オピオイド受容体アンタゴニスト含有の粒子および使用方法
オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子、ならびにその使用方法およびその調製方法が本願明細書にて提供される。かかる粒子は患者におけるオピオイド誘発の副作用を治療および防止するために用いることができ、オピオイド常習者に対しても同様に提供され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容全体が出典明示により本願明細書の一部とされる、２００８年７月１日出願の米国仮出願番号６１／０７７２４２号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明はオピオイド受容体アンタゴニストおよびドラッグデリバリーの分野に関する。一般には、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子がその使用方法と一緒に記載される。
【背景技術】
【０００３】
オピオイドは効果的な鎮痛剤である。しかしながら、その使用は多くの望ましくない副作用を伴う。かかる作用の一つが便秘である。オピオイドが痛みの治療に用いられ、時にその使用を制限し、患者が痛いままである場合でも、オピオイド誘発の胃腸運動の変化はほとんど普遍的なものである。膨張性薬剤および下剤での処置は効果が限定され、電解質不均衡などの副作用を伴うかもしれない。
【０００４】
オピオイドの副作用と処置する一の方法は、血液脳関門を横切るか、あるいは中枢神経系に直接投与される、オピオイド受容体アンタゴニストを用いることである。ナルトレキソンおよびナロキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド誘発の副作用を処置するのに筋肉内にまたは経口的に投与される。ナルトレキソンおよびナロキソンは脂溶性が高く、血液脳関門を含む、生体膜を通って速やかに拡散する。しかしながら、オピオイドの多くの副作用を反転させ得るナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェンおよび他のオピオイド受容体アンタゴニストは、治療域が狭く、使用されるオピオイドの所望の鎮痛作用を反転させることが観察されている。
【０００５】
メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）などの多くの第４アミンオピオイド受容体アンタゴニスト誘導体は中枢神経系に対して末梢投与された場合、オピオイドの鎮痛作用を減少させない。これらの第４アミンオピオイド受容体アンタゴニスト誘導体は、該薬物の第３アミンと比べた場合、相対的に極性が高く、脂溶性が小さく、該誘導体は、具体的には、血液脳関門を横切らないように、または極めて低い速度で横切るように開発されている。しかしながら、血漿中の高レベルのＭＮＴＸは起立性低血圧などの望ましくない副作用をもたらしうる。
【０００６】
２００８年４月に、米国ＦＤＡは、後期の進行疾患の、その痛みを和らげるのに連続的にオピオイドを受けている、患者の腸機能を修復するのに、皮下注射としてのメチルナルトレキソンブロミド（RelistoＲ（登録商標））の使用を承認した。特に、該薬物は下剤療法にうまく応答しなかった患者の便秘を緩和するように設計されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
メチルナルトレキソンおよび他のオピオイド受容体アンタゴニストを患者に投与する別の方法であって、例えば匹敵する効能を有するが、アンタゴニストのデリバリーの量が少ない方法、および皮下注射ほども煩わしくない方法が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子を用いる、方法および組成物を提供する。ある実施態様において、これらの粒子はオピオイド誘発の腸機能不全および他の適用症に対する効果を強化させる。例えば、本発明の粒子は、伝統的な製剤と比べて、オピオイド受容体アンタゴニストの循環系への吸着の改善をもたらし、かくして血漿中の治療薬のレベルに達するのに必要な用量の軽減が得られる。該粒子はまた、オピオイド誘発の副作用を防止するなどの防御方法にて利用されてもよい。その上、オピオイド誘発の作用に関与するオピオイドは、外因的に投与されたオピオイドであってもよく、あるいは例えば、腹部の手術に応答して患者が産生する内因的オピオイドであってもよい。オピオイドを慢性的に利用する者はまた、本発明の粒子を摂取することからの利益がある。粒子は腸溶性コーティングおよび／または時間放出剤を含み、オピオイド受容体アンタゴニストの標的または制御吸着を助成してもよい。
【０００９】
以下さらに詳細に説明されるように、粒子は一の型の粒子（「ホモ粒状物質」）のみからなっていてもよく、あるいは粒子は２種またはそれ以上の型の粒子（「ヘテロ粒状物質」）からなっていてもよい。したがって、「粒子」なる語は、ホモ−およびヘテロ粒状物質の粒子の両方を包含する。かくして、２種の異なる型の粒子は２種の異なるセットの成分を有するであろう（例えば、一の粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを含み、一の粒子は含まない）。２つの粒子が同じ成分を含有するが、その成分比が異なる場合、その２つの粒子はなお同じ「型」であると考えられる。
【００１０】
説明されるように、オピオイド受容体アンタゴニストを含む本発明の粒子は、限定されるものではないが、ホモ粒状物質、ヘテロ粒状物質、単一の粒子を含む粒子、２種またはそれ以上の粒子を含む粒子、腸溶的にコーティングされた粒子、持続放出剤を含む粒子、あるいは本願明細書に記載の他の特性もしくは成分またはこれらの特性もしくは成分の組み合わせ（（以下に示す）定義が互いに排他的である（例えば、粒子が同時にホモ粒状物質およびヘテロ粒状物質であり得ない）粒子の組み合わせを除く）を含む粒子を包含しうることが理解される。これらの粒子はいずれも、本願明細書に記載されるように、医薬組成物中に含まれていてもよく、および／または製造方法、投与方法にて使用されてもよく、および／または本願明細書に記載されるように使用されてもよい。
【００１１】
従って、本発明の一の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子を包含する。オピオイド受容体アンタゴニストは本願明細書に記載されている。本発明のもう一つ別の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む粒子を包含する。本発明のさらにもう一つ別の一般的態様は、少なくとも一のオピオイド受容体アンタゴニストを含む、腸溶性コーティングされた粒子を包含する。本願明細書に記載の粒子はさらに少なくとも１種の添加剤を含んでもよい。かかる添加剤は本願明細書に記載されている。本願明細書に記載の粒子の粒径は約３０−１０００ｎｍの間、またはその範囲が本願明細書に記載されるように、それ以上であってもよい。ある実施態様において、ホモ粒状物質の粒子が包含される。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子が包含される。
【００１２】
本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストは、例えば、末梢オピオイド受容体アンタゴニストであってもよい。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは四級または三級モルフィナン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または四級ベンゾモルファンであってもよい。四級モルフィナンは、例えば、Ｎ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファンまたはＮ−メチルナルメフェンであってもよい。特定の実施態様において、末梢オピオイド受容体アンタゴニストはメチルナルトレキソンである。ある実施態様において、粒子は２またはそれ以上のオピオイド受容体アンタゴニストを含む。ある実施態様において、粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは、約、多くても約、または少なくても約０.１−３０％の範囲にある。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは約０.１％、０.２５％、０.５％、０.７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％、あるいはその中で誘導可能な範囲にある。粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは、ある実施態様において、３０％よりも高い範囲にあってもよい。ある実施態様において、重量パーセントは、約、少なくても約、または多くても約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％、あるいはその中で誘導可能な範囲にある。
【００１３】
上記したように、本発明の粒子は添加剤を含んでいてもよい。使用可能な添加剤が本願明細書に記載されている。添加剤はポリマーを含んでもよい。添加剤は、例えば、多糖類であってもよい。添加剤は、例えば、ポリホスフェートを含んでもよい。ある実施態様において、少なくとも１つの添加剤は疎水性添加剤である。疎水性添加剤が本願明細書にて定義されている。ある実施態様において、少なくとも１つの添加剤は親水性添加剤である。親水性添加剤が本願明細書にて定義されている。本願明細書に記載されるような一種以上の添加剤が用いられてもよい。例えば、粒子は少なくとも２つの親水性添加剤を含んでもよい。親水性添加剤は、例えば、酸性および中性ｐＨで正に帯電されてもよい。酸性ｐＨは７.０未満のｐＨをいう。ある実施態様において、「酸性ｐＨ」は約または最大約６.５、６.０、５.５、５.０、４.５、４.０、３.５、３.０、２.５、２.０、１.５、１.０、０.５またはそれ以下のｐＨ、あるいはその中に誘導され得る範囲のｐＨをいう。酸性および中性ｐＨで正に帯電されている親水性添加剤は、例えば、キトサンであってもよい。中性ｐＨは約７.０のｐＨをいう。ある実施態様において、親水性添加剤は塩基性および中性ｐＨで負に帯電されていてもよい。本願明細書で用いられる場合、塩基性ｐＨは７.０より大きなｐＨをいう。ある実施態様において、「塩基性ｐＨ」は約または最低約７.５、８、８.５、９、９.５、１０、１０.５、１１、１１.５、１２、１２.５、１３、１３.５、１４、またはそれ以上のｐＨ、あるいはその中に誘導され得る範囲のｐＨをいう。親水性添加剤は、ある実施態様において、酸性および中性ｐＨで負に帯電されていてもよい。かかる添加剤は、例えば、トリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）などのホスフェートであってもよい。ある実施態様において、少なくとも１つの親水性添加剤は酸性および中性ｐＨで正に帯電されている親水性添加剤であり、少なくとも１つの第二親水性添加剤はさらに酸性および中性ｐＨで負に帯電されている親水性添加剤として定義される。ある実施態様において、本発明の粒子に使用される２つの親水性添加剤はキトサンおよびＴＰＰである。
【００１４】
本発明の粒子に用いることのできる添加剤の割合が本願明細書に記載されている。例えば、キトサン：ＴＰＰの割合は約５：９と約５０：９（ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：９：４と５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：９：４と５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約２５：９：４と２５：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：１.８：３.２（ｗ／ｗ／ｗ）である。
【００１５】
本発明の粒子は本願明細書に記載されるように腸溶性剤を含んでもよい。従って、本発明の粒子は腸溶性コーティング剤を含み、腸溶的に被覆された粒子を形成してもよい。上記したように、腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載されるような範囲にある、約３０−１０００ｎｍの径を有していてもよい。ある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載されるような範囲にある、約２００−５００ｎｍの径を有する。腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載のポリマー、例えばオイドラギット（オイドラギット（登録商標））ポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００またはオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）を含んでもよい。腸溶性コーティング剤は、例えば、マイバセット（Myvacet）（登録商標）抽出のアセチル化単糖などのアセチル化単糖を含んでもよい。かかるアセチル化単糖類は当該分野にて公知であり、例えばマイバセット（登録商標）９−４５を包含する。該試薬の組み合わせは本発明の腸溶性コーティング剤の範囲内に含まれる。例えば、オイドラギット（登録商標）およびマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖が本発明の腸溶的に被覆された粒子の腸溶性コーティング剤に含まれてもよい。腸溶的に被覆された粒子のメッシュフラクションは、ある実施態様において、約＋４０ないし＋９０メッシュフラクション（例えば、＋４０、＋５０、＋６０、＋７０、＋８０、＋９０またはその中で誘導される範囲）からの範囲にあってもよい。
【００１６】
本発明の粒子を含む医薬組成物も本願明細書に記載されている。かかる医薬組成物は、典型的には、少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む。本発明の粒子は懸濁液に含まれてもよく、本発明は本発明の粒子を含む医薬組成物（粒子が懸濁液に含まれている）をも意図する。粒子を含む医薬組成物は、さらには経口投与可能な医薬組成物として定義されてもよい。経口投与可能な医薬組成物は、ある実施態様において、懸濁液またはカプセルにて含まれていてもよい。経口投与可能な医薬組成物はさらにフレーバー剤を含んでもよい。本発明の粒子を含む医薬組成物はさらには、経時的にオピオイド受容体アンタゴニストを放出するように処方されている、持続放出性医薬組成物として定義されてもよい。医薬組成物に含まれる粒子は、ポリアニオン性添加剤（例えば、トリポリホスフェートペンタナトリウム）などの、本願明細書に記載の添加剤を含んでもよい。本発明の粒子を含む医薬組成物のもう一つ別の例は、限定するものではないが、複数のヘテロ粒状物質および少なくとも１つの医薬担体を含む医薬組成物であり、ここでヘテロ粒状物質の粒子は：（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む内側のより大きな粒子；および（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤および少なくとも１つの添加剤を含む、複数の外側のより小さな粒子であって、外側の粒子の平均粒径が、本願明細書に記載される範囲である、約１００−５００ｎｍである。ある実施態様において、外側の粒子の平均粒径の範囲はより大きく、例えば約１００−１０００ｎｍである。
【００１７】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の製法もまた意図されるものである。例えば、本発明のある実施態様は、各粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含む１または複数の粒子の製法を意図とする。該方法は、例えば：（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを水に溶かし、オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を形成し；（ｂ）該オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を第１添加剤を含む溶液に添加してオピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を形成し；および（ｃ）該オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を第２添加剤を含む溶液に添加し、その結果、複数の粒子が製造されることからなる。かかる方法はさらには、例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を添加している時に、第２添加剤を含む溶液を攪拌することを含んでもよい。ある実施態様において、かかる方法はさらには、（ｄ）懸濁液を遠心分離に付し、そうして懸濁液の中の液体をオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子より分離すること；（ｅ）界面活性剤を除去すること；および（ｆ）該粒子を凍結乾燥させることを含む。かかる方法はさらには該粒子を腸溶性コーティング剤にてカプセル化することを含んでもよい。腸溶性コーティング剤が本願明細書に記載されている。オピオイド受容体アンタゴニストは本願明細書に記載のいずれのオピオイド受容体アンタゴニストであってもよい。
【００１８】
本願明細書に記載されるように、オピオイド受容体アンタゴニストを含む本発明の粒子は、ヘテロ粒状物質の粒子であってもよい。本発明は：（ａ）内側の、所望によってより大きくても、所望によってより小さくてもよいオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子；および（ｂ）外側の、所望によってより小さくても、または所望によってより大きくてもよい粒子を含む、ヘテロ粒状物質の粒子を意図とする。ヘテロ粒状物質の粒子は、少なくとも１つの界面活性剤および／または少なくとも１つの添加剤を含んでもよく、これらの語は本願明細書中に説明されている。ヘテロ粒状物質の粒子の粒径は３０−１０００ｎｍの範囲またはそれ以上であり、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子は外側の粒子が約１００−５００ｎｍの間にある粒径を有し、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子は外側の粒子が約１００−１０００ｎｍの間にある粒径を有する。内側の、より大きな粒子は、マイクロ粒子としてさらに定義されてもよい。内側の粒子はナノ粒子であってもよい。パート（ａ）の内側の、より大きな粒子はさらには充填剤（loading agent）を含んでもよい。充填剤が本願明細書に記載されている。充填剤は、例えば、ＳｉＯ２を含んでもよい。充填剤はさらには、例えば、エアロジル（AeＲosil）（登録商標）２００として定義されてもよい。ある実施態様において、内側のより大きな粒子は複数の外側粒子で被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストのコアを含んでもよい。ある実施態様において、一のヘテロ粒状物質の粒子の外側の粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含む。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子の１または複数の外側のより小さな粒子を腸溶性コーティング剤として処方する。
【００１９】
本発明の粒子は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤が本願明細書に記載されている。例えば、界面活性剤はホスファチジルコリンを含んでもよい。ホスファチジルコリンは本願明細書に記載されている。界面活性剤は、例えば、エピクロン（EpikuＲon）１７０（登録商標）であってもよい。界面活性剤はツゥーン（Tween）（登録商標）８０などの非イオン性界面活性剤であってもよい。
【００２０】
本発明の粒子は持続放出性剤を含んでもよい。持続放出性剤は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子の外側のより小さな粒子は、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とする持続放出性剤で処方されている。かかる持続放出性剤は、例えば、ポリ（カプロラクトン）であってもよい。
【００２１】
本発明のもう一つ別の一般的態様は：（ａ）１のより大きな粒子を含む内側相であって、より大きな粒子がオピオイド受容体アンタゴニストおよび充填剤を含む、内側相；および（ｂ）複数のより小さな粒子を含む外側相であって、各小さな粒子がエピクロン１７０（登録商標）、ツィーン（登録商標）８０、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよび／またはオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、外側相を含む、ヘテロ粒状物質の粒子を意図とする。
【００２２】
オピオイド受容体アンタゴニストを含むヘテロ粒状物質の粒子の製法をも意図とする。かかる方法は、例えば、（ａ）複数の第１粒子を含む水性懸濁液を調製する工程；（ｂ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む少なくとも１つの第２粒子を複数の第１粒子を含む水性懸濁液に分散させる工程；および（ｃ）工程（ｂ）の生成物を噴霧乾燥させる工程、ここで第２粒子の粒径は複数の第１粒子の平均粒径よりも大きいこと、を含みうる。かかる方法はさらには、例えば、複数の第１粒子を含む水性懸濁液を濃縮する工程を含んでもよい。複数の第１粒子を含む水性懸濁液は、（ａ）少なくとも２種の界面活性剤で、一の界面活性剤が水溶液に溶かされている界面活性剤；（ｂ）少なくとも２つの添加剤および（ｃ）有機溶媒を含んでもよい。ある実施態様において、複数の外側粒子の平均粒径は約１００−５００ｎｍであり、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、複数の外側粒子の平均粒径は約１００−１０００ｎｍである。
【００２３】
本発明の粒子の投与方法をも意図するものであり、かかる方法は本願明細書に記載されている。例えば、オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子を患者に投与する方法を意図しており、ここでは粒子は（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）内側粒子と外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、その外側粒子の粒径がその範囲が本願明細書に記載されている約１００−５００ｎｍである。ある実施態様において、外側粒子の粒径はより大きく、例えば約１００−１０００ｎｍの間にある。本発明の粒子はかかる方法にて用いられていてもよい。本願明細書に記載されるように、かかる投与は、例えば、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、またはそれらの組み合わせで行われていもよい。特定の実施態様において、投与は経口的に、静脈内に、または注射を介してなされる。ヘテロ粒状物質の粒子の外側粒子はさらには複数の外側粒子として定義されてもよい。粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方されてもよい。
【００２４】
本願明細書に記載の適当な方法を受ける患者または対象を以下に記載する。例えば、患者は便秘、不快、掻痒または尿閉を患っていてもよく、あるいはそれらに罹患している危険性があってもよい。ある実施態様において、患者は腸閉塞、術後腸閉塞、まひ性腸閉塞、分娩後腸閉塞、腹部手術希愛路に発症する胃腸障害、および突発性便秘より選択される障害を患っているか、または患っている危険がある。ある実施態様において、患者は血管形成に関連する癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、胆汁分泌の低下、膵臓分泌物の減少、胆道のけいれん、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性により媒介される障害を患っている。
【００２５】
特定の実施態様において、本発明は少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む粒子を患者に投与することからなる方法を意図する。
【００２６】
本発明の他の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む、有効量の本発明の粒子、例えば腸溶的に被覆された粒子を、オピオイドを投与する前に患者に経口投与することを含み、ここで例えば、腸溶的に被覆された粒子は（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有する一のヘテロ粒状物質の粒子であって、内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性物質を含み、その外側粒子の平均粒径の範囲が本願明細書に記載されている、約１００−５００ｎｍであるところの、患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止する方法を意図とする。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。オピオイド誘発の副作用は、例えば、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉より選択される少なくとも一つの作用を含むかもしれない。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、オピオイド受容体アンタゴニスト水溶液の有効量に満たない。ある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の有効量は、腸溶的に被覆された粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない。ある実施態様において、一の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量は、さらには、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、大きさが約３０−１０００ｎｍの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量であって、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、各々の外側粒子が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍであるところの有効量、のいずれかで定められる。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００２７】
本発明の粒子の容量が本願明細書に記載されている。本願明細書に記載の方法のある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子などのオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の用量は、その範囲が本願明細書に記載される、約０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００２８】
オピオイドを投与した後に、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の有効量を投与、例えば経口投与することを含む、オピオイド誘発の副作用の処置方法も意図される。粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子と、複数の外側粒子とを有し、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載記載されている、約１００−５００ｎｍであるところの粒子のいずれであってもよい。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない。
【００２９】
腹部手術の後で本発明の粒子を患者に投与することからなる胃腸障害の治療方法は、有効量のオピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子を患者に経口投与することを含む方法であって、該障害が治療され、粒子が（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子である方法なども意図される。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３０】
患者における胃腸運動の阻害を防止する方法は、手術により派生する痛みのためにオピオイドを患者に投与する前に、患者における胃腸運動の阻害を防止する方法などであって、有効量のオピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子などの本発明の粒子を患者に投与し、該粒子が（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子である方法なども意図される。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３１】
本発明のもう一つ別の一般的態様は、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む、有効量の本発明の粒子を患者に投与することからなる、手術により派生する痛みのためにオピオイドを投与する患者における胃腸運動の阻害を治療する方法を意図する。該粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子のいずれであってもよい。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３２】
慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止または治療する方法であって、有効量の、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子などの、本発明の粒子を患者に投与することからなる方法も意図される。該粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子のいずれであってもよい。副作用は、例えば、胃運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出阻害、胃内容排出遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒または尿閉である。
【００３３】
ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子が投与されても、オピオイド受容体アンタゴニストは実質的には胃で放出されない。本願明細書にて使用される、「オピオイド受容体アンタゴニストは実質的には胃で放出されない」とは、投与されたオピオイド受容体アンタゴニストの１０％に満たない量が胃で放出される方法をいう。胃での薬物吸着の減少は、例えば、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ（曲線下面積）などのＨＰＬＣを用いる血漿中薬物濃度によるなどの、当該分野にて周知の方法を用いて測定できる。例えば、Yuanら、１９９７およびYuanら、２０００を参照のこと。
【００３４】
本発明の一の態様に関して記載される実施態様は、本発明の別の態様にも同様に適用する。
【００３５】
実施例のセクションでの実施態様は、本発明のすべての態様に適用可能な本発明の実施態様であると考えられる。
【００３６】
「有効」なる語が明細書および／または特許請求の範囲にて用いられる場合、該語は所望の、期待されるまたは意図する結果を達成するのに相当であることを意味する。
【００３７】
「治療上有効量」なる語は、症状、疾患または副作用を治療するために対象に投与された場合に、該症状、疾患または副作用に対するかかる治療を得るのに十分な量を意味する。
【００３８】
「治療」または「治療する」は、（１）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を阻害すること（例えば、病理および／または症候のさらなる進行を停止させること）、（２）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を改善すること（例えば、病理および／または症候を逆転させること）、および／または （３）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を測定可能に減少させることを包含する。
【００３９】
「防止」または「防止する」は、（１）症状、疾患または副作用の危険があるか、および／または掛かりやすいが、症状、疾患または副作用の病理または症候のいずれかまたはすべてを未だ経験していないまたは示していない、対象または患者における症状、疾患または副作用の発症を防止すること、および／または（２）症状、疾患または副作用の危険があるか、および／または掛かりやすいが、症状、疾患または副作用の病理または症候のいずれかまたはすべてを未だ経験していないまたは示していない、対象または患者における症状、疾患または副作用の発症を遅らせることを包含する。
【００４０】
本願明細書で用いられる「患者」または「対象」なる語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモットまたはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳動物をいう。ヒト対象は、成人、若者、子供、幼児および胎児であるが、限定されない。
【００４１】
ある実施態様において、患者はオピオイド常習者である。したがって、本発明の態様は慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発性副作用の発生または再発を防止または減少させるのに有用である。慢性オピオイド患者は次の：癌患者、ＡＩＤ患者、または他の末期症状の患者のいずれであってもよい。慢性オピオイド患者はメタドンを服用している患者であってもよい。オピオイドの慢性使用は、当該分野では周知であるが、前にオピオイドを使用した結果、治療効果を得るのに実質的により高いレベルのオピオイドを必要とすることで特徴付けられる。オピオイドの慢性使用はまた、治療効果を得るのに、実質的により低いレベルのオピオイドアンタゴニストを必要とすることによっても特徴付けられる。本願明細書で用いるオピオイドの慢性使用は、１週間以上にわたって毎日、オピオイドで治療すること、または少なくとも２週間、間欠的にオピオイドを使用することを包含する。一の実施態様において、オピオイド常習者などの患者は下剤および／または便軟化剤を服用している。
【００４２】
「医薬上許容される」とは、生物学的でなく、望ましくなくても、一般に安全で、かつ非毒性である医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医的使用ならびにヒト医薬的使用にて許容されるものを包含する。
【００４３】
「医薬上許容される塩」は、上記したように、医薬上許容され、所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。従って、本発明の化合物の医薬上許容される塩は本願明細書において意図するものである。かかる医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸；または１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４,４'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−メチルビシクロ[２.２.２]オクト−２−エン−１−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、炭酸、シンナミン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル−置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、teＲt−ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸で形成される酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩はまた、無機または有機塩基と反応しうる酸性プロトンが存在する場合に形成されうる塩基付加塩を包含する。許容される無機塩基は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容される有機塩基はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを包含する。概して、塩が薬理学的に許容される限り、本発明の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは重大でないと認識されよう。医薬上許容される塩ならびにその製造および使用方法の例が、付加的に、Handbook of Pharmaceutical 塩：Properties, Selection and Use （P. H. Stahl & C. G. WeＲmuth eds.、VeＲlag Helvetica Chimica Acta、2002）に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【００４４】
本願明細書に記載の実施態様は本発明の方法または組成物に関して実施され得る、あるいはその逆と理解される。さらには、本発明の組成物は本発明の方法を実施するのに用いられ得る。
【００４５】
本願明細書に記載の方法はスイス型の使用クレームを用いて記載されうると考えられる。
【００４６】
特許請求の範囲における「または」なる語の使用は、代替手段のみをいうか、または該代替手段は相互排他的であると特記しない限り、「および／または」を意味するのに用いられる。
【００４７】
本願明細書を通して、「約」なる語は、一の値がその値を決定するのに用いられる装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを意図して使用される。
【００４８】
長年にわたる特許法の運用によれば、「ａ」および「ａｎ」なる語は、「含む」なる語と一緒になって用いられる場合、特記しない限り、１または複数を意味する。
【００４９】
「含む」、「有する」および「包含する」なる語は、制約のない連結動詞である。「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「包含する」および「包含している」などの１または複数のこれらの動詞の形態または時制も制約はない。例えば、１または複数の工程を「含む」、「有する」または「包含する」いずれの方法もこれらの１または複数の工程だけからなると限定されるのではなく、他の限定されない工程にも及ぶ。
【００５０】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲の中で種々の変形および修飾は該詳細な説明の記載から当業者に明らかになるであろうから、本発明の特定の実施態様を示す例は単なる例示に過ぎないことが理解されよう。
【００５１】
以下の図面は本発明の一部を形成するものであり、さらには本発明の特定の態様を示すことを意図とする。当該図面と発明の詳細な説明を一緒に参照することにより、発明がさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）、Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸをラットに経口投与した後の所定の時間でのＮＭＴＸの血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
１．オピオイド受容体アンタゴニスト
本発明のオピオイド受容体アンタゴニストは、中枢および末梢的に作用する両方のオピオイド受容体アンタゴニストを包含する。ある実施態様において、末梢的に作用するオピオイド受容体アンタゴニストが意図される。
【００５４】
オピオイド受容体アンタゴニストは、そのアンタゴニスト特性を維持しながら、構造が変化しうる一連の化合物を形成する。これらの化合物は、ノルオキシモルホン誘導体などの第三級および第四級モルフィン；ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートなどのＮ−置換ピペリジン、第三級および第四級ベンゾモルファン、および第三級および第四級ノルモルフィナン誘導体、例えば６−カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体を包含する。第三級化合物アンタゴニストはかなり脂溶性であり、血液脳関門を容易に横切る。血液脳関門を横切り、中枢的（および末梢的）に活性である、オピオイド受容体アンタゴニストは、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン（その各々はBaxteＲ Pharmaceutical Products,Inc.より入手可能である）、およびナルメフェン （例えば、DuPont Pharmaより入手可能である）を包含する。一方、末梢的として制限されるアンタゴニストは、典型的には、帯電し、極性の、および／または高分子量のアンタゴニストである：これらの特性は、典型的には、血液脳関門の横切りを妨げる。メチルナルトレキソンは第三級オピオイド受容体アンタゴニスト、ナルトレキソンの第四級誘導体である。メチル基をナルトレキソンに添加することで、極性がより大きく、脂溶性の小さな化合物が形成される。かくして、メチルナルトレキソンは血液脳関門を横切らず、典型的には末梢に位置する受容体で媒介される望ましくない副作用を遮断する可能性がある。
【００５５】
本発明の使用に適する末梢オピオイド受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり、Ｘ−はクロリド、ブロミド、ヨーダイドまたはメチルサルフェートアニオンなどのアニオンである］
で示される第四級ノルオキシモルホンなどの第四級モルフィナン誘導体である化合物であってもよい。式（Ｉ）のノルオキシモルホン誘導体は、例えば、米国特許第４,１７６,１８６号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の操作に従って調製されうる；また、米国特許第４,７１９,２１５号；第４,８６１,７８１号；第５,１０２,８８７号；第５,９７２,９５４号；および第６,２７４,５９１号；米国特許出願第２００２／００２８８２５号および第２００３／００２２９０９号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２２７３７およびＷＯ９８／２５６１３（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）も参照のこと。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｘ−は医薬上許容されるアニオンであってもよい］
で示される、Ｒがシクロプロピルメチルである、Ｎ−メチルナルトレキソン（または、単にメチルナルトレキソン）であってもよい。メチルナルトレキソンはμ−オピオイド受容体アンタゴニストナルトレキソンの第四級誘導体である。メチルナルトレキソンは塩（例えば、Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド）として存在し、したがって、本願明細書で用いられる「メチルナルトレキソン」または「ＭＮＴＸ」はかかる塩を包含する。かくして、「メチルナルトレキソン」または「ＭＮＴＸ」は、限定されるわけではないが、具体的には、メチルナルトレキソンのブロミド塩、クロリド塩、ヨーダイド塩、カルボナート塩、およびサルファート塩を包含する。文献中、ＭＮＴＸのブロミド塩について使用される名称は、例えば、メチルナルトレキソンブロミド；Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド；ナルトレキソンメトブロミド；ナルトレキソンメチルブロミド；ＳＣ−３７３５９；ＭＲＺ−２６６３−ＢＲ；およびＮ−シクロプロピルメチルノルオキシ−モルフィン−メトブロミドを包含する。式（Ｉ）の化合物はＳ−Ｎ−メチルナルトレキソンであってもよい。
【００５７】
メチルナルトレキソンは、例えば、MallinckＲodt Pharmaceuticals、St. Louis、MOより入手可能である。メチルナルトレキソンは白色結晶粉末、易水溶性、典型的にはブロミド塩として供給される。供給される化合物は逆相ＨＰＬＣによれば９９.４％の純度を有し、逆相ＨＰＬＣによれば０.０１１％未満の非第四級化ナルトレキソンを含有する。メチルナルトレキソンは、例えば、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で滅菌溶液として調製され得る。
【００５８】
他の適当な末梢オピオイド受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）で示されるピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートなどのＮ−置換ピペリジンを包含してもよく；ここで
【化３】
［式中、Ｒ１は水素またはアルキル； Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニル；Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換 アルキル、シクロアルケニル−置換 アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ４は水素、アルキル、またはアルケニル；ＡはＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７；ここでＲ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ６は水素またはアルキル；Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキルまたはアリール−置換アルキル、またはアルキレン−置換Ｂあるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６およびＲ７はピロールおよびピペリジンから選択される複素環式環を形成し；Ｂは
【化４】
ここで、Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキルまたはアリール−置換アルキル、あるいはその結合する窒素と一緒になって、Ｒ８およびＲ９はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；ＷはＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＯＥ；ここで、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルケニル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１１は水素またはアルキル；Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、アリール−置換アルキル、またはアルキレン−置換Ｃ（＝Ｏ）、あるいはその結合する窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；Ｅは
【化５】
アルキレン−置換（Ｃ＝Ｏ）Ｄ、または-Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４；ここで、Ｒ１３はアルキル−置換アルキレン；Ｒ１４はアルキル；ＤはＯＲ１５またはＮＲ１６Ｒ１７；ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリール−置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、またはシクロアルケニル−置換アルキル；Ｒ１７は水素またはアルキル、あるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１６およびＲ１７はピロールまたはピペリジンからなる群より選択される複素環式環を形成し；ＹはＯＲ１８またはＮＲ１９Ｒ２０；ここで、Ｒ１８は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１９は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル、あるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１９およびＲ２０はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；Ｒ２１は水素またはアルキル；およびｎは０ないし４である。
【００５９】
適当な例のＮ−置換 ピペリジンは、限定されるものではないが、米国特許第５,２７０,３２８号；第６,４５１,８０６号；および第６,４６９,０３０号（それらの内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に開示されているように調製されうる。かかる化合物は中程度の高分子量であり、両性イオンの形態であって、極性であり、血液脳関門の浸透を防止する。
【００６０】
特定のピペリジン−Ｎ−アルキルカルボニレートとして、以下の式（ＩＶ）で示されるアルビモパン（alvimopan）などのＮ−アルキルアミノ−３,４,４−置換ピペリジンが挙げられる。
【化６】
【００６１】
アルビモパンはAdolor Corp., Exton, PAより入手可能である。
【００６２】
さらに別の適当な末梢オピオイド受容体アンタゴニスト化合物は、第四級ベンゾモルファン化合物を包含する。第四級ベンゾモルファン化合物は式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｒ１は水素、アシル、またはアセトキシ；およびＲ２はアルキルまたはアルケニル；Ｒはアルキル、アルケニル、またはアルキニル、およびＸ−はクロリド、ブロミド、ヨーダイド、またはメチルサルファートアニオンである］
で示される。
【００６３】
本発明の方法にて用いることのできるベンゾモルファン化合物の特定の第四級誘導体は、式（Ｖ）の以下の化合物：２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２,２−ジアリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド；２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−アリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド；２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド； および ２'−アセトキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−アリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミドを包含する。
【００６４】
本発明の方法にて用いることのできる、他の第四級ベンゾモルファン化合物は、例えば、米国特許第３,７２３,４４０号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されている。
【００６５】
他の末梢オピオイドアンタゴニストは、６−カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、特に米国公開出願第２００８／００６４７４４（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載される、Ｎ−メチル−Ｃ−ノルモルフィナン誘導体を包含し、以下の式（ＶＩ）：
【化８】
で示される化合物が挙げられる。
【００６６】
他の末梢オピオイドアンタゴニストは、米国公開出願２００６／０１０５０４６（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されるように、オピオイドアンタゴニストのポリマーコンジュゲートを包含する。具体的なポリマーコンジュゲートはＰＥＧ化ナロキソンおよびナルトレキソンを包含する。
【００６７】
本発明はまた１種以上のオピオイド受容体アンタゴニストの投与を包含する。μ−オピオイド受容体アンタゴニストの組み合わせ、およびμ−およびκ−アンタゴニストの組み合わせ、例えば、メチルナルトレキソンおよびアルビモパンの組み合わせを含め、オピオイド受容体アンタゴニストの組みあ合わせも包含する。
【００６８】
ＩＩ．本発明の粒子
本発明の粒子は、少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストからなる。本発明の粒子の特定の特性を以下に記載する。
【００６９】
Ａ．粒子の特性
上記したように、粒子は１の型の粒子のみからなっていてもよく（「ホモ粒状物質」）、または粒子は２またはそれ以上の型の粒子（「ヘテロ粒状物質」）からなっていてもよい。したがって、「粒子」なる語はホモ−およびヘテロ粒状物質の粒子の両方を包含する。粒子の「型」とは、特定のセットの成分を含む粒子をいう。かくして、２つの異なる型の粒子は２つの異なるセットの成分（例えば、１の粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを含み、１の粒子は含まない）を有するであろう。２つの成分が同じ成分を含有する場合、成分の割合が異なるとしても、２つの粒子はなおも同じ「型」であると考えられる。
【００７０】
粒子は２またはそれ以上の粒子を含んでもよく、該粒子は、それでも、２またはそれ以上の粒子が同じ型である、ホモ粒状物質の粒子である。例えば、粒子が大きさの異なる２つの粒子を含む場合、各粒子の成分は同じであるが、該粒子はホモ粒状物質の粒子である。粒子が２またはそれ以上の粒子を含み、２またはそれ以上の粒子が異なる型である場合、粒子の大きさに拘わらず、該粒子はヘテロ粒状物質の粒子である。いずれにおいても、２またはそれ以上の粒子が互いに物理的に接触し、一緒になってユニットのように見える場合、該ユニットもまた、一の粒子であると考えられる。
【００７１】
ある実施態様において、１の粒子は単一の粒子を含んでいてもよい。ある実施態様において、１の粒子が２またはそれ以上の粒子を含んでもよい。従って、「粒子」なる語は、１個だけの粒子を有する粒子、および２個またはそれ以上の粒子を有する粒子を包含する。２個またはそれ以上の粒子を含む粒子に関して、内側粒子および外側粒子があってもよい。例えば、内側粒子はその内側粒子の表面に見られる、「外側」粒子である１個または複数の粒子と物理的に接触してもよい。ある実施態様において、複数の外側粒子は内側粒子を被覆する。本願明細書にて用いる場合、「被覆」とは、複数の外側粒子が内側粒子の約９０％、最大で約９０％、または最小で約９０％の表面に認められることをいう。ある実施態様において、「被覆」とは、複数の外側粒子が内側粒子の約、最大で約、または最小で約９０％、９５％、９９％またはそれ以上の、あるいはその数値より誘導可能な範囲でその表面に認められることをいう。
【００７２】
概して、粒子はホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子のいずれであってもよく、その粒子はホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子のいずれであってもよく；あるいは粒子は２個またはそれ以上の粒子を含んでいてもよく、その２個またはそれ以上の粒子は、各々、ホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子、またはその組み合わせであってもよい。
【００７３】
以下の図面は、限定するものではないが、本発明の粒子の断面を示すものであり、個々のサークルは粒子を表わし、Ａ−Ｓの各々は粒子であって、各粒子は同じ型であってもよく、異なる型であってもよい。これらの図面は拡大したものではなく、単に例示を目的としたものである。粒子は必ずしも球である必要はない。
【化９】
【００７４】
本願明細書に記載の粒径は、特記しない限り、本願明細書に記載のいずれの型の粒子にも当てはまる。例えば、ホモ粒状物質の粒子、ヘテロ粒状物質の粒子、またはホモ粒状物質の粒子、ヘテロ粒状物質の粒子を製造する粒子は、各々、本願明細書に記載の粒径を有してもよく、あるいは複数の粒子の場合には、その大部分が本願明細書に記載の数値の平均粒径を有していてもよい。本願明細書に記載の複数の粒子はすべて、略同じ大きさの粒径を有してもよく、あるいは一緒になって平均粒径を有してもよい。
【００７５】
ある実施態様において、本発明の粒子の粒径 （または複数の粒子の平均粒径）は約３０−１０００ｎｍである。ある実施態様において、粒径は約、最大約、または最小約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ｎｍまたはそれ以上、あるいは本願明細書から誘導できる範囲である。ある実施態様において、粒子の粒径は３００μｍ未満、または約３００μｍ未満である。ある実施態様において、粒径は３００、２７５、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、１０、１、０.７５、０.５０、０.２５、０.１、０.０１または０.００１μｍ未満、あるいはその約数値未満であるか、あるいは本願明細書にて誘導される範囲未満である。ある実施態様において、粒子の粒径は３００μｍ未満、または約３００μｍ未満で、１ｎｍよりも大きい（例えば、約３００、２００、１００、７５、５０、２５、１０、１、０.１または０.０１０μｍ未満で約１ｎｍよりも大きいか、または本願明細書にて誘導される範囲である）。複数のかかる粒子が用いられる場合、複数の粒子の平均粒径はこの段落に記載されている値であろう。
【００７６】
ある実施態様において、粒子は内側粒子の表面上に見られる外側粒子を含んでもよい。典型的には、複数の外側粒子は表面上に認められ、ある実施態様においては、複数の外側粒子が個々の内側粒子を被覆する。ある実施態様において、内側および外側粒子は同じ成分を含み、そのために該粒子はホモ粒状物質の粒子である。ある実施態様において、内側粒子は外側粒子と異なる成分を含み、そのために該粒子はヘテロ粒状物質の粒子である。ある実施態様において、内側および／または外側粒子はさらにマイクロ粒子またはナノ粒子（以下に定義）として定められる。ある実施態様において、粒子は、個々のより大きな内側粒子の表面に認められるより小さな外側粒子を含んでもよく、典型的には、複数のより小さな粒子が個々のより大きな内側粒子を被覆する。ある実施態様において、外側粒子の粒径は約、最大約、または最小約１００−５００ｎｍの範囲にある。例えば、外側粒子の粒径は約、最大約、または最小約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｎｍ、または本願明細書より誘導されるいずれの範囲であってもよい。別の実施態様において、外側粒子の粒径の範囲は、約、最大約、最小約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５または１０００ｎｍ、あるいは本願明細書にて誘導される範囲などのように、大きくなってもよい。複数の外側のより小さいな粒子が内側のより大きな粒子を被覆する実施態様において、複数の外側のより小さな粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍの範囲にあり、この範囲は上記のとおりである。ある実施態様において、より大きな外側粒子が個々のより小さな内側粒子の表面上に認められる。ある実施態様において、複数のより大きな粒子が個々のより小さな内側粒子の表面に認められる。ある実施態様において、複数のより大きな粒子は個々の内側のより小さな粒子の表面を被覆し、ここで「被覆」の意味は上記したとおりである。
【００７７】
ある実施態様において、本発明の粒子はマイクロ粒子である。マイクロ粒子は約０.１−１００μｍの粒径を有する粒子として定めされる。ある実施態様において、マイクロ粒子の粒径は約０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７. ０.８、０.９、１、１.５、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００μｍ、あるいは本願明細書より誘導可能な範囲である。ある実施態様において、粒子は１個のマイクロ粒子を含むだけである。ある実施態様において、粒子は複数のマイクロ粒子を含むまたは含有するだけである。ある実施態様において、マイクロ粒子はホモ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、マイクロ粒子はヘテロ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、マイクロ粒子よりも小さいな粒径を有する少なくとも１つの粒子が、マイクロ粒子の表面に確認される。ある実施態様において、複数のより小さな外側粒子がマイクロ粒子を被覆する。ある実施態様において、１個または複数のより大きな外側粒子がマイクロ粒子を被覆する。
【００７８】
ある実施態様において、本発明の粒子はナノ粒子である。ナノ粒子は約１−１００ｎｍの粒径を有する粒子として定めされる。ある実施態様において、ナノ粒子の粒径は約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｎｍ、あるいは本願明細書より誘導可能な範囲である。ある実施態様において、粒子は１個のナノ粒子を含むだけである。ある実施態様において、粒子は複数のナノ粒子を含むまたは含有するだけである。ある実施態様において、ナノ粒子はホモ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、ナノ粒子はヘテロ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、複数のナノ粒子が内側粒子を被覆する。ある実施態様において、複数のより小さな外側ナノ粒子がより大きな内側粒子を被覆する。ある実施態様において、ホモ−またはヘテロ粒状物質の粒子の内側粒子がナノ粒子であり；さらには、ある実施態様において、１個または複数のより大きなまたは小さな粒子がかかるナノ粒子の表面にあってもよい。例えば、複数のより大きなまたは小さな粒子がナノ粒子の表面を被覆してもよい。
【００７９】
粒径はマイクロ−およびナノ−粒子について記載されている径に及んでもよい（例えば、本願明細書に記載される範囲としての約３０−１０００ｎｍ）。
【００８０】
Ｂ．添加剤
種々の添加剤を本発明の粒子に用いることができる。添加剤は１または複数の様式にて特徴付けることができる。ある実施態様において、ポリマー添加剤が用いられてもよい。ある実施態様において、多糖類が用いられてもよい。ホモ多糖類および／またはヘテロ多糖類、ならびに種々の分子量（例えば、１０,０００−１５０,０００ｇ／モル）が意図される。多糖類の例として、キトサンおよびセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられるが、限定されるものではない。ある実施態様において、疎水性添加剤が用いられてもよい。疎水性添加剤は、４０ダイン／ｃｍに満たない表面エネルギーを有する添加剤として定められる。疎水性添加剤の例として、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース アセテート、エチルセルロース （ＥＣ）、ヒドロキシプロピル メチル−セルロースアセテートスクシナート（HPMCAS）およびセルロースアセテート フタレート（CAP）が挙げられるが、これらの限定されない。ある実施態様において、親水性添加剤も意図される。親水性添加剤は４０ダイン／ｃｍ以上の表面エネルギーを有する添加剤として定められる。特定の親水性添加剤は酸性および中性のｐＨで正に帯電され、ある親水性添加剤は酸性および中性のｐＨで負に帯電されている。親水性添加剤の例として、例えば、キトサンおよび／またはトリポリホスフェート（例えば、トリポリリン酸ペンタナトリウム、ＴＰＰ）などのポリホスフェートが挙げられるが、これに限定されない。親水性添加剤はまた、ポリカチオン性および／またはポリアニオン性のいずれであってもよい。ポリアニオン性添加剤の一例がＴＰＰなどのポリホスフェートである。ポリアニオン性添加剤のもう一つ別の例がデキストランサルファートである（Sarmentoら、２００７）。
【００８１】
複数の添加剤が粒子に配合されている場合、粒子中の添加剤の割合は大きく変化しうる。例えば、粒子中の一の添加剤の別の添加剤に対する割合は１：１から１：１００,０００ｗ／ｗまでの範囲にある。ある実施態様において、ｗ／ｗ割合は１：１、１：１.５、１：２、１：２.５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２５、１：５０、１：１００、１：２５０、１：５００、１：７５０、１：１０００、１：１５００、１：２０００、１：２５００、１：３０００、１：３５００、１：４０００、１：４５００、１：５０００、１：５５００、１：６０００、１：６５００、１：７０００、１：７５００、１：８０００； １：８５００； １：９０００、１：９５００、１：１０,０００、１：２５,０００、１：５０,０００、１：７５,０００または１：１００,０００、または本願明細書より誘導可能な範囲にある。ある実施態様において、該割合は１：１である。ある実施態様において、該割合は１：１０ｗ／ｗである。例えば、２種の添加剤が粒子に配合される場合、２種の添加剤の間の割合は１：１から１：１００,０００、または上記したような本願明細書より誘導可能な範囲にある。３種の添加剤Ａ、ＢおよびＣが配合される場合、そのＡ：Ｂ：Ｃのｗ／ｗ／ｗの割合は１：１：１から１：１００,０００：１ないし１：１００,０００：１００,０００ないし１００,０００：１：１ないし１００,０００：１００,０００：１ないし１００,０００：１：１００,０００ないし１：１：１００,０００、または上記したような本願明細書より誘導可能な範囲にある。ある実施態様において、該割合は１：１：１０ ｗ／ｗ／ｗである。４種またはそれ以上の添加剤が本発明の粒子内に含まれる場合、該割合は同様に調整され得る。
【００８２】
さらには、１種以上の添加剤が粒子中に配合される場合、本願明細書に記載の添加剤の組み合わせが使用されてもよい。他党および親水性添加剤が利用されてもよい。疎水性添加剤および親水性添加剤が利用されてもよい。ポリカチオン性および／またはポリアニオン性添加剤が相互に、または本願明細書に記載の他の添加剤と組み合わされてもよい。これらの添加剤の割合は本願明細書に記載のいずれの割合であってもよい。さらには、一の添加剤を、本願明細書に記載されるような、１または複数の界面活性剤、腸溶性剤、持続放出性剤または充填剤と組み合わせてもよい。
【００８３】
添加剤のオピオイド受容体アンタゴニストの割合は大きく変化させてもよい。例えば、該範囲は９：４ないし９：３２の添加剤：アンタゴニスト（ｗ／ｗ）の範囲であってもよい。該範囲は９：１ないし９：１２８ ｗ／ｗのように広げることができる。ある実施態様において、ｗ／ｗ割合は１.８：３.２である。
【００８４】
界面活性剤も本発明の特定の粒子にて用いることができる。界面活性剤は当該分野にて周知である。界面活性剤の例として、非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施態様において、非イオン性界面活性剤として、ツィーン（登録商標）８０が挙げられる。他の非イオン性ツィーン（登録商標）製品も意図され得る。ある実施態様において、エピクロン１７０（登録商標）などのホスファチジルコリン界面活性剤が用いられてもよい。卵、大豆または他の植物原料より得られるもの、あるいは部分的または全部が合成であるもの、または可変脂質鎖長および不飽和のものを含め、ホスファチジルコリンは、本発明にて用いるのに適している。ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、水素化ソイホスファチジルコリン（HSPC）、ソイホスファチジルコリン（soy PC）、エッグホスファチジルコリン（egg PC）、ジオレオイルホスファチジルコリン（DOPC）、水素化エッグホスファチジルコリン（HEPC）、ジエライドイルホスファチジルコリン（DEPC）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）およびジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）を含む、合成、半合成および天然製品のホスファチジルコリンが、本発明に用いるのに適するホスファチジルコリンである。これらの物質はすべて市販されている。界面活性剤の組み合わせを用いてもよい。その上、本願明細書に記載の界面活性剤はいずれも、本願明細書を通して開示されている１または複数の添加剤、ポリマーまたは腸溶剤、持続放出性物質または充填剤と組み合わせることができる。
【００８５】
Ｃ．腸溶性、持続放出性および充填性剤
本発明の粒子は腸溶的に被覆されていてもよい。腸溶性コーティング剤は、医薬が小腸に到達する前に医薬が放出されることを防止または阻害する。特に、腸溶性コーティング剤は、典型的には約３．０に満たない（例えば、約３.０、２.５、２.０、１.５、または１未満、または本願明細書から誘導可能な範囲）ｐＨの胃の酸性条件よりもｐＨの高い条件下で優勢的に溶解する。例えば、腸溶性コーティング剤は約３.５、４.０、４.５、５.０、５.５、６.０、６.５、７.０、７.５、８.０、８.５またはそれ以上、あるいは本願明細書から誘導可能な範囲のｐＨで溶解または部分的に溶解しうる。
【００８６】
腸溶性コーティング剤は当該分野にて周知であり、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテート、スチロールマレイン酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートおよびシェラック（shellac）を包含する。腸溶性コーティング剤としての目的に用いることができる他のポリマーは、オイドラギット（登録商標）、例えばアニオン性オイドラギット（登録商標）コポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）ｌ１００およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）を包含する。腸溶性コーティング剤はまた、アセチル化単糖、例えばマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖（例えば、マイバセット５−０７、７−０７、９−０８および９−４５）などの他の物質を含んでもよい。以下に記載の腸溶性剤を含む、当該分野にて公知の腸溶性剤の組み合わせもまた、意図される。腸溶性剤は、本願明細書に記載される、１または複数の添加剤、ポリマー、界面活性剤、持続放出性剤および／または充填剤と組み合わされてもよい。腸溶性コーティング剤は腸溶的に被覆された粒子の完全な粒子を被覆する必要はなく：ある実施態様において、腸溶性コーティング剤は粒子の少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％を被覆する。ある実施態様において、腸溶性コーティング剤は粒子の１００％を被覆する。
【００８７】
適当な腸溶性コーティング剤はまた、例えばＭ米国特許第４,３１１,８３３号；第４,３７７,５６８号；第４,４５７,９０７号；第４,４６２,８３９号；第４,５１８,４３３号；第４,５５６,５５２号；第４,６０６,９０９号；第４,６１５,８８５号；第４,６７０,２８７号；第５,５３６,５０７号；第５,５６７,４２３号；第５,５９１,４３３号；第５,５９７,５６４号；第５,６０９,８７１号；第５,６１４,２２２号；第５,６２６,８７５号；および第５,６２９,００１号に記載されており、そのすべてを出典明示により本願明細書の一部とする。
【００８８】
他の代表的な腸溶性剤は、アルキルおよびヒドロキシアルキルセルロースおよびその脂肪族エステル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート；カルボキシアルキルセルロースおよびその塩、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース；セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート、ポリカルボキシメチレンおよびその塩ならびに誘導体；ポリビニルアルコールおよびそのエステル（例えば、ポリビニルアセテートフタレート）；ナトリウムホルムアルデヒドカルボキシレートとのポリカルボキシメチレンコポリマー；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸−メチルアクリル酸コポリマー；落花生油、パーモ油、オリーブ油などの食用油および硬化植物油；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコールおよびそのエステル；およびシェラックおよびゼインなどの天然の生成物を包含する。
【００８９】
他の腸溶性剤はポリビニルアセテートエステル、例えば、ポリビニルアセテートフタレート；エチルアセチレート−無水マレイン酸コポリマーの部分エチレングリコールモノメチルエーテルエステルまたはメチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマーのジエチレングリコールモノメチルエーテルエステルなどのコポリマーのアルキレングリコールエーテルエステル、Ｎ−ブチルアセチレート−無水マレイン酸コポリマー、イソブチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマーまたはエチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマー；および胃環境における分解に対して耐性を有するポリペプチド、例えば、ポリアルギニンおよびポリリジンを包含する。他の適当な腸溶性剤ならびにかかる製剤の製造および使用方法は当業者に周知である（例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. （1995） Mack Publishing Company, Easton, Pa.；出典明示により本明細書の一部とする）。
【００９０】
本発明の特定の粒子は、オピオイド受容体アンタゴニストの持続放出性剤のために処方されてもよい。持続放出性剤は当該分野にて周知であり、かかる処方は添加剤、ポリマーおよび／または腸溶性剤、界面活性剤または充填剤を含んでもよい。例えば、種々の分子量のポリ（カプロラクトン）（例えば、３０,０００−９０,０００ｇ／モル）がこの目的に利用されてもよい。米国公開出願番号２００８／０１１３０３０（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の、タムスロシン（tamsulosin）などの非ポリマーを用いてもよい。持続放出性剤の組み合わせも意図される。
【００９１】
充填剤を粒子の製造を容易にするのに用いてもよい。例えば、オピオイド受容体アンタゴニストを充填剤と組み合わせ、アンタゴニストおよび充填剤を含む粒子を生成してもよい。この場合、粒子にはアンタゴニストが「充填」されている。本発明の目的に適する充填剤は当該分野にて周知である。例えば、シリカ（ＳｉＯ２）を含む充填剤が用いられてもよい。アルキル（Ｃ５以下）修飾のシリカを用いてもよい。かかる製品は市販されている。充填剤の組み合わせもまた意図するところである。その上、充填剤を１または複数の添加剤、ポリマー、界面活性剤、腸溶性剤、または持続放出性剤と組み合わせてもよい。
【００９２】
ＩＩＩ．化学定義
「アルキル」は、飽和状態の、直鎖、分岐または環状の鎖長にて１ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００９３】
「低級アルキル」は炭素数１ないし約６のアルキル基をいう。
【００９４】
「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、鎖長にて２ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルケニル基は、限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、ブチニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルを包含する。
【００９５】
「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、鎖長にて２ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルを包含する。
【００９６】
「アルキレン」は炭素数１ないし約６の二価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。アルキレン基は直鎖、分岐鎖、または環状であってもよい。アルキレン基に沿って１個または複数の酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子が挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は上記したアルキル基である。
【００９７】
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する二価のアルキレン基をいい、直鎖、分岐鎖、または環状であってもよい。代表的なアルケニレン基は、限定されるものではないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）を包含する。
【００９８】
「シクロアルキル」は約３ないし約１０個の炭素原子を有する飽和状態の単環または二環炭化水素環をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。シクロアルキル基は１個または複数のシクロアルキル基の置換基で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび シクロヘプチルを包含する。
【００９９】
「アシル」はアルキル−ＣＯ基を意味し、ここでアルキルは上記したとおりである。代表的なアシル基は、限定されるものではないが、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルを包含する。
【０１００】
「アリール」は約６個ないし約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環部分をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。アリール基は所望により１個または２個あるいはそれ以上のアリール基の置換基で置換されていてもよい。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルを包含する。
【０１０１】
「アリール−置換アルキル」は、所望により置換されていてもよいアリール環で、好ましくは所望により置換されていてもよいフェニル環で末端炭素が置換されている線状アルキル基、好ましくは低級アルキル基をいう。代表的なアリール−置換アルキル基は、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、および ３−（４−メチルフェニル）プロピルを包含する。
【０１０２】
「複素環」は、約４ないし約１０員の単環または多環式環系の複素環部分をいい、その中の環のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。ここで、環の１個または複数の環原子は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。複素環基は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。代表的な複素環基は、例えば、ピロールおよびピペリジン基を包含する。
【０１０３】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【０１０４】
本発明の方法にて使用される化合物（例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト）は、１個または複数の非対称に置換された炭素または窒素原子を含有してもよく、光学活性形態またはラセミ形態にて単離されてもよい。かくして、特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態およびすべての幾何異性体の形態のすべての構造物を意図とする。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationによって規定されるように、Ｓ−またはＲ−配置を有する。化合物は、例えば、Ｄ−またはＬ−形態のいずれであってもよい。かかる光学活性な形態を如何に調製し、かつ単離するかは周知である。例えば、立体異性体の混合物は、限定されないが、ラセミ形態の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶などを含む、標準的技法により、あるいは標的キラル中心の意図的な合成により分離され得る。
【０１０５】
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、かかる原子のすべての同位体を包含することを意図とする。本願明細書にて用いる同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なる、原子を包含する。限定されることなく、一般的な例によれば、水素の同位体は三重水素および二重水素であり、炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物はその塩を包含する。本願明細書にて使用される「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩であると理解される。両性イオン（内部塩）は、アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウムであるとして、本願明細書で使用される「塩」なる語に含まれると解される。ある実施態様は、本願明細書に記載の非毒性の医薬上許容される塩を意図とするが、他の塩は、例えば、単離工程または精製工程にて有用であるかもしれない。塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、アミン、酒石酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化水素物、リン酸塩などを包含する。
【０１０７】
本発明の方法にて用いられる化合物はプロドラッグの形態にて存在してもよい。本願明細書に用いられる「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが対象に投与されると、インビボにて活性薬物に代謝され、あるいはインビボにて本発明の方法にて用いられる他の化合物に代謝される活性な親薬物または化合物を放出する、共有結合の担体を包含することを意図とする。プロドラッグは医薬の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を強化することが知られているため、本発明の方法にて利用される化合物は、所望により、プロドラッグの形態にてデリバリーされてもよい。かくして、本発明は本発明の化合物のプロドラッグならびにプロドラッグをデリバリーする方法をも意図とする。本発明にて用いられる化合物のプロドラッグは、一般的操作またはインビボにて、親化合物にクリーブされるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよい。
【０１０８】
したがって、プロドラッグは、例えば、該プロドラッグが患者に投与されると、クリーブし、各々が遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を形成する、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基がいずれかの基に結合している、本願明細書に記載の化合物を包含する。他の例は、限定されないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；アルキル、炭素環、アリール、およびアルキルアリールエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルなどを包含する。
【０１０９】
ＩＶ．投与方法および他の製剤
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体に溶解または分散させた、１または複数の物質（例えば、本発明の粒子）または付加的な薬剤の有効量を含む。少なくとも１つの候補物質または付加的な活性成分を含有する医薬組成物の調製は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されるように、従来技術を考慮して当業者に明らかであろう。その上、動物（例えば、ヒト）に投与する場合、製剤は、FDA Office of Biological Standardにより要求されるような、滅菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきことを理解するであろう。
【０１１０】
本願明細書に記載されるように、「医薬上許容される担体」は、当業者に知られている、いずれかの、およびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延化剤、塩、防腐剤、薬剤、薬物安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、フレーバー剤、色素、そのような物質およびそれらの組み合わせを包含する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、1289-1329頁、1990を参照のこと）。ただし、従来の担体が活性成分と非混和的であることを除く限りにおいて、その治療または医薬組成物における使用は意図される。
【０１１１】
候補物質は、それが固体、液体またはエアロゾル形態にて投与されるかどうか、かかる投与形路のために滅菌する必要があるかどうかに応じて、種々の型の担体を含みうる。本発明の粒子は、単独で、または組成物（例えば、医薬組成物）に含まれるものとして、当業者に公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、1990）ように、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、膣内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、口腔内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、経膣的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、または他の方法、あるいはそれらの組み合わせで投与されてもよい。特定の実施態様において、本発明の粒子は、経口デリバリー用に処方されてもよい。ある実施態様において、筋肉内、静脈内、局所投与、または吸入投与が意図される。ある実施態様において、経口投与が意図される。上記したように、本発明の粒子を含む医薬組成物も意図され、かかる組成物は、上記した方法などの、当業者に公知の方法を介して投与に付されてもよい。
【０１１２】
特定の実施態様において、本発明の粒子またはかかる粒子を含む組成物は、ドラッグデリバリー装置を用いて対象に投与される。この点でドラッグデリバリー装置も意図されるものである。
【０１１３】
対象に投与される本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストの実際の投与量は、顧問医により、および患者の体重、症状の重度、治療されるべき疾患の種類、以前または現行の治療介入、突発性疾患などの物理的および生理学的要因により、および投与形路に基づいて決定され得る。投与に関与する実践者は、典型的には、組成物中の活性成分の濃度および個々の対象に対する適当な用量を決定するであろう。
【０１１４】
投与は、当業者が決定するが、必要ならば繰り返すことができる。このように、本願明細書に記載の方法のある種の実施態様においては、単回投与が考えられる。他の実施態様においては、２回またはそれ以上の投与も考えられる。１回より多くの用量が対象に投与される場合、投与の間隔は当業者によって決定されるいずれの間隔とすることもできる。例えば、投与の間隔は、約１時間ないし約２時間、約２時間ないし約６時間、約６時間ないし約１０時間、約１０時間ないし約２４時間、約１日ないし約２日、約１週間ないし約２週間またはそれ以上、あるいはこれらの範囲内にある誘導可能な間隔であってもよい。
【０１１５】
ある実施態様において、医薬組成物を患者に連続的に供給することが望ましい。このことは、例えば、治療剤を連続的に投与することでなされる、カテーテル治療により行うことができる。該投与は術間または術後とすることができる。
【０１１６】
ある実施態様において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０.１％のオピオイド受容体アンタゴニストを含んでもよい。他の実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは約２％ないし約７５％の重量のユニット、または例えば約２５％ないし約６０％、および本願明細書の記載から誘導可能な範囲のユニットを含んでもよい。他の例で、限定されるものではないが、一の用量はまた、投与当たり、約１０μｇ／ｋｇ／体重、１００μｇ／ｋｇ／体重、２００μｇ／ｋｇ／体重、３５０μｇ／ｋｇ／体重、５００μｇ／ｋｇ／体重、１ｍｇ／ｋｇ／体重、５ｍｇ／ｋｇ／体重、１０ｍｇ／ｋｇ／体重、５０ｍｇ／ｋｇ／体重、ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／体重またはそれ以上、あるいは本願明細書の記載から誘導可能な範囲のオピオイド受容体アンタゴニストを含んでもよい。本願明細書の記載から誘導可能な範囲の一例として、限定されるものではないが、約０.１ｍｇ／ｋｇ／体重ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲が投与されてもよい。
【０１１７】
ある場合には、組成物は種々の酸化防止剤を含み、１または複数の成分の酸化を遅らせることもできる。加えて、微生物の作用の防止は、限定されるものではないが、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含む、種々の抗菌剤および抗真菌剤などの保存剤によってももたらされ得る。
【０１１８】
粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストは、遊離塩基、天然または塩の形態にて、医薬組成物などの組成物に処方されてもよい。医薬上許容される塩は本願明細書に記載されている。
【０１１９】
担体を用いる実施態様において、かかる担体は、限定されるものではないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびその組み合わせを含む、溶媒または分散媒であってもよい。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることで；例えば、液体ポリオールまたは脂質などの担体中に分散させることで必要な粒度を維持することで；例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を用いることで、あるいはかかる方法を組み合わせることで維持され得る。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、あるいはその組み合わせを含めることが好ましい。
【０１２０】
他の実施態様において、本発明においては、点眼、鼻用溶液またはスプレー、エアロゾルまたは吸入剤を用いてもよい。かかる組成物は、一般に、標的となる組織型と適合するように設計される。一例において、限定されるものではないが、鼻用溶液は、通常、滴剤またはスプレーにて鼻腔内に投与されるように設計される水溶液である。鼻用溶液は、多くの点において、鼻汁と同じように調製され、その結果として正常な繊毛活動が維持される。かくして、ある種の実施態様において、鼻水溶液は、通常、ｐＨを約５．５ないし約６．５に維持するように等張であるか、あるいはわずかに緩衝化されている。加えて、必要ならば、眼用製剤に用いられる保存剤と同じ抗菌保存剤、薬物、または適当な薬物安定化剤が該処方中に含まれていてもよい。例えば、種々の市販の鼻用製剤が知られており、抗生物質または抗ヒスタミン剤などの薬物を含む。
【０１２１】
ある実施態様において、口腔経路などの投与用の候補物質が調製される。これらの実施態様において、固体組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル（例えば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、徐放性製剤、バッカル組成物、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハーまたはそれらの組み合わせからなってもよい。特定の実施態様において、懸濁液およびカプセルが考慮される。経口用組成物は食事の食べ物に直接組み入れられてもよい。ある実施態様において、経口投与用の担体は不活性希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、またはマンニトール）、吸収可能な食用担体またはそれらの組み合わせを含む。本発明の別の態様において、経口用組成物はシロップまたはエレキシルとして調製されてもよい。シロップまたはエレキシルは、例えば、少なくとも１つの活性成分、甘味剤、保存剤、フレーバー剤、色素、防腐剤またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１２２】
ある実施態様において、経口用組成物は１または複数の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。ある実施態様において、組成物は１種または複数の以下の：例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤またはその組み合わせ；例えば、リン酸ジカルシウム、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの賦形剤またはその組み合わせ；例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤またはその組み合わせ；例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；例えば、シュークロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤またはその組み合わせ；例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバー、オレンジフレーバーなどのフレーバー剤；あるいは上記した物質の組み合わせを含んでもよい。投与単位形がカプセルである場合、上記した型の物質に加えて、液体担体などの担体を含んでもよい。他の種々の材料がコーティング剤として、あるいは投与単位の物理形態を修飾するために配合されてもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方で被覆されてもよい。
【０１２３】
滅菌注射可能な溶液は、必要な量の本発明の粒子を、上記した他の種々の成分と一緒に適当な溶媒に組み入れ、必要ならば、その後で滅菌処理を行うことで調製され得る。一般に、分散物は、種々の滅菌処理した活性成分を、主剤としての分散媒および／または他の成分を含有する、滅菌ビヒクルに組み入れることで調製される。滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製するための滅菌粉末の場合には、ある種の製法は、予め滅菌処理した液体媒から、活性成分の粉末の他に、付加的な所望の成分が得られる、真空乾燥または凍結乾燥方法を含んでもよい。液体媒は、必要ならば、適宜緩衝化されるべきであり、液体希釈剤（例えば、水）は、まず、注射の前に、十分なセイラインまたはグルコースで等張にされる。溶媒としてＤＭＳＯを用い、極端に迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性成分を狭い面積にデリバリーすると推測される、直接注射するための高濃度の組成物の調製も考慮される。
【０１２４】
該組成物は製造および貯蔵の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護される。エンドトキシン汚染は、最低限、例えば０．５ｎｇ／ｍｇ蛋白より低い、安全レベルで保持されることが認識されよう。
【０１２５】
特定の実施態様において、注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはその組み合わせなどの吸収を遅らせる物質を組成物にて用いることでもたらされうる。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様は、具体的には、メチルナルトレキソンの水性製剤または溶液をいう。かかる水性製剤はキレート化剤、緩衝化剤、酸化防止剤、所望により等張剤を含んでもよく、ｐＨは約３．０−３．５の間に調整されてもよい。
【０１２７】
併用療法
本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストの効能を強化または増強するために、該粒子は、オピオイド受容体活性により媒介される障害を撲滅および／または防止するもう一つ別の薬物などの、もう一つ別の療法と組み合わされてもよい。例えば、本発明の粒子は、効果的な量の第２オピオイド受容体アンタゴニストと組み合わせた量で提供されてもよい。加えて、本発明の粒子は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許出願番号第２００６／０２５８６９６号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０９６６２６号、またはＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０５３１９４号に記載の抗癌剤の有効量と組み合わせた量にて提供されてもよい。第２薬物は第２粒子に含まれてもよい。
【０１２８】
本発明の併用療法はインビトロまたはインビボにて用いることができると考えられる。これらの方法は、薬物を同時に、または薬物の別々の投与が所望の治療的有用性をもたらすような一定間隔の時間内に投与することを含む。このことは、細胞、組織または生物を組成物、例えば２種またはそれ以上の薬物を含む医薬上許容される組成物と接触させることにより、あるいは細胞を２種またはそれ以上の別個の組成物（一方の組成物が一の薬物を含み、他方がもう一つ別の薬物を含む）と接触させることにより達成されてもよい。
【０１２９】
本発明の粒子は他の薬剤に先行してもよく、並行してもよく、および／または数分から数週間に及び間隔でなされてもよい。薬剤が細胞、組織または生物に別々に適用される実施態様においては、一般に、各薬物のデリバリーの間で有効期間が終了せず、細胞、組織または生物に対して有利な組み合わせ効果を発揮しうることを確保する。例えば、このような場合には、一が細胞、組織または生物を、実質的に同時に（すなわち、約１分以内に）候補物質としての２，３または４以上のモダリティと接触させうると考えられる。他の態様において、１または複数の薬剤を、約１分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、１、２、３、４、５、６、７ または８週間またはそれ以上、あるいは本願明細書の記載から誘導可能な範囲にて、候補物質を投与する前に、および／または後に投与してもよい。
【０１３０】
薬剤の種々の併用療法を用いてもよい。かかる併用療法の例は、限定されるものではないが、以下の通りであり、ここで本発明の粒子が「Ａ」であり、第２オピオイド受容体アンタゴニストなどの第２薬剤が「Ｂ」である：
Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ｂ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ
Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
【０１３１】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するのに使用される。以下の実施例に開示されている技術が、本願発明者により見出された技術を示し、本発明を実施するのに十分に機能し、かくしてその実施における好ましいモードを構成すると考えることができることを当業者であれば認識するであろう。しかしながら、当業者は本発明の開示を考慮して、開示されている具体的な実施態様に多くの変化をもたらすことができ、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同様または類似する結果を得ることもできる。
【０１３２】
これらの実施例の各々にて用いられる試薬は市販されている。
【０１３３】
実施例１
メチルナルトレキソンを含む粒子の製造
School of Pharmacy、University of Santiago de Compostela、SpainのAlonso labによって開発された操作を用いた（Calvoら、1997；Fernandez−Urrusunoら、1999）。
【０１３４】
メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）（Mallinckrodt Chemicals、St. Louis、MO）を水に溶かし、ついでトリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）水溶液に組み入れた。高速磁気攪拌の下にキトサン水溶液を置き、ＭＮＴＸ含有のＴＰＰ溶液をゆっくりと該キトサン溶液に加えた。ついで、ＭＮＴＸ含有のナノ粒子が形成された。キトサン：ＴＰＰ：ＭＮＴＸの最終割合は約５／１.８／３.２（ｗ／ｗ／ｗ）であった。ＭＮＴＸナノ粒子を遠心分離操作により集め、上澄を捨て、残りのナノ粒子を凍結乾燥に付した。
【０１３５】
実施例２
メチルナルトレキソンを含む腸溶的に被覆された粒子の調製
腸溶的に被覆されたＭＮＴＸナノ粒子を、実施例１のナノ粒子をオイドラギット（登録商標）Ｌ１００およびマイバセット（登録商標）９−４５の混合物でカプセル化処理に付すことで調製した。例えば、米国特許第６,６０８,０７５号およびYuanら、２０００（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）を参照のこと。最終物質は３０−８０メッシュのフラクションであり、それは６０重量％のＭＮＴＸナノ粒子であった。United States Pharmacopoeia／National Formulary（The United States Pharmacopeia、1995）の方法に基づいて、胃中ｐＨで薬物の放出が９０％近く減少することがわかった。米国特許第６,６０８,０７５号およびYuanら、2000も参照のこと。
【０１３６】
実施例３
メチルナルトレキソンを含むヘテロ粒状物質の粒子の調製
Beckら、２００４に記載されている方法に従った。外側粒子を調製するのに、エピクロン１７０（登録商標）（０.１５３２ｇ）、ポリマー（ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）（ＭＷ＝６０,０００ｇ／モル）またはオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）（１.０ｇ）およびアセトン（２６７.０ｍｌ）を用いた。この有機相を、中程度に磁気攪拌しながら、ツィーン８０（登録商標）（０.１５３２ｇ）含有の水溶液（５３３.０ｍｌ）に加えた。該溶液を減圧下で蒸発させることで濃縮し、ついで最終容量をアセトンを用いて１００ｍｌに調整し、１０ｍｇ／ｍｌのポリマー濃度に対応させた。
【０１３７】
内側粒子を調製するのに、ＭＮＴＸ溶液（１７ｍＭ、５０ｍＬ）をエアロジル（登録商標）２００（１.５０ｇ）に加えた。該混合物を小型噴霧乾燥機に供給し、ＭＮＴＸコアを有する粒子を生成した（供給速度：３.０ｍｌ／分；気体流速：５００ＮＬ／時間；噴霧空気圧：２００ｋＰａ；入口温度：１７０±４℃；出口温度：１１０±４℃；ノズル径０.７ｍｍ）。
【０１３８】
被覆工程を次のように行った：ＭＮＴＸ粒子（１.５ｇ）を磁気攪拌の下で外側粒子懸濁液（５０ｍＬ）に速やかに分散させた。この混合物を噴霧乾燥させてヘテロ粒状物質の粒子を得た。ここで、該粒子は、内側粒子がＭＮＴＸを含み、その内側粒子を囲う外側粒子が腸溶性コーティング剤として適するポリマーを含んだ（噴霧乾燥条件：供給速度：３.０ｍｌ／分；気体流速：５００ＮＬ／時間；噴霧空気圧：２００ｋＰａ；入口温度：１７０±４℃；出口温度：１１０±４℃；ノズル径０.７ｍｍ）。
【０１３９】
このナノ粒子はｐＨ依存性である。ｐＨ２．０（胃環境中のｐＨ）で、薬物放出は極めて遅かった。ｐＨ７．４で、薬物放出は１５分で略１００％であった（The United States Pharmacopeia、1995）。
【０１４０】
実施例４
粒子投与に伴うインビボでの血漿中濃度の研究
略語：Ｎ１−ＭＮＴＸ＝実施例２の粒子；Ｎ２−ＭＮＴＸ＝ＰＣＬを用いる実施例３の粒子
【０１４１】
体重が２００−３００ｇの雄のWistar strainラットを用いた。群１のラット（ｎ＝６）は１０ｍｇ／ｋｇの標準的なＭＮＴＸ（蒸留水中）；群２のラット（ｎ＝７）は１０ｍｇ／ｋｇのＮ１−ＭＮＴＸ（蒸留水中）；群３のラット（ｎ＝５）は１０ｍｇ／ｋｇのＮ２−ＭＮＴＸ（ｐＨ２の溶液中）を投与された。薬物を洗浄管を介して午前中に時間０で経口的に投与した。一群に６−８匹を用いた。
【０１４２】
血漿中ＭＮＴＸ濃度を測定するために、尾部静脈から血液サンプルを集めた。典型的には、サンプルを時間０から時間３６０分にわたって３０分毎に集めた。血漿中ＭＮＴＸ濃度を以前より報告されている方法（Osinskiら、2002）を適用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定した。血漿サンプルについての実際の検出限界は約２ｎｇ／ｍＬ（１００ｐｇ／注射）であった。
【０１４３】
ＭＮＴＸ、Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸをラットに経口投与した後の血漿中ＭＮＴＸ濃度を図１に示す。ＭＮＴＸ粒子の製剤（（Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸ）の両方のＭＮＴＸのラットにおける血流への吸収は、水性ＭＮＴＸの吸収と比べて極めて効率的であった。キトサン／ＴＰＰ／ＭＮＴＸ製剤（Ｎ１−ＭＮＴＸ）はエピクロン１７０（登録商標）製剤（Ｎ２−ＭＮＴＸ）よりも効率的であることを明らかにしたが、共に粒状物質でないＭＮＴＸよりもずっと優れた行動を示した。これらの結果はメチルナルトレキソンおよび他のオピオイドアンタゴニストの粒子製剤がこれらの化合物の哺乳動物の中枢神経系への吸収を著しく増加させ、かくして血漿中の治療用濃度に達するのに要する用量を減少させることを示す。
【０１４４】
文献
米国特許第３,７２３,４４０号
米国特許第４,１７６,１８６号
米国特許第４,３１１,８３３号
米国特許第４,３７７,５６８号
米国特許第４,４５７,９０７号
米国特許第４,４６２,８３９号
米国特許第４,５１８,４３３号
米国特許第４,５５６,５５２号
米国特許第４,６０６,９０９号
米国特許第４,６１５,８８５号
米国特許第４,６７０,２８７号
米国特許第４,７１９,２１５号
米国特許第４,８６１,７８１号
米国特許第５,１０２,８８７号
米国特許第５,２７０,３２８号
米国特許第５,５３６,５０７号
米国特許第５,５６７,４２３号
米国特許第５,５９１,４３３号
米国特許第５,５９７,５６４号
米国特許第５,６０９,８７１号
米国特許第５,６１４,２２２号
米国特許第５,６２６,８７５号
米国特許第５,６２９,００１号
米国特許第５,９７２,９５４号
米国特許第６,２７４,５９１号
米国特許第６,４５１,８０６号
米国特許第６,４６９,０３０号
米国特許第６,６０８,０７５号
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米国公開出願２００３／００２２９０９
米国公開出願２００６／０１０５０４６
米国公開出願２００６／０２５８６９６
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ＰＣＴ出願 ＷＯ ０６／０９６６２６
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【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容全体が出典明示により本願明細書の一部とされる、２００８年７月１日出願の米国仮出願番号６１／０７７２４２号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明はオピオイド受容体アンタゴニストおよびドラッグデリバリーの分野に関する。一般には、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子がその使用方法と一緒に記載される。
【背景技術】
【０００３】
オピオイドは効果的な鎮痛剤である。しかしながら、その使用は多くの望ましくない副作用を伴う。かかる作用の一つが便秘である。オピオイドが痛みの治療に用いられ、時にその使用を制限し、患者が痛いままである場合でも、オピオイド誘発の胃腸運動の変化はほとんど普遍的なものである。膨張性薬剤および下剤での処置は効果が限定され、電解質不均衡などの副作用を伴うかもしれない。
【０００４】
オピオイドの副作用と処置する一の方法は、血液脳関門を横切るか、あるいは中枢神経系に直接投与される、オピオイド受容体アンタゴニストを用いることである。ナルトレキソンおよびナロキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド誘発の副作用を処置するのに筋肉内にまたは経口的に投与される。ナルトレキソンおよびナロキソンは脂溶性が高く、血液脳関門を含む、生体膜を通って速やかに拡散する。しかしながら、オピオイドの多くの副作用を反転させ得るナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェンおよび他のオピオイド受容体アンタゴニストは、治療域が狭く、使用されるオピオイドの所望の鎮痛作用を反転させることが観察されている。
【０００５】
メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）などの多くの第４アミンオピオイド受容体アンタゴニスト誘導体は中枢神経系に対して末梢投与された場合、オピオイドの鎮痛作用を減少させない。これらの第４アミンオピオイド受容体アンタゴニスト誘導体は、該薬物の第３アミンと比べた場合、相対的に極性が高く、脂溶性が小さく、該誘導体は、具体的には、血液脳関門を横切らないように、または極めて低い速度で横切るように開発されている。しかしながら、血漿中の高レベルのＭＮＴＸは起立性低血圧などの望ましくない副作用をもたらしうる。
【０００６】
２００８年４月に、米国ＦＤＡは、後期の進行疾患の、その痛みを和らげるのに連続的にオピオイドを受けている、患者の腸機能を修復するのに、皮下注射としてのメチルナルトレキソンブロミド（RelistoＲ（登録商標））の使用を承認した。特に、該薬物は下剤療法にうまく応答しなかった患者の便秘を緩和するように設計されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
メチルナルトレキソンおよび他のオピオイド受容体アンタゴニストを患者に投与する別の方法であって、例えば匹敵する効能を有するが、アンタゴニストのデリバリーの量が少ない方法、および皮下注射ほども煩わしくない方法が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子を用いる、方法および組成物を提供する。ある実施態様において、これらの粒子はオピオイド誘発の腸機能不全および他の適用症に対する効果を強化させる。例えば、本発明の粒子は、伝統的な製剤と比べて、オピオイド受容体アンタゴニストの循環系への吸着の改善をもたらし、かくして血漿中の治療薬のレベルに達するのに必要な用量の軽減が得られる。該粒子はまた、オピオイド誘発の副作用を防止するなどの防御方法にて利用されてもよい。その上、オピオイド誘発の作用に関与するオピオイドは、外因的に投与されたオピオイドであってもよく、あるいは例えば、腹部の手術に応答して患者が産生する内因的オピオイドであってもよい。オピオイドを慢性的に利用する者はまた、本発明の粒子を摂取することからの利益がある。粒子は腸溶性コーティングおよび／または時間放出剤を含み、オピオイド受容体アンタゴニストの標的または制御吸着を助成してもよい。
【０００９】
以下さらに詳細に説明されるように、粒子は一の型の粒子（「ホモ粒状物質」）のみからなっていてもよく、あるいは粒子は２種またはそれ以上の型の粒子（「ヘテロ粒状物質」）からなっていてもよい。したがって、「粒子」なる語は、ホモ−およびヘテロ粒状物質の粒子の両方を包含する。かくして、２種の異なる型の粒子は２種の異なるセットの成分を有するであろう（例えば、一の粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを含み、一の粒子は含まない）。２つの粒子が同じ成分を含有するが、その成分比が異なる場合、その２つの粒子はなお同じ「型」であると考えられる。
【００１０】
説明されるように、オピオイド受容体アンタゴニストを含む本発明の粒子は、限定されるものではないが、ホモ粒状物質、ヘテロ粒状物質、単一の粒子を含む粒子、２種またはそれ以上の粒子を含む粒子、腸溶的にコーティングされた粒子、持続放出剤を含む粒子、あるいは本願明細書に記載の他の特性もしくは成分またはこれらの特性もしくは成分の組み合わせ（（以下に示す）定義が互いに排他的である（例えば、粒子が同時にホモ粒状物質およびヘテロ粒状物質であり得ない）粒子の組み合わせを除く）を含む粒子を包含しうることが理解される。これらの粒子はいずれも、本願明細書に記載されるように、医薬組成物中に含まれていてもよく、および／または製造方法、投与方法にて使用されてもよく、および／または本願明細書に記載されるように使用されてもよい。
【００１１】
従って、本発明の一の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子を包含する。オピオイド受容体アンタゴニストは本願明細書に記載されている。本発明のもう一つ別の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む粒子を包含する。本発明のさらにもう一つ別の一般的態様は、少なくとも一のオピオイド受容体アンタゴニストを含む、腸溶性コーティングされた粒子を包含する。本願明細書に記載の粒子はさらに少なくとも１種の添加剤を含んでもよい。かかる添加剤は本願明細書に記載されている。本願明細書に記載の粒子の粒径は約３０−１０００ｎｍの間、またはその範囲が本願明細書に記載されるように、それ以上であってもよい。ある実施態様において、ホモ粒状物質の粒子が包含される。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子が包含される。
【００１２】
本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストは、例えば、末梢オピオイド受容体アンタゴニストであってもよい。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは四級または三級モルフィナン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または四級ベンゾモルファンであってもよい。四級モルフィナンは、例えば、Ｎ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファンまたはＮ−メチルナルメフェンであってもよい。特定の実施態様において、末梢オピオイド受容体アンタゴニストはメチルナルトレキソンである。ある実施態様において、粒子は２またはそれ以上のオピオイド受容体アンタゴニストを含む。ある実施態様において、粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは、約、多くても約、または少なくても約０.１−３０％の範囲にある。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは約０.１％、０.２５％、０.５％、０.７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％、あるいはその中で誘導可能な範囲にある。粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントは、ある実施態様において、３０％よりも高い範囲にあってもよい。ある実施態様において、重量パーセントは、約、少なくても約、または多くても約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％、あるいはその中で誘導可能な範囲にある。
【００１３】
上記したように、本発明の粒子は添加剤を含んでいてもよい。使用可能な添加剤が本願明細書に記載されている。添加剤はポリマーを含んでもよい。添加剤は、例えば、多糖類であってもよい。添加剤は、例えば、ポリホスフェートを含んでもよい。ある実施態様において、少なくとも１つの添加剤は疎水性添加剤である。疎水性添加剤が本願明細書にて定義されている。ある実施態様において、少なくとも１つの添加剤は親水性添加剤である。親水性添加剤が本願明細書にて定義されている。本願明細書に記載されるような一種以上の添加剤が用いられてもよい。例えば、粒子は少なくとも２つの親水性添加剤を含んでもよい。親水性添加剤は、例えば、酸性および中性ｐＨで正に帯電されてもよい。酸性ｐＨは７.０未満のｐＨをいう。ある実施態様において、「酸性ｐＨ」は約または最大約６.５、６.０、５.５、５.０、４.５、４.０、３.５、３.０、２.５、２.０、１.５、１.０、０.５またはそれ以下のｐＨ、あるいはその中に誘導され得る範囲のｐＨをいう。酸性および中性ｐＨで正に帯電されている親水性添加剤は、例えば、キトサンであってもよい。中性ｐＨは約７.０のｐＨをいう。ある実施態様において、親水性添加剤は塩基性および中性ｐＨで負に帯電されていてもよい。本願明細書で用いられる場合、塩基性ｐＨは７.０より大きなｐＨをいう。ある実施態様において、「塩基性ｐＨ」は約または最低約７.５、８、８.５、９、９.５、１０、１０.５、１１、１１.５、１２、１２.５、１３、１３.５、１４、またはそれ以上のｐＨ、あるいはその中に誘導され得る範囲のｐＨをいう。親水性添加剤は、ある実施態様において、酸性および中性ｐＨで負に帯電されていてもよい。かかる添加剤は、例えば、トリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）などのホスフェートであってもよい。ある実施態様において、少なくとも１つの親水性添加剤は酸性および中性ｐＨで正に帯電されている親水性添加剤であり、少なくとも１つの第二親水性添加剤はさらに酸性および中性ｐＨで負に帯電されている親水性添加剤として定義される。ある実施態様において、本発明の粒子に使用される２つの親水性添加剤はキトサンおよびＴＰＰである。
【００１４】
本発明の粒子に用いることのできる添加剤の割合が本願明細書に記載されている。例えば、キトサン：ＴＰＰの割合は約５：９と約５０：９（ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：９：４と５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：９：４と５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約２５：９：４と２５：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある。ある実施態様において、キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合は約５：１.８：３.２（ｗ／ｗ／ｗ）である。
【００１５】
本発明の粒子は本願明細書に記載されるように腸溶性剤を含んでもよい。従って、本発明の粒子は腸溶性コーティング剤を含み、腸溶的に被覆された粒子を形成してもよい。上記したように、腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載されるような範囲にある、約３０−１０００ｎｍの径を有していてもよい。ある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載されるような範囲にある、約２００−５００ｎｍの径を有する。腸溶的に被覆された粒子は、本願明細書に記載のポリマー、例えばオイドラギット（オイドラギット（登録商標））ポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００またはオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）を含んでもよい。腸溶性コーティング剤は、例えば、マイバセット（Myvacet）（登録商標）抽出のアセチル化単糖などのアセチル化単糖を含んでもよい。かかるアセチル化単糖類は当該分野にて公知であり、例えばマイバセット（登録商標）９−４５を包含する。該試薬の組み合わせは本発明の腸溶性コーティング剤の範囲内に含まれる。例えば、オイドラギット（登録商標）およびマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖が本発明の腸溶的に被覆された粒子の腸溶性コーティング剤に含まれてもよい。腸溶的に被覆された粒子のメッシュフラクションは、ある実施態様において、約＋４０ないし＋９０メッシュフラクション（例えば、＋４０、＋５０、＋６０、＋７０、＋８０、＋９０またはその中で誘導される範囲）からの範囲にあってもよい。
【００１６】
本発明の粒子を含む医薬組成物も本願明細書に記載されている。かかる医薬組成物は、典型的には、少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む。本発明の粒子は懸濁液に含まれてもよく、本発明は本発明の粒子を含む医薬組成物（粒子が懸濁液に含まれている）をも意図する。粒子を含む医薬組成物は、さらには経口投与可能な医薬組成物として定義されてもよい。経口投与可能な医薬組成物は、ある実施態様において、懸濁液またはカプセルにて含まれていてもよい。経口投与可能な医薬組成物はさらにフレーバー剤を含んでもよい。本発明の粒子を含む医薬組成物はさらには、経時的にオピオイド受容体アンタゴニストを放出するように処方されている、持続放出性医薬組成物として定義されてもよい。医薬組成物に含まれる粒子は、ポリアニオン性添加剤（例えば、トリポリホスフェートペンタナトリウム）などの、本願明細書に記載の添加剤を含んでもよい。本発明の粒子を含む医薬組成物のもう一つ別の例は、限定するものではないが、複数のヘテロ粒状物質および少なくとも１つの医薬担体を含む医薬組成物であり、ここでヘテロ粒状物質の粒子は：（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む内側のより大きな粒子；および（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤および少なくとも１つの添加剤を含む、複数の外側のより小さな粒子であって、外側の粒子の平均粒径が、本願明細書に記載される範囲である、約１００−５００ｎｍである。ある実施態様において、外側の粒子の平均粒径の範囲はより大きく、例えば約１００−１０００ｎｍである。
【００１７】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の製法もまた意図されるものである。例えば、本発明のある実施態様は、各粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含む１または複数の粒子の製法を意図とする。該方法は、例えば：（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを水に溶かし、オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を形成し；（ｂ）該オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を第１添加剤を含む溶液に添加してオピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を形成し；および（ｃ）該オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を第２添加剤を含む溶液に添加し、その結果、複数の粒子が製造されることからなる。かかる方法はさらには、例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を添加している時に、第２添加剤を含む溶液を攪拌することを含んでもよい。ある実施態様において、かかる方法はさらには、（ｄ）懸濁液を遠心分離に付し、そうして懸濁液の中の液体をオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子より分離すること；（ｅ）界面活性剤を除去すること；および（ｆ）該粒子を凍結乾燥させることを含む。かかる方法はさらには該粒子を腸溶性コーティング剤にてカプセル化することを含んでもよい。腸溶性コーティング剤が本願明細書に記載されている。オピオイド受容体アンタゴニストは本願明細書に記載のいずれのオピオイド受容体アンタゴニストであってもよい。
【００１８】
本願明細書に記載されるように、オピオイド受容体アンタゴニストを含む本発明の粒子は、ヘテロ粒状物質の粒子であってもよい。本発明は：（ａ）内側の、所望によってより大きくても、所望によってより小さくてもよいオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子；および（ｂ）外側の、所望によってより小さくても、または所望によってより大きくてもよい粒子を含む、ヘテロ粒状物質の粒子を意図とする。ヘテロ粒状物質の粒子は、少なくとも１つの界面活性剤および／または少なくとも１つの添加剤を含んでもよく、これらの語は本願明細書中に説明されている。ヘテロ粒状物質の粒子の粒径は３０−１０００ｎｍの範囲またはそれ以上であり、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子は外側の粒子が約１００−５００ｎｍの間にある粒径を有し、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子は外側の粒子が約１００−１０００ｎｍの間にある粒径を有する。内側の、より大きな粒子は、マイクロ粒子としてさらに定義されてもよい。内側の粒子はナノ粒子であってもよい。パート（ａ）の内側の、より大きな粒子はさらには充填剤（loading agent）を含んでもよい。充填剤が本願明細書に記載されている。充填剤は、例えば、ＳｉＯ２を含んでもよい。充填剤はさらには、例えば、エアロジル（AeＲosil）（登録商標）２００として定義されてもよい。ある実施態様において、内側のより大きな粒子は複数の外側粒子で被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストのコアを含んでもよい。ある実施態様において、一のヘテロ粒状物質の粒子の外側の粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含む。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子の１または複数の外側のより小さな粒子を腸溶性コーティング剤として処方する。
【００１９】
本発明の粒子は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤が本願明細書に記載されている。例えば、界面活性剤はホスファチジルコリンを含んでもよい。ホスファチジルコリンは本願明細書に記載されている。界面活性剤は、例えば、エピクロン（EpikuＲon）１７０（登録商標）であってもよい。界面活性剤はツゥーン（Tween）（登録商標）８０などの非イオン性界面活性剤であってもよい。
【００２０】
本発明の粒子は持続放出性剤を含んでもよい。持続放出性剤は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、ヘテロ粒状物質の粒子の外側のより小さな粒子は、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とする持続放出性剤で処方されている。かかる持続放出性剤は、例えば、ポリ（カプロラクトン）であってもよい。
【００２１】
本発明のもう一つ別の一般的態様は：（ａ）１のより大きな粒子を含む内側相であって、より大きな粒子がオピオイド受容体アンタゴニストおよび充填剤を含む、内側相；および（ｂ）複数のより小さな粒子を含む外側相であって、各小さな粒子がエピクロン１７０（登録商標）、ツィーン（登録商標）８０、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよび／またはオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、外側相を含む、ヘテロ粒状物質の粒子を意図とする。
【００２２】
オピオイド受容体アンタゴニストを含むヘテロ粒状物質の粒子の製法をも意図とする。かかる方法は、例えば、（ａ）複数の第１粒子を含む水性懸濁液を調製する工程；（ｂ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む少なくとも１つの第２粒子を複数の第１粒子を含む水性懸濁液に分散させる工程；および（ｃ）工程（ｂ）の生成物を噴霧乾燥させる工程、ここで第２粒子の粒径は複数の第１粒子の平均粒径よりも大きいこと、を含みうる。かかる方法はさらには、例えば、複数の第１粒子を含む水性懸濁液を濃縮する工程を含んでもよい。複数の第１粒子を含む水性懸濁液は、（ａ）少なくとも２種の界面活性剤で、一の界面活性剤が水溶液に溶かされている界面活性剤；（ｂ）少なくとも２つの添加剤および（ｃ）有機溶媒を含んでもよい。ある実施態様において、複数の外側粒子の平均粒径は約１００−５００ｎｍであり、その範囲は本願明細書に記載されている。ある実施態様において、複数の外側粒子の平均粒径は約１００−１０００ｎｍである。
【００２３】
本発明の粒子の投与方法をも意図するものであり、かかる方法は本願明細書に記載されている。例えば、オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子を患者に投与する方法を意図しており、ここでは粒子は（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）内側粒子と外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、その外側粒子の粒径がその範囲が本願明細書に記載されている約１００−５００ｎｍである。ある実施態様において、外側粒子の粒径はより大きく、例えば約１００−１０００ｎｍの間にある。本発明の粒子はかかる方法にて用いられていてもよい。本願明細書に記載されるように、かかる投与は、例えば、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、またはそれらの組み合わせで行われていもよい。特定の実施態様において、投与は経口的に、静脈内に、または注射を介してなされる。ヘテロ粒状物質の粒子の外側粒子はさらには複数の外側粒子として定義されてもよい。粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方されてもよい。
【００２４】
本願明細書に記載の適当な方法を受ける患者または対象を以下に記載する。例えば、患者は便秘、不快、掻痒または尿閉を患っていてもよく、あるいはそれらに罹患している危険性があってもよい。ある実施態様において、患者は腸閉塞、術後腸閉塞、まひ性腸閉塞、分娩後腸閉塞、腹部手術希愛路に発症する胃腸障害、および突発性便秘より選択される障害を患っているか、または患っている危険がある。ある実施態様において、患者は血管形成に関連する癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、胆汁分泌の低下、膵臓分泌物の減少、胆道のけいれん、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性により媒介される障害を患っている。
【００２５】
特定の実施態様において、本発明は少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む粒子を患者に投与することからなる方法を意図する。
【００２６】
本発明の他の一般的態様は、オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む、有効量の本発明の粒子、例えば腸溶的に被覆された粒子を、オピオイドを投与する前に患者に経口投与することを含み、ここで例えば、腸溶的に被覆された粒子は（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有する一のヘテロ粒状物質の粒子であって、内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性物質を含み、その外側粒子の平均粒径の範囲が本願明細書に記載されている、約１００−５００ｎｍであるところの、患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止する方法を意図とする。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。オピオイド誘発の副作用は、例えば、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉より選択される少なくとも一つの作用を含むかもしれない。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、オピオイド受容体アンタゴニスト水溶液の有効量に満たない。ある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の有効量は、腸溶的に被覆された粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない。ある実施態様において、一の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量は、さらには、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、大きさが約３０−１０００ｎｍの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量であって、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、各々の外側粒子が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍであるところの有効量、のいずれかで定められる。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００２７】
本発明の粒子の容量が本願明細書に記載されている。本願明細書に記載の方法のある実施態様において、腸溶的に被覆された粒子などのオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の用量は、その範囲が本願明細書に記載される、約０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００２８】
オピオイドを投与した後に、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子の有効量を投与、例えば経口投与することを含む、オピオイド誘発の副作用の処置方法も意図される。粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載されている、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子と、複数の外側粒子とを有し、ここで内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載記載されている、約１００−５００ｎｍであるところの粒子のいずれであってもよい。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない。ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量は、粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない。
【００２９】
腹部手術の後で本発明の粒子を患者に投与することからなる胃腸障害の治療方法は、有効量のオピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子を患者に経口投与することを含む方法であって、該障害が治療され、粒子が（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子である方法なども意図される。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３０】
患者における胃腸運動の阻害を防止する方法は、手術により派生する痛みのためにオピオイドを患者に投与する前に、患者における胃腸運動の阻害を防止する方法などであって、有効量のオピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子などの本発明の粒子を患者に投与し、該粒子が（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子である方法なども意図される。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３１】
本発明のもう一つ別の一般的態様は、腸溶的に被覆された粒子などの、オピオイド受容体アンタゴニストを含む、有効量の本発明の粒子を患者に投与することからなる、手術により派生する痛みのためにオピオイドを投与する患者における胃腸運動の阻害を治療する方法を意図する。該粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子のいずれであってもよい。ある実施態様において、外側粒子の平均粒径の範囲は、約１００−１０００ｎｍの間のように、より大きい値である。
【００３２】
慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止または治療する方法であって、有効量の、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子などの、本発明の粒子を患者に投与することからなる方法も意図される。該粒子は、例えば、（ａ）その範囲が本願明細書に記載される、約３０−１０００ｎｍの粒径を有する粒子；または（ｂ）一の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、その内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、その外側粒子の平均粒径が、その範囲が本願明細書に記載される、約１００−５００ｎｍである、粒子のいずれであってもよい。副作用は、例えば、胃運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出阻害、胃内容排出遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒または尿閉である。
【００３３】
ある実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子が投与されても、オピオイド受容体アンタゴニストは実質的には胃で放出されない。本願明細書にて使用される、「オピオイド受容体アンタゴニストは実質的には胃で放出されない」とは、投与されたオピオイド受容体アンタゴニストの１０％に満たない量が胃で放出される方法をいう。胃での薬物吸着の減少は、例えば、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ（曲線下面積）などのＨＰＬＣを用いる血漿中薬物濃度によるなどの、当該分野にて周知の方法を用いて測定できる。例えば、Yuanら、１９９７およびYuanら、２０００を参照のこと。
【００３４】
本発明の一の態様に関して記載される実施態様は、本発明の別の態様にも同様に適用する。
【００３５】
実施例のセクションでの実施態様は、本発明のすべての態様に適用可能な本発明の実施態様であると考えられる。
【００３６】
「有効」なる語が明細書および／または特許請求の範囲にて用いられる場合、該語は所望の、期待されるまたは意図する結果を達成するのに相当であることを意味する。
【００３７】
「治療上有効量」なる語は、症状、疾患または副作用を治療するために対象に投与された場合に、該症状、疾患または副作用に対するかかる治療を得るのに十分な量を意味する。
【００３８】
「治療」または「治療する」は、（１）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を阻害すること（例えば、病理および／または症候のさらなる進行を停止させること）、（２）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を改善すること（例えば、病理および／または症候を逆転させること）、および／または （３）症状、疾患または副作用の病理または症候を経験するか、または示す対象または患者の症状、疾患または副作用を測定可能に減少させることを包含する。
【００３９】
「防止」または「防止する」は、（１）症状、疾患または副作用の危険があるか、および／または掛かりやすいが、症状、疾患または副作用の病理または症候のいずれかまたはすべてを未だ経験していないまたは示していない、対象または患者における症状、疾患または副作用の発症を防止すること、および／または（２）症状、疾患または副作用の危険があるか、および／または掛かりやすいが、症状、疾患または副作用の病理または症候のいずれかまたはすべてを未だ経験していないまたは示していない、対象または患者における症状、疾患または副作用の発症を遅らせることを包含する。
【００４０】
本願明細書で用いられる「患者」または「対象」なる語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモットまたはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳動物をいう。ヒト対象は、成人、若者、子供、幼児および胎児であるが、限定されない。
【００４１】
ある実施態様において、患者はオピオイド常習者である。したがって、本発明の態様は慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発性副作用の発生または再発を防止または減少させるのに有用である。慢性オピオイド患者は次の：癌患者、ＡＩＤ患者、または他の末期症状の患者のいずれであってもよい。慢性オピオイド患者はメタドンを服用している患者であってもよい。オピオイドの慢性使用は、当該分野では周知であるが、前にオピオイドを使用した結果、治療効果を得るのに実質的により高いレベルのオピオイドを必要とすることで特徴付けられる。オピオイドの慢性使用はまた、治療効果を得るのに、実質的により低いレベルのオピオイドアンタゴニストを必要とすることによっても特徴付けられる。本願明細書で用いるオピオイドの慢性使用は、１週間以上にわたって毎日、オピオイドで治療すること、または少なくとも２週間、間欠的にオピオイドを使用することを包含する。一の実施態様において、オピオイド常習者などの患者は下剤および／または便軟化剤を服用している。
【００４２】
「医薬上許容される」とは、生物学的でなく、望ましくなくても、一般に安全で、かつ非毒性である医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医的使用ならびにヒト医薬的使用にて許容されるものを包含する。
【００４３】
「医薬上許容される塩」は、上記したように、医薬上許容され、所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。従って、本発明の化合物の医薬上許容される塩は本願明細書において意図するものである。かかる医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸；または１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４,４'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−メチルビシクロ[２.２.２]オクト−２−エン−１−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、炭酸、シンナミン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル−置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、teＲt−ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸で形成される酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩はまた、無機または有機塩基と反応しうる酸性プロトンが存在する場合に形成されうる塩基付加塩を包含する。許容される無機塩基は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容される有機塩基はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを包含する。概して、塩が薬理学的に許容される限り、本発明の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは重大でないと認識されよう。医薬上許容される塩ならびにその製造および使用方法の例が、付加的に、Handbook of Pharmaceutical 塩：Properties, Selection and Use （P. H. Stahl & C. G. WeＲmuth eds.、VeＲlag Helvetica Chimica Acta、2002）に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【００４４】
本願明細書に記載の実施態様は本発明の方法または組成物に関して実施され得る、あるいはその逆と理解される。さらには、本発明の組成物は本発明の方法を実施するのに用いられ得る。
【００４５】
本願明細書に記載の方法はスイス型の使用クレームを用いて記載されうると考えられる。
【００４６】
特許請求の範囲における「または」なる語の使用は、代替手段のみをいうか、または該代替手段は相互排他的であると特記しない限り、「および／または」を意味するのに用いられる。
【００４７】
本願明細書を通して、「約」なる語は、一の値がその値を決定するのに用いられる装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを意図して使用される。
【００４８】
長年にわたる特許法の運用によれば、「ａ」および「ａｎ」なる語は、「含む」なる語と一緒になって用いられる場合、特記しない限り、１または複数を意味する。
【００４９】
「含む」、「有する」および「包含する」なる語は、制約のない連結動詞である。「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「包含する」および「包含している」などの１または複数のこれらの動詞の形態または時制も制約はない。例えば、１または複数の工程を「含む」、「有する」または「包含する」いずれの方法もこれらの１または複数の工程だけからなると限定されるのではなく、他の限定されない工程にも及ぶ。
【００５０】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲の中で種々の変形および修飾は該詳細な説明の記載から当業者に明らかになるであろうから、本発明の特定の実施態様を示す例は単なる例示に過ぎないことが理解されよう。
【００５１】
以下の図面は本発明の一部を形成するものであり、さらには本発明の特定の態様を示すことを意図とする。当該図面と発明の詳細な説明を一緒に参照することにより、発明がさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）、Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸをラットに経口投与した後の所定の時間でのＮＭＴＸの血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
１．オピオイド受容体アンタゴニスト
本発明のオピオイド受容体アンタゴニストは、中枢および末梢的に作用する両方のオピオイド受容体アンタゴニストを包含する。ある実施態様において、末梢的に作用するオピオイド受容体アンタゴニストが意図される。
【００５４】
オピオイド受容体アンタゴニストは、そのアンタゴニスト特性を維持しながら、構造が変化しうる一連の化合物を形成する。これらの化合物は、ノルオキシモルホン誘導体などの第三級および第四級モルフィン；ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートなどのＮ−置換ピペリジン、第三級および第四級ベンゾモルファン、および第三級および第四級ノルモルフィナン誘導体、例えば６−カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体を包含する。第三級化合物アンタゴニストはかなり脂溶性であり、血液脳関門を容易に横切る。血液脳関門を横切り、中枢的（および末梢的）に活性である、オピオイド受容体アンタゴニストは、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン（その各々はBaxteＲ Pharmaceutical Products,Inc.より入手可能である）、およびナルメフェン （例えば、DuPont Pharmaより入手可能である）を包含する。一方、末梢的として制限されるアンタゴニストは、典型的には、帯電し、極性の、および／または高分子量のアンタゴニストである：これらの特性は、典型的には、血液脳関門の横切りを妨げる。メチルナルトレキソンは第三級オピオイド受容体アンタゴニスト、ナルトレキソンの第四級誘導体である。メチル基をナルトレキソンに添加することで、極性がより大きく、脂溶性の小さな化合物が形成される。かくして、メチルナルトレキソンは血液脳関門を横切らず、典型的には末梢に位置する受容体で媒介される望ましくない副作用を遮断する可能性がある。
【００５５】
本発明の使用に適する末梢オピオイド受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり、Ｘ−はクロリド、ブロミド、ヨーダイドまたはメチルサルフェートアニオンなどのアニオンである］
で示される第四級ノルオキシモルホンなどの第四級モルフィナン誘導体である化合物であってもよい。式（Ｉ）のノルオキシモルホン誘導体は、例えば、米国特許第４,１７６,１８６号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の操作に従って調製されうる；また、米国特許第４,７１９,２１５号；第４,８６１,７８１号；第５,１０２,８８７号；第５,９７２,９５４号；および第６,２７４,５９１号；米国特許出願第２００２／００２８８２５号および第２００３／００２２９０９号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２２７３７およびＷＯ９８／２５６１３（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）も参照のこと。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｘ−は医薬上許容されるアニオンであってもよい］
で示される、Ｒがシクロプロピルメチルである、Ｎ−メチルナルトレキソン（または、単にメチルナルトレキソン）であってもよい。メチルナルトレキソンはμ−オピオイド受容体アンタゴニストナルトレキソンの第四級誘導体である。メチルナルトレキソンは塩（例えば、Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド）として存在し、したがって、本願明細書で用いられる「メチルナルトレキソン」または「ＭＮＴＸ」はかかる塩を包含する。かくして、「メチルナルトレキソン」または「ＭＮＴＸ」は、限定されるわけではないが、具体的には、メチルナルトレキソンのブロミド塩、クロリド塩、ヨーダイド塩、カルボナート塩、およびサルファート塩を包含する。文献中、ＭＮＴＸのブロミド塩について使用される名称は、例えば、メチルナルトレキソンブロミド；Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド；ナルトレキソンメトブロミド；ナルトレキソンメチルブロミド；ＳＣ−３７３５９；ＭＲＺ−２６６３−ＢＲ；およびＮ−シクロプロピルメチルノルオキシ−モルフィン−メトブロミドを包含する。式（Ｉ）の化合物はＳ−Ｎ−メチルナルトレキソンであってもよい。
【００５７】
メチルナルトレキソンは、例えば、MallinckＲodt Pharmaceuticals、St. Louis、MOより入手可能である。メチルナルトレキソンは白色結晶粉末、易水溶性、典型的にはブロミド塩として供給される。供給される化合物は逆相ＨＰＬＣによれば９９.４％の純度を有し、逆相ＨＰＬＣによれば０.０１１％未満の非第四級化ナルトレキソンを含有する。メチルナルトレキソンは、例えば、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で滅菌溶液として調製され得る。
【００５８】
他の適当な末梢オピオイド受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）で示されるピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートなどのＮ−置換ピペリジンを包含してもよく；ここで
【化３】
［式中、Ｒ１は水素またはアルキル； Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニル；Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換 アルキル、シクロアルケニル−置換 アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ４は水素、アルキル、またはアルケニル；ＡはＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７；ここでＲ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ６は水素またはアルキル；Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキルまたはアリール−置換アルキル、またはアルキレン−置換Ｂあるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６およびＲ７はピロールおよびピペリジンから選択される複素環式環を形成し；Ｂは
【化４】
ここで、Ｒ８は水素またはアルキル；Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキルまたはアリール−置換アルキル、あるいはその結合する窒素と一緒になって、Ｒ８およびＲ９はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；ＷはＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＯＥ；ここで、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルケニル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１１は水素またはアルキル；Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、アリール−置換アルキル、またはアルキレン−置換Ｃ（＝Ｏ）、あるいはその結合する窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；Ｅは
【化５】
アルキレン−置換（Ｃ＝Ｏ）Ｄ、または-Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４；ここで、Ｒ１３はアルキル−置換アルキレン；Ｒ１４はアルキル；ＤはＯＲ１５またはＮＲ１６Ｒ１７；ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリール−置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、またはシクロアルケニル−置換アルキル；Ｒ１７は水素またはアルキル、あるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１６およびＲ１７はピロールまたはピペリジンからなる群より選択される複素環式環を形成し；ＹはＯＲ１８またはＮＲ１９Ｒ２０；ここで、Ｒ１８は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル；Ｒ１９は水素またはアルキル；Ｒ２０は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−置換アルキル、シクロアルケニル−置換アルキル、またはアリール−置換アルキル、あるいはその結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１９およびＲ２０はピロールおよびピペリジンより選択される複素環式環を形成し；Ｒ２１は水素またはアルキル；およびｎは０ないし４である。
【００５９】
適当な例のＮ−置換 ピペリジンは、限定されるものではないが、米国特許第５,２７０,３２８号；第６,４５１,８０６号；および第６,４６９,０３０号（それらの内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に開示されているように調製されうる。かかる化合物は中程度の高分子量であり、両性イオンの形態であって、極性であり、血液脳関門の浸透を防止する。
【００６０】
特定のピペリジン−Ｎ−アルキルカルボニレートとして、以下の式（ＩＶ）で示されるアルビモパン（alvimopan）などのＮ−アルキルアミノ−３,４,４−置換ピペリジンが挙げられる。
【化６】
【００６１】
アルビモパンはAdolor Corp., Exton, PAより入手可能である。
【００６２】
さらに別の適当な末梢オピオイド受容体アンタゴニスト化合物は、第四級ベンゾモルファン化合物を包含する。第四級ベンゾモルファン化合物は式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｒ１は水素、アシル、またはアセトキシ；およびＲ２はアルキルまたはアルケニル；Ｒはアルキル、アルケニル、またはアルキニル、およびＸ−はクロリド、ブロミド、ヨーダイド、またはメチルサルファートアニオンである］
で示される。
【００６３】
本発明の方法にて用いることのできるベンゾモルファン化合物の特定の第四級誘導体は、式（Ｖ）の以下の化合物：２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２,２−ジアリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド；２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−アリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド；２'−ヒドロキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミド； および ２'−アセトキシ−５,９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−アリル−６,７−ベンゾモルファニウム−ブロミドを包含する。
【００６４】
本発明の方法にて用いることのできる、他の第四級ベンゾモルファン化合物は、例えば、米国特許第３,７２３,４４０号（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されている。
【００６５】
他の末梢オピオイドアンタゴニストは、６−カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、特に米国公開出願第２００８／００６４７４４（その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載される、Ｎ−メチル−Ｃ−ノルモルフィナン誘導体を包含し、以下の式（ＶＩ）：
【化８】
で示される化合物が挙げられる。
【００６６】
他の末梢オピオイドアンタゴニストは、米国公開出願２００６／０１０５０４６（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されるように、オピオイドアンタゴニストのポリマーコンジュゲートを包含する。具体的なポリマーコンジュゲートはＰＥＧ化ナロキソンおよびナルトレキソンを包含する。
【００６７】
本発明はまた１種以上のオピオイド受容体アンタゴニストの投与を包含する。μ−オピオイド受容体アンタゴニストの組み合わせ、およびμ−およびκ−アンタゴニストの組み合わせ、例えば、メチルナルトレキソンおよびアルビモパンの組み合わせを含め、オピオイド受容体アンタゴニストの組みあ合わせも包含する。
【００６８】
ＩＩ．本発明の粒子
本発明の粒子は、少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストからなる。本発明の粒子の特定の特性を以下に記載する。
【００６９】
Ａ．粒子の特性
上記したように、粒子は１の型の粒子のみからなっていてもよく（「ホモ粒状物質」）、または粒子は２またはそれ以上の型の粒子（「ヘテロ粒状物質」）からなっていてもよい。したがって、「粒子」なる語はホモ−およびヘテロ粒状物質の粒子の両方を包含する。粒子の「型」とは、特定のセットの成分を含む粒子をいう。かくして、２つの異なる型の粒子は２つの異なるセットの成分（例えば、１の粒子はオピオイド受容体アンタゴニストを含み、１の粒子は含まない）を有するであろう。２つの成分が同じ成分を含有する場合、成分の割合が異なるとしても、２つの粒子はなおも同じ「型」であると考えられる。
【００７０】
粒子は２またはそれ以上の粒子を含んでもよく、該粒子は、それでも、２またはそれ以上の粒子が同じ型である、ホモ粒状物質の粒子である。例えば、粒子が大きさの異なる２つの粒子を含む場合、各粒子の成分は同じであるが、該粒子はホモ粒状物質の粒子である。粒子が２またはそれ以上の粒子を含み、２またはそれ以上の粒子が異なる型である場合、粒子の大きさに拘わらず、該粒子はヘテロ粒状物質の粒子である。いずれにおいても、２またはそれ以上の粒子が互いに物理的に接触し、一緒になってユニットのように見える場合、該ユニットもまた、一の粒子であると考えられる。
【００７１】
ある実施態様において、１の粒子は単一の粒子を含んでいてもよい。ある実施態様において、１の粒子が２またはそれ以上の粒子を含んでもよい。従って、「粒子」なる語は、１個だけの粒子を有する粒子、および２個またはそれ以上の粒子を有する粒子を包含する。２個またはそれ以上の粒子を含む粒子に関して、内側粒子および外側粒子があってもよい。例えば、内側粒子はその内側粒子の表面に見られる、「外側」粒子である１個または複数の粒子と物理的に接触してもよい。ある実施態様において、複数の外側粒子は内側粒子を被覆する。本願明細書にて用いる場合、「被覆」とは、複数の外側粒子が内側粒子の約９０％、最大で約９０％、または最小で約９０％の表面に認められることをいう。ある実施態様において、「被覆」とは、複数の外側粒子が内側粒子の約、最大で約、または最小で約９０％、９５％、９９％またはそれ以上の、あるいはその数値より誘導可能な範囲でその表面に認められることをいう。
【００７２】
概して、粒子はホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子のいずれであってもよく、その粒子はホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子のいずれであってもよく；あるいは粒子は２個またはそれ以上の粒子を含んでいてもよく、その２個またはそれ以上の粒子は、各々、ホモ粒状物質の粒子またはヘテロ粒状物質の粒子、またはその組み合わせであってもよい。
【００７３】
以下の図面は、限定するものではないが、本発明の粒子の断面を示すものであり、個々のサークルは粒子を表わし、Ａ−Ｓの各々は粒子であって、各粒子は同じ型であってもよく、異なる型であってもよい。これらの図面は拡大したものではなく、単に例示を目的としたものである。粒子は必ずしも球である必要はない。
【化９】
【００７４】
本願明細書に記載の粒径は、特記しない限り、本願明細書に記載のいずれの型の粒子にも当てはまる。例えば、ホモ粒状物質の粒子、ヘテロ粒状物質の粒子、またはホモ粒状物質の粒子、ヘテロ粒状物質の粒子を製造する粒子は、各々、本願明細書に記載の粒径を有してもよく、あるいは複数の粒子の場合には、その大部分が本願明細書に記載の数値の平均粒径を有していてもよい。本願明細書に記載の複数の粒子はすべて、略同じ大きさの粒径を有してもよく、あるいは一緒になって平均粒径を有してもよい。
【００７５】
ある実施態様において、本発明の粒子の粒径 （または複数の粒子の平均粒径）は約３０−１０００ｎｍである。ある実施態様において、粒径は約、最大約、または最小約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ｎｍまたはそれ以上、あるいは本願明細書から誘導できる範囲である。ある実施態様において、粒子の粒径は３００μｍ未満、または約３００μｍ未満である。ある実施態様において、粒径は３００、２７５、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、１０、１、０.７５、０.５０、０.２５、０.１、０.０１または０.００１μｍ未満、あるいはその約数値未満であるか、あるいは本願明細書にて誘導される範囲未満である。ある実施態様において、粒子の粒径は３００μｍ未満、または約３００μｍ未満で、１ｎｍよりも大きい（例えば、約３００、２００、１００、７５、５０、２５、１０、１、０.１または０.０１０μｍ未満で約１ｎｍよりも大きいか、または本願明細書にて誘導される範囲である）。複数のかかる粒子が用いられる場合、複数の粒子の平均粒径はこの段落に記載されている値であろう。
【００７６】
ある実施態様において、粒子は内側粒子の表面上に見られる外側粒子を含んでもよい。典型的には、複数の外側粒子は表面上に認められ、ある実施態様においては、複数の外側粒子が個々の内側粒子を被覆する。ある実施態様において、内側および外側粒子は同じ成分を含み、そのために該粒子はホモ粒状物質の粒子である。ある実施態様において、内側粒子は外側粒子と異なる成分を含み、そのために該粒子はヘテロ粒状物質の粒子である。ある実施態様において、内側および／または外側粒子はさらにマイクロ粒子またはナノ粒子（以下に定義）として定められる。ある実施態様において、粒子は、個々のより大きな内側粒子の表面に認められるより小さな外側粒子を含んでもよく、典型的には、複数のより小さな粒子が個々のより大きな内側粒子を被覆する。ある実施態様において、外側粒子の粒径は約、最大約、または最小約１００−５００ｎｍの範囲にある。例えば、外側粒子の粒径は約、最大約、または最小約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｎｍ、または本願明細書より誘導されるいずれの範囲であってもよい。別の実施態様において、外側粒子の粒径の範囲は、約、最大約、最小約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５または１０００ｎｍ、あるいは本願明細書にて誘導される範囲などのように、大きくなってもよい。複数の外側のより小さいな粒子が内側のより大きな粒子を被覆する実施態様において、複数の外側のより小さな粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍの範囲にあり、この範囲は上記のとおりである。ある実施態様において、より大きな外側粒子が個々のより小さな内側粒子の表面上に認められる。ある実施態様において、複数のより大きな粒子が個々のより小さな内側粒子の表面に認められる。ある実施態様において、複数のより大きな粒子は個々の内側のより小さな粒子の表面を被覆し、ここで「被覆」の意味は上記したとおりである。
【００７７】
ある実施態様において、本発明の粒子はマイクロ粒子である。マイクロ粒子は約０.１−１００μｍの粒径を有する粒子として定めされる。ある実施態様において、マイクロ粒子の粒径は約０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７. ０.８、０.９、１、１.５、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００μｍ、あるいは本願明細書より誘導可能な範囲である。ある実施態様において、粒子は１個のマイクロ粒子を含むだけである。ある実施態様において、粒子は複数のマイクロ粒子を含むまたは含有するだけである。ある実施態様において、マイクロ粒子はホモ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、マイクロ粒子はヘテロ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、マイクロ粒子よりも小さいな粒径を有する少なくとも１つの粒子が、マイクロ粒子の表面に確認される。ある実施態様において、複数のより小さな外側粒子がマイクロ粒子を被覆する。ある実施態様において、１個または複数のより大きな外側粒子がマイクロ粒子を被覆する。
【００７８】
ある実施態様において、本発明の粒子はナノ粒子である。ナノ粒子は約１−１００ｎｍの粒径を有する粒子として定めされる。ある実施態様において、ナノ粒子の粒径は約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｎｍ、あるいは本願明細書より誘導可能な範囲である。ある実施態様において、粒子は１個のナノ粒子を含むだけである。ある実施態様において、粒子は複数のナノ粒子を含むまたは含有するだけである。ある実施態様において、ナノ粒子はホモ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、ナノ粒子はヘテロ粒状物質の粒子に含まれてもよい。ある実施態様において、複数のナノ粒子が内側粒子を被覆する。ある実施態様において、複数のより小さな外側ナノ粒子がより大きな内側粒子を被覆する。ある実施態様において、ホモ−またはヘテロ粒状物質の粒子の内側粒子がナノ粒子であり；さらには、ある実施態様において、１個または複数のより大きなまたは小さな粒子がかかるナノ粒子の表面にあってもよい。例えば、複数のより大きなまたは小さな粒子がナノ粒子の表面を被覆してもよい。
【００７９】
粒径はマイクロ−およびナノ−粒子について記載されている径に及んでもよい（例えば、本願明細書に記載される範囲としての約３０−１０００ｎｍ）。
【００８０】
Ｂ．添加剤
種々の添加剤を本発明の粒子に用いることができる。添加剤は１または複数の様式にて特徴付けることができる。ある実施態様において、ポリマー添加剤が用いられてもよい。ある実施態様において、多糖類が用いられてもよい。ホモ多糖類および／またはヘテロ多糖類、ならびに種々の分子量（例えば、１０,０００−１５０,０００ｇ／モル）が意図される。多糖類の例として、キトサンおよびセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられるが、限定されるものではない。ある実施態様において、疎水性添加剤が用いられてもよい。疎水性添加剤は、４０ダイン／ｃｍに満たない表面エネルギーを有する添加剤として定められる。疎水性添加剤の例として、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース アセテート、エチルセルロース （ＥＣ）、ヒドロキシプロピル メチル−セルロースアセテートスクシナート（HPMCAS）およびセルロースアセテート フタレート（CAP）が挙げられるが、これらの限定されない。ある実施態様において、親水性添加剤も意図される。親水性添加剤は４０ダイン／ｃｍ以上の表面エネルギーを有する添加剤として定められる。特定の親水性添加剤は酸性および中性のｐＨで正に帯電され、ある親水性添加剤は酸性および中性のｐＨで負に帯電されている。親水性添加剤の例として、例えば、キトサンおよび／またはトリポリホスフェート（例えば、トリポリリン酸ペンタナトリウム、ＴＰＰ）などのポリホスフェートが挙げられるが、これに限定されない。親水性添加剤はまた、ポリカチオン性および／またはポリアニオン性のいずれであってもよい。ポリアニオン性添加剤の一例がＴＰＰなどのポリホスフェートである。ポリアニオン性添加剤のもう一つ別の例がデキストランサルファートである（Sarmentoら、２００７）。
【００８１】
複数の添加剤が粒子に配合されている場合、粒子中の添加剤の割合は大きく変化しうる。例えば、粒子中の一の添加剤の別の添加剤に対する割合は１：１から１：１００,０００ｗ／ｗまでの範囲にある。ある実施態様において、ｗ／ｗ割合は１：１、１：１.５、１：２、１：２.５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２５、１：５０、１：１００、１：２５０、１：５００、１：７５０、１：１０００、１：１５００、１：２０００、１：２５００、１：３０００、１：３５００、１：４０００、１：４５００、１：５０００、１：５５００、１：６０００、１：６５００、１：７０００、１：７５００、１：８０００； １：８５００； １：９０００、１：９５００、１：１０,０００、１：２５,０００、１：５０,０００、１：７５,０００または１：１００,０００、または本願明細書より誘導可能な範囲にある。ある実施態様において、該割合は１：１である。ある実施態様において、該割合は１：１０ｗ／ｗである。例えば、２種の添加剤が粒子に配合される場合、２種の添加剤の間の割合は１：１から１：１００,０００、または上記したような本願明細書より誘導可能な範囲にある。３種の添加剤Ａ、ＢおよびＣが配合される場合、そのＡ：Ｂ：Ｃのｗ／ｗ／ｗの割合は１：１：１から１：１００,０００：１ないし１：１００,０００：１００,０００ないし１００,０００：１：１ないし１００,０００：１００,０００：１ないし１００,０００：１：１００,０００ないし１：１：１００,０００、または上記したような本願明細書より誘導可能な範囲にある。ある実施態様において、該割合は１：１：１０ ｗ／ｗ／ｗである。４種またはそれ以上の添加剤が本発明の粒子内に含まれる場合、該割合は同様に調整され得る。
【００８２】
さらには、１種以上の添加剤が粒子中に配合される場合、本願明細書に記載の添加剤の組み合わせが使用されてもよい。他党および親水性添加剤が利用されてもよい。疎水性添加剤および親水性添加剤が利用されてもよい。ポリカチオン性および／またはポリアニオン性添加剤が相互に、または本願明細書に記載の他の添加剤と組み合わされてもよい。これらの添加剤の割合は本願明細書に記載のいずれの割合であってもよい。さらには、一の添加剤を、本願明細書に記載されるような、１または複数の界面活性剤、腸溶性剤、持続放出性剤または充填剤と組み合わせてもよい。
【００８３】
添加剤のオピオイド受容体アンタゴニストの割合は大きく変化させてもよい。例えば、該範囲は９：４ないし９：３２の添加剤：アンタゴニスト（ｗ／ｗ）の範囲であってもよい。該範囲は９：１ないし９：１２８ ｗ／ｗのように広げることができる。ある実施態様において、ｗ／ｗ割合は１.８：３.２である。
【００８４】
界面活性剤も本発明の特定の粒子にて用いることができる。界面活性剤は当該分野にて周知である。界面活性剤の例として、非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施態様において、非イオン性界面活性剤として、ツィーン（登録商標）８０が挙げられる。他の非イオン性ツィーン（登録商標）製品も意図され得る。ある実施態様において、エピクロン１７０（登録商標）などのホスファチジルコリン界面活性剤が用いられてもよい。卵、大豆または他の植物原料より得られるもの、あるいは部分的または全部が合成であるもの、または可変脂質鎖長および不飽和のものを含め、ホスファチジルコリンは、本発明にて用いるのに適している。ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、水素化ソイホスファチジルコリン（HSPC）、ソイホスファチジルコリン（soy PC）、エッグホスファチジルコリン（egg PC）、ジオレオイルホスファチジルコリン（DOPC）、水素化エッグホスファチジルコリン（HEPC）、ジエライドイルホスファチジルコリン（DEPC）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）およびジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）を含む、合成、半合成および天然製品のホスファチジルコリンが、本発明に用いるのに適するホスファチジルコリンである。これらの物質はすべて市販されている。界面活性剤の組み合わせを用いてもよい。その上、本願明細書に記載の界面活性剤はいずれも、本願明細書を通して開示されている１または複数の添加剤、ポリマーまたは腸溶剤、持続放出性物質または充填剤と組み合わせることができる。
【００８５】
Ｃ．腸溶性、持続放出性および充填性剤
本発明の粒子は腸溶的に被覆されていてもよい。腸溶性コーティング剤は、医薬が小腸に到達する前に医薬が放出されることを防止または阻害する。特に、腸溶性コーティング剤は、典型的には約３．０に満たない（例えば、約３.０、２.５、２.０、１.５、または１未満、または本願明細書から誘導可能な範囲）ｐＨの胃の酸性条件よりもｐＨの高い条件下で優勢的に溶解する。例えば、腸溶性コーティング剤は約３.５、４.０、４.５、５.０、５.５、６.０、６.５、７.０、７.５、８.０、８.５またはそれ以上、あるいは本願明細書から誘導可能な範囲のｐＨで溶解または部分的に溶解しうる。
【００８６】
腸溶性コーティング剤は当該分野にて周知であり、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテート、スチロールマレイン酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートおよびシェラック（shellac）を包含する。腸溶性コーティング剤としての目的に用いることができる他のポリマーは、オイドラギット（登録商標）、例えばアニオン性オイドラギット（登録商標）コポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）ｌ１００およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）を包含する。腸溶性コーティング剤はまた、アセチル化単糖、例えばマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖（例えば、マイバセット５−０７、７−０７、９−０８および９−４５）などの他の物質を含んでもよい。以下に記載の腸溶性剤を含む、当該分野にて公知の腸溶性剤の組み合わせもまた、意図される。腸溶性剤は、本願明細書に記載される、１または複数の添加剤、ポリマー、界面活性剤、持続放出性剤および／または充填剤と組み合わされてもよい。腸溶性コーティング剤は腸溶的に被覆された粒子の完全な粒子を被覆する必要はなく：ある実施態様において、腸溶性コーティング剤は粒子の少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％を被覆する。ある実施態様において、腸溶性コーティング剤は粒子の１００％を被覆する。
【００８７】
適当な腸溶性コーティング剤はまた、例えばＭ米国特許第４,３１１,８３３号；第４,３７７,５６８号；第４,４５７,９０７号；第４,４６２,８３９号；第４,５１８,４３３号；第４,５５６,５５２号；第４,６０６,９０９号；第４,６１５,８８５号；第４,６７０,２８７号；第５,５３６,５０７号；第５,５６７,４２３号；第５,５９１,４３３号；第５,５９７,５６４号；第５,６０９,８７１号；第５,６１４,２２２号；第５,６２６,８７５号；および第５,６２９,００１号に記載されており、そのすべてを出典明示により本願明細書の一部とする。
【００８８】
他の代表的な腸溶性剤は、アルキルおよびヒドロキシアルキルセルロースおよびその脂肪族エステル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート；カルボキシアルキルセルロースおよびその塩、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース；セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート、ポリカルボキシメチレンおよびその塩ならびに誘導体；ポリビニルアルコールおよびそのエステル（例えば、ポリビニルアセテートフタレート）；ナトリウムホルムアルデヒドカルボキシレートとのポリカルボキシメチレンコポリマー；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸−メチルアクリル酸コポリマー；落花生油、パーモ油、オリーブ油などの食用油および硬化植物油；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコールおよびそのエステル；およびシェラックおよびゼインなどの天然の生成物を包含する。
【００８９】
他の腸溶性剤はポリビニルアセテートエステル、例えば、ポリビニルアセテートフタレート；エチルアセチレート−無水マレイン酸コポリマーの部分エチレングリコールモノメチルエーテルエステルまたはメチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマーのジエチレングリコールモノメチルエーテルエステルなどのコポリマーのアルキレングリコールエーテルエステル、Ｎ−ブチルアセチレート−無水マレイン酸コポリマー、イソブチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマーまたはエチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマー；および胃環境における分解に対して耐性を有するポリペプチド、例えば、ポリアルギニンおよびポリリジンを包含する。他の適当な腸溶性剤ならびにかかる製剤の製造および使用方法は当業者に周知である（例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. （1995） Mack Publishing Company, Easton, Pa.；出典明示により本明細書の一部とする）。
【００９０】
本発明の特定の粒子は、オピオイド受容体アンタゴニストの持続放出性剤のために処方されてもよい。持続放出性剤は当該分野にて周知であり、かかる処方は添加剤、ポリマーおよび／または腸溶性剤、界面活性剤または充填剤を含んでもよい。例えば、種々の分子量のポリ（カプロラクトン）（例えば、３０,０００−９０,０００ｇ／モル）がこの目的に利用されてもよい。米国公開出願番号２００８／０１１３０３０（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の、タムスロシン（tamsulosin）などの非ポリマーを用いてもよい。持続放出性剤の組み合わせも意図される。
【００９１】
充填剤を粒子の製造を容易にするのに用いてもよい。例えば、オピオイド受容体アンタゴニストを充填剤と組み合わせ、アンタゴニストおよび充填剤を含む粒子を生成してもよい。この場合、粒子にはアンタゴニストが「充填」されている。本発明の目的に適する充填剤は当該分野にて周知である。例えば、シリカ（ＳｉＯ２）を含む充填剤が用いられてもよい。アルキル（Ｃ５以下）修飾のシリカを用いてもよい。かかる製品は市販されている。充填剤の組み合わせもまた意図するところである。その上、充填剤を１または複数の添加剤、ポリマー、界面活性剤、腸溶性剤、または持続放出性剤と組み合わせてもよい。
【００９２】
ＩＩＩ．化学定義
「アルキル」は、飽和状態の、直鎖、分岐または環状の鎖長にて１ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００９３】
「低級アルキル」は炭素数１ないし約６のアルキル基をいう。
【００９４】
「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、鎖長にて２ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルケニル基は、限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、ブチニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルを包含する。
【００９５】
「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、鎖長にて２ないし約１０個の炭素原子を有する、一価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルを包含する。
【００９６】
「アルキレン」は炭素数１ないし約６の二価の脂肪族炭化水素基をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。アルキレン基は直鎖、分岐鎖、または環状であってもよい。アルキレン基に沿って１個または複数の酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原子が挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は上記したアルキル基である。
【００９７】
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する二価のアルキレン基をいい、直鎖、分岐鎖、または環状であってもよい。代表的なアルケニレン基は、限定されるものではないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）を包含する。
【００９８】
「シクロアルキル」は約３ないし約１０個の炭素原子を有する飽和状態の単環または二環炭化水素環をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。シクロアルキル基は１個または複数のシクロアルキル基の置換基で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび シクロヘプチルを包含する。
【００９９】
「アシル」はアルキル−ＣＯ基を意味し、ここでアルキルは上記したとおりである。代表的なアシル基は、限定されるものではないが、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルを包含する。
【０１００】
「アリール」は約６個ないし約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環部分をいい、その中の鎖のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。アリール基は所望により１個または２個あるいはそれ以上のアリール基の置換基で置換されていてもよい。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルを包含する。
【０１０１】
「アリール−置換アルキル」は、所望により置換されていてもよいアリール環で、好ましくは所望により置換されていてもよいフェニル環で末端炭素が置換されている線状アルキル基、好ましくは低級アルキル基をいう。代表的なアリール−置換アルキル基は、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、および ３−（４−メチルフェニル）プロピルを包含する。
【０１０２】
「複素環」は、約４ないし約１０員の単環または多環式環系の複素環部分をいい、その中の環のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションをいう。ここで、環の１個または複数の環原子は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。複素環基は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。代表的な複素環基は、例えば、ピロールおよびピペリジン基を包含する。
【０１０３】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【０１０４】
本発明の方法にて使用される化合物（例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト）は、１個または複数の非対称に置換された炭素または窒素原子を含有してもよく、光学活性形態またはラセミ形態にて単離されてもよい。かくして、特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態およびすべての幾何異性体の形態のすべての構造物を意図とする。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationによって規定されるように、Ｓ−またはＲ−配置を有する。化合物は、例えば、Ｄ−またはＬ−形態のいずれであってもよい。かかる光学活性な形態を如何に調製し、かつ単離するかは周知である。例えば、立体異性体の混合物は、限定されないが、ラセミ形態の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶などを含む、標準的技法により、あるいは標的キラル中心の意図的な合成により分離され得る。
【０１０５】
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、かかる原子のすべての同位体を包含することを意図とする。本願明細書にて用いる同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なる、原子を包含する。限定されることなく、一般的な例によれば、水素の同位体は三重水素および二重水素であり、炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物はその塩を包含する。本願明細書にて使用される「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩であると理解される。両性イオン（内部塩）は、アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウムであるとして、本願明細書で使用される「塩」なる語に含まれると解される。ある実施態様は、本願明細書に記載の非毒性の医薬上許容される塩を意図とするが、他の塩は、例えば、単離工程または精製工程にて有用であるかもしれない。塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、アミン、酒石酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化水素物、リン酸塩などを包含する。
【０１０７】
本発明の方法にて用いられる化合物はプロドラッグの形態にて存在してもよい。本願明細書に用いられる「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが対象に投与されると、インビボにて活性薬物に代謝され、あるいはインビボにて本発明の方法にて用いられる他の化合物に代謝される活性な親薬物または化合物を放出する、共有結合の担体を包含することを意図とする。プロドラッグは医薬の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を強化することが知られているため、本発明の方法にて利用される化合物は、所望により、プロドラッグの形態にてデリバリーされてもよい。かくして、本発明は本発明の化合物のプロドラッグならびにプロドラッグをデリバリーする方法をも意図とする。本発明にて用いられる化合物のプロドラッグは、一般的操作またはインビボにて、親化合物にクリーブされるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよい。
【０１０８】
したがって、プロドラッグは、例えば、該プロドラッグが患者に投与されると、クリーブし、各々が遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を形成する、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基がいずれかの基に結合している、本願明細書に記載の化合物を包含する。他の例は、限定されないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；アルキル、炭素環、アリール、およびアルキルアリールエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルなどを包含する。
【０１０９】
ＩＶ．投与方法および他の製剤
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体に溶解または分散させた、１または複数の物質（例えば、本発明の粒子）または付加的な薬剤の有効量を含む。少なくとも１つの候補物質または付加的な活性成分を含有する医薬組成物の調製は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990（出典明示により本願明細書の一部とする）に記載されるように、従来技術を考慮して当業者に明らかであろう。その上、動物（例えば、ヒト）に投与する場合、製剤は、FDA Office of Biological Standardにより要求されるような、滅菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきことを理解するであろう。
【０１１０】
本願明細書に記載されるように、「医薬上許容される担体」は、当業者に知られている、いずれかの、およびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延化剤、塩、防腐剤、薬剤、薬物安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、フレーバー剤、色素、そのような物質およびそれらの組み合わせを包含する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、1289-1329頁、1990を参照のこと）。ただし、従来の担体が活性成分と非混和的であることを除く限りにおいて、その治療または医薬組成物における使用は意図される。
【０１１１】
候補物質は、それが固体、液体またはエアロゾル形態にて投与されるかどうか、かかる投与形路のために滅菌する必要があるかどうかに応じて、種々の型の担体を含みうる。本発明の粒子は、単独で、または組成物（例えば、医薬組成物）に含まれるものとして、当業者に公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、1990）ように、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、膣内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、口腔内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、経膣的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局所デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、または他の方法、あるいはそれらの組み合わせで投与されてもよい。特定の実施態様において、本発明の粒子は、経口デリバリー用に処方されてもよい。ある実施態様において、筋肉内、静脈内、局所投与、または吸入投与が意図される。ある実施態様において、経口投与が意図される。上記したように、本発明の粒子を含む医薬組成物も意図され、かかる組成物は、上記した方法などの、当業者に公知の方法を介して投与に付されてもよい。
【０１１２】
特定の実施態様において、本発明の粒子またはかかる粒子を含む組成物は、ドラッグデリバリー装置を用いて対象に投与される。この点でドラッグデリバリー装置も意図されるものである。
【０１１３】
対象に投与される本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストの実際の投与量は、顧問医により、および患者の体重、症状の重度、治療されるべき疾患の種類、以前または現行の治療介入、突発性疾患などの物理的および生理学的要因により、および投与形路に基づいて決定され得る。投与に関与する実践者は、典型的には、組成物中の活性成分の濃度および個々の対象に対する適当な用量を決定するであろう。
【０１１４】
投与は、当業者が決定するが、必要ならば繰り返すことができる。このように、本願明細書に記載の方法のある種の実施態様においては、単回投与が考えられる。他の実施態様においては、２回またはそれ以上の投与も考えられる。１回より多くの用量が対象に投与される場合、投与の間隔は当業者によって決定されるいずれの間隔とすることもできる。例えば、投与の間隔は、約１時間ないし約２時間、約２時間ないし約６時間、約６時間ないし約１０時間、約１０時間ないし約２４時間、約１日ないし約２日、約１週間ないし約２週間またはそれ以上、あるいはこれらの範囲内にある誘導可能な間隔であってもよい。
【０１１５】
ある実施態様において、医薬組成物を患者に連続的に供給することが望ましい。このことは、例えば、治療剤を連続的に投与することでなされる、カテーテル治療により行うことができる。該投与は術間または術後とすることができる。
【０１１６】
ある実施態様において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０.１％のオピオイド受容体アンタゴニストを含んでもよい。他の実施態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは約２％ないし約７５％の重量のユニット、または例えば約２５％ないし約６０％、および本願明細書の記載から誘導可能な範囲のユニットを含んでもよい。他の例で、限定されるものではないが、一の用量はまた、投与当たり、約１０μｇ／ｋｇ／体重、１００μｇ／ｋｇ／体重、２００μｇ／ｋｇ／体重、３５０μｇ／ｋｇ／体重、５００μｇ／ｋｇ／体重、１ｍｇ／ｋｇ／体重、５ｍｇ／ｋｇ／体重、１０ｍｇ／ｋｇ／体重、５０ｍｇ／ｋｇ／体重、ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／体重またはそれ以上、あるいは本願明細書の記載から誘導可能な範囲のオピオイド受容体アンタゴニストを含んでもよい。本願明細書の記載から誘導可能な範囲の一例として、限定されるものではないが、約０.１ｍｇ／ｋｇ／体重ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲が投与されてもよい。
【０１１７】
ある場合には、組成物は種々の酸化防止剤を含み、１または複数の成分の酸化を遅らせることもできる。加えて、微生物の作用の防止は、限定されるものではないが、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含む、種々の抗菌剤および抗真菌剤などの保存剤によってももたらされ得る。
【０１１８】
粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストは、遊離塩基、天然または塩の形態にて、医薬組成物などの組成物に処方されてもよい。医薬上許容される塩は本願明細書に記載されている。
【０１１９】
担体を用いる実施態様において、かかる担体は、限定されるものではないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびその組み合わせを含む、溶媒または分散媒であってもよい。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることで；例えば、液体ポリオールまたは脂質などの担体中に分散させることで必要な粒度を維持することで；例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を用いることで、あるいはかかる方法を組み合わせることで維持され得る。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、あるいはその組み合わせを含めることが好ましい。
【０１２０】
他の実施態様において、本発明においては、点眼、鼻用溶液またはスプレー、エアロゾルまたは吸入剤を用いてもよい。かかる組成物は、一般に、標的となる組織型と適合するように設計される。一例において、限定されるものではないが、鼻用溶液は、通常、滴剤またはスプレーにて鼻腔内に投与されるように設計される水溶液である。鼻用溶液は、多くの点において、鼻汁と同じように調製され、その結果として正常な繊毛活動が維持される。かくして、ある種の実施態様において、鼻水溶液は、通常、ｐＨを約５．５ないし約６．５に維持するように等張であるか、あるいはわずかに緩衝化されている。加えて、必要ならば、眼用製剤に用いられる保存剤と同じ抗菌保存剤、薬物、または適当な薬物安定化剤が該処方中に含まれていてもよい。例えば、種々の市販の鼻用製剤が知られており、抗生物質または抗ヒスタミン剤などの薬物を含む。
【０１２１】
ある実施態様において、口腔経路などの投与用の候補物質が調製される。これらの実施態様において、固体組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル（例えば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、徐放性製剤、バッカル組成物、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハーまたはそれらの組み合わせからなってもよい。特定の実施態様において、懸濁液およびカプセルが考慮される。経口用組成物は食事の食べ物に直接組み入れられてもよい。ある実施態様において、経口投与用の担体は不活性希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、またはマンニトール）、吸収可能な食用担体またはそれらの組み合わせを含む。本発明の別の態様において、経口用組成物はシロップまたはエレキシルとして調製されてもよい。シロップまたはエレキシルは、例えば、少なくとも１つの活性成分、甘味剤、保存剤、フレーバー剤、色素、防腐剤またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１２２】
ある実施態様において、経口用組成物は１または複数の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。ある実施態様において、組成物は１種または複数の以下の：例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤またはその組み合わせ；例えば、リン酸ジカルシウム、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの賦形剤またはその組み合わせ；例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤またはその組み合わせ；例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；例えば、シュークロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤またはその組み合わせ；例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバー、オレンジフレーバーなどのフレーバー剤；あるいは上記した物質の組み合わせを含んでもよい。投与単位形がカプセルである場合、上記した型の物質に加えて、液体担体などの担体を含んでもよい。他の種々の材料がコーティング剤として、あるいは投与単位の物理形態を修飾するために配合されてもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方で被覆されてもよい。
【０１２３】
滅菌注射可能な溶液は、必要な量の本発明の粒子を、上記した他の種々の成分と一緒に適当な溶媒に組み入れ、必要ならば、その後で滅菌処理を行うことで調製され得る。一般に、分散物は、種々の滅菌処理した活性成分を、主剤としての分散媒および／または他の成分を含有する、滅菌ビヒクルに組み入れることで調製される。滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製するための滅菌粉末の場合には、ある種の製法は、予め滅菌処理した液体媒から、活性成分の粉末の他に、付加的な所望の成分が得られる、真空乾燥または凍結乾燥方法を含んでもよい。液体媒は、必要ならば、適宜緩衝化されるべきであり、液体希釈剤（例えば、水）は、まず、注射の前に、十分なセイラインまたはグルコースで等張にされる。溶媒としてＤＭＳＯを用い、極端に迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性成分を狭い面積にデリバリーすると推測される、直接注射するための高濃度の組成物の調製も考慮される。
【０１２４】
該組成物は製造および貯蔵の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護される。エンドトキシン汚染は、最低限、例えば０．５ｎｇ／ｍｇ蛋白より低い、安全レベルで保持されることが認識されよう。
【０１２５】
特定の実施態様において、注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはその組み合わせなどの吸収を遅らせる物質を組成物にて用いることでもたらされうる。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様は、具体的には、メチルナルトレキソンの水性製剤または溶液をいう。かかる水性製剤はキレート化剤、緩衝化剤、酸化防止剤、所望により等張剤を含んでもよく、ｐＨは約３．０−３．５の間に調整されてもよい。
【０１２７】
併用療法
本発明の粒子に含まれるオピオイド受容体アンタゴニストの効能を強化または増強するために、該粒子は、オピオイド受容体活性により媒介される障害を撲滅および／または防止するもう一つ別の薬物などの、もう一つ別の療法と組み合わされてもよい。例えば、本発明の粒子は、効果的な量の第２オピオイド受容体アンタゴニストと組み合わせた量で提供されてもよい。加えて、本発明の粒子は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許出願番号第２００６／０２５８６９６号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０９６６２６号、またはＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０５３１９４号に記載の抗癌剤の有効量と組み合わせた量にて提供されてもよい。第２薬物は第２粒子に含まれてもよい。
【０１２８】
本発明の併用療法はインビトロまたはインビボにて用いることができると考えられる。これらの方法は、薬物を同時に、または薬物の別々の投与が所望の治療的有用性をもたらすような一定間隔の時間内に投与することを含む。このことは、細胞、組織または生物を組成物、例えば２種またはそれ以上の薬物を含む医薬上許容される組成物と接触させることにより、あるいは細胞を２種またはそれ以上の別個の組成物（一方の組成物が一の薬物を含み、他方がもう一つ別の薬物を含む）と接触させることにより達成されてもよい。
【０１２９】
本発明の粒子は他の薬剤に先行してもよく、並行してもよく、および／または数分から数週間に及び間隔でなされてもよい。薬剤が細胞、組織または生物に別々に適用される実施態様においては、一般に、各薬物のデリバリーの間で有効期間が終了せず、細胞、組織または生物に対して有利な組み合わせ効果を発揮しうることを確保する。例えば、このような場合には、一が細胞、組織または生物を、実質的に同時に（すなわち、約１分以内に）候補物質としての２，３または４以上のモダリティと接触させうると考えられる。他の態様において、１または複数の薬剤を、約１分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、１、２、３、４、５、６、７ または８週間またはそれ以上、あるいは本願明細書の記載から誘導可能な範囲にて、候補物質を投与する前に、および／または後に投与してもよい。
【０１３０】
薬剤の種々の併用療法を用いてもよい。かかる併用療法の例は、限定されるものではないが、以下の通りであり、ここで本発明の粒子が「Ａ」であり、第２オピオイド受容体アンタゴニストなどの第２薬剤が「Ｂ」である：
Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ｂ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ
Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ
Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
【０１３１】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するのに使用される。以下の実施例に開示されている技術が、本願発明者により見出された技術を示し、本発明を実施するのに十分に機能し、かくしてその実施における好ましいモードを構成すると考えることができることを当業者であれば認識するであろう。しかしながら、当業者は本発明の開示を考慮して、開示されている具体的な実施態様に多くの変化をもたらすことができ、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同様または類似する結果を得ることもできる。
【０１３２】
これらの実施例の各々にて用いられる試薬は市販されている。
【０１３３】
実施例１
メチルナルトレキソンを含む粒子の製造
School of Pharmacy、University of Santiago de Compostela、SpainのAlonso labによって開発された操作を用いた（Calvoら、1997；Fernandez−Urrusunoら、1999）。
【０１３４】
メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）（Mallinckrodt Chemicals、St. Louis、MO）を水に溶かし、ついでトリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）水溶液に組み入れた。高速磁気攪拌の下にキトサン水溶液を置き、ＭＮＴＸ含有のＴＰＰ溶液をゆっくりと該キトサン溶液に加えた。ついで、ＭＮＴＸ含有のナノ粒子が形成された。キトサン：ＴＰＰ：ＭＮＴＸの最終割合は約５／１.８／３.２（ｗ／ｗ／ｗ）であった。ＭＮＴＸナノ粒子を遠心分離操作により集め、上澄を捨て、残りのナノ粒子を凍結乾燥に付した。
【０１３５】
実施例２
メチルナルトレキソンを含む腸溶的に被覆された粒子の調製
腸溶的に被覆されたＭＮＴＸナノ粒子を、実施例１のナノ粒子をオイドラギット（登録商標）Ｌ１００およびマイバセット（登録商標）９−４５の混合物でカプセル化処理に付すことで調製した。例えば、米国特許第６,６０８,０７５号およびYuanら、２０００（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）を参照のこと。最終物質は３０−８０メッシュのフラクションであり、それは６０重量％のＭＮＴＸナノ粒子であった。United States Pharmacopoeia／National Formulary（The United States Pharmacopeia、1995）の方法に基づいて、胃中ｐＨで薬物の放出が９０％近く減少することがわかった。米国特許第６,６０８,０７５号およびYuanら、2000も参照のこと。
【０１３６】
実施例３
メチルナルトレキソンを含むヘテロ粒状物質の粒子の調製
Beckら、２００４に記載されている方法に従った。外側粒子を調製するのに、エピクロン１７０（登録商標）（０.１５３２ｇ）、ポリマー（ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）（ＭＷ＝６０,０００ｇ／モル）またはオイドラギット（登録商標）Ｓ１００）（１.０ｇ）およびアセトン（２６７.０ｍｌ）を用いた。この有機相を、中程度に磁気攪拌しながら、ツィーン８０（登録商標）（０.１５３２ｇ）含有の水溶液（５３３.０ｍｌ）に加えた。該溶液を減圧下で蒸発させることで濃縮し、ついで最終容量をアセトンを用いて１００ｍｌに調整し、１０ｍｇ／ｍｌのポリマー濃度に対応させた。
【０１３７】
内側粒子を調製するのに、ＭＮＴＸ溶液（１７ｍＭ、５０ｍＬ）をエアロジル（登録商標）２００（１.５０ｇ）に加えた。該混合物を小型噴霧乾燥機に供給し、ＭＮＴＸコアを有する粒子を生成した（供給速度：３.０ｍｌ／分；気体流速：５００ＮＬ／時間；噴霧空気圧：２００ｋＰａ；入口温度：１７０±４℃；出口温度：１１０±４℃；ノズル径０.７ｍｍ）。
【０１３８】
被覆工程を次のように行った：ＭＮＴＸ粒子（１.５ｇ）を磁気攪拌の下で外側粒子懸濁液（５０ｍＬ）に速やかに分散させた。この混合物を噴霧乾燥させてヘテロ粒状物質の粒子を得た。ここで、該粒子は、内側粒子がＭＮＴＸを含み、その内側粒子を囲う外側粒子が腸溶性コーティング剤として適するポリマーを含んだ（噴霧乾燥条件：供給速度：３.０ｍｌ／分；気体流速：５００ＮＬ／時間；噴霧空気圧：２００ｋＰａ；入口温度：１７０±４℃；出口温度：１１０±４℃；ノズル径０.７ｍｍ）。
【０１３９】
このナノ粒子はｐＨ依存性である。ｐＨ２．０（胃環境中のｐＨ）で、薬物放出は極めて遅かった。ｐＨ７．４で、薬物放出は１５分で略１００％であった（The United States Pharmacopeia、1995）。
【０１４０】
実施例４
粒子投与に伴うインビボでの血漿中濃度の研究
略語：Ｎ１−ＭＮＴＸ＝実施例２の粒子；Ｎ２−ＭＮＴＸ＝ＰＣＬを用いる実施例３の粒子
【０１４１】
体重が２００−３００ｇの雄のWistar strainラットを用いた。群１のラット（ｎ＝６）は１０ｍｇ／ｋｇの標準的なＭＮＴＸ（蒸留水中）；群２のラット（ｎ＝７）は１０ｍｇ／ｋｇのＮ１−ＭＮＴＸ（蒸留水中）；群３のラット（ｎ＝５）は１０ｍｇ／ｋｇのＮ２−ＭＮＴＸ（ｐＨ２の溶液中）を投与された。薬物を洗浄管を介して午前中に時間０で経口的に投与した。一群に６−８匹を用いた。
【０１４２】
血漿中ＭＮＴＸ濃度を測定するために、尾部静脈から血液サンプルを集めた。典型的には、サンプルを時間０から時間３６０分にわたって３０分毎に集めた。血漿中ＭＮＴＸ濃度を以前より報告されている方法（Osinskiら、2002）を適用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定した。血漿サンプルについての実際の検出限界は約２ｎｇ／ｍＬ（１００ｐｇ／注射）であった。
【０１４３】
ＭＮＴＸ、Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸをラットに経口投与した後の血漿中ＭＮＴＸ濃度を図１に示す。ＭＮＴＸ粒子の製剤（（Ｎ１−ＭＮＴＸおよびＮ２−ＭＮＴＸ）の両方のＭＮＴＸのラットにおける血流への吸収は、水性ＭＮＴＸの吸収と比べて極めて効率的であった。キトサン／ＴＰＰ／ＭＮＴＸ製剤（Ｎ１−ＭＮＴＸ）はエピクロン１７０（登録商標）製剤（Ｎ２−ＭＮＴＸ）よりも効率的であることを明らかにしたが、共に粒状物質でないＭＮＴＸよりもずっと優れた行動を示した。これらの結果はメチルナルトレキソンおよび他のオピオイドアンタゴニストの粒子製剤がこれらの化合物の哺乳動物の中枢神経系への吸収を著しく増加させ、かくして血漿中の治療用濃度に達するのに要する用量を減少させることを示す。
【０１４４】
文献
米国特許第３,７２３,４４０号
米国特許第４,１７６,１８６号
米国特許第４,３１１,８３３号
米国特許第４,３７７,５６８号
米国特許第４,４５７,９０７号
米国特許第４,４６２,８３９号
米国特許第４,５１８,４３３号
米国特許第４,５５６,５５２号
米国特許第４,６０６,９０９号
米国特許第４,６１５,８８５号
米国特許第４,６７０,２８７号
米国特許第４,７１９,２１５号
米国特許第４,８６１,７８１号
米国特許第５,１０２,８８７号
米国特許第５,２７０,３２８号
米国特許第５,５３６,５０７号
米国特許第５,５６７,４２３号
米国特許第５,５９１,４３３号
米国特許第５,５９７,５６４号
米国特許第５,６０９,８７１号
米国特許第５,６１４,２２２号
米国特許第５,６２６,８７５号
米国特許第５,６２９,００１号
米国特許第５,９７２,９５４号
米国特許第６,２７４,５９１号
米国特許第６,４５１,８０６号
米国特許第６,４６９,０３０号
米国特許第６,６０８,０７５号
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米国公開出願２００３／００２２９０９
米国公開出願２００６／０１０５０４６
米国公開出願２００６／０２５８６９６
米国公開出願２００８／００６４７４４
米国公開出願２００８／０１１３０３０
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ＰＣＴ出願 ＷＯ ０６／０９６６２６
ＰＣＴ出願 ＷＯ ０７／０５３１９４
ＰＣＴ出願 ＷＯ ９８／２５６１３
ＰＣＴ出願 ＷＯ ９９／２２７３７
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Yuan ら、Clin. Pharmacol. Ther.、６７：３９８−４０４、２０００.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子であって、該粒子の粒径が約３０−１０００ｎｍである、粒子。
【請求項２】
少なくとも１つの添加剤がポリマーである、請求項１記載の粒子。
【請求項３】
粒子がホモ粒状物質の粒子である、請求項１記載の粒子。
【請求項４】
オピオイド受容体アンタゴニストが末梢オピオイドアンタゴニストである、請求項１記載の粒子。
【請求項５】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級または第三級モルフィン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または第四級 ベンゾモルファンである、請求項１記載の粒子。
【請求項６】
第四級モルフィナンがＮ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファン、またはＮ−メチルナルメフェンの第四級塩である、請求項５記載の粒子。
【請求項７】
末梢オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンである、請求項５記載の粒子。
【請求項８】
粒子が２種のオピオイド受容体アンタゴニストを含む、請求項１記載の粒子。
【請求項９】
粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントが約０.１−３０％である、請求項１記載の粒子。
【請求項１０】
少なくとも１つの添加剤が多糖を含む、請求項１記載の粒子。
【請求項１１】
少なくとも１つの添加剤がポリフォスフェートである、請求項１記載の粒子。
【請求項１２】
少なくとも１つの添加剤が疎水性添加である、請求項１記載の粒子。
【請求項１３】
少なくとも１つの添加剤が親水性添加剤である、請求項１記載の粒子。
【請求項１４】
粒子が少なくとも２種の親水性添加剤を含む、請求項１３記載の粒子。
【請求項１５】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで正に帯電されている、請求項１３記載の粒子。
【請求項１６】
酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤がさらにはキトサンとして定められる、請求項１５記載の粒子。
【請求項１７】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで負に帯電されている、請求項１３記載の粒子。
【請求項１８】
酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤がさらにはトリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）として定められる、請求項１７記載の粒子。
【請求項１９】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤であり、第２親水性添加剤がさらには酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤として定められる、請求項１４記載の粒子。
【請求項２０】
酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤の、酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤に対する重量割合が２：１と８：１の間にある、請求項１９記載の粒子。
【請求項２１】
２種の親水性添加剤がさらにはキトサンおよび ＴＰＰとして定められる、請求項１９記載の粒子。
【請求項２２】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：４ないし５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２３】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：１６ないし５０：９：１６（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２４】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約２５：９：４と２５：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２５】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：１.８：３.２（ｗ／ｗ／ｗ）である、請求項２１記載の粒子。
【請求項２６】
オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンである、請求項２５記載の粒子。
【請求項２７】
粒子が腸溶性コーティング剤にて含まれ、腸溶的に被覆された粒子を形成し、その腸溶的に被覆された粒子が約３０−１０００ｎｍの粒径を有する、請求項１記載の粒子。
【請求項２８】
腸溶性コーティング剤がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項２９】
オイドラギット（登録商標）ポリマーがさらにオイドラギット（登録商標）Ｌ１００として定められる、請求項２８記載の粒子。
【請求項３０】
腸溶性コーティング剤がアセチル化単糖を含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項３１】
アセチル化単糖がさらにマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖として定められる、請求項３０記載の粒子。
【請求項３２】
マイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖がさらにマイバセット（登録商標）９−４５として定められる、請求項３１記載の粒子。
【請求項３３】
腸溶性コーティング剤がオイドラギット（登録商標）ポリマーおよびマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖の両方を含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項３４】
腸溶的に被覆された粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントが約０.１−３０％の範囲にある、請求項２７記載の粒子。
【請求項３５】
腸溶的に被覆された粒子のメッシュフラクションが約＋４０ないし＋９０メッシュフラクションの範囲にある、請求項２７記載の粒子。
【請求項３６】
請求項１の粒子と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１の粒子が懸濁液に含まれる、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
さらに、経口投与可能な医薬組成物として定められる、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口投与可能な医薬組成物が懸濁液またはカプセルにて含まれる、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
経口投与可能な医薬組成物がさらにフレーバー剤を含む、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４１】
さらに持続放出性医薬組成物として定められ、該持続放出性医薬組成物が経時的にオピオイド受容体アンタゴニストを放出するように処方されている、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項２７に記載の腸溶的に被覆された粒子および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
オピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む、粒子。
【請求項４４】
粒子の粒径が約５０ないし１０００ｎｍの範囲にある、請求項４３記載の粒子。
【請求項４５】
粒子の粒径が約２００ないし５００ｎｍの範囲にある、請求項４４記載の粒子。
【請求項４６】
粒子が懸濁液にて含まれる、請求項４３記載の粒子。
【請求項４７】
粒子が腸溶的に被覆されている、請求項４３記載の粒子。
【請求項４８】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナトレキソンとして定められる、請求項４３記載の粒子。
【請求項４９】
さらにポリアニオン性添加剤を含む、請求項４３記載の粒子。
【請求項５０】
ポリアニオン性添加剤がさらにトリポリリン酸ペンタナトリウムとして定義される、請求項４９記載の粒子。
【請求項５１】
粒子が医薬上許容される担体と共に医薬組成物にて含まれる、請求項４３記載の粒子。
【請求項５２】
医薬組成物がさらに持続放出性医薬組成物として定められ、該持続放出性医薬組成物がオピオイド受容体アンタゴニストを持続的に放出するように処方される、請求項５１記載の粒子。
【請求項５３】
請求項１に記載の複数の粒子を製造する方法であって、各粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを水に溶かし、オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を形成し；
（ｂ）該オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を第１添加剤を含む溶液に加え、オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を形成し；および
（ｃ）該オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を第２添加剤を含む溶液に加え、それで複数の粒子を製造する
ことを含む、方法。
【請求項５４】
オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を添加しながら、さらに第２添加剤を含む溶液を撹拌することを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
さらに、
（ｄ）該懸濁液を遠心分離に付し、そうしてその中にある液体をオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子より分離し；
（ｅ）上澄みを取り出し；および
（ｆ）該粒子を凍結乾燥に付す
ことを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
さらに、該粒子を腸溶性コーティング剤にてカプセル化することを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む、内側のより大きな粒子；および
（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤 および 少なくとも１つの添加剤を含む、外側のより小さな粒子
を含み、外側粒子の粒径が約１００−５００ｎｍの範囲にある、ヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項５９】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級モルフィナンである、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６０】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項５９記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６１】
内側のより大きな粒子がさらにマイクロ粒子として定められる、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６２】
工程（ａ）の内側のより大きな粒子がさらに充填剤を含む、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６３】
充填剤がＳｉＯ２を含む、請求項６２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６４】
充填剤がさらにはエアロジル（登録商標）２００として定められる、請求項６３記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６５】
内側のより大きな粒子が複数の外側粒子で被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストのコアを含む、請求項６２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６６】
外側のより小さな粒子が腸溶性コーティング剤として処方されている、請求項６５記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６７】
外側のより小さな粒子がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項６６記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６８】
工程（ｂ）の界面活性剤がホスファチジルコリンを含む、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６９】
界面活性剤がさらにエピクロン１７０（登録商標）として定められる、請求項６８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７０】
工程（ｂ）の界面活性剤がさらに非イオン性界面活性剤として定められる、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７１】
非イオン性界面活性剤がさらにツィーン（登録商標）８０として定められる、請求項７０記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７２】
外側のより小さな粒子が、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とする、持続放出性剤と一緒に処方される、請求項７１記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７３】
持続放出性剤がさらにポリ（カプロラクトン）として定められる、請求項７２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７４】
（ａ）１つのより大きな粒子を含む内側相であって、より大きな粒子がオピオイド受容体アンタゴニストおよび充填剤を含む、内側相；および
（ｂ）複数のより小さな粒子を含む外側相であって、各々のより小さな粒子がエピクロン１７０（登録商標）、ツィーン（登録商標）８０、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよびオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、外側相
を含む、ヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７５】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項７４記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７６】
複数のより小さな粒子の粒径が約３０−１０００ｎｍの範囲にある、請求項７４記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７７】
複数のヘテロ粒状物質の粒子および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物であって、該ヘテロ粒状物質の粒子が：
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む１つの内側のより大きな粒子；および
（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤および少なくとも１つの添加剤を含む複数の外側のより小さな粒子
を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍの間にある、医薬組成物。
【請求項７８】
さらに、経口投与可能な医薬組成物として定められる、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項７９】
経口投与可能な医薬組成物が懸濁液またはカプセルに含まれる、請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８０】
経口投与可能な医薬組成物がさらにフレーバー剤を含む、請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８１】
さらに持続放出性医薬組成物として定められる医薬組成物であって、持続放出性医薬組成物がオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方される、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８２】
外側粒子が腸溶性コーティング剤として処方されている、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８３】
外側粒子が、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とするように持続性放出剤と一緒に処方されている、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８４】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む、ヘテロ粒状物質の粒子の製法であって、
（ａ）複数の第１粒子を含む水性懸濁液を調製する工程；
（ｂ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む少なくとも１つの第２粒子を複数の第１粒子を含む水性懸濁液に分散させる工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を噴霧乾燥させる工程、
ここで第２粒子の粒径は複数の第１粒子の平均粒径よりも大きいこと、
を含む、方法。
【請求項８５】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらに第四級モルフィナンとして定められる、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
複数の第１粒子を含む水性懸濁液を濃縮することをさらに含む、請求項８４記載の方法。
【請求項８８】
複数の第１粒子を含む水性懸濁液が
（ａ）少なくとも２つの界面活性剤であって、１つの界面活性剤が水溶液に溶かされている界面活性剤；
（ｂ）少なくとも２つの添加剤；および
（ｃ）有機溶媒
を含む、請求項８４記載の方法。
【請求項８９】
複数の外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、請求項８４記載の方法。
【請求項９０】
オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子を患者に投与することを含む方法であって、該粒子が
（ａ）粒径が約３０−１０００ｎｍの粒子；または
（ｂ）内側粒子および外側粒子を有する粒状物質の粒子であって、内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、ここで、外側粒子の粒径が約１００−５００ｎｍである、方法。.
【請求項９１】
オピオイド受容体アンタゴニストが、第四級または第三級モルフィン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または第四級ベンゾモルファンである、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
第四級モルフィナンがＮ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファン、またはＮ−メチルナルメフェンの第四級塩である、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソである、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
投与が経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、またはそれらの組み合わせで行われる、請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
投与が経口的に、静脈内に、または注射を介してなされる、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
（ａ）の粒子がさらに請求項２７の腸溶的に被覆された粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９７】
（ｂ）の外側粒子がさらに複数の外側粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９８】
（ｂ）のヘテロ粒状物質の粒子が、さらに請求項６６のヘテロ粒状物質の粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９９】
粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方されている、請求項９０記載の方法。
【請求項１００】
少なくとも１つの添加剤が親水性添加剤である、請求項９０記載の方法。
【請求項１０１】
少なくとも１つの添加剤が多糖またはポリホスフェートを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０２】
少なくとも１つの添加剤がキトサンまたはトリホスフェートペンタナトリウムである、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
粒子が２種の親水性添加剤を含み、ここで第１親水性添加剤：第２親水性添加剤：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：４ないし５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
粒子がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０５】
約０.１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある用量のオピオイド受容体アンタゴニストを投与することを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０６】
患者が便秘、不快、掻痒、または尿閉に罹患しているか、またはその危険性のある、請求項９０記載の方法。
【請求項１０７】
患者が腸閉塞、術後腸閉塞、まひ性腸閉塞、分娩後腸閉塞、腹部手術の後で発症する胃腸障害および突発性便秘から選択される障害に罹患しているか、またはその危険性のある、請求項９０記載の方法。
【請求項１０８】
患者が血管形成に関連する癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、胆汁分泌の低下、膵臓分泌物の減少、胆道のけいれん、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性により媒介される障害を患っている、請求項９０記載の方法。
【請求項１０９】
少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子およびキトサンを含む粒子を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１０】
１つのオピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む腸溶的に被覆された粒子の有効量をオピオイドを投与する前に患者に経口投与することを含む、患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止する方法であって、該腸溶的に被覆された粒子が：
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１１１】
オピオイド誘発の副作用が、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉より選択される少なくとも一つの作用を含む、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級モルフィナンである、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１３】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１４】
粒子がメチルナルトレキソンの持続放出を供給するように処方されている、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１５】
粒子が医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物中に含まれる、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１６】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１７】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、腸溶的に被覆された粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１８】
１つの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量が、さらに以下のいずれかとして定められる、請求項１１７記載の方法：
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量。
【請求項１１９】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が約０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１１０記載の方法。
【請求項１２０】
オピオイドの投与に続いて、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に経口投与することを含む、オピオイド誘発の副作用の治療方法であって、粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２１】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、１つの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２３】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を阻害を治療する患者に経口投与することを含む、腹部手術の後の胃腸障害を治療する方法であって、粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２４】
手術より派生する痛みのためにオピオイドを患者が摂取する前に、患者の胃腸運動の阻害を防止する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与し、ここで該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２５】
手術より派生する痛みのためにオピオイドを摂取する患者の胃腸運動の阻害を治療する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与し、該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２６】
慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止または治療する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与することを含め、該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２７】
副作用が、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉である、請求項１２６記載の方法。
【請求項１】
オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子であって、該粒子の粒径が約３０−１０００ｎｍである、粒子。
【請求項２】
少なくとも１つの添加剤がポリマーである、請求項１記載の粒子。
【請求項３】
粒子がホモ粒状物質の粒子である、請求項１記載の粒子。
【請求項４】
オピオイド受容体アンタゴニストが末梢オピオイドアンタゴニストである、請求項１記載の粒子。
【請求項５】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級または第三級モルフィン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または第四級 ベンゾモルファンである、請求項１記載の粒子。
【請求項６】
第四級モルフィナンがＮ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファン、またはＮ−メチルナルメフェンの第四級塩である、請求項５記載の粒子。
【請求項７】
末梢オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンである、請求項５記載の粒子。
【請求項８】
粒子が２種のオピオイド受容体アンタゴニストを含む、請求項１記載の粒子。
【請求項９】
粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントが約０.１−３０％である、請求項１記載の粒子。
【請求項１０】
少なくとも１つの添加剤が多糖を含む、請求項１記載の粒子。
【請求項１１】
少なくとも１つの添加剤がポリフォスフェートである、請求項１記載の粒子。
【請求項１２】
少なくとも１つの添加剤が疎水性添加である、請求項１記載の粒子。
【請求項１３】
少なくとも１つの添加剤が親水性添加剤である、請求項１記載の粒子。
【請求項１４】
粒子が少なくとも２種の親水性添加剤を含む、請求項１３記載の粒子。
【請求項１５】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで正に帯電されている、請求項１３記載の粒子。
【請求項１６】
酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤がさらにはキトサンとして定められる、請求項１５記載の粒子。
【請求項１７】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで負に帯電されている、請求項１３記載の粒子。
【請求項１８】
酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤がさらにはトリポリリン酸ペンタナトリウム（ＴＰＰ）として定められる、請求項１７記載の粒子。
【請求項１９】
１つの親水性添加剤が酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤であり、第２親水性添加剤がさらには酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤として定められる、請求項１４記載の粒子。
【請求項２０】
酸性および中性のｐＨで正に帯電されている親水性添加剤の、酸性および中性のｐＨで負に帯電されている親水性添加剤に対する重量割合が２：１と８：１の間にある、請求項１９記載の粒子。
【請求項２１】
２種の親水性添加剤がさらにはキトサンおよび ＴＰＰとして定められる、請求項１９記載の粒子。
【請求項２２】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：４ないし５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２３】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：１６ないし５０：９：１６（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２４】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約２５：９：４と２５：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項２１記載の粒子。
【請求項２５】
キトサン：ＴＰＰ：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：１.８：３.２（ｗ／ｗ／ｗ）である、請求項２１記載の粒子。
【請求項２６】
オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンである、請求項２５記載の粒子。
【請求項２７】
粒子が腸溶性コーティング剤にて含まれ、腸溶的に被覆された粒子を形成し、その腸溶的に被覆された粒子が約３０−１０００ｎｍの粒径を有する、請求項１記載の粒子。
【請求項２８】
腸溶性コーティング剤がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項２９】
オイドラギット（登録商標）ポリマーがさらにオイドラギット（登録商標）Ｌ１００として定められる、請求項２８記載の粒子。
【請求項３０】
腸溶性コーティング剤がアセチル化単糖を含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項３１】
アセチル化単糖がさらにマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖として定められる、請求項３０記載の粒子。
【請求項３２】
マイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖がさらにマイバセット（登録商標）９−４５として定められる、請求項３１記載の粒子。
【請求項３３】
腸溶性コーティング剤がオイドラギット（登録商標）ポリマーおよびマイバセット（登録商標）抽出のアセチル化単糖の両方を含む、請求項２７記載の粒子。
【請求項３４】
腸溶的に被覆された粒子中のオピオイド受容体アンタゴニスト全体の重量パーセントが約０.１−３０％の範囲にある、請求項２７記載の粒子。
【請求項３５】
腸溶的に被覆された粒子のメッシュフラクションが約＋４０ないし＋９０メッシュフラクションの範囲にある、請求項２７記載の粒子。
【請求項３６】
請求項１の粒子と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１の粒子が懸濁液に含まれる、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
さらに、経口投与可能な医薬組成物として定められる、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口投与可能な医薬組成物が懸濁液またはカプセルにて含まれる、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
経口投与可能な医薬組成物がさらにフレーバー剤を含む、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４１】
さらに持続放出性医薬組成物として定められ、該持続放出性医薬組成物が経時的にオピオイド受容体アンタゴニストを放出するように処方されている、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項２７に記載の腸溶的に被覆された粒子および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
オピオイド受容体アンタゴニストおよびキトサンを含む、粒子。
【請求項４４】
粒子の粒径が約５０ないし１０００ｎｍの範囲にある、請求項４３記載の粒子。
【請求項４５】
粒子の粒径が約２００ないし５００ｎｍの範囲にある、請求項４４記載の粒子。
【請求項４６】
粒子が懸濁液にて含まれる、請求項４３記載の粒子。
【請求項４７】
粒子が腸溶的に被覆されている、請求項４３記載の粒子。
【請求項４８】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナトレキソンとして定められる、請求項４３記載の粒子。
【請求項４９】
さらにポリアニオン性添加剤を含む、請求項４３記載の粒子。
【請求項５０】
ポリアニオン性添加剤がさらにトリポリリン酸ペンタナトリウムとして定義される、請求項４９記載の粒子。
【請求項５１】
粒子が医薬上許容される担体と共に医薬組成物にて含まれる、請求項４３記載の粒子。
【請求項５２】
医薬組成物がさらに持続放出性医薬組成物として定められ、該持続放出性医薬組成物がオピオイド受容体アンタゴニストを持続的に放出するように処方される、請求項５１記載の粒子。
【請求項５３】
請求項１に記載の複数の粒子を製造する方法であって、各粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを水に溶かし、オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を形成し；
（ｂ）該オピオイド受容体アンタゴニスト溶液を第１添加剤を含む溶液に加え、オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を形成し；および
（ｃ）該オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を第２添加剤を含む溶液に加え、それで複数の粒子を製造する
ことを含む、方法。
【請求項５４】
オピオイド受容体アンタゴニスト／第１添加剤溶液を添加しながら、さらに第２添加剤を含む溶液を撹拌することを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
さらに、
（ｄ）該懸濁液を遠心分離に付し、そうしてその中にある液体をオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子より分離し；
（ｅ）上澄みを取り出し；および
（ｆ）該粒子を凍結乾燥に付す
ことを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
さらに、該粒子を腸溶性コーティング剤にてカプセル化することを含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む、内側のより大きな粒子；および
（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤 および 少なくとも１つの添加剤を含む、外側のより小さな粒子
を含み、外側粒子の粒径が約１００−５００ｎｍの範囲にある、ヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項５９】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級モルフィナンである、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６０】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項５９記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６１】
内側のより大きな粒子がさらにマイクロ粒子として定められる、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６２】
工程（ａ）の内側のより大きな粒子がさらに充填剤を含む、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６３】
充填剤がＳｉＯ２を含む、請求項６２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６４】
充填剤がさらにはエアロジル（登録商標）２００として定められる、請求項６３記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６５】
内側のより大きな粒子が複数の外側粒子で被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストのコアを含む、請求項６２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６６】
外側のより小さな粒子が腸溶性コーティング剤として処方されている、請求項６５記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６７】
外側のより小さな粒子がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項６６記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６８】
工程（ｂ）の界面活性剤がホスファチジルコリンを含む、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項６９】
界面活性剤がさらにエピクロン１７０（登録商標）として定められる、請求項６８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７０】
工程（ｂ）の界面活性剤がさらに非イオン性界面活性剤として定められる、請求項５８記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７１】
非イオン性界面活性剤がさらにツィーン（登録商標）８０として定められる、請求項７０記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７２】
外側のより小さな粒子が、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とする、持続放出性剤と一緒に処方される、請求項７１記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７３】
持続放出性剤がさらにポリ（カプロラクトン）として定められる、請求項７２記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７４】
（ａ）１つのより大きな粒子を含む内側相であって、より大きな粒子がオピオイド受容体アンタゴニストおよび充填剤を含む、内側相；および
（ｂ）複数のより小さな粒子を含む外側相であって、各々のより小さな粒子がエピクロン１７０（登録商標）、ツィーン（登録商標）８０、ポリ（カプロラクトン）ポリマーおよびオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、外側相
を含む、ヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７５】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項７４記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７６】
複数のより小さな粒子の粒径が約３０−１０００ｎｍの範囲にある、請求項７４記載のヘテロ粒状物質の粒子。
【請求項７７】
複数のヘテロ粒状物質の粒子および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物であって、該ヘテロ粒状物質の粒子が：
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む１つの内側のより大きな粒子；および
（ｂ）少なくとも１つの界面活性剤および少なくとも１つの添加剤を含む複数の外側のより小さな粒子
を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍの間にある、医薬組成物。
【請求項７８】
さらに、経口投与可能な医薬組成物として定められる、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項７９】
経口投与可能な医薬組成物が懸濁液またはカプセルに含まれる、請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８０】
経口投与可能な医薬組成物がさらにフレーバー剤を含む、請求項７８記載の医薬組成物。
【請求項８１】
さらに持続放出性医薬組成物として定められる医薬組成物であって、持続放出性医薬組成物がオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方される、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８２】
外側粒子が腸溶性コーティング剤として処方されている、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８３】
外側粒子が、オピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出することを可能とするように持続性放出剤と一緒に処方されている、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項８４】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む、ヘテロ粒状物質の粒子の製法であって、
（ａ）複数の第１粒子を含む水性懸濁液を調製する工程；
（ｂ）オピオイド受容体アンタゴニストを含む少なくとも１つの第２粒子を複数の第１粒子を含む水性懸濁液に分散させる工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を噴霧乾燥させる工程、
ここで第２粒子の粒径は複数の第１粒子の平均粒径よりも大きいこと、
を含む、方法。
【請求項８５】
オピオイド受容体アンタゴニストがさらに第四級モルフィナンとして定められる、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
複数の第１粒子を含む水性懸濁液を濃縮することをさらに含む、請求項８４記載の方法。
【請求項８８】
複数の第１粒子を含む水性懸濁液が
（ａ）少なくとも２つの界面活性剤であって、１つの界面活性剤が水溶液に溶かされている界面活性剤；
（ｂ）少なくとも２つの添加剤；および
（ｃ）有機溶媒
を含む、請求項８４記載の方法。
【請求項８９】
複数の外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、請求項８４記載の方法。
【請求項９０】
オピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む粒子を患者に投与することを含む方法であって、該粒子が
（ａ）粒径が約３０−１０００ｎｍの粒子；または
（ｂ）内側粒子および外側粒子を有する粒状物質の粒子であって、内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、ここで、外側粒子の粒径が約１００−５００ｎｍである、方法。.
【請求項９１】
オピオイド受容体アンタゴニストが、第四級または第三級モルフィン誘導体、ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート、カルボキシ−ノルモルフィナン誘導体、または第四級ベンゾモルファンである、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
第四級モルフィナンがＮ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロルフィン、Ｎ−ジアリルノルモルフィン、Ｎ−アリルレベロルファン、またはＮ−メチルナルメフェンの第四級塩である、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
オピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソである、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
投与が経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、へその緒内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム内に、局部的に、粘膜内に、非経口的に、直腸的に、結膜下的に、皮下的に、舌下的に、局所的に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルを介して、洗浄を介して、持続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部デリバリーを介して、局部的灌流を介して、標的細胞に直接曝すことを介して、またはそれらの組み合わせで行われる、請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
投与が経口的に、静脈内に、または注射を介してなされる、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
（ａ）の粒子がさらに請求項２７の腸溶的に被覆された粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９７】
（ｂ）の外側粒子がさらに複数の外側粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９８】
（ｂ）のヘテロ粒状物質の粒子が、さらに請求項６６のヘテロ粒状物質の粒子として定められる、請求項９０記載の方法。
【請求項９９】
粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを経時的に放出するように処方されている、請求項９０記載の方法。
【請求項１００】
少なくとも１つの添加剤が親水性添加剤である、請求項９０記載の方法。
【請求項１０１】
少なくとも１つの添加剤が多糖またはポリホスフェートを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０２】
少なくとも１つの添加剤がキトサンまたはトリホスフェートペンタナトリウムである、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
粒子が２種の親水性添加剤を含み、ここで第１親水性添加剤：第２親水性添加剤：オピオイド受容体アンタゴニストの割合が約５：９：４ないし５０：９：３２（ｗ／ｗ／ｗ）の間にある、請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
粒子がオイドラギット（登録商標）ポリマーを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０５】
約０.１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある用量のオピオイド受容体アンタゴニストを投与することを含む、請求項９０記載の方法。
【請求項１０６】
患者が便秘、不快、掻痒、または尿閉に罹患しているか、またはその危険性のある、請求項９０記載の方法。
【請求項１０７】
患者が腸閉塞、術後腸閉塞、まひ性腸閉塞、分娩後腸閉塞、腹部手術の後で発症する胃腸障害および突発性便秘から選択される障害に罹患しているか、またはその危険性のある、請求項９０記載の方法。
【請求項１０８】
患者が血管形成に関連する癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、胆汁分泌の低下、膵臓分泌物の減少、胆道のけいれん、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性により媒介される障害を患っている、請求項９０記載の方法。
【請求項１０９】
少なくとも１つのオピオイド受容体アンタゴニストを含む粒子およびキトサンを含む粒子を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１０】
１つのオピオイド受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つの添加剤を含む腸溶的に被覆された粒子の有効量をオピオイドを投与する前に患者に経口投与することを含む、患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止する方法であって、該腸溶的に被覆された粒子が：
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１１１】
オピオイド誘発の副作用が、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉より選択される少なくとも一つの作用を含む、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
オピオイド受容体アンタゴニストが第四級モルフィナンである、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１３】
第四級モルフィナンがさらにメチルナルトレキソンとして定められる、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１４】
粒子がメチルナルトレキソンの持続放出を供給するように処方されている、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１５】
粒子が医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物中に含まれる、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１６】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１７】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、腸溶的に被覆された粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１８】
１つの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量が、さらに以下のいずれかとして定められる、請求項１１７記載の方法：
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量。
【請求項１１９】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が約０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１１０記載の方法。
【請求項１２０】
オピオイドの投与に続いて、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に経口投与することを含む、オピオイド誘発の副作用の治療方法であって、粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２１】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、オピオイド受容体アンタゴニストの水溶液の有効量に満たない、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量が、１つの粒子に含まれない腸溶的に被覆されたオピオイド受容体アンタゴニストの有効量に満たない、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２３】
オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を阻害を治療する患者に経口投与することを含む、腹部手術の後の胃腸障害を治療する方法であって、粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２４】
手術より派生する痛みのためにオピオイドを患者が摂取する前に、患者の胃腸運動の阻害を防止する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与し、ここで該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２５】
手術より派生する痛みのためにオピオイドを摂取する患者の胃腸運動の阻害を治療する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与し、該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２６】
慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発の副作用を防止または治療する方法であって、オピオイド受容体アンタゴニストを含む腸溶的に被覆された粒子の有効量を患者に投与することを含め、該粒子が、
（ａ）約３０−１０００ｎｍの粒径を有する１の粒子；または
（ｂ）１の内側粒子および複数の外側粒子を有するヘテロ粒状物質の粒子であって、該内側粒子がオピオイド受容体アンタゴニストを含み、該外側粒子の各々が腸溶性剤を含み、外側粒子の平均粒径が約１００−５００ｎｍである、粒子
のいずれかである、方法。
【請求項１２７】
副作用が、腸運動阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、閉塞、胃運動低下、胃運動阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排出、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒および尿閉である、請求項１２６記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５２６８９８（Ｐ２０１１−５２６８９８Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６４３８（Ｐ２０１１−５１６４３８）
【出願日】平成２１年６月１５日（２００９．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４７３７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２５７６
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０１２４２７１２）ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１５日（２００９．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４７３７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２５７６
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０１２４２７１２）ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ (19)
【Ｆターム（参考）】
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