
接着剤層は、３０部のアセトン中に６．５重量部の皮膚透過増強剤を溶解させることによ
って作成される。その後、アセトン溶液を、名称ＤＣ−３５５下でダウ・コーミングによ
って販売される１００部のシリコーン接着剤溶液に添加する。
混合物を、十分に混合して、皮膚透過増強剤および接着剤ポリマーの均質な混合物を形
成し、そしてそれを、シリコーン化された放出裏当てのストリップ、または経皮で治療さ
れるべき対象への最終ポリマーマトリックス・ディスク投与量単位の使用の前に放出裏当
ての容易な除去を可能にするテフロン（登録商標）被覆ポリエステルフィルムに塗布する
。接着剤混合物を、制御厚で塗布する。形成された層は、約５０〜２００ミクロンの厚み
を示す。層を、真空で完全に乾燥させて、揮発性物を除去する。
【０１４１】
放出裏当てを有する皮膚透過増強剤−接着剤ポリマー層を、一定圧下で付着した裏張り
層を有する活性剤を含有するポリマーマトリックス・ディスクに塗布して、以下のとおり
の４層構造の完全に接着されたストリップを提供する：
１．裏張り層
２．活性剤含有ポリマーマトリックス層
３．皮膚透過増強剤−接着剤層
４．経皮で活性剤を受ける対象の皮膚への塗布を可能にするために十分に除去されうる放
出フィルム層。
適切なカッターの使用により、ストリップを切断して、形状で円形であり、そして約１
０平方ｃｍの面積を示す経皮ポリマーマトリックス投与量単位を提供する。
上記のポリマーマトリックス・ディスク投与量単位は、以下の皮膚透過増強剤を用いて
行われる：１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商標アゾンの下で販売される）
、プロピルミリステートおよびプロピルオレート。
本発明のポリマーマトリックス投与量単位から得た活性剤の経皮吸収は、Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ．＆Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．、１０（６）８８３−９１３（１９８４年）での
Ｐ．Ｒ．ケシャリーおよびＹ．Ｗ．チェンによって記載される手段に従うことによって、
「毛なし」マウスまたはヒト遺体から得た皮膚試験片を用いて評価される。
【０１４２】
実施例１１
経口粘膜供給系
経口粘膜パッチは、２ロール破砕装置を介してブプレノルフィン遊離塩基およびナルト
レキソン（８％、２０：１比で）、カルボポール９３４（５２％）、ポリイソブチレン（
３５％）およびポリイソプレン（５％、ｗ／ｗ）を均質に混合し、そしてその後、混合物
を適切な厚みまで圧縮することによって調製される。膜裏張り（エチルセルロース）を、
圧縮した材料の一方の側に塗布し、そして円板（０．５ｃｍ2）を、材料から押出す。裏
打ちは、ディスクの一方の側からの薬剤放出を遅延させ、そして反対側の組織への付着を
阻止するために含まれる。各々の柔らかく、そして柔軟性のディスクは、およそ０．６ｍ
ｍ厚であり、そしておよそ３ｍｇブプレノルフィンおよび適切な量のナルトレキソンを含
む。パッチは、歯茎および唇用途に適している。
【０１４３】
実施例１２〜１４
坐剤
モルヒネおよびナルトレキソンを、本発明の制御放出系で試験した。表１に説明される
以下の３つの坐剤製剤は、制御放出坐剤に関して本発明の原理を示す。
表１
モルヒネ坐剤製剤
成分 実施例
１ ２ ３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ 30.0 mg 30.0 mg 30.0 mg
塩酸ナルトレキソン 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
アルギン酸ナトリウム 327 mg 409 mg 450 mg
（低粘度ＬＦ等級）
リン酸ジカルシウム 32.5 mg 40.5 mg 45.0 mg
ノバタ−Ｂ 1410.0 mg 1320.0 mg 1275.0 mg
合計 1800.0 mg 1800.0 mg 1800.0 mg
――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１４４】
ノバタ−Ｂは、特定の溶融範囲（３３．４℃〜２５．５℃）を示す鎖長Ｃ12からＣ18ま
での飽和した天然脂肪酸に基づいたモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物である。
坐剤を、以下の方法によって調製した：硫酸モルヒネ粉末、塩酸ナルトレキソン粉末、
アルギン酸ナトリウム、およびリン酸カルシウムを全て、個別に２００番シーブを通過さ
せた。全ての３つの粉末を、適切な混合装置で親密に混合させた。ノバダＢをステンレス
鋼ポットで溶融させ、そして６０℃より下に温度を維持した。
その後、混合粉末を、一定に攪拌しながら、完全に溶融したワックス（５０℃付近）に
添加した。その後、温度をゆっくりと４０℃に冷却し、そしてその温度で一定に維持した
。その後、均一な懸濁液を、自動化坐剤充填ケトルに移し、そして３８℃で継続的に攪拌
した。
充填重量を測定した後、坐剤殻に、示唆された充填重量まで約３７℃（例えば、３６℃
〜３８℃の間）の温度で充填させた。坐剤を、冷却させ、その後封印した。
【０１４５】
実施例１５〜１９
鼻投与のための組成物
実施例１５〜１９で、米国特許第５，６２９，０１１号で例示される製剤は、本発明に
よって、オピオイドアンタゴニストを含むために修飾される。
実施例１５では、モルフィン−６−グルコロニドおよびナルトレキソンの生物接着性粉
末製剤を、架橋スターチのマイクロスフィアを用いて調製する。マイクロスフィアは、欧
州特許第２２３３０２号で記載される方法によって調製される。マイクロスフィアの好ま
しいサイズは、１〜１００μｍである。製剤は、３０ｍｌ水中で７５ｍｇのアゴニストお
よび十分な量のナルトレキソンを溶解させることによって調製され、そして１ｇのスター
チマイクロスフィアと混合しうる。生成物を、凍結乾燥させて、遊離流動粉末を生じる。
粉末は、吸入デバイスを用いて鼻腔に投与されうる。
実施例１６では、実施例１５に開示される生物接着性マイクロスフィア系を調製するが
、しかしさらに、吸収増強剤を使用する。好ましい材料は、リソホスファチジルグリセロ
ール（ＬＰＧ）である。１００ｍｇＬＰＧを、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィア
の懸濁液に添加する。
【０１４６】
実施例１７では、液体製剤を、以下のとおり吸収増強剤で調製する：１５０ｍｇのモル
フィン−６−グルコロニドおよび十分な量のナルトレキソンを、中程度の粘度等級のキト
サン（８０％程度の脱アセチル化、プロタン・リミテッド）の０．５％溶液１０ｍｌに溶
解させる。持続シクロデキストリン材料ジメチル−ベータ−シクロデキストリン（シグマ
・ケミカル・カンパ）を、添加して５％の濃度を供する。液体製剤は、従来のポンプ噴霧
デバイスを用いて投与されうる。
実施例１８では、実施例１７で開示される製剤を調製するが、しかしジメチル−ベータ
−シクロデキストリンの代わりに、５０ｍｇ／ｍｌの同じ濃度でのアルファ−シクロデキ
トリン（シグマ・ケミカル・Ｃ．Ｏ．）を添加する。
実施例１９では、実施例１６で記載されるマイクロスフィア製剤を調製するが、しかし
増強剤の代わりに、ＥＤＴＡの形態でのキレート剤を、使用する。５０ｍｇのＥＤＴＡを
、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加する。生成物を、実施例１５
で詳述されるとおり凍結乾燥する。
【０１４７】
実施例２０
注射用のマイクロスフィア
実施例２０では、酢酸エチル中で剤およびポリマーを溶解させることによって、ブプレ
ノルフィン／ナルトレキソン・マイクロスフィアを調製する。ポリマーは、５０％ラクチ
ドおよび５０％グリコリドのモル％組成を示す５０：５０ポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸コ−グリコ
ール酸である。その後、この分散相を、攪拌しながら、水（連続相）中のポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）の溶液に添加する。生じたエマルジョンは、液滴サイズについて監視さ
れ、そしてそれは、順次、攪拌の速度によって制御される。その後、エマルジョンを、水
に添加して、溶媒を抽出し、そしてマイクロスフィアを硬化させる。その後、混合物を、
濾過し、そしてマイクロスフィアを、室温で、真空で乾燥させる。その後、所望の粒子サ
イズ分画を、梳きによって収集する。その後、マイクロスフィアを、水のような注射のた
めに適切な媒体で懸濁させる。
【０１４８】
結論
本発明は、特定の実施例に関して上記されたが、これらの実施例で描かれた実施態様は
、本発明の種々の態様の単なる例示である。特に、上の実施例は、本発明によって行う制
御放出投与形の調製についての当業者に対する指針を提供することが意図される。当業者
は、これらの投与形が、本発明の必須の効果が達成されること、すなわち、意図される投
与間隔中に、制御放出投与形に含まれ、そして供給されるオピオイドアンタゴニストの量
が、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるのに実際に有効であり、そしてオピオイド
アゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および／または寛容性効果を
弱めること、またはサブ鎮痛量のオピオイドアゴニストが、投与間隔中に制御放出投与形
から供給される程度で、鎮痛効能を高めることを保証するためにインビボで試験されなか
ったことを認識するだろう。しかし、全てがクラインら（「クラインの特許」）に対する
ものである米国特許第５，５１２，５７８号；第５，４７２，９４３号；第５，５８０，
８７６号；および第５，７６７，１２５号に含まれるデータに基づいて、その各々が参照
してここに組込まれ、ここに含まれる情報を利用する当業者は、投与形に含まれるオピオ
イドアンタゴニストの投与量、および過度の経験なしにそれの放出速度を調節して、従属
請求項の要求を達成できる。さらに、ここに含まれる情報を利用する当業者は、ここに説
明された実施例に含まれるオピオイドアゴニストの用量が、一般に、「鎮痛剤用量」とし
て考えられること、そしてオピオイドアゴニストの用量が、オピオイドアンタゴニストの
同時供給によって付与される鎮痛剤効能の増強を補償するために、減少的に調節されうる
ことを認識する。
多くの明らかな修飾は、例示された実施例について行われており、そしてこのような修
飾は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；および制御放出材料を含む制御放
出投与剤形であって、該投与剤形が、投与間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量の
オピオイドアゴニストと共に、前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効な
量および／または前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオ
イドアンタゴニストを放出し、前記オピオイドアゴイストおよび前記オピオイドアンタゴ
ニストが、前記投与剤形から実質的に比例した速度で放出され、放出されたオピオイドア
ンタゴニストの重量が、放出されたオピオイドアゴニストの重量より約１００から約１０
００倍少ない、制御放出投与剤形。
【請求項２】
前記投与剤形が、固体経口製剤、経口粘膜投与製剤、経皮投与製剤、鼻内注入用製剤、
注射製剤、坐薬からなる群から選択される製剤である、請求項１に記載の制御放出投与剤
形。
【請求項３】
前記オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、前記制御放出材料を含有するコー
ティング材で被覆された複数の基剤中に含まれ、前記基剤が、顆粒、ペレット、ビーズお
よび球状体からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項４】
前記オピオイドアンタゴニストが、第１の制御放出マトリックスの中で分散されたオピ
オイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、前記オピオイドアゴニストが、第２の制
御放出マトリックスの中で分散されたオピオイドアゴニストを含む顆粒として存在し、前
記第１の制御放出マトリックスは前記オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、前
記第２の制御放出マトリックスは前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供する、請求
項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項５】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、少なくとも約８時間にわたってオピオイドアゴニ
ストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出
投与剤形。
【請求項６】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約１２時間にわたってオピオイドアゴニストおよ
びオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項７】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約２４時間にわたってオピオイドアゴニストおよ
びオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項８】
前記投与剤形が、鼻内注入用製剤である、請求項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項９】
微小球を含む鼻内注入用の制御放出投与剤形であって、該微小球が、オピオイドアゴニ
スト、オピオイドアンタゴニストおよび生体適合性材料を含有し、該投与剤形が、投与間
隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、前記オピオイ
ドアゴニストの副作用を弱めるために有効な量および／または前記オピオイドアゴニスト
の鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストを放出する、制御放出投
与剤形。
【請求項１０】
前記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、実質的に比例した速度
で放出される、請求項９に記載の制御放出投与剤形。
【請求項１１】
前記微小球が、実質的に均一の固体微小球である、請求項９に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項１２】
前記生体適合性材料が、粘膜面に接触してゲル化する、請求項１０に記載の制御放出投
与剤形。
【請求項１３】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、
エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混
合物からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形
。
【請求項１４】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコド
ンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から１２の
いずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１５】
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシ
ン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン、
および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよびオピオイドペプチドから選択される
二様式的に作用するオピオイドアゴニストである、請求項１から１２のいずれかに記載の
制御放出投与剤形。
【請求項１６】
前記投与されたオピオイドアンタゴニストの重量が、前記投与されたオピオイドアゴニ
ストの重量より約１００から約１０００倍少ない、請求項９から１２のいずれかに記載の
制御放出投与剤形。
【請求項１７】
前記オピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストと組み合わされる前に、
その放出速度を修正するように処理され、前記オピオイドアゴニストおよび前記処理され
たオピオイドアンタゴニストが前記制御放出投与剤形に組み合わされるとき、該オピオイ
ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、該投与剤形から実質的に比例した速度
で放出される、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１８】
前記オピオイドアゴニストが、ブプレノルフィンまたはその医薬的に許容される塩を含
む、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１９】
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求
項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１】
オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；および制御放出材料を含む制御放
出投与剤形であって、該投与剤形が、投与間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量の
オピオイドアゴニストと共に、前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効な
量および／または前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオ
イドアンタゴニストを放出し、前記オピオイドアゴイストおよび前記オピオイドアンタゴ
ニストが、前記投与剤形から実質的に比例した速度で放出され、放出されたオピオイドア
ンタゴニストの重量が、放出されたオピオイドアゴニストの重量より約１００から約１０
００倍少ない、制御放出投与剤形。
【請求項２】
前記投与剤形が、固体経口製剤、経口粘膜投与製剤、経皮投与製剤、鼻内注入用製剤、
注射製剤、坐薬からなる群から選択される製剤である、請求項１に記載の制御放出投与剤
形。
【請求項３】
前記オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、前記制御放出材料を含有するコー
ティング材で被覆された複数の基剤中に含まれ、前記基剤が、顆粒、ペレット、ビーズお
よび球状体からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項４】
前記オピオイドアンタゴニストが、第１の制御放出マトリックスの中で分散されたオピ
オイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、前記オピオイドアゴニストが、第２の制
御放出マトリックスの中で分散されたオピオイドアゴニストを含む顆粒として存在し、前
記第１の制御放出マトリックスは前記オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、前
記第２の制御放出マトリックスは前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供する、請求
項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項５】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、少なくとも約８時間にわたってオピオイドアゴニ
ストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出
投与剤形。
【請求項６】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約１２時間にわたってオピオイドアゴニストおよ
びオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項７】
前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約２４時間にわたってオピオイドアゴニストおよ
びオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項１に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項８】
前記投与剤形が、鼻内注入用製剤である、請求項１に記載の制御放出投与剤形。
【請求項９】
微小球を含む鼻内注入用の制御放出投与剤形であって、該微小球が、オピオイドアゴニ
スト、オピオイドアンタゴニストおよび生体適合性材料を含有し、該投与剤形が、投与間
隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、前記オピオイ
ドアゴニストの副作用を弱めるために有効な量および／または前記オピオイドアゴニスト
の鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストを放出する、制御放出投
与剤形。
【請求項１０】
前記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、実質的に比例した速度
で放出される、請求項９に記載の制御放出投与剤形。
【請求項１１】
前記微小球が、実質的に均一の固体微小球である、請求項９に記載の制御放出投与剤形
。
【請求項１２】
前記生体適合性材料が、粘膜面に接触してゲル化する、請求項１０に記載の制御放出投
与剤形。
【請求項１３】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、
エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混
合物からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形
。
【請求項１４】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコド
ンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から１２の
いずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１５】
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシ
ン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン、
および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよびオピオイドペプチドから選択される
二様式的に作用するオピオイドアゴニストである、請求項１から１２のいずれかに記載の
制御放出投与剤形。
【請求項１６】
前記投与されたオピオイドアンタゴニストの重量が、前記投与されたオピオイドアゴニ
ストの重量より約１００から約１０００倍少ない、請求項９から１２のいずれかに記載の
制御放出投与剤形。
【請求項１７】
前記オピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストと組み合わされる前に、
その放出速度を修正するように処理され、前記オピオイドアゴニストおよび前記処理され
たオピオイドアンタゴニストが前記制御放出投与剤形に組み合わされるとき、該オピオイ
ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、該投与剤形から実質的に比例した速度
で放出される、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１８】
前記オピオイドアゴニストが、ブプレノルフィンまたはその医薬的に許容される塩を含
む、請求項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【請求項１９】
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求
項１から１２のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
【公開番号】特開２０１２−１７６９９３（Ｐ２０１２−１７６９９３Ａ）
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３８８５７（Ｐ２０１２−１３８８５７）
【出願日】平成２４年６月２０日（２０１２．６．２０）
【分割の表示】特願２００７−２６４４４５（Ｐ２００７−２６４４４５）の分割
【原出願日】平成１３年２月８日（２００１．２．８）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月２０日（２０１２．６．２０）
【分割の表示】特願２００７−２６４４４５（Ｐ２００７−２６４４４５）の分割
【原出願日】平成１３年２月８日（２００１．２．８）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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