本発明は、オートタキシン阻害剤としての式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）によるピペリジンおよびピラジン誘導体、ならびにリゾホスファチジン酸レベルの上昇および／またはオートタキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態、特に様々な癌の治療および／または予防ためのこのような化合物の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートタキシン阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体、ならびにリゾホスファチジン酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｃ ａｃｉｄ）レベルの上昇および／またはオートタキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される(propagated)生理学的および／または病態生理学的状態、特に種々の癌の治療および／または予防のためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートタキシン(Ａｕｔｏｔａｘｉｎ)(ＡＴＸ)は、リゾファチジルコリン(ＬＰＣ)をリゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)に変える(Ｔｏｋｕｍｕｒａら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、２７７：３９４３６；Ｕｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、１５８：２２７)ため、卵巣癌患者の腹水および血漿中のＬＰＡレベルの増加に明らかに関与する酵素である（Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５、１：１２２３；Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.１９９５、３０９：９３３）。
【０００３】
ＬＰＡは、平滑筋収縮、血小板凝集およびアポトーシスなどの数多くの生物学的および生化学的過程に影響を与える細胞内脂質メディエーターである（Ｔｉｇｙｉら、Ｐｒｏｇ.Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ.２００３、４２：４９８；Ｍｉｌｌｓら、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ ２００３、３：５８２；Ｌｙｎｃｈら、Ｐｒｏｓｔ.Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ.２００１、６４：３３）。さらに、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者の血漿および腹水中に高い濃度で見出される。
【０００４】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の増殖、生存、移動および隣接組織への浸潤を促進することが示されてきたが、これは転移の形成をもたらし得る(Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５、１：１２２３；Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.１９９５、３０９：９３３）。これらの生物学的および病態生物学的過程は、ＬＰＡによるＧタンパク質共役受容体の活性化によってスイッチが入れられる(Ｃｏｎｔｏｓら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍ.２０００、５８：１１８８)。
【０００５】
ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡに対する反応の変化は、卵巣癌の開始、進行または転帰の一因となり得る。さらに、ＬＰＡはまた、前立腺、乳房、黒色腫、頭頸部、腸および甲状腺の癌に潜在的に関与している。
【０００６】
腫瘍患者の治療の過程における全てのこれらの理由のために、ＬＰＡレベルを減少させることが望ましい。これは、ＬＰＡ生合成に関与している酵素(ＡＴＸなど)の阻害によって達成することができる(Ｓａｎｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、２７７：２１１９７(非特許文献１)；Ａｏｋｉら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００３、２７７：４８７３７)。
【０００７】
ＡＴＸは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼのファミリーに属する(Ｇｏｄｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ.１９９８、１６１：１１)。ＡＴＸは、腫瘍において高い度合いで発現し、腫瘍細胞の増殖および隣接組織への浸潤を引き起こし、これらの両方は転移の形成をもたらし得るため（Ｎａｍら、２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、２４１頁）、抗腫瘍療法のための重要な出発点である（Ｍｉｌｌｓら、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ ２００３、３：５８２；Ｇｏｔｏら、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.２００４、９２：１１１５）。さらに、血管形成の過程で、ＡＴＸは他の抗血管形成因子と共に、血管の形成をもたらす（Ｎａｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.２００１、６１：６９３８）。血管形成は、腫瘍に栄養素を確実に供給するため、腫瘍増殖の間の重要な過程である。したがって、血管形成の阻害は、阻害によって腫瘍が飢餓状態とする、癌および腫瘍治療の重要な出発点である（Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００７、６：２７３〜２８６）。
【０００８】
突然変異誘発の研究は、ＬＰＡ生成のためのＡＴＸのＰＤＥドメインの本質的な機能を示唆する。この特定のＰＤＥドメインは他の既知のＰＤＥと相同性をほとんど有していないが、ＮＣＥによって新薬の開発につながり得ると考えられている。
【０００９】
これに関連して創傷治癒に関与しているＬＰＡは他の経路によって生成されるため、ＡＴＸの阻害について、重度の副作用は予想されていない。
【００１０】
ＡＴＸは比較的新規な標的であるため、インビトロおよびインビボアッセイでのタンパク質生成についての前臨床データの量は、かなり限られている。標的依存性細胞モデルについて記載してこなかったが、ＬＰＡ自体は、インビトロおよびインビボでＡＴＸ阻害を追跡するのに優れたバイオマーカーである。構造情報も参照化合物も利用可能でない。
【００１１】
ＡＴＸを阻害することができる化合物は、Ｐｅｎｇら(Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７、１７：１６３４〜１６４０)（非特許文献２）に記載されている。記載された化合物は、脂質類似体を表し、これは構造的に本発明の化合物と類似性を共有しない。
【００１２】
さらなる従来技術の文献は、下記の通りである。
【００１３】
ＷＯ２００２／１０２３８０(特許文献１)は、第Ｘａ因子阻害剤としての単環式または二環式の炭素環および複素環について記載している。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１４】
ＷＯ２００３／０９７６１５は、糖尿病性ニューロパシーなどの線維増殖性疾患の治療を対象とし、トランスフォーミング増殖因子βキナーゼ受容体に選択的に結合する非ペプチド小分子を同定し、分子を対象に投与することを含む。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１５】
ＵＳ２００３／０１３９４３１は、切迫性尿失禁、疼痛、記憶障害、内分泌障害、精神病的行動、糖尿病、高血圧症および消化器障害を治療するための、キナゾリン−およびキノリノ−グアニジン誘導体の使用に関する。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１６】
ＷＯ２００４／０９９１９２は、代謝障害の治療において使用することができる複素環置換カルボン酸について記載している。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１７】
ＷＯ２００５／００３１００は、チューブリン阻害物質が媒介する疾患（癌、自己免疫疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、炎症およびウイルス感染など）の治療のためのキナゾリン誘導体の使用を扱っている。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１８】
ＷＯ２００６／０６２９７２は、凝固カスケードのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として機能し、心血管動脈血栓塞栓性障害、血栓塞栓性障害、不安定狭心症および急性冠動脈症候群の治療のために使用することができる複素環化合物を開示している。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００１９】
ＷＯ２００６／０７２８２８は、ＰＤＥ阻害剤、特に、ＰＤＥ１０阻害剤としての機能を果たす芳香族複素環キノリン化合物を対象とする。これらの化合物は、中枢神経系障害（精神病性障害、不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害など）の治療のために使用することができる。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２０】
ＷＯ２００６／０７４１４７は、癌、自己免疫疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、滑膜細胞過形成、炎症およびウイルス感染の治療のために使用することができる、カスパーゼ−３カスケード活性化剤としての４−アリールアミノ−キナゾリンを記載している。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２１】
ＷＯ２００６／１０８１０７は、ステロイドホルモン核内受容体モジュレーターであり、低カリウム血、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）および肥満の治療のために使用することができる、ジアリールアミン誘導体を扱っている。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２２】
ＷＯ２００７／０３０５８２は、不整脈、心房細動、心房粗動、上室性不整脈、消化器障害、食道炎および喘息の治療に有用な、カリウムチャネル１機能阻害剤（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）としてのアルキルアミン化合物(acompounds)に関する。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２３】
ＷＯ２００７／０７６０３４は、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害剤として機能し、Ｃ型肝炎または他のウイルス感染の治療に使用することができる、縮合二環式アレーン化合物を記載している。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２４】
ＷＯ２００７／１１０８６８は、ドーパミン受容体、好ましくはＤ４受容体に対するアンタゴニスト活性および／またはＰＤＥ５阻害活性を示す新規な複素環化合物を開示している。これらの化合物は、性欲の減少、オルガスム障害および勃起不全の治療のために使用することができる。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２５】
ＷＯ２００８／０６０６２１は、ケモカイン受容体アンタゴニストとしてのアミノピロリジンを対象とする。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２６】
ＷＯ２００８／０９１５８０は、殺真菌性アミド、および病原真菌によってもたらされる植物病害を制御するための方法に関する。この特許出願は、オートタキシンの阻害について言及していない。
【００２７】
本出願における任意の参考文献の引用は、その参考文献が本出願に対して関連性のある従来技術であることを承認するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開第２００２／１０２３８０号パンフレット
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｓａｎｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２、２７７：２１１９７
【非特許文献２】Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７、１７：１６３４〜１６４０
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の説明）
本発明は、新規なオートタキシン阻害剤を提供する目的を有する。
【００３１】
本発明の目的は驚いたことに、式（Ｉａ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供することによって一態様において解決される
【００３２】
【化１】

【００３３】
［式中、
Ｗ_１、Ｗ_２は、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］−」を形成し、
Ｙ_１は、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_２は、「−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_３は、「−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１は、「Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１５）」からなる群から独立に選択され、
Ｌは、
【００３４】
【化２】

【００３５】
からなる群から独立に選択され、
Ｂは、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」からなる群から独立に選択され、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」は、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、「Ｖ」からなる群から選択され、代わりに、Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂ、ならびにＲ３およびＲ４は一緒になって、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」を形成することができ、
Ｖは、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ２Ａ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ａ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ７Ａ８、−Ｏ−Ａ９、−Ｏ（−Ａ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ａ１１−Ｏ）_ｂ−Ａ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＡ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１６Ａ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＡ１８）（ＯＡ１９）、−ＯＳｉ（Ａ２０）（Ａ２１）（Ａ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ａ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａ２４、−ＮＡ２５Ｃ（Ｏ）−Ａ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ２９Ａ３０、−ＮＡ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ３２、−ＮＡ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ３４、−ＮＡ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ３６Ａ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ａ３８、−ＮＡ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４０、−Ｓ−Ａ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ａ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ａ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＡ４５Ａ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ａ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ４８）（ＯＡ４９）、−Ｓｉ（Ａ５０）（Ａ５１）（Ａ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＡ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＡ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＡ５５Ａ５６、−Ｃ（ＮＡ５７）−ＮＨＡ５８、−Ｃ（ＮＡ５９）−ＮＡ６０Ａ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６３−Ｏ−Ａ６４、−ＮＡ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６６−Ｏ−Ａ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６９−Ｏ−Ａ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ７２−Ｏ−Ａ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ａ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ７７Ａ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８０−Ｏ−Ａ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ８３−Ｏ−Ａ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＡ８６Ａ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８８−ＮＡ８９Ａ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＡ９２Ａ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ９４−ＮＡ９５Ａ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ９９Ａ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１０５Ａ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１０８Ａ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１１１Ａ１１２」からなる群から独立に選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ａ７、Ａ８および／またはＡ１６、Ａ１７および／またはＡ２９、Ａ３０および／またはＡ３６、Ａ３７および／またはＡ４５、Ａ４６および／またはＡ５５、Ａ５６および／またはＡ６０、Ａ６１および／またはＡ７７、Ａ７８および／またはＡ８６、Ａ８７および／またはＡ８９、Ａ９０および／またはＡ９２、Ａ９３および／またはＡ９５、Ａ９６および／またはＡ９９、Ａ１００および／またはＡ１０５、Ａ１０６および／またはＡ１０８、Ａ１０９および／またはＡ１１１、Ａ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
ｍは、独立に、０、１、２、または３であり、
ｎは、独立に、０、１、２、または３であり、
ｏは、独立に、０、１、２、または３である］。
【００３６】
本発明の目的は驚いたことに、式（Ｉｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供することによって一態様において解決される
【００３７】
【化３】

【００３８】
［式中、
Ｗ_１、Ｗ_２は、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］−」を形成し、
Ｙ_１は、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_２は、「−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１は、「Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１５）」からなる群から独立に選択され、
Ｌは、
【００３９】
【化４】

【００４０】
からなる群から独立に選択され、
Ｂは、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」からなる群から独立に選択され、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」は、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、「Ｖ」からなる群から選択され、
Ｖは、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ２Ａ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ａ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ７Ａ８、−Ｏ−Ａ９、−Ｏ（−Ａ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ａ１１−Ｏ）_ｂ−Ａ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＡ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１６Ａ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＡ１８）（ＯＡ１９）、−ＯＳｉ（Ａ２０）（Ａ２１）（Ａ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ａ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａ２４、−ＮＡ２５Ｃ（Ｏ）−Ａ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ２９Ａ３０、−ＮＡ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ３２、−ＮＡ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ３４、−ＮＡ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ３６Ａ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ａ３８、−ＮＡ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４０、−Ｓ−Ａ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ａ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ａ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＡ４５Ａ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ａ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ４８）（ＯＡ４９）、−Ｓｉ（Ａ５０）（Ａ５１）（Ａ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＡ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＡ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＡ５５Ａ５６、−Ｃ（ＮＡ５７）−ＮＨＡ５８、−Ｃ（ＮＡ５９）−ＮＡ６０Ａ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６３−Ｏ−Ａ６４、−ＮＡ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６６−Ｏ−Ａ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６９−Ｏ−Ａ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ７２−Ｏ−Ａ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ａ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ７７Ａ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８０−Ｏ−Ａ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ８３−Ｏ−Ａ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＡ８６Ａ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８８−ＮＡ８９Ａ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＡ９２Ａ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ９４−ＮＡ９５Ａ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ９９Ａ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１０５Ａ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１０８Ａ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１１１Ａ１１２」からなる群から独立に選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ａ７、Ａ８および／またはＡ１６、Ａ１７および／またはＡ２９、Ａ３０および／またはＡ３６、Ａ３７および／またはＡ４５、Ａ４６および／またはＡ５５、Ａ５６および／またはＡ６０、Ａ６１および／またはＡ７７、Ａ７８および／またはＡ８６、Ａ８７および／またはＡ８９、Ａ９０および／またはＡ９２、Ａ９３および／またはＡ９５、Ａ９６および／またはＡ９９、Ａ１００および／またはＡ１０５、Ａ１０６および／またはＡ１０８、Ａ１０９および／またはＡ１１１、Ａ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
ｎは、独立に、０、１、２、または３である］。
【００４１】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する
【００４２】
【化５−１】

【００４３】
【化５−２】

【００４４】
［式中、上記で定義するような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によると、
Ｙ_２は、独立に、単結合であり、
ｎは、独立に、２であり、
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｙ_１、Ｙ_３、Ｌ、Ｚ_１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記で定義するような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による意味を有する］。
【００４５】
好ましい実施形態において、
【００４６】
【化６】

【００４７】
が、独立に、
【００４８】
【化７】

【００４９】
からなる群から選択される化学基で置換されている、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５０】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｗ_１、Ｗ_２が、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ５ａ）−」を形成する、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５１】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｙ_１が、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、単結合」からなる群から独立に選択される、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５２】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｚ_１が、独立に、「Ｏ」である、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５３】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｂが、「（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル、[３,３']ビチオフェニル−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−(４−クロロ−フェニル)−４−メチル−チアゾール−５−イル、２−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロパン−イル、２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２,３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イル、２−ピリジン−２−イル、３−(４−クロロ−フェニル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、３,４,５−トリメトキシ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３,４−ジメチル−フェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３,５−ジブロモ−４−メチル−フェニル、３,５−ジブロモ−フェニル、３,５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル、３,５−ジクロロ−フェニル、３,５−ジメトキシ−フェニル、３,５−ジメチル−フェニル、３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ブロモ−５−クロロ−フェニル、３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４,５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−(１,２,３−チアジアゾール−４−イル)−フェニル、４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル、４−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル)−フェニル、４'−メチル−ビフェニル−２−イル、４'−メチル−ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３,５−ジメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル、４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−ニトロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−２−イル」からなる群から独立に選択される、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５４】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から選択される、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５５】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｖが、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から独立に選択される、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５６】
さらなる好ましい実施形態において、ｍが、独立に０、１または２であり、ｎが、独立に０、１または２であり、ｏが、独立に０、１または２である、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５７】
さらなる好ましい実施形態において、
Ｗ_１、Ｗ_２が、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ５ａ）−」を形成し、
Ｙ_１が、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１が、独立に、「Ｏ」であり、
Ｂが、「（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル、[３,３']ビチオフェニル−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−(４−クロロ−フェニル)−４−メチル−チアゾール−５−イル、２−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロパン−イル、２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２,３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イル、２−ピリジン−２−イル、３−(４−クロロ−フェニル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、３,４,５−トリメトキシ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３,４−ジメチル−フェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３,５−ジブロモ−４−メチル−フェニル、３,５−ジブロモ−フェニル、３,５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル、３,５−ジクロロ−フェニル、３,５−ジメトキシ−フェニル、３,５−ジメチル−フェニル、３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ブロモ−５−クロロ−フェニル、３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４,５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−(１,２,３−チアジアゾール−４−イル)−フェニル、４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル、４−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル)−フェニル、４'−メチル−ビフェニル−２−イル、４'−メチル−ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３,５−ジメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル、４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−ニトロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−２−イル」からなる群から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から選択され、
Ｖが、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から独立に選択され、
ｍが、独立に、０、１または２であり、
ｎが、独立に、０、１または２であり、
ｏが、独立に、０、１または２である、上記で定義するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに上記の好ましい実施形態を提供する。
【００５８】
別の態様において、発明の目的は驚いたことに、
【００５９】
【化８−１】

【００６０】
【化８−２】

【００６１】
【化８−３】

【００６２】
【化８−４】

【００６３】
【化８−５】

【００６４】
【化８−６】

【００６５】
【化８−７】

【００６６】
【化８−８】

【００６７】
【化８−９】

【００６８】
【化８−１０】

【００６９】
【化８−１１】

【００７０】
【化８−１２】

【００７１】
【化８−１３】

【００７２】
【化８−１４】

【００７３】
【化８−１５】

【００７４】
【化８−１６】

【００７５】
【化８−１７】

【００７６】
【化８−１８】

【００７７】
【化８−１９】

【００７８】
【化８−２０】

【００７９】
【化８−２１】

【００８０】
【化８−２２】

【００８１】
【化８−２３】

【００８２】
【化８−２４】

【００８３】
【化８−２５】

【００８４】
【化８−２６】

【００８５】
【化８−２７】

【００８６】
【化８−２８】

【００８７】
【化８−２９】

【００８８】
【化８−３０】

【００８９】
【化８−３１】

【００９０】
からなる群から選択される化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供することによって解決された。
【００９１】
疑義を避けるために、上記の例示した化合物の化学名および化学構造が誤って対応しない場合、化学構造が、化合物を明確に(unambiguously)定義すると見なされる。
【００９２】
本明細書において開示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）または（ＩＩｂ）の好ましいサブセット／実施形態、および化合物１〜１８９を含めた、全ての上記の一般的または明示的に開示されている化合物は、以下（本）発明の化合物と称する。
【００９３】
化合物、特に本発明による化合物を定義するための命名法は、本明細書において使用する場合一般に、化合物、特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【００９４】
上記の本発明の化合物の説明のために示した用語は常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り、下記の意味を有する。
【００９５】
「非置換の」という用語は、対応するラジカル(ｒａｄｉｃａｌ)、基(ｇｒｏｕｐ)または部分が置換基を有さないことを意味する。
【００９６】
「置換されている」という用語は、対応するラジカル、基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立に選択され、同一である必要はない。
【００９７】
「アルキル」または「Ａ」という用語、および接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は本発明の目的のために、分岐鎖または直鎖でよく、かつ１〜８個の炭素原子を好ましくは有する非環式飽和または不飽和の炭化水素ラジカル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルカニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_８−アルキニル）を意味する。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはまた、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合をさらに有し得る。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル(ビニル)、プロペニル(−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ(＝ＣＨ_２)−ＣＨ_３)、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル(docosnyl)、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル(−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３)、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ_１〜４−アルキルである。Ｃ_１〜４−アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９８】
「（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル」という用語は本発明の目的のために、分岐鎖または直鎖でよく、かつ９〜３０個の炭素原子を有する非環式飽和または不飽和の炭化水素ラジカル(即ち、Ｃ_９〜３０−アルカニル、Ｃ_９〜３０−アルケニルおよびＣ_９〜３０−アルキニル)を意味する。Ｃ_９〜３０−アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、Ｃ_９〜３０−アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。Ｃ_９〜３０−アルキニルはまた、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合をさらに有し得る。適切な（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキルラジカルの例は、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、ｃｉｓ−１３−ドコセニル(エルシル)、ｔｒａｎｓ−１３−ドコセニル(ブラシジル(brassidyl))、ｃｉｓ−１５−テトラコセニル(ネルボニル)およびｔｒａｎｓ−１５−テトラコセニルである。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は本発明の目的のために、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含有する１〜３個の環を有する、飽和および部分不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルはまた、二環系または多環系の一部でよく、例えば、シクロアルキルラジカルは、任意の可能性のある所望の環員（複数可）によって、本明細書に定義されているようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合している。一般式の化合物の結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ_３〜Ｃ_９−シクロアルキルおよびＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキルである。Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【０１００】
「ヘテロシクリル」という用語は本発明の目的のために、炭素原子、ならびに同一または異なる１個、２個、３個、４個、または５個のヘテロ原子、特に、窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５個または６個〜１４個の環原子の単環または多環系を意味する。環系は、飽和、一不飽和または多価不飽和でよいが、芳香族でなくてもよい。少なくとも２個の環からなる環系の場合、環は、縮合またはスピロまたは別の態様で結合していてもよい。このような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して結合し得る。「ヘテロシクリル」という用語にはまた、複素環が、ヘテロシクリル(heterocycyl)ラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、複素環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタニルである。
【０１０１】
「アリール」という用語は本発明の目的のために、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、さらに好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を意味する。「アリール」という用語にはまた、芳香族環が、アリールラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、アリールラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであり、しかし同様にインダニル、インデニル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【０１０２】
「ヘテロアリール」という用語は本発明の目的のために、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄（ヘテロ原子は同一または異なる）を含む、３〜１５員、好ましくは５〜１４員、さらに好ましくは５員、６員または７員の単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。窒素原子の数は、好ましくは０個、１個、２個、または３個であり、酸素および硫黄原子の数は、独立に、０個または１個である。「ヘテロアリール」という用語にはまた、芳香族環が、ヘテロアリールラジカルの任意の所望の可能性のある環員を介して本明細書に定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合しているものなどの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の部分である系が含まれる。一般式の化合物の結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能性のある環員によってもたらすことができる。適切な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル(benzdioxinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【０１０３】
本発明の目的のために、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(heterocycl)、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ上記定義の通りであり、かつシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが、アルキルラジカル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_８−アルキルラジカル、さらに好ましくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルラジカルを介して一般式の化合物に結合していることを意味する。
【０１０４】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるアルキルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ」である。
【０１０５】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるシクロアルキルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキルオキシ」である。
【０１０６】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【０１０７】
「アリールオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるアリールラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【０１０８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は本発明の目的のために、酸素原子に結合している上記の定義によるヘテロアリールラジカルを意味する。一般式の化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【０１０９】
「カルボニル」または「カルボニル部分」という用語は本発明の目的のために、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１１０】
「アルキルカルボニル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【０１１１】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【０１１２】
「アルコキシアルキル」という用語は本発明の目的のために、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【０１１３】
「ハロアルキル」という用語は本発明の目的のために、本明細書に定義されているような少なくとも１個のハロゲンと共に、少なくとも１個の炭素原子の置換基を含む、本明細書に定義されているようなアルキル基を意味する。
【０１１４】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という用語は本発明の目的のために、１種または適切な場合には複数のフッ素(Ｆ、フルオロ)、臭素(Ｂｒ、ブロモ)、塩素(Ｃｌ、クロロ)、またはヨウ素(Ｉ、ヨード)原子を意味する。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という命名は、それぞれ、２個、３個および４個の置換基を意味し、各置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立に選択することができる。「ハロゲン」は好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル(ハロアルキル)またはアルコキシ基(例えば、ＣＦ_３およびＣＦ_３Ｏ)上で置換されているとき、フッ素が最も好ましい。
【０１１５】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【０１１６】
「組成物」という用語は、医薬組成物において見られるように、本発明の目的のために、活性成分(複数可)と、担体を構成する不活性な成分(複数可)とを含む生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または成分の１つもしくは複数の解離から、または成分の１つもしくは複数の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的もしくは間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１１７】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを個別のニーズに提供することを意味すると理解すべきである。
【０１１８】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の任意の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を投与されなかった相当する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語にはまたその範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量が含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形態で意図される。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかにおいて不斉中心を有することができる。結果的に、本発明の化合物は、それらのラセミ化合物の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有し得る。
【０１２０】
したがって、例えば、１つまたは複数のキラリティー中心を有し、かつラセミ化合物またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、それ自体既知の方法によって本発明の化合物の純粋な光学異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物の分離は、キラルもしくは非キラル相上のカラム分離によって、または任意選択で光学活性な溶媒からの再結晶によって、または光学活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学活性な試薬（例えば、光学活性アルコールなど）による誘導体化、それに続くラジカルの除去によって行うことができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体として本発明の化合物の二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。
【０１２２】
可能であれば、本発明の化合物は、ケトエノール互変異性体などの互変異性体の形態でよい。
【０１２３】
本発明の化合物が、任意の所望のプロドラッグの形態（例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなど）であることは同様に可能であり、この場合、実際に生物活性のある形態は、代謝のみによって放出される。インビボで変換されて、生物活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供することができる任意の化合物は、本発明の範囲と精神の範囲内のプロドラッグである。
【０１２４】
様々な形態のプロドラッグは当技術分野で周知であり、
（ｉ）Ｗｅｒｍｕｔｈ ＣＧら、第３１章：６７１〜６９６、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９６；
（ｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９８５；および
（ｉｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、第５章：１３１〜１９１、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９１
に例えば記載されている。
【０１２５】
前記参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１２６】
化学物質は、適切な場合には同様に体内で所望の生物学的作用を誘発し得る代謝物（ある状況ではさらにより顕著な形態）に変換されることはさらに既知である。
【０１２７】
本発明の化合物のいずれかから代謝によってインビボで変換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲と精神の範囲内の代謝物である。
【０１２８】
本発明の化合物は、例えば、第二級または第三級アミンなどの十分に塩基性の基を有する場合、無機酸および有機酸によって塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と共に形成される。形成される塩はとりわけ、塩酸塩、クロリド(chlorided)、臭化水素酸塩、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシレート、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍でよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、例えば、カルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基などの十分に酸性の基を含有する場合、無機塩基および有機塩基によって、本発明の化合物の生理学的に容認される塩に変換することができる。適切な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍でよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、例えば、溶媒からまたは水溶液からの結晶化によって得ることができる、本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物の形態であることが同様に可能である。１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒和物または水分子が本発明の化合物と合わさり、溶媒和物および水和物が生じることもさらに可能である。
【０１３１】
「溶媒和物」という用語は、水和物、アルコラート、または結晶化の他の溶媒和物を意味する。
【０１３２】
化学物質が、多形形態または修飾と称される異なる秩序状態(order states)で存在する固体を形成することは既知である。多形物質の様々な修飾は、それらの物理的性質において非常に異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形形態で存在することができ、特定の修飾は、さらに準安定であり得る。化合物の全てのこれらの多形形態は、本発明に属すると見なされる。
【０１３３】
本発明の化合物は驚いたことに、オートタキシンの強力および／または選択的な阻害によって特徴付けられる。
【０１３４】
本発明の化合物の驚くほどに強力および／または選択的な酵素阻害によって、本発明の化合物は、従来技術の他のより強力または選択的でない阻害剤と比較してより低い用量で有利には投与することができ、一方同等のまたはさらにより優れた所望の生物学的作用をまた達成する。さらに、このような用量の低減は有利には、医薬品の有害作用がより少ないまたはそれどころか有害作用がないことをもたらし得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用される用量に関わらず、それ自体で望ましくない副作用の減少に結び付け得る。
【０１３５】
オートタキシン阻害剤である本発明の化合物は一般に、約３０μＭ未満、好ましくは約５μＭ未満の阻害定数ＩＣ_５０を有する。
【０１３６】
本発明の目的は驚いたことに、オートタキシン阻害剤としての本発明の化合物の使用を提供することによって、別の態様において解決された。
【０１３７】
「阻害性、阻害および／または遅延」という用語は本発明の目的のために、下記を意味することを意図する。「部分的または完全な阻害性、阻害および／または遅延」。この場合、測定および決定の通常の方法によってこのような阻害性、阻害、および／または遅延を測定および決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。したがって、部分的な阻害性、阻害および／または遅延は例えば、完全な阻害性、阻害および／または遅延に対して測定および決定することができる。
【０１３８】
本発明の目的は驚いたことに、別の態様において、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【０１３９】
【化９】

【０１４０】
（式中、Ｌは、
【０１４１】
【化１０】

【０１４２】
からなる群から選択され、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｙ_１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｖ、ｍは、上記で示すような意味を有する）と、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物
【０１４３】
【化１１】

【０１４４】
（式中、Ｂ、Ｙ_３、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、上記で示すような意味を有する）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンからなる群から選択される化合物とを反応させ、上記で示すような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_２は「Ｏ」を表す）を得るステップ、
または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物
【０１４５】
【化１２】

【０１４６】
（式中、Ｌは、
【０１４７】
【化１３】



【０１４８】
からなる群から選択され、Ｂ、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｖ、ｎ、ｏは、上記で示すような意味を有する）と、式（ＶＩ）の化合物
【０１４９】
【化１４】

【０１５０】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍは、上記で示すような意味を有する）とを反応させ、上記で示すような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｃ（Ｏ）−」を表す）を得るステップ、
または
（ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物
【０１５１】
【化１５】

【０１５２】
（式中、Ｌ、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、ｎ、ｏは、上記で示すような意味を有する）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１５３】
【化１６】

【０１５４】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０は、上記で示すような意味を有する）とを反応させ、上記で示すような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−」を表す）を得るステップ、
または
（ｄ）それらを酸性剤、塩基性剤、加溶媒分解(solvolysing)剤または水素化分解剤(hydrogenolysing agent)で処理することによって、それらの官能性誘導体（例えば、保護基を有する）の１つからそれらを遊離するステップ、
および／または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物の塩基または酸を、その塩の１つに変換するステップ
を含む、本発明の化合物を調製する方法を提供することによって解決された。
【０１５５】
本発明の目的は驚いたことに、別の態様において、
（ａ）式（ＩＩＩｂ）の化合物
【０１５６】
【化１７】

【０１５７】
（式中、Ｌは、
【０１５８】
【化１８】

【０１５９】
からなる群から選択され、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｙ_１、Ｒ１、Ｒ２は、上記で示すような意味を有する）と、式（ＩＶｂ）の化合物
【０１６０】
【化１９】



【０１６１】
（式中、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、上記で示すような意味を有する）、および１,１'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンからなる群から選択される化合物とを反応させ、上記で示すような式（Ｉｂ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_２は「Ｏ」を表す）を得るステップ、
または
（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物
【０１６２】
【化２０】

【０１６３】
（式中、Ｌは、
【０１６４】
【化２１】

【０１６５】
からなる群から選択され、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、ｎは、上記で示すような意味を有する）と、式（ＶＩｂ）の化合物
【０１６６】
【化２２】

【０１６７】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２は、上記で示すような意味を有する）とを反応させ、上記で示すような式（Ｉｂ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｃ（Ｏ）−」を表し、Ｙ_２は「単結合」または「−ＣＨ_２−」を表す）を得るステップ、
または
（ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物
【０１６８】
【化２３】

【０１６９】
（式中、Ｌ、Ｙ_２、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、上記で示すような意味を有する）と、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物
【０１７０】
【化２４】

【０１７１】
（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０は、上記で示すような意味を有する）とを反応させ、上記で示すような式（Ｉｂ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−」を表す）を得るステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を提供することによって解決された。
【０１７２】
全ての粗生成物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはペトロールエーテルをそれぞれ含有する溶媒混合物を使用して、標準的クロマトグラフィーにかけた。
【０１７３】
製造工程のさらなる詳細な記載については、例および下記の好ましい条件の概要をまたどうか参照されたい。
【０１７４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、酸または塩基との記載した反応によって得られる本発明の化合物を単離および／または処理することによって得ることができる。
【０１７５】
本発明の化合物およびまた本発明の化合物の調製のための出発物質は、例に記載されているような方法によって、または文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的研究において）に記載されているようなそれ自体既知の方法によって、正確には、既知でありかつ前記反応に適した反応条件下で調製される。それ自体既知の変形をまた本明細書で使用することができるが、本明細書ではより詳細には記載しない。
【０１７６】
特許請求した方法のための出発物質は必要に応じて、出発物質を反応混合物から単離することによってではなく、代わりに出発物質を本発明の化合物にさらに直ちに変換することによってインサイチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)で形成し得る。他方、反応を段階的に行うことが可能である。
【０１７７】
好ましくは、化合物の反応は、それぞれの反応条件下で、好ましくは不活性である適切な溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒の例は、炭化水素(ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど)；塩素化炭化水素(トリクロルエチレン(trichloroethylene)、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど)；アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど)；エーテル(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなど)；グリコールエーテル(エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など)；ケトン(アセトンまたはブタノンなど)；アミド(アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)など）；ニトリル(アセトニトリルなど)；スルホキシド(ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)など)；ニトロ化合物(ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど)；エステル（酢酸エチルなど）、あるいは前記溶媒の混合物、または水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適切な極性溶媒のための例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはこれらの混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
【０１７８】
上記のように、反応温度は、反応段階および使用される条件によって約−１００℃〜３００℃の間である。
【０１７９】
反応時間は一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件によって数分から数日の範囲である。適切な反応時間は、当技術分野において既知の方法、例えば反応のモニタリングによって容易に決定することができる。上記で示した反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に、１０分〜４８時間の範囲にある。
【０１８０】
本発明の化合物の塩基は、例えば、エタノールなどの好ましくは不活性溶媒中での当量の塩基および酸の反応、それに続く蒸発によって、酸を使用して関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のための適切な酸は、特に生理学的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸(塩酸または臭化水素酸など)、リン酸(例えばオルトリン酸など)、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース−１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。
【０１８１】
生理学的に許容されない酸を有する塩、例えば、ピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離および／または精製することができる。
【０１８２】
他方、本発明の化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。適切な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリシンを有する塩である。
【０１８３】
必要に応じて、本発明の化合物の遊離塩基は、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、強塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど)による処理によって、それらの塩から遊離することができる。本発明の化合物が遊離酸性基を有する場合、塩の形成は、塩基による処理によって同様に達成することができる。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または第一級、第二級もしくは第三級アミンの形態の有機塩基である。
【０１８４】
本明細書に記載されている全ての反応段階に引き続いて、任意選択で１つまたは複数の後処理手順および／または単離手順を行うことができる。適切なこのような手順は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的研究から当技術分野において既知である。このような手順の例には、これらに限定されないが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分画結晶化、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、ならびに乾燥手順、特に、真空中および／または高温での乾燥手順が含まれる。
【０１８５】
本発明の目的は驚いたことに、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって、別の態様において解決された。
【０１８６】
本発明の目的は驚いたことに、リゾホスファチジン酸レベルの増加および／またはオートタキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって、別の態様において解決された。上記の状態を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が含まれることを意図する。
【０１８７】
本発明の目的は驚いたことに、「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺の癌腫、結合組織腫瘍、軟部肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房の癌腫、腸癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍／卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸部の癌腫、子宮体癌、子宮体部の癌腫、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化症、眼疾患(ophthalmic diseases)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、ならびに／あるいは移植片拒絶」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによって別の態様において解決された。上記の状態の治療および／または予防のための医薬の調製のための相当する使用が含まれることを意図する。
【０１８８】
本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の治療、予防、抑制または寛解において、本発明の化合物は、１種または複数の他の活性物質(成分、薬物)と組み合わせて使用し得る。典型的には、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独より安全もしくは有効であり、または組合せは、個々の薬物の相加特性に基づいて予想されるより安全もしくは有効である。このような他の薬物(複数可)は、本発明の化合物と同時または順次に通常使用される経路および量で投与し得る。本発明の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に使用するとき、このような他の薬物(複数可)および本発明の化合物を含有する組合せ生成物が好ましい。しかし、併用療法にはまた、本発明の化合物および１種または複数の他の薬物が異なる重なるスケジュールで投与される治療が含まれる。他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物または他の活性成分または両方は、それぞれが単独で使用されるよりも低い用量で効果的に使用し得ることが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与してもよい他の活性物質(成分、薬物)の例には、これらに限定されないが、表１に一覧表示する化合物クラスおよび特定の化合物が含まれる。
【０１９０】
【表１−１】

【０１９１】
【表１−２】

【０１９２】
【表１−３】

【０１９３】
【表１−４】

【０１９４】
【表１−５】

【０１９５】
【表１−６】

【０１９６】
【表１−７】

【０１９７】
【表１−８】

【０１９８】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、下記などの１種または複数の既知の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、リバーストランスクリプターゼ阻害剤、血管形成阻害剤。
【０１９９】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与するのに特に適合している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者には既知である（ＷＯ００／６１１８６）。
【０２００】
「エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、エストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２,２−ジメチル−プロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【０２０１】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、アンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的例は、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンである。
【０２０２】
「レチノイド受容体モジュレーター」という用語は本発明の過程では、作用機序とは独立に、レチノイド受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドである。
【０２０３】
「細胞毒」という用語は本発明の過程では、細胞機能(複数可)に対する直接作用によって細胞死を主として誘発し、または細胞収縮(cell myosis）を妨害もしくは阻害する化合物を意味する(アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤など)。細胞毒の非限定的例は、チラパジミン(tirapazimin）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシット(dibromodulcit)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファン−トシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ(amindichloro)（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ)−ビス−ｍｕ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−ｍｕ−[ジアミン−プラチン(ＩＩ)]ビス−[ジアミン(クロロ)プラチン(ＩＩ)]−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化アルセニウム(arsenium trioxide）、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デスアミノ−３'−モルホリノ−１３−デスオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デスアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(ＷＯ００／５００３２)である。
【０２０４】
微小管阻害剤の非限定的例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデスヒドロ−４'−デスオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール、リゾキシン(rhizoxine)、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatine)、セマドチン(cemadotine)、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。
【０２０５】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ−[ｄｅ]−ピラノ−［３',４'：ｂ,７］インドリジノ[１,２ｂ]キイノリン(quinoline)−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン、ルルトテカン、７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシド−ホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デスオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)エチル］−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ）−９−[２−［Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１，３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]−ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−ｄｅ]−アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサン−テン(then)−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチル−アミノ)−エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２０６】
抗増殖剤の非限定的例は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など）、ならびに代謝拮抗剤、例えば(scuh as)エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexide)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デスオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デスオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デスオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル］−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミニン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザ−テトラシクロ−(７.４.１.０.０)−テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアン−２'−デスオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド−チオセミカルバゾンである。
【０２０７】
「抗増殖剤」はまた、「血管形成阻害剤」として一覧表示されなかった増殖因子に対するモノクローナル抗体(トラスツズマブなど）、および腫瘍抑制遺伝子(ｐ５３等)を含む。
【０２０８】
本発明の別の態様において、上記の態様および実施形態による医薬を提供し、このような医薬中に、少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質（薬物、成分）を含む。
【０２０９】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の薬理学的活性物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【０２１０】
本発明の別の態様において、上記の態様および実施形態による医薬を提供し、医薬は、少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質による治療の前および／または間および／または後に適用される。
【０２１１】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の薬理学的活性物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【０２１２】
本発明の別の態様において、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２１３】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体および／または本発明の化合物以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物を含有する。
【０２１４】
本発明の別の態様において、少なくとも１種の本発明の化合物、少なくとも１種の本明細書に記載されているような本発明の化合物以外の薬理学的活性物質、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を開示する。
【０２１５】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による１種または複数の化合物、ならびに固体、液体または半流動体の添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体、および本発明による化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または複数の化合物が、適切な剤形に変換されることを特徴とする、前記医薬組成物を製造するための方法である。
【０２１６】
本発明の別の態様において、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書に記載されているような少なくとも１種の医薬組成物と、本発明の化合物以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質とを含むキットを提供する。
【０２１７】
本発明の医薬組成物は、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与し得る。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋内、吸入用、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的、または口腔経路によってでよい。代わりにまたは同時に、投与は経口経路によってでよい。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康、および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果の性質によって決まる。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０２１８】
適切な剤形には、これらに限定されないが、例えば、下記のような当技術分野において既知の方法によって生成することができるカプセル剤、錠剤、小丸剤、糖剤、半固形剤、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、ハップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、溶液剤、シロップ剤、エアゾール、懸濁剤、乳剤が含まれる。
錠剤：活性成分（複数可）および助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接圧縮法）、圧縮前に、任意選択で混合物の一部の顆粒化。
カプセル剤：活性成分(複数可)および助剤を混合して、流動性粉末を得る。任意選択で粉末の顆粒化、粉末／粒質物の開放カプセル中への充填、カプセルのキャッピング。
半固形剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）：活性成分(複数可)を水性または脂肪性担体に溶解／分散；続いて水相／脂肪相を相補的脂肪相／水相と混合、均質化（クリーム剤のみ）。
坐剤（直腸用および膣用）：熱によって液化する担体材料に活性成分（複数可）を溶解／分散（直腸用：担体材料は通常ワックス；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物の坐剤型へのキャスティング、徐冷、型からの坐剤の取出。
エアゾール：活性剤（複数可）を噴射剤に分散／溶解、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
【０２１９】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の生成のための非化学的経路は、本発明の１種または複数の化合物を、このような治療を必要としている患者への投与に適した剤形に変化させる当技術分野において既知の適切な機械的手段についての処理ステップを含む。通常、１種または複数の本発明の化合物の、このような剤形への変化は、担体、添加剤、助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を添加することを含む。適切な処理ステップには、これらに限定されないが、それぞれの活性および非活性成分を合わせること、微粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、キャスティングおよび／または圧縮することが含まれる。前記処理ステップを行うための機械的手段は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版から当技術分野において既知である。この点において、活性成分は好ましくは、少なくとも１種の本発明の化合物、および貴重な医薬特性を示す、本発明の化合物以外の１種または複数のさらなる化合物、好ましくは本明細書において開示されている本発明の化合物以外の医薬活性剤である。
【０２２０】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液剤、好ましくは油をベースとする溶液剤もしくは水溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、局所使用に適しているのは、軟膏剤、クリーム剤または散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥してもよく、生成した凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤の製剤のために使用される。示される製剤は、無菌化されてもよく、かつ／または助剤（滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、色素、フレーバーおよび／または複数のさらなる活性成分、例えば、１種または複数のビタミンなど）を含む。
【０２２１】
適切な添加剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、かつ本発明の化合物と反応しない有機または無機物質である（例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン）、セルロース調製品など）、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリン）。
【０２２２】
必要に応じて、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を加えてもよい。助剤には、これらに限定されないが、流量調整剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩(ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど)、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。糖衣錠コアは、必要に応じて胃液に対して耐性がある適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を任意選択で含有し得る濃縮した糖類溶液を使用し得る。胃液に対して耐性があるコーティングを生成するために、または持続性作用の利点を可能にする剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠もしくは丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含むことができ、後者は前者の上の外皮を形成する。２種の成分は、腸溶層によって分離することができ、腸溶層は胃内での崩壊に抵抗する役目を果たし、かつ内側の成分が未変化で十二指腸を通過し、または放出が遅延することを可能にする。種々の材料を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸の例えばセラック、アセチルアルコール、適切なセルロース調製品の溶液(フタル酸アセチルセルロース、酢酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)などの材料との混合物が含まる。例えば、同定のため、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０２２３】
適切な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適した有機または無機物質であり、新規な化合物と反応しない（例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリー）。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ剤または坐剤は、経腸投与のために使用され、溶液剤、好ましくは油性溶液剤もしくは水溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントは、非経口投与のために使用され、軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所適用のために使用される。本発明の化合物はまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を生成するために使用することができる。
【０２２４】
示された製剤は、無菌化することができ、かつ／あるいは添加剤（滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または芳香剤など）を含有することができる。製剤はまた、必要に応じて、１種または複数のさらなる活性化合物、例えば、１種または複数のビタミンを含有することができる。
【０２２５】
経口的に使用することができる他の医薬製剤には、ゼラチンでできている押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）でできている軟質密閉カプセル剤が含まれる。押込嵌めカプセル剤は、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど）、および任意選択で安定剤と混合し得る、顆粒剤の形態の活性化合物を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は好ましくは、脂肪油、または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０２２６】
新規な本発明の組成物が経口的投与のために組み込まれていてもよい液体形態には、水溶液剤、適切に香味を付けたシロップ剤、水性または油懸濁剤、および食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油など）を有する香味を付けた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散化剤または懸濁化剤には、合成および天然のガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０２２７】
非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁剤としての活性化合物の懸濁剤を投与し得る。適切な親油性溶剤またはビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（化合物は、ＰＥＧ−４００中で可溶性である）が含まれる。
【０２２８】
水性注射用懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含めた、懸濁剤の粘性を増加させる物質を含有してもよく、任意選択で懸濁剤はまた、安定剤を含有してもよい。
【０２２９】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分が噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えば、ＣＯ_２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁しているスプレーを使用することが可能である。活性成分は有利には微粉化形態にて本明細書で使用され、この場合、１種または複数のさらなる生理学的に許容される溶剤、例えば、エタノールが存在してもよい。吸入溶液は、従来の吸入器の補助により投与することができる。
【０２３０】
直腸に使用することができる可能性のある医薬製剤には、活性化合物の１種または複数と坐剤基剤との組合せからなる、例えば坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなる、ゼラチンの直腸用カプセル剤を使用することもまた可能である。可能性のある基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０２３１】
医薬品において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態が可能である。しかし、他の塩は、本発明の化合物または薬学的に許容される本発明の化合物の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、薬学的に許容される酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など）の溶液と混合することによって形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機塩基から形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれてもよい。
【０２３２】
医薬製剤は、ヒトおよび動物の医薬品において医薬として用いることができる。本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を投与されなかった相当する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語にはまたその範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量が含まれる。本発明の１種または複数の化合物の前記治療有効量は、当業者には既知であり、または当技術分野において既知の標準的方法によって容易に決定することができる。
【０２３３】
本発明の化合物およびさらなる活性物質は一般に、市販の製剤と同じように投与される。通常、治療的に有効な適切な用量は、用量単位毎に０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇの間、特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの間の範囲にある。１日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【０２３４】
用量レベルは、特定の化合物の機能、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変更することができることを当業者であれば容易に認識するであろう。特定の化合物のいくつかは、他よりもより強力である。所与の化合物のための好ましい投与量は、種々の手段によって当業者は容易に決定することができる。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０２３５】
本発明の目的のために、全ての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい実施形態において、このような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯類、ウマ科、ウシ亜科、犬科、ネコ科、家畜、ウシ、家畜類、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、ノウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。さらに好ましくは、このような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０２３６】
しかし、個々の患者のための特定の用量は、多数の要因、例えば、用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与時間および経路、排泄率、投与の種類および投与される剤形、医薬品の組合せ、ならびに治療が関連する特定の障害の重症度によって決まる。個々の患者のための特定の治療有効用量は、通例の実験法によって、例えば、治療的処置を助言または参加する医師または内科医によって容易に決定することができる。
【０２３７】
多くの障害の場合、対象化合物で処理する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験によって決定し得る。典型的には、細胞の培養物を、活性剤が関連する反応を示すのに十分な期間、通常約１時間から１週間、様々な濃度で対象化合物と合わせる。インビトロ試験のために、生検試料からの培養細胞を使用し得る。
【０２３８】
たとえさらなる詳細がなくても、当業者であれば上記の説明を最も広範な範囲で利用することができるであろうことが想定される。したがって、好ましい実施形態は、単に説明的な開示として見なすべきであり、これは絶対的に決して限定するものではない。
【０２３９】
上記および下記で、全ての温度は、℃で示す。下記の例において、「従来の後処理」とは、必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を加え、必要に応じて最終生成物の構成によってｐＨを２〜１０に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。精製した化合物を、必要に応じて、凍結乾燥する。
【０２４０】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
略語および頭字語の一覧：
ＡｃＯＨ 酢酸、ａｎｈ 無水、ａｔｍ 気圧、ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ １,１'−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ 濃縮された、ｄ 日、ｄｅｃ 分解、ＤＭＡＣ ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(ＩＨ)−ピリミジノン、ＤＭＦ ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、ＥｔＯＨ エタノール(１００％)、Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル、Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン、ｈ 時間、ＭｅＯＨ メタノール、ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ 石油エーテル(沸点範囲３０〜６０℃)、ｔｅｍｐ. 温度、ＴＨＦ テトラヒドロフラン、ＴＦＡ トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル。
【０２４１】
全ての引用文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本発明を下記の例によってさらに詳細に説明するが、それらには限定されない。
【実施例】
【０２４２】
Ｉ．本発明の選択した化合物の合成
下記の化合物を合成および特性決定した。しかし、これらの化合物を別の方法で調製および特性決定することは当業者の知識内である。
【０２４３】
例１
４−［１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−炭酸−３，５−ジクロロ−ベンジルエステル８の合成
【０２４４】
【化２５】

【０２４５】
ａ． Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン１（５０．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）および前駆体２（７０．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に与え、ナトリウム−アセトキサボロンヒドリド(acetoxaboronhydride)（７０．０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。ＭｅＯＨの主要部分を、ロータリーエバポレーターによって真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、さらなる処理をせずに直接使用することができた（無色の油３、１０１ｇ、２５５ｍｍｏｌ、９５％）。
【０２４６】
ｂ． 中間体３（１０１ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に与え、Ｐｄ／Ｃ−５％（２２．０ｇ、５２．３％水）を加えた。それを水素雰囲気および標準圧力下にて１６ｈ撹拌した。約６Ｌの水素を使い果たした。反応混合物を濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。黄色がかった油性生成物４はゆっくりと結晶化し、さらなる処理をせずに使用した（５８．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ、８６％）。
【０２４７】
ｃ． １Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−炭酸５（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および中間体４（３．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．６０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノールによる勾配)によって直接精製した。無色の固体を得た（６、３．４０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、４４％）。
【０２４８】
ｄ． 中間体６（３．４０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、２−プロパノール（２５ｍＬ）中の６ＮのＨＣｌを加え、ＲＴで５ｈ撹拌を続けた。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に微粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。二塩化水素化物として無色の固体７を得た（３．１５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、９９％）。
【０２４９】
ｅ． ３,５−ジクロロベンジルアルコール（７５．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１,１'−カルボニルジイミダゾール（６８，１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで２ｈ続けた。この混合物に中間体７（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。撹拌をＲＴで１８ｈ続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールによる勾配）によって精製した。このように得られた無色の固体は、生成物８（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６５％）である。
【０２５０】
上記の記載と同様に、下記のアミンを、中間体４の代わりに、使用した。
【０２５１】
【化２６】



【０２５２】
同様に、中間体５を、下記の酸によって置き換えた。
【０２５３】
【化２７】

【０２５４】
例２
６−（４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン１４の合成
【０２５５】
【化２８】

【０２５６】
ｆ． ３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸９（４．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）に溶解し、還流させながら２ｈ沸騰させた。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、それ以上精製することなく直接使用した。赤褐色の油を得た（１０、４．８７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、９６％）。
【０２５７】
ｇ． 中間体４（５１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に与え、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。続いて、同じ温度で、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した酸塩化物１０（９０５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。無色の固体を得て（１１、７９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、８８％）、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０２５８】
ｈ． 中間体１１(０．７５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ)を２−プロパノール（１０ｍＬ）中の６ＮのＨＣｌに溶解し、撹拌をＲＴで１ｈ続けた。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に微粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。無色の固体１２を、二塩化水素化物として得た（５４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、７９％）。
【０２５９】
ｉ． ２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール(benzooxazole)−６−炭酸１３（３８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１２（９５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．７２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に与えた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。油性残渣をジエチルエーテルと共に微粉砕し、新たに生じた固体を濾過した。無色の固体（１４、５０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４４％）を高純度で得た。
【０２６０】
上記の記載と同様に、下記のアミンを、中間体４の代わりに使用した。
【０２６１】
【化２９】



【０２６２】
同様に、中間体１３を、下記の酸によって置き換えた。
【０２６３】
【化３０】

【０２６４】
例３：
４−［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルカルバモイル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−炭酸−４−クロロ−ベンジルエステル１９の合成
【０２６５】
【化３１】

【０２６６】
ｊ． ５−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５（２．１５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および市販の１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−５−オキソ−３−ピロリジン炭酸(pyrrolidincarbonic−acid)１６（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に与えた。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を少量のメタノール／ジエチルエーテル中で再結晶させ、乾燥させた。無色の固体を得た（１７、５．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７６％）。
【０２６７】
ｋ． 上記のｈと同様に、６ＮのＨＣｌ中の中間体１７（５．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５０ｍＬ）中で反応させた（ＲＴで１ｈ）。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、乾燥させた。無色の固体１８を塩酸塩として得た（２．７９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、６５％）。
【０２６８】
ｌ． 上記のｅと同様に、４−クロロベンジルアルコール（８６．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（９８，８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および中間体１８（２２２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中でＲＴにて反応させた。撹拌をＲＴで１８ｈ続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールによる勾配）によって精製した。このように得られた無色の固体は、生成物１９である（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５２％）。
【０２６９】
同様に、下記の抽出物を、抽出物１５の代わりに使用した。
【０２７０】
【化３２】

【０２７１】
１６と同様に、下記の市販の化合物を使用した。
【０２７２】
【化３３】

【０２７３】
例４：
４−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−炭酸−４−クロロ−ベンジルエステル２４の合成：
【０２７４】
【化３４】

【０２７５】
ｍ． ｅと同様に、４−クロロベンジルアルコール（５０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（４６４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および中間体２０（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＲＴで反応させた。撹拌をＲＴで１８ｈ続けた。反応混合物を水に注ぎ、新たに生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。高純度のこのように得られた無色の固体は、中間体２２（９８６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、８５％）である。
【０２７６】
ｎ． 中間体２２を２０ｍｌのエタノールに溶解し、ＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をＲＴにて滴下で添加した。撹拌をＲＴで一晩続けた。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５に調節し、沈殿生成物を濾過し、乾燥させた。中間体２３を、無色の固体として得た（８１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８８％）。
【０２７７】
ｏ． ６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５９．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体２３（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に与えた。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６．５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させ、乾燥させた。無色の固体を生成物として得た（２４、１８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９３％）。
【０２７８】
例５：
４−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸（ｃａｒｂｏｓａｕｒｅ）−４−クロロ−ベンジルエステル２７の合成：
【０２７９】
【化３５】

【０２８０】
ｐ． ｅと同様に、４−クロロベンジルアルコール（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および中間体２５（２８９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン(dichloromethane)（５ｍＬ）中でＲＴにて反応させた。圧力ピストン中で５０℃にて３日間撹拌を続けた。反応混合物を水で３度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。このように得られた黄色がかった油は、中間体２６（５２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６６％）であり、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０２８１】
ｑ． ５−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５（４０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体２６（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に与えた。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(hydrochlorid)（８０．０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。それをＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールによる勾配）によって直接精製した。残渣を０．１ＭのＨＣｌのイソプロパノール溶液に溶解し、乾燥するまで真空中で濃縮した。無色の固体を塩酸塩として得た（２７、１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６８％）。
【０２８２】
例６：
４−［１−（２−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルエステルの合成
【０２８３】
【化３６】

【０２８４】
ｒ． （３，４−ジアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、氷バス中５℃未満に冷却した。２０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２．６６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下で添加し、１０℃未満に維持した。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、５，２７ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、１００％）の茶色がかった油を得て、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０２８５】
ｓ． ５，２７ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の化合物２８を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水（７５ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（５．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。溶液を３ｈ還流させながら撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、２−プロパノール中のＨＣｌ（５〜６Ｎ）でｐＨ４まで処理した。混合物を撹拌し、茶色がかった結晶を集め、化合物２９（４．２０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、７７％）と同定した。化合物をそれ以上精製することなく使用した。
【０２８６】
一般手順ｃ〜ｅと同様に、化合物３０を合成した。
【０２８７】
例７：
１−｛４−［１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノンの合成
【０２８８】
【化３７】

【０２８９】
ｔ． ７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃にて、続いて化合物３１（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。それをＲＴで１８ｈ撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３度およびブラインで１度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、勾配）によって精製し、３２として同定された無色の固体（７０．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４８％）がもたらされた。
【０２９０】
例８：
４−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステルの合成
【０２９１】
【化３８】

【０２９２】
ｕ． ４（０．５４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、３３（０．４７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＲＴでゆっくり加えた。それをＲＴでさらに１６ｈ撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、３４として同定された無色の固体（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３１％）がもたらされた。
【０２９３】
一般手順ｄ〜ｅと同様に、化合物３５を合成した。
【０２９４】
例９：
４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステルの合成
【０２９５】
【化３９】

【０２９６】
ｖ． 化合物３６（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および化合物３７（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をＲＴでゆっくり加えた。混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製固体化合物３８（１．９０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、８１％）をそれ以上精製することなく使用した。
【０２９７】
一般手順ｄ、ｃ、ｂおよびｅと同様に、化合物３９を合成した。
【０２９８】
例１０：
４−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルおよび４−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルの合成
【０２９９】
【化４０】

【０３００】
ｗ． ４０（４８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および４１（４９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）をＲＴにて滴下で添加した。それをＲＴでさらに６ｈ撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。化合物４２を黄色の固体（３４６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）として得て、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０３０１】
ｘ． ４２（３４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ−５％（５２．３％水、０．４０ｇ）を加え、混合物をＨ_２雰囲気下でＲＴにて１８ｈ撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。４３として同定された２２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、８５％）の無色の固体を得て、それをそれ以上精製することなく使用した。
【０３０２】
手順ｅと同様に、化合物４３のカルバメート（７０．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）が形成された。予想された化合物４４（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２２％）に加えて、また化合物４５（２６．０ｍｇ、０．０５、２２％）が、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１：９）によって単離された。
【０３０３】
本発明の全ての化合物についての物理化学的パラメータを含めた、さらなる同じように合成された本発明の化合物についての概要を、表２に示す。
【０３０４】
【表２−１】

【０３０５】
【表２−２】

【０３０６】
【表２−３】

【０３０７】
【表２−４】

【０３０８】
【表２−５】

【０３０９】
【表２−６】

【０３１０】
【表２−７】

【０３１１】
【表２−８】

【０３１２】
【表２−９】

【０３１３】
【表２−１０】

【０３１４】
【表２−１１】

【０３１５】
【表２−１２】

【０３１６】
【表２−１３】

【０３１７】
【表２−１４】

【０３１８】
【表２−１５】

【０３１９】
【表２−１６】

【０３２０】
【表２−１７】

【０３２１】
【表２−１８】

【０３２２】
【表２−１９】

【０３２３】
下記において、選択した本発明の化合物についての^１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【０３２４】
化合物４、Ｃ_２４Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４（Ｃ_２４Ｈ_２２（Ｄ_２）Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｄ−ＴＦＡで交換）δ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７，２Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．９，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６，４Ｈ）
化合物５、Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_５
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１１．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，２．２，２Ｈ）、７．８７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，４Ｈ）、３．３４〜２．９９（ｍ、４Ｈ、水シグナルと重複）
化合物７、Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝８．６０（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４５〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、３．０１〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，２Ｈ）
化合物９、Ｃ_２４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１６．５３〜１５．２３（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｑ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ）、３．０５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｄ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４３〜１．２５（ｍ，２Ｈ）
化合物１２、Ｃ_２５Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝８．００〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）、２．９０〜２．６５（５Ｈ）、１．８８〜１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．４６〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．１２（ｄ，Ｊ＝２６．３，２Ｈ）、１．１２〜１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
化合物１３、Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．７，３Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ）、１．０８〜１．２８（ｍ，４Ｈ）
化合物１６、Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_６
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１１．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、４．０２〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２，１Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．４７（ｍ，４Ｈ）
化合物１９、Ｃ_２４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．６９〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．１４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）
化合物２５、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_５
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ）、１．３８〜１．２５（ｍ，３Ｈ）
化合物３４、Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．１４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
化合物５１、Ｃ_２４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３（Ｃ_２４Ｈ_２４（Ｄ_２）Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｄ−ＴＦＡで交換）δ［ｐｐｍ］＝８．０１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１．００，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝３．１，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）
化合物６３、Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．６３〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，２Ｈ）
化合物７５、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、２．９５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ）、１．３８〜１．２５（ｍ，２Ｈ）
化合物７７、Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_３、（Ｃ_２５Ｈ_２５（Ｄ）ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_３）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．８１〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝９．４，２Ｈ）、１．４８〜１．１７（ｍ，３Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｄ−ＴＦＡで交換）δ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．６６〜３．２１（ｍ，８Ｈ）、３．０９〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）
化合物１０１、Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
化合物１０９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．６５〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．８７〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．１７〜１．１５（ｍ，２Ｈ）
化合物１１０
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、８．０４〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．２８（ｍ，９Ｈ）
化合物１１２
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．５０（ｓ，４Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、１．３９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）
化合物１１５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、３．１７〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）
化合物１１６
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，７Ｈ）、３．１０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
化合物１１８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８５（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．１，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，５Ｈ）、３．１２〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）
化合物１２３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）、３．１０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、１．８３〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）
化合物１２７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．５６（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．４５（ｍ，１２Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４１〜１．３１（ｍ，２Ｈ）
化合物１３９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．４７〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１２（ｍ，２Ｈ）
化合物１４０
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
化合物１４４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、１．３５〜１．２２（ｍ，２Ｈ）
化合物１４７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、６．９４（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，５Ｈ）、３．１０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）
化合物１５２
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｓ，７Ｈ）、３．１２〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）
化合物１５３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、３．３５（ｓ，４Ｈ）、２．４３〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．０，３Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）
化合物１５８
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、３．１２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
化合物１６０
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，５Ｈ）、３．１２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．４０（ｍ，Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）
化合物１６１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．６４（ｓ，２Ｈ）、８．０９〜８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．４９〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）
化合物１６２
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，５Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ）、１．３６〜１．２６（ｍ，２Ｈ）
化合物１６３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，７Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．２，２Ｈ）
化合物１６９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，３Ｈ）、７．９７〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．１０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
化合物１７８
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．３０（ｍ，７Ｈ）、３．１２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，６Ｈ）
化合物１７９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６９〜３．５（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）。１．９６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．１５（ｍ，１Ｈ）
化合物１８２
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ、ｄ−ＴＦＡで交換）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．６９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２５〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．８４〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．４０（ｍ，５Ｈ）
化合物１８３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ）、３．５８〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝１１．０，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）
化合物１８４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．１０（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．５７〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４０．３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
化合物１８７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．９５〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．２４（ｍ，８Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ）、１．４８〜１．２７（ｍ，４Ｈ）
化合物１８８
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．１５（ｍ，９Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ）、１．４５〜１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０３３３】
下記の分析法を、上記に例示した物理化学的パラメータを決定するために使用した。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＰＬＣ−方法（非極性）
溶媒Ａ：水＋０，１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，０８％ＴＦＡ
流速：１，５ｍｌ／分
勾配：
０，０分、２０％Ｂ
５，０分、１００％Ｂ
５，５分、１００％Ｂ
６，０分、２０％Ｂ
６，５分、２０％Ｂ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ１００−３。
【０３３４】
^２ＨＰＬＣ／ＭＳ−方法（極性）
溶媒Ａ：水＋０，０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｅｌ）＋０，０４％ギ酸
流速：２，４ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
勾配：
０，０分、４％Ｂ
２，８分、１００％Ｂ
３，３分、１００％Ｂ
３，４分、４％Ｂ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ５０−４．６ｍｍ。
【０３３５】
ＩＩ． オートタキシンアッセイ
アッセイの記載
オートタキシン活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬によって間接的に測定する。この過程において、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを、生成したＨ_２Ｏ_２について蛍光発生インジケーターとして測定する。オートタキシンは、基質リゾホスファチジルコリン(ＬＰＣ)をホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸(lysophosphatidylic acid)(ＬＰＡ)に変換する。変換後に、ホスホコリンをアルカリホスファターゼと反応させ、無機ホスフェートおよびコリンを得る。次のステップの間に、コリンをコリンオキシダーゼで酸化させ、ベタインを得て、それによってＨ_２Ｏ_２が生成される。Ｈ_２Ｏ_２は、１：１の化学量論(stochiometry)のペルオキシダーゼ(西洋ワサビペルオキシダーゼ)の存在下でＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィンを生じさせる。反応の一部ではない可能性のある他の蛍光性化合物の蛍光シグナルを全ての測定される蛍光から差し引くことが可能となるように、生成した蛍光を反応依存性動力学的モードで測定する。
【０３３６】
アッセイの実施
１，５μｌの標準液または本発明の化合物を、最大７．７％のＤＭＳＯと共に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）に個々の濃度で溶解する。このように得られた溶液を、ブラック３８４ホールマイクロタイタープレート中で、１０μｌ(１６ｎｇ)の高純度の組換えオートタキシンと一緒に２２℃で３０分間プレインキュベートする。
【０３３７】
その後、５μｌのＬ−ａ−リゾホスファチジルコリン(ＬＰＣ)を加えることによって反応を開始させ、それによってＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベーション後、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ(西洋ワサビペルオキシダーゼ)およびコリンオキシダーゼを加える。蛍光は、「Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａマルチモード」蛍光リーダーで４８５ｎｍの励起波長を伴う６１２ｎｍの波長で直ちに測定する。オートタキシンの活性は、検出された生成したＨ_２Ｏ_２の量によって間接的に計算する。
【０３３８】
ＩＣ_５０分析のために、各化合物について３０μＭから始めて、１０回の連続的１：３希釈を二連で行った。
【０３３９】
ＩＣ_５０値を、正規化データについて計算した。正規化のために、対照ウェルを各アッセイプレートに加え、無阻害対照ウェルのシグナルを１００％に設定し、一方５００μＭのＣ１４ＬＰＡ（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ）によって阻害されるシグナルを０％に設定した。曲線を当てはめ、ＩＣ_５０値は独自の分析ソフトウェアを使用して下記のモデルによって計算した。
Ｙ＝ボトム＋（１００−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０−Ｘ）^＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｘは、濃度の対数である。Ｙは、反応であり、Ｙはボトムで開始し、Ｓ字状でトップへと行く。
【０３４０】
材料
マイクロタイタープレート：ＰＳ−マイクロプレート、３８４ホール、少容量、ブラックＣｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組換えオートタキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現）
基質：Ｌ−ａ−リゾホスファチジルコリン（ニワトリの卵）；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ＃８３００７１Ｐ
標準物質：Ｃ１４ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ａ１２２２２；（１．９２３ｍｌのＤＭＳＯペルオキシダーゼタイプＶＩ−Ａ（セイヨウワサビ）に溶解）、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ６７８２；（７，４５ｍｌの試験緩衝液であるコリンオキシダーゼに溶解）；Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ５８９６；（２，４７ｍｌの試験緩衝液に溶解）
検出試薬ミックス：試験緩衝液中のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬の１：１００希釈
試験緩衝液：２００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９；０．１％ＢＳＡ、脂質非含有、Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号７７５８３５
【０３４１】
【表３−１】

【０３４２】
【表３−２】

【０３４３】
【表３−３】

【０３４４】
【表３−４】

【０３４５】
【表３−５】

【０３４６】
【表３−６】

【０３４７】
【表３−７】

【０３４８】
【表３−８】

【０３４９】
【表３−９】

【０３５０】
【表３−１０】

【０３５１】
【表３−１１】

【０３５２】
【表３−１２】

【０３５３】
【表３−１３】

【０３５４】
【表３−１４】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】


［式中、
Ｗ_１、Ｗ_２は、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］−」を形成し、
Ｙ_１は、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_２は、「−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_３は、「−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１は、「Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１５）」からなる群から独立に選択され、
Ｌは、
【化２】


からなる群から独立に選択され、
Ｂは、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」からなる群から独立に選択され、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」は、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、「Ｖ」からなる群から選択され、代わりに、Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂ、ならびにＲ３およびＲ４は一緒になって、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」を形成することができ、
Ｖは、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ２Ａ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ａ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ７Ａ８、−Ｏ−Ａ９、−Ｏ（−Ａ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ａ１１−Ｏ）_ｂ−Ａ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＡ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１６Ａ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＡ１８）（ＯＡ１９）、−ＯＳｉ（Ａ２０）（Ａ２１）（Ａ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ａ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａ２４、−ＮＡ２５Ｃ（Ｏ）−Ａ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ２９Ａ３０、−ＮＡ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ３２、−ＮＡ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ３４、−ＮＡ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ３６Ａ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ａ３８、−ＮＡ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４０、−Ｓ−Ａ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ａ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ａ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＡ４５Ａ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ａ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ４８）（ＯＡ４９）、−Ｓｉ（Ａ５０）（Ａ５１）（Ａ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＡ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＡ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＡ５５Ａ５６、−Ｃ（ＮＡ５７）−ＮＨＡ５８、−Ｃ（ＮＡ５９）−ＮＡ６０Ａ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６３−Ｏ−Ａ６４、−ＮＡ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６６−Ｏ−Ａ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６９−Ｏ−Ａ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ７２−Ｏ−Ａ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ａ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ７７Ａ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８０−Ｏ−Ａ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ８３−Ｏ−Ａ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＡ８６Ａ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８８−ＮＡ８９Ａ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＡ９２Ａ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ９４−ＮＡ９５Ａ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ９９Ａ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１０５Ａ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１０８Ａ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１１１Ａ１１２」からなる群から独立に選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ａ７、Ａ８および／またはＡ１６、Ａ１７および／またはＡ２９、Ａ３０および／またはＡ３６、Ａ３７および／またはＡ４５、Ａ４６および／またはＡ５５、Ａ５６および／またはＡ６０、Ａ６１および／またはＡ７７、Ａ７８および／またはＡ８６、Ａ８７および／またはＡ８９、Ａ９０および／またはＡ９２、Ａ９３および／またはＡ９５、Ａ９６および／またはＡ９９、Ａ１００および／またはＡ１０５、Ａ１０６および／またはＡ１０８、Ａ１０９および／またはＡ１１１、Ａ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
ｍは、独立に、０、１、２、または３であり、
ｎは、独立に、０、１、２、または３であり、
ｏは、独立に、０、１、２、または３である］、
ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）による化合物
【化３】


［式中、
Ｗ_１、Ｗ_２は、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］−」を形成し、
Ｙ_１は、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｙ_２は、「−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１は、「Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１５）」からなる群から独立に選択され、
Ｌは、
【化４】


からなる群から独立に選択され、
Ｂは、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」からなる群から独立に選択され、「シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール」は、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＸ１、−ＮＸ２Ｘ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ７Ｘ８、−Ｏ−Ｘ９、−Ｏ（−Ｘ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｘ１１−Ｏ）_ｂ−Ｘ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＸ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１６Ｘ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＸ１８）（ＯＸ１９）、−ＯＳｉ（Ｘ２０）（Ｘ２１）（Ｘ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ｘ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ２４、−ＮＸ２５Ｃ（Ｏ）−Ｘ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ２９Ｘ３０、−ＮＸ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ３２、−ＮＸ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ３４、−ＮＸ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ３６Ｘ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ｘ３８、−ＮＸ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４０、−Ｓ−Ｘ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｘ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｘ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ｘ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＸ４５Ｘ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ｘ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ４８）（ＯＸ４９）、−Ｓｉ（Ｘ５０）（Ｘ５１）（Ｘ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＸ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＸ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＸ５５Ｘ５６、−Ｃ（ＮＸ５７）−ＮＨＸ５８、−Ｃ（ＮＸ５９）−ＮＸ６０Ｘ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６３−Ｏ−Ｘ６４、−ＮＸ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６６−Ｏ−Ｘ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ６９−Ｏ−Ｘ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ７２−Ｏ−Ｘ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｘ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｘ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ７７Ｘ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８０−Ｏ−Ｘ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｘ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ８３−Ｏ−Ｘ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＸ８６Ｘ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ８８−ＮＸ８９Ｘ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｘ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＸ９２Ｘ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ９４−ＮＸ９５Ｘ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ９９Ｘ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｘ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｘ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＸ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＸ１０５Ｘ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１０８Ｘ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＸ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＸ１１１Ｘ１１２」からなる群から選択される１個または複数の同一または異なる置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１、Ｘ４２、Ｘ４３、Ｘ４４、Ｘ４５、Ｘ４６、Ｘ４７、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２、Ｘ５３、Ｘ５４、Ｘ５５、Ｘ５６、Ｘ５７、Ｘ５８、Ｘ５９、Ｘ６０、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３、Ｘ６４、Ｘ６５、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８、Ｘ６９、Ｘ７０、Ｘ７１、Ｘ７２、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５、Ｘ７６、Ｘ７７、Ｘ７８、Ｘ７９、Ｘ８０、Ｘ８１、Ｘ８２、Ｘ８３、Ｘ８４、Ｘ８５、Ｘ８６、Ｘ８７、Ｘ８８、Ｘ８９、Ｘ９０、Ｘ９１、Ｘ９２、Ｘ９３、Ｘ９４、Ｘ９５、Ｘ９６、Ｘ９７、Ｘ９８、Ｘ９９、Ｘ１００、Ｘ１０１、Ｘ１０２、Ｘ１０３、Ｘ１０４、Ｘ１０５、Ｘ１０６、Ｘ１０７、Ｘ１０８、Ｘ１０９、Ｘ１１０、Ｘ１１１、Ｘ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ｘ７、Ｘ８および／またはＸ１６、Ｘ１７および／またはＸ２９、Ｘ３０および／またはＸ３６、Ｘ３７および／またはＸ４５、Ｘ４６および／またはＸ５５、Ｘ５６および／またはＸ６０、Ｘ６１および／またはＸ７７、Ｘ７８および／またはＸ８６、Ｘ８７および／またはＸ８９、Ｘ９０および／またはＸ９２、Ｘ９３および／またはＸ９５、Ｘ９６および／またはＸ９９、Ｘ１００および／またはＸ１０５、Ｘ１０６および／またはＸ１０８、Ｘ１０９および／またはＸ１１１、Ｘ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、「Ｖ」からなる群から選択され、
Ｖは、「（ｉ）水素、アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ２Ａ３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ａ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ７Ａ８、−Ｏ−Ａ９、−Ｏ（−Ａ１０−Ｏ）_ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ａ１１−Ｏ）_ｂ−Ａ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＡ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１６Ａ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＡ１８）（ＯＡ１９）、−ＯＳｉ（Ａ２０）（Ａ２１）（Ａ２２）、−ＯＳ（Ｏ_２）−Ａ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａ２４、−ＮＡ２５Ｃ（Ｏ）−Ａ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ２９Ａ３０、−ＮＡ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ３２、−ＮＡ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ３４、−ＮＡ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ３６Ａ３７、−ＮＨＳ（Ｏ_２）−Ａ３８、−ＮＡ３９Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４０、−Ｓ−Ａ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ａ４２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ａ４３、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ−Ａ４４、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＡ４５Ａ４６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−Ａ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ４８）（ＯＡ４９）、−Ｓｉ（Ａ５０）（Ａ５１）（Ａ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＡ５３）−ＮＨ_２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＡ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＡ５５Ａ５６、−Ｃ（ＮＡ５７）−ＮＨＡ５８、−Ｃ（ＮＡ５９）−ＮＡ６０Ａ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６３−Ｏ−Ａ６４、−ＮＡ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６６−Ｏ−Ａ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ６８）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ６９−Ｏ−Ａ７０）_２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ７２−Ｏ−Ａ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ａ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ７７Ａ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８０−Ｏ−Ａ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ａ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ８３−Ｏ−Ａ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＡ８６Ａ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ８８−ＮＡ８９Ａ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ａ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＡ９２Ａ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ９４−ＮＡ９５Ａ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ９９Ａ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＡ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＡ１０５Ａ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１０８Ａ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＡ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＡ１１１Ａ１１２」からなる群から独立に選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２は、互いに独立に、「アルキル、（Ｃ_９〜Ｃ_３０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され、代わりに、Ａ７、Ａ８および／またはＡ１６、Ａ１７および／またはＡ２９、Ａ３０および／またはＡ３６、Ａ３７および／またはＡ４５、Ａ４６および／またはＡ５５、Ａ５６および／またはＡ６０、Ａ６１および／またはＡ７７、Ａ７８および／またはＡ８６、Ａ８７および／またはＡ８９、Ａ９０および／またはＡ９２、Ａ９３および／またはＡ９５、Ａ９６および／またはＡ９９、Ａ１００および／またはＡ１０５、Ａ１０６および／またはＡ１０８、Ａ１０９および／またはＡ１１１、Ａ１１２は、それぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群（ｉ）の上記の置換基は、互いに独立に、１個または複数の同一または異なる置換基Ｖで置換されていてもよく、
ｎは、独立に、０、１、２、または３である］、
ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）による化合物
【化５】



［式中、請求項１または２に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によれば、
Ｙ_２は、独立に、単結合であり、
ｎは、独立に、２であり、
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｙ_１、Ｙ_３、Ｌ、Ｚ_１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１または２に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による意味を有する］、
ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
【化６】


が、独立に、
【化７】



からなる群から選択される化学基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ｗ_１、Ｗ_２が、一緒になって独立に、「−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ５ａ）−」を形成し、
Ｙ_１が、「−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、単結合」からなる群から独立に選択され、
Ｚ_１が、独立に、「Ｏ」であり、
Ｂが、「（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［３，３’］ビチオフェニル−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパン−イル、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イル、２−ピリジン−２−イル、３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジブロモ−４−メチル−フェニル、３，５−ジブロモ−フェニル、３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ブロモ−５−クロロ−フェニル、３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−フェニル、４’−メチル−ビフェニル−２−イル、４’−メチル−ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−ニトロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−２−イル」からなる群から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から選択され、
Ｖが、「水素、アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、＝Ｏ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−メチル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−メチル、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル」からなる群から独立に選択され、
ｍが、独立に、０、１または２であり、
ｎが、独立に、０、１または２であり、
ｏが、独立に、０、１または２である、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
【化８−１】


【化８−２】

【化８−３】

【化８−４】

【化８−５】

【化８−６】

【化８−７】

【化８−８】

【化８−９】

【化８−１０】

【化８−１１】

【化８−１２】

【化８−１３】

【化８−１４】

【化８−１５】

【化８−１６】

【化８−１７】

【化８−１８】

【化８−１９】

【化８−２０】

【化８−２１】

【化８−２２】

【化８−２３】

【化８−２４】

【化８−２５】

【化８−２６】

【化８−２７】

【化８−２８】

【化８−２９】

【化８−３０】

【化８−３１】

からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
オートタキシン阻害剤としての、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化９】



（式中、Ｌは、
【化１０】



からなる群から選択され、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｙ_１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｖ、ｍは、請求項１から６のいずれかに示される意味を有する）と、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物
【化１１】



（式中、Ｂ、Ｙ_３、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１から６のいずれかに示されるような意味を有する）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンからなる群から選択される化合物とを反応させ、請求項１から６のいずれかに示されるような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_２は「Ｏ」を表す）を得るステップ、
または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物
【化１２】



（式中、Ｌは、
【化１３】



からなる群から選択され、Ｂ、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｖ、ｎ、ｏは、請求項１から６のいずれかに示されるような意味を有する）と、式（ＶＩ）の化合物
【化１４】


（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、ｍは、請求項１から６のいずれかに示されるような意味を有する）とを反応させ、請求項１から６のいずれかに示されるような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｃ（Ｏ）−」を表す）を得るステップ、
または
（ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化１５】


（式中、Ｌ、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、ｎ、ｏは、請求項１から６のいずれかに示されるような意味を有する）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１６】



（式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０は、請求項１から６のいずれかに示されるような意味を有する）とを反応させ、請求項１から６のいずれかに示されるような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物（Ｚ_１は「Ｏ」を表し、Ｙ_１は「−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−」を表す）を得るステップ、
または
（ｄ）それらを酸性剤、塩基性剤、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって、それらの官能性誘導体（例えば、保護基を有する）の１つからそれらを遊離するステップ、
および／または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物の塩基または酸を、その塩の１つに変換するステップ
を含む、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）による化合物の調製方法。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
リゾホスファチジン酸レベルの増加および／またはオータキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ／または増幅される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防において使用するための、少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺の癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房の癌腫、腸癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍／卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸部の癌腫、子宮体癌、子宮体部の癌腫、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、ならびに／あるいは移植片拒絶」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質を含む、請求項９から１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種のさらなる薬理学的活性物質による治療の前および／または間および／または後に適用される、請求項９から１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体、ならびに／または請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる化合物をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物および／または少なくとも１種の請求項１４から１５のいずれかに記載の医薬組成物と、治療有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに記載の化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。

【公表番号】特表２０１２−５２２７３２（Ｐ２０１２−５２２７３２Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２４７７（Ｐ２０１２−５０２４７７）
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１３２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５４９１
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｉｔ　ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ　Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ　Ｓｔｒ．　２５０，Ｄ−６４２９３　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】