説明

オレキシンアンタゴニストとして有用であるピペリジン誘導体

本発明はイミダゾピリジンメチレン置換ピペリジン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩:
【化1】

[式中:
Arは、C1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個、2個、又は3個の原子を含む5若しくは6員のヘテロ環基からそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個の基で置換されるピリジニルであり、フェニル若しくはヘテロ環基はC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、又はシアノで場合により置換され、
は、(C1−4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロ(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、CN、NRであり、ここでRはHまたは、( C1−4)アルキルであり、RはHまたは(C1−4)アルキルであり、
は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルケニル、HO(C1−4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロ(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、CN、NRであり、ここでRはHまたは( C1−4)アルキルであり、RはHまたは(C1−4)アルキルであり、
は、(C1−4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロ(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、CN、NR10であり、ここでRはHまたは( C1−4)アルキルであり、R10はHまたは(C1−4)アルキルであり、
は、(C1−4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロ(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、CN、NR1112であり、ここでR11はHまたは(C1−4)アルキルであり、R12はHまたは( C1−4)アルキルであり、
nは0または1であり、
pは0または1であり、
qは0または1であり、
rは0または1である]。
【請求項2】
ピリジル基がピリジルの2位の炭素と、前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項3】
Arが一つの(C1−4)アルキル基および一つの(C1−4)アルコキシ基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項4】
Arが一つのメチル基および一つの(C1−4)アルコキシ基で置換されている、請求項3に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項5】
Arが一つの(C1−4)アルキル基およびプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている、請求項1〜3いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項6】
Arが一つのメチル基およびプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ、又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている、請求項5に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項7】
Arが一つの(C1−4)アルキル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項8】
Arが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項7に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
nが0であり、pが1であり、qが1であり、rが0であり、Rがアルキル、Rがアルキルであり、Arが一つの(C1−4)アルキル基および一つの(C1−4)アルコキシ基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項10】
がメチルであり、Rがメチルであり、Arが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項9に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項11】
nが0であり、pが1であり、qが0であり、rが1であり、Rが(C1−4)アルキルであり、Rがハロであり、Arが一つの(C1−4)アルキル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項12】
がメチルであり、Rがフルオロであり、Arが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項11に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項13】
nが1であり、pが1であり、qが0であり、rが0であり、Rが(C1−4)アルキルであり、Arが一つの(C1−4)アルキル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項14】
がクロロであり、Rがメチルであり、Arが一つのメチル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている、請求項13に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項15】
2−[((2S)−1−{[3−(エチルオキシ)−6−メチル−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−6−フルオロ−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−フルオロ−8−メチル−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(2−メチルプロピル)オキシ]−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6,8−ジメチル−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(2−メチルプロピル)オキシ]−2−ピリジニジル}カルボニル)−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
8−メチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(プロピルオキシ)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−{[(2S)−1−({3−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−メチル−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル)メチル}−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
8−メチル−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(1−メチルエチル)オキシ]−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−[((2S)−1−{[4−クロロ−3−(エチルオキシ)−6−メチル−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(2−メチルプロピル)オキシ]−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−{[(2S)−1−({3−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−メチル−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}−7,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−[((2S)−1−{[3−(エチルオキシ)−6−メチル−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−7、8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(プロピルオキシ)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
8−フルオロ−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(プロピルオキシ)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
8−フルオロ−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(2−メチルプロピル)オキシ]−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−{[(2S)−1−({3−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−メチル−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}−8−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6,7−ジメチル−2−{[(2S)−1−({6―メチル−3−[(2−メチルプロピル)オキシ]−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン
3−クロロ−2−{[(2S)−1−({3−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−メチル−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−クロロ−2−[((2S)−1−{[3−(エチルオキシ)−6−メチル−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−{[(2S)−1−({3−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−メチル−2−ピリジニル}カルボニル)−2−ピペリジニル]メチル}−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−[((2S)−1−{[6−エチル−3−(エチルオキシ)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−7、8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
6−フルオロ−8−メチル−2−({(2S)−1−[(6―メチル−3−フェニル−2−ピリジニル)カルボニル]−2−ピペリジニル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−オクサジアゾル−5−イル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(5−メチル−1,3−オクサゾル−2−イル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
2−[((2S)−1−{[3−(5−エチル−1,3−オクサゾル−2−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]−7,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(2−ピリミジニル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(3−メチル−5−イソクサゾリル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7,8−ジメチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン、、および
6−フルオロ−8−メチル−2−[((2S)−1−{[6−メチル−3−(2−ピリミジニル)−2−ピリジニル]カルボニル}−2−ピペリジニル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
から選択される、化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項16】
医薬として用いる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項17】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療に用いる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項18】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項17に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項19】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項18に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項20】
睡眠障害が、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、特定不能の睡眠異常症(307.47)などの睡眠異常症;原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害(307.47)、夜驚症(307.46)、夢遊症障害(307.46)および特定不能の錯眠(307.47)などの錯眠;別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)および別の精神障害に関連する過眠症(307.44);一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害;ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害;睡眠時無呼吸、および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項19に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項21】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療における医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項22】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項21に記載の使用。
【請求項23】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項22に記載の使用。
【請求項24】
睡眠障害が、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、特定不能の睡眠異常症(307.47)などの睡眠異常症;原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害(307.47)、夜驚症(307.46)、夢遊症障害(307.46)および特定不能の錯眠(307.47)などの錯眠;別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)および別の精神障害に関連する過眠症(307.44);一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害;ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害;睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項23に記載の使用。
【請求項25】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療方法であって、 前記患者に有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項26】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
睡眠障害が、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、特定不能の睡眠異常症(307.47)などの睡眠異常症;原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害(307.47)、夜驚症(307.46)、夢遊症障害(307.46)および特定不能の錯眠(307.47)などの錯眠;別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)および別の精神障害に関連する過眠症(307.44);一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害;ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害;睡眠時無呼吸、および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物およびまたはその医薬上許容される塩およびb)一つ以上の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。

【公表番号】特表2012−513442(P2012−513442A)
【公表日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−542804(P2011−542804)
【出願日】平成21年12月21日(2009.12.21)
【国際出願番号】PCT/EP2009/067658
【国際公開番号】WO2010/072722
【国際公開日】平成22年7月1日(2010.7.1)
【出願人】(397009934)グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】GLAXO GROUP LIMITED
【住所又は居所原語表記】Glaxo Wellcome House,Berkeley Avenue Greenford,Middlesex UB6 0NN,Great Britain
【Fターム(参考)】