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カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
説明

カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途

本発明は、式Iの化合物を提供し、ここで、Rは、RC(O)−、HC(O)−、RSO−、ROC(O)−、(RNC(O)−、(R)(H)NC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−、R(H)NC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;Rは、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;Rは、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;Rは、−COOHまたは−COORであり;Rは、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである。本発明はまた、薬学的組成物、およびこのような組成物を使用してカスパーゼ媒介性疾患を治療するための方法および本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、医薬品化学の分野であり、細胞アポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物および薬学的組成物を使用してカスパーゼ活性が関係した疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
アポトーシス、すなわち、プログラム化細胞死は、生物体が不要な細胞を排除する主な機構である。アポトーシスの調節解除は、過剰なアポトーシスまたはそれを受けることの減退のいずれであれ、多くの疾患(例えば、癌、急性炎症性および自己免疫性障害、虚血性疾患および特定の神経変性障害)に関係している(一般に、Science,1998,281,1283〜1312;Ellisら、Ann.Rev.Cell.Biol.,1991,7,663を参照)。
【0003】
カスパーゼは、システインタンパク質分解酵素の系統であり、アポトーシスおよび細胞分解の情報伝達経路における重要な媒介物である(Thornberry,Chem.Biol.,1998,5,R97〜R103)。これらの情報伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変わるが、全てのアポトーシス経路は、重要なタンパク質の分解を引き起こす共通エフェクター経路に集中すると思われる。カスパーゼは、この情報伝達経路のエフェクター相およびその開始時におけるさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは、活性化し、次に、後のアポトーシス相に関与している他のカスパーゼを活性化する。
【0004】
カスパーゼ−1は、最初に同定されたカスパーゼであるが、また、インターロイキン変換酵素(すなわち、「ICE」)としても知られている。カスパーゼ−1は、前駆体であるインターロイキン−1β(「pIL−1β」)をAsp−116とAla−117との間で特異的に開裂することにより、pIL−1βをそのプロ炎症性活性形状に変換する。カスパーゼ−1の他にも、また、11種の他の公知のカスパーゼがあり、それらの全ては、アスパルチル残基において特異的に開裂する。それらはまた、その開裂部位のN−末端側にある少なくとも4個のアミノ酸残基に対する厳しい要件を有することが観察されている。
【0005】
これらのカスパーゼは、好ましいか最初に認識されたアミノ酸配列に依存して、3つの群に分類されている。1つのカスパーゼ群は、カスパーゼ1、4および5を含み、その開裂部位のN−末端側の4位置にある疎水性芳香族アミノ酸を好むことが明らかとなっている。カスパーゼ2、3および7を含む他の群は、その開裂部位のN−末端側の1位置および4位置の両方にあるアスパルチル残基を認識し、好ましくは、Asp−Glu−X−Aspの配列である。第三の群は、カスパーゼ6、8、9および10を含み、その主要認識配列にある多くのアミノ酸に耐性であるが、分枝脂肪族側鎖(例えば、4位置にあるバリンおよびロイシン)を備えた残基を好むと思われる。
【0006】
これらのカスパーゼはまた、それらの認知機能に従って分類されている。第一の亜科は、カスパーゼ−1(ICE)、4および5からなる。これらのカスパーゼは、プロ炎症性サイトカインプロセシングに関与しており、従って、炎症で重要な役割を果たす。カスパーゼ−1は、この種類の最も研究された酵素であるが、タンパク質分解性の開裂によって、IL−β前駆体を活性化する。この酵素は、従って、炎症性応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−1はまた、インターフェロン−γ誘発因子(IGIF、これはまた、IL−18として、知られている)のプロセシングに関与しており、これは、インターフェロン−γ(抗原提示、T−細胞活性化および細胞接着を調節する重要な免疫調節物)を刺激する。
【0007】
残りのカスパーゼは、第二および第三の亜科を構成する。これらの酵素は、アポトーシスを引き起こす細胞内情報伝達経路の中枢にあって重要である。一方の亜科は、このアポトーシス経路での開始事象(これには、原形質膜からの信号の伝達が含まれる)に関与している酵素からなる。この亜科の構成要素には、カスパーゼ−2、8、9および10が挙げられる。他の亜科は、エフェクターカスパーゼ3、6および7からなるが、最終下流開裂事象に関与しており、その結果、アポトーシスにより、その細胞の全身的な分解および死が起こる。この下流信号伝達に関与しているカスパーゼは、その下流カスパーゼを活性化し、次いで、DNA修復機構を無効にし、DNAを細分化し、その細胞の細胞骨格を解体し、最終的に、その細胞を細分化する。
【0008】
これらのカスパーゼで主に認識される4つのアミノ酸配列の知見は、カスパーゼ阻害剤を設計するのに使用されている。CHCO−[P4]−[P3]−[P2]−CH(R)CHCOHの構造を有する可逆性テトラペプチド阻害剤が調製されており、ここで、P2〜P4は、最適アミノ酸認識配列を表わし、そしてRは、そのカスパーゼシステインスルフヒドリルに結合できるアルデヒド、ニトリルまたはケトンである。Rano and Thornberry,Chem.Biol.4,149〜155(1997);Mjalliら、Bioorg.Med.Chem.Lett.3,2689〜2692(1993);Nicholsonら、Nature 376,37〜43(1995)を参照。類似のテトラペプチド認識配列に基づいた不可逆性阻害剤が調製されており、ここで、Rは、アシルオキシメチルケトン−COCHOCOR’である。R’は、必要に応じて置換されたフェニル(例えば、2,6−ジクロロベンジルオキシ)であり、ここで、Rは、COCHXであり、ここで、Xは、残基(例えば、FまたはCl)である。Thornberryら、Biochemistry 33,3934(1994);Dolleら、J.Med.Chem.37,563〜564(1994)。
【0009】
細胞性アポトーシスに増大に関連した種々の哺乳動物疾患を治療するカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチドカスパーゼ阻害剤を使用して証明されている。例えば、齧歯類モデルでは、カスパーゼ阻害剤は、梗塞のサイズを小さくして心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻止すること、卒中から生じる傷害容量および神経欠陥を少なくすること、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経欠陥を少なくすること、劇症肝炎破壊を治療する際に有効にすること、および内毒素ショック後の生存率を改善することが明らかとなっている。Yaoitaら、Circulation,97,276(1998);Endresら、J Cerebral Blood Flow and Metabolism,18,238,(1998);Chengら、J.Clin.Invest.,101,1992(1998);Yakovlevら、J Neuroscience,17,7415(1997);Rodriquezら、J.Exp.Med.,184,2067(1996);Grobmyerら、Mol.Med.,5,585(1999)。
【0010】
一般に、上記ペプチド性阻害剤は、カスパーゼ酵素の一部に対して非常に有効である。しかしながら、この効力は、細胞モデルのアポトーシスで常に反映されている訳ではない。それに加えて、ペプチド性阻害剤は、典型的には、望ましくない薬理学的特性(例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝)により、特徴付けられている。Plattner and Norbeck,in Drug Discovery Technologies,Clark and Moos著、(Ellis Horwood,Chichester,England,1990)。
【0011】
これらのペプチド性阻害剤の薬理学的特性を改善する必要性を認識して、擬ペプチド阻害剤が報告されている。これらのうちで、以下の一般式が関与した阻害剤(ここで、そのP3アミノ酸は、3−アミノピリジン−2−オンおよび5−アミノピリミジン−4−オンの誘導体で置き換えられている)は、報告されている(米国特許第5,756,466号(Bemisら);PCT公報第WO95/35308号(Bemisら);Dolleら、J.Med.Chem.39,2438,(1996);Golecら、Bioorg.Med.Chem.Lett.7,2181,(1997);Sempleら、Biorg.Med.Chem.Lett.7,1337,(1997))。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
ペプチド性阻害剤に固有の問題があるために、インビボでアポトーシスの有効な阻害を生じる強力で安定かつ膜を浸透する小分子非ペプチドカスパーゼ阻害剤が引き続いて必要とされている。このような化合物は、カスパーゼが重要な役割を果たす前記疾患を治療する際に、非常に有用である。
【課題を解決するための手段】
【0013】
(発明の要旨)
本発明は、式Iの化合物を提供する:
【0014】
【化18】

ここで:R、R、R、RおよびRは、上で定義したとおりである。
【0015】
本発明はまた、式Iの化合物を含有する薬学的組成物およびカスパーゼ媒介疾患を治療するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、式Iの化合物を調製する方法を提供する。
【0016】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式Iの化合物を提供する:
【0017】
【化19】

ここで:
は、RC(O)−、HC(O)−、RSO−、SO(O)−、(RNC(O)−、(R)(H)NC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−、(R)(H)NC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;または
各Rは、独立して、以下から選択される:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択される。
【0018】
本発明はまた、式Iの化合物を提供する:
【0019】
【化20】

ここで:
は、RC(O)−、RSO−、ROC(O)−、(RNC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;または
各Rは、独立して、以下から選択される:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N(H)、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得る。
【0020】
本発明の他の実施態様は、Rが、RC(O)−、RSO−またはR−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Rは、RC(O)−である。他の好ましい実施態様では、Rは、RSO−である。さらに他の好ましい実施態様では、Rは、R−である。
【0021】
本発明の他の実施態様は、Rが、(RNC(O)−または(R)OC(O)−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Rは、(RNC(O)−である。他の好ましい実施態様では、Rは、(R)(H)NC(O)−である。さらに他の好ましい実施態様では、Rは、(R)OC(O)−である。
【0022】
本発明の1実施態様では、各Rは、独立して、(C1〜C4)−脂肪族−、(C3−C10)−環状脂肪族、(C3−C10)−ヘテロシクリル、(C5〜C10)−ヘテロアリール、(C6〜C10)−アリール−または(C6〜C10)−アリール−(C1−C12)−である(必要に応じて、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得ることが分かる;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択されるか、またはRは、本明細書中の実施態様のいずれかで開示されているように、置換される)。
【0023】
他の実施態様では、各Rは、独立して、H、(C1〜C4)−脂肪族−または(C6〜C10)−アリール−であるか、または各Rは、N−原子と一緒になって、(C3〜C7)−環状脂肪族である。
【0024】
他の実施態様では、各Rは、独立して、(C1〜C4)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−または(C6〜C10)−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Rは、N−原子と一緒になって、(C3〜C7)−環状脂肪族基である。
【0025】
他の実施態様では、各Rは、独立して、(C1〜C4)−脂肪族−または(C6〜C10)−アリール−であり、ここで、該アリールは、必要に応じて、置換されており、ここで、各Rは、N−原子と一緒になって、(C3〜C7)−環状脂肪族である。
【0026】
さらに他の実施態様では、各Rは、独立して、(C1〜C4)−脂肪族−、(C3〜C7)−環状脂肪族、(C6〜C10)−アリール−、(C5〜C10)−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Rは、N−原子と一緒になって、(C3〜C7)−環状脂肪族である。
【0027】
本発明の好ましい実施態様によれば、Rは、水素、C1−、C2−、C3−またはC4−アルキル−、−CF、−Cl、−OR、−NO、−OCFまたは−CNである。さらに好ましくは、Rは、水素、C1−アルキル−、C2−アルキル−またはCFである。さらに好ましくは、Rは、水素またはCFである。
【0028】
他の好ましい実施態様によれば、Rは、エチルである。
【0029】
他の好ましい実施態様によれば、Rは、−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである。
【0030】
他の好ましい実施態様によれば、Rは、−CHFである。
【0031】
他の好ましい実施態様によれば、Rは、(C1〜C12)−アルキルである。さらに好ましくは、Rは、(C1〜C4)−アルキルである。
【0032】
好ましい実施態様によれば、各RおよびJは、独立して、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(Rまたは−OC(O)N(Rである。
【0033】
本明細書中で使用する炭素原子の指定は、指定した整数およびその間にある任意の整数を有し得る。例えば、(C1〜C4)−アルキル基中の炭素原子数は、1個、2個、3個または4個である。これらの指定は、適当な基にある全原子数を意味することが理解できるはずである。例えば、(C3〜C10)−ヘテロシクリルでは、炭素原子およびヘテロ原子の全数は、3個(アジリジンのように)、4個、5個、6個(モルホリンのように)、7個、8個、9個または10個である。
【0034】
本明細書中で使用する脂肪族基には、特定数の原子を有する直鎖基および分枝基が挙げられる。もし、原子数が特定されていないなら、その脂肪族基は、1個〜12個の炭素原子を有する。理解できるように、アルケニルおよび/またはアルキニル脂肪族基は、最低で、2個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基(これは、好ましくは、1個〜6個の原子を有する)である。
【0035】
従って、特に明記しない限り、本発明の好ましい脂肪族基は、アルキル基であり、そして1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する。さらに好ましいアルキル基は、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する。本発明の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、2個、3個または4個の炭素原子を有する。
【0036】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、3個と10個の間の炭素原子を有し、そして単環式または二環式(直鎖の縮合、架橋またはスピロ環式を含めて)である。環状脂肪族基は、好ましくは、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。さらに好ましくは、環状脂肪族基は、3員環、4員環、5員環、6員環または7員環であり、これらは、さらに好ましくは、シクロアルキル環である。
【0037】
本明細書中で使用する「芳香族基」または「アリール」とは、少なくとも1個の芳香環を含む6〜10員環系を意味する。芳香環の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【0038】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」は、5〜10員および1個、2個または3個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOおよびSOから選択され、ここで、少なくとも1個の環は、複素環式芳香族(例えば、ピリジル、チオフェンまたはチアゾール)である。好ましいヘテロアリール基は、1個または2個のヘテロ原子を有する5員環または6員環である。本発明のある実施態様では、さらに好ましいヘテロアリール基は、「=N」基を有するものである。
【0039】
ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2−トリアゾリルおよび5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2−インドリル)、ピラゾリル(例えば、2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)およびイソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニルまたは4−イソキノリニル)が挙げられる。
【0040】
本明細書中で使用する「複素環」とは、3〜10員および1個、2個または3個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOおよびSOから選択され、ここで、どの環も、芳香族(例えば、ピペリジンおよびモルホリン)ではない。好ましいヘテロシクリル基は、1個または2個のヘテロ原子を有する5員環または6員環である。
【0041】
複素環の例には、3−1H−ベンゾイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンゾイミダゾール−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンが挙げられる。
【0042】
これらの環状脂肪族基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のいずれかは、必要に応じて、5員または6員アリールまたはヘテロアリール環と縮合される。さらに、任意の脂肪族、アリール、環状脂肪族、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、適当な置換基(好ましくは、5個まで、さらに好ましくは、3個まで、さらにより好ましくは、0個または1個)を含有し得、この置換基は、独立して、例えば、カルボニルおよびRから選択される。好ましい置換基(RおよびJを含めて)には、ハロゲン、−OR、−NO、−CF、−OCF、−R、オキソ、−OR、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−C(O)R、−COORまたは−CON(Rがあり、ここで、Rは、本明細書中で定義されている(これは、好ましくは、H、(C1〜C6)−アルキルまたは(C2〜C6)−アルケニルおよびアルキニルであり、(C1〜C6)−アルキルが最も好ましい)。この定義は、過フッ化アルキル基を含むことが理解できるはずである。
【0043】
Rが窒素原子上の置換基である本発明の実施態様では、好ましいR基は、−R、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORおよび−P(O)(H)(OR)からなる群から選択され;ここで、Rは、本明細書中で定義されており(好ましくは、H、(C1〜C6)−アルキルまたは(C2〜C6)−アルケニルおよびアルキニルであり、(C6〜C6)−アルキルが最も好ましい)。さらに好ましくは、このようなR基は、−Rおよび−C(O)Rからなる群から選択される。
【0044】
本発明の好ましい化合物では、その原子の空間的配置は、以下のように描写される:
【0045】
【化21】


【0046】
本明細書中で開示した実施態様のいずれかは、本発明の代替実施態様を提供するために、組み合わされ得る。本発明の特定の実施態様は、表1の化合物で描写された置換基から選択され得る。
【0047】
本発明の化合物は、広範なカスパーゼ阻害剤であり、そして報告された化合物よりもアポトーシスを阻止する性能が改善されている(実施例42および43を参照)。
【0048】
好ましい実施態様によれば、本発明は、式IaまたはIbの化合物を提供する:
【0049】
【化22】

ここで、R、R、RおよびRは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【0050】
さらに好ましい実施態様によれば、本発明の式Iの化合物は、式IIの化合物を提供し、これは、以下の表1から選択される:
【0051】
【化23】

(表1.本発明の化合物)
【0052】
【表1−1】

【0053】
【表1−2】


【0054】
他の実施態様によれば、本発明は、以下を含有する、薬学的組成物を提供する:
a)本明細書中で規定した式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
【0055】
本発明の特定の化合物が互変異性形状または水和形状で存在し得ることは当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形状の全ては、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状(すなわち、各非対称中心のR配置およびS配置)を含むことを意味している。従って、本発明の化合物の単純立体化学的異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、1個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を13Cまたは14Cに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【0056】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法により、また、以下の調製例により、調製され得る。例示の目的のために、本発明の化合物を合成する以下のスキームI〜IIIを提供する。これらのスキームで描写された任意の保護基は、他の置換基との適合性の点から、適当であるように変えられ得ることが理解できるはずである。
【0057】
本発明の方法では、種々の保護基が使用され得る(例えば、T.W.Greene & P.G.M Wutz、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999)およびこの本の前の版を参照)。保護しなければならない典型的な官能基は、アミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該技術分野で公知の方法に従って、保護され得る。アミンを含めた化合物は、その反応混合物から単離してまたは単離せずに、使用され得る。
【0058】
(スキームI)
【0059】
【化24】

スキームI(a)EDC/DMAP/HOBt/THF;(b)デス−マーチンペルヨージナン;(c)TFA/DCM。
【0060】
上記スキームIでは、以下の略語を使用する:EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり;HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;THFは、テトラヒドロフランであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり;DCMは、ジクロロメタンであり;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである。酸1は、アミノアルコール2とカップリングされる。ここで、このカップリングは、EDC/DMAP/HOBt/THFを使用して描写されているが、しかしながら、他の適当な条件もまた、使用され得る。RおよびRの性質に依存して、このアミノアルコールに代えて、アミノケトンが使用され得、それにより、引き続いた酸化工程を回避する。RがCHFであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール2は、Reveszら、Tetrahedron Lett.1994,35,9693の方法に従って、得られる。Rが−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであるテトラフルオロフェノキシケトンの場合、アミノアルコール2は、Sempleら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1997,7,1337の方法と類似の方法により、得られる(スキームII)。
【0061】
最後に、化合物3の水酸基は、(例えば、デス−マーチンペルヨージナンで)酸化され、得られた化合物は、Rの性質に従って、適当に処理される。例えば、生成物Iでは、もし、Rがカルボン酸であるなら、3のRは、好ましくは、エステルであり、これは、このスキームの最終工程にて、加水分解される。もし、そのエステルがt−ブチルエステルであるなら(すなわち、もし、RがCOtBuであるなら)、トリフルオロ酢酸で処理すると、この酸が得られる。Iの他の置換基が酸性条件と適合性であるとき、このエステルは、好ましくは、t−ブチルエステルである。
【0062】
もし、生成物IのRがエステルであるなら、所望のエステルは、対応する酸をエステル化することにより、または化合物2に所望のエステル基を既に存在させることにより、調製され得る。
【0063】
(スキームII)
【0064】
【化25】

スキームII(a)KF/DMF/ArOH;(b)NaBH/THF;(c)H/Pd/C/MeOH。
【0065】
上記スキームIIでは、以下の略語を使用する:KFは、フッ化カリウムであり;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;ArOHは、2,3,5,6−テトラフルオロフェノールであり;THFは、テトラヒドロフランであり;MeOHは、メタノールである。市販のブロモケトン4(R=COtBu)は、2,3,5,6−テトラフルオロフェノールおよびフッ化カリウムと反応されて、フェノキシケトン5が得られる。次いで、このケトンは、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元されて、アルコール6が得られ、これは、例えば、触媒として炭素上パラジウムを使用することにより水素化されて、アミノアルコール2(R=COtBu、R=CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)が得られる。
【0066】
(スキームIII)
【0067】
【化26】

スキームIII(a)H Pd/C MeOH;(b)PhCHO(CO)Cl/NaCO/HO/THF;(c)(CFSOO/2,6−ルチジン/DCM;(d)NaH/THF;(e)R1−Cl/EtN/DMAP/DCM;(f)TFA/DCM。
【0068】
スキームIIIでは、以下の略語を使用する:Zは、ベンジルオキシカルボニル保護基であり;MeOHは、メタノールであり;DCMは、ジクロロメタンであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり;THFは、テトラヒドロフランである。ピリドン酸誘導体Iは、スキームIIIで示した合成手順を使用して、キラル形状で調製できる。出発物質である(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(R=H)は、Warnerら、J.Med.Chem.1994,37(19),3090−3099で記述されたものと類似の手順を使用して、調製される。市販の(R)−第三級ブチル−2−ヒドロキシブチレート(R=エチル)は、DCM中にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸および2,6−ルチジンで処理されて、対応するトリフレートが得られる。このトリフレートと(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルのアニオン(これは、THF中にて、水素化ナトリウムで脱プロトン化することにより、調製した)とを反応させると、そのN−アルキル化ピリドンが得られる。そのベンジルオキシカルボニル保護基を、水素および炭素上パラジウムを使用して除去すると、このアミンが得られる。次いで、これは、DCM中にて、適当な求電子試薬、トリエチルアミンおよびDMAPと反応される。例えば、もし、RがRC=O(アミド)である必要があるなら、適当に置換した酸塩化物が使用され得る。もし、RがRS(=O)(スルホンアミド)である必要があるなら、適当に置換した塩化スルホニルが使用され得る。もし、RがRO(C=O)(カーバメート)であるなら、適当に置換したクロロホルメートが使用され得る。もし、RがRN(C=O)(尿素)であるなら、適当に置換した塩化カルバモイルまたはイソシアネートが使用され得る。従って、他のR基が調製され得る。次いで、酸1は、例えば、トリフルオロ酢酸を使用することにより、このエステルを保護することによって、調製される。次いで、この酸は、アミノアルコール2(スキーム1)にカップリングされる。
【0069】
従って、本発明の他の実施態様は、式Iの化合物を調製する方法を提供する:
【0070】
【化27】

ここで、R、R、R、RおよびRは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、ペプチドカップリング条件および溶媒の存在下にて、式(III)の化合物と式(IV)の化合物とを反応させる工程を包含する:
【0071】
【化28】

ここで:
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;
10は、独立して、水素、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N(H)、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、R10は、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;そして
R、R、RおよびRは、本明細書中の式(I)の実施態様のいずれかで定義したとおりであり;
【0072】
【化29】

ここで、Yは、カルボニル基またはOH基のいずれかであり;そして
およびRは、本明細書中の式(I)の実施態様のいずれかで定義したとおりであり;
但し、もし、YがOH基であるなら、該方法は、さらに、(b)該OH基を酸化して、式(I)の化合物を提供する工程を包含し;
但し、もし、Rが、−NO、−C(O)OR10または−CNであるなら、該方法は、さらに、該−NO、−C(O)OR10または−CNを、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−に変換する工程を包含する。
【0073】
これらのカップリング条件は、ペプチド結合を形成する当業者に公知のいずれかであり得る。好ましいカップリング条件は、EDC/DMAP/HOBtである。上記実施態様で好ましい溶媒は、THFである。
【0074】
好ましい実施態様では、式(III)の化合物は、以下の方法により、調製される:
【0075】
【化30】

ここで、R、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりであり;
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、(c)式(V)の化合物を反応させる工程を包含する:
【0076】
【化31】

ここで、R、R、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりである。
【0077】
これらの脱保護条件は、特定の保護基(すなわち、R10)に依存している。例えば、もし、R10がt−ブチルであるなら、好ましい保護条件は、酸加水分解を含む。好ましい酸は、TFAである。好ましい溶媒は、DCMである。さらに好ましくは、この溶媒および加水分解条件は、TFAおよびDCMを包含する。もし、R10がメチルまたはエチルであるなら、好ましい脱保護条件は、塩基性である(例えば、NaOH水溶液)。もし、R10がベンジルであるなら、このベンジル基は、水素化分解により、除去できる。
【0078】
好ましい実施態様では、式(V)の前記化合物は、以下の方法により調製される:
【0079】
【化32】

ここで、R、R、RおよびR10は、本明細書中で定義したとおりであり;
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、式(VI)の化合物と式(VII)の化合物とを反応させる工程を包含する:
【0080】
【化33】

ここで、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりであり;
【0081】
【化34】

ここで、Xは、適当な脱離基であり;そして
およびR10は、本明細書中で定義したとおりである。
【0082】
好ましくは、Xは、−I、−Br、−Cl、−OH、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Xが−OHのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る(例えば、光延反応)。好ましいスルホネートには、−O−トリフルオロメタンスルホネート、−O−メタンスルホネート、−O−ベンゼンスルホネート、−O−p−トルエンスルホネート、−O−m−ニトロベンゼンスルホネートおよび−O−p−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。本発明の方法で有用な適当な脱離基は、当該技術分野で周知である。例えば、「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York(2001)を参照。
【0083】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。好ましい溶媒には、DMF、トルエンおよびTHFが挙げられる。
【0084】
適当な塩基には、(V)の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、BuLi、LDA、LHMDSおよびNaHが挙げられる。好ましくは、この塩基は、NaHである。
【0085】
本発明の他の実施態様は、式(VIII)の化合物を調製する方法を提供する:
【0086】
【化35】

ここで:
は、−CF、−Cl、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;そして
、R、RおよびR10は、本明細書中で定義したとおりであり;
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、(e)式(IX)の化合物と式(VII)の化合物とを反応させる工程を包含する:
【0087】
【化36】

ここで、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりであり;
【0088】
【化37】

ここで、RおよびR10は、本明細書中で定義したとおりであり;そしてXは、適当な脱離基である。
【0089】
好ましくは、Xは、−I、−Br、−Cl、−OH、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Xが−OHのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る(例えば、光延反応)。好ましいスルホネートには、−O−トリフルオロメタンスルホネート、−O−メタンスルホネート、−O−ベンゼンスルホネート、−O−p−トルエンスルホネート、−O−m−ニトロベンゼンスルホネートおよび−O−p−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。
【0090】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。このような溶媒には、DMF、トルエンおよびTHFが挙げられる。好ましくは、この溶媒は、THFである。
【0091】
適当な塩基には、(V)の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、BuLi、LDA、LHMDSおよびNaHが挙げられる。好ましくは、この塩基は、NaHである。
【0092】
本発明の他の実施態様は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する:
【0093】
【化38】

ここで、R、R、R、RおよびRは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、(a)本明細書中で定義したカップリング条件のいずれかおよび溶媒の存在下にて、式(III)の化合物と式(X)の化合物とを反応させる工程を包含する:
【0094】
【化39】

ここで:
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;そして
、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりであり;
【0095】
【化40】

ここで、Yは、カルボニル基またはOH基のいずれかであり;そしてR、RおよびRは、本明細書中で定義したとおりであり;
但し、もし、YがOH基であるなら、該方法は、さらに、(b)該OH基を酸化して、式(I)の化合物を提供する工程を包含し;
但し、もし、Rが、−NO、−C(O)OR10または−CNであるなら、該方法は、さらに、該−NO、−C(O)OR10または−CNを、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−に変換する工程を包含する。
【0096】
本発明の化合物は、それらがIL−1βの放出、カスパーゼ活性またはアポトーシスを直接阻害する性能について、アッセイできる。これらの活性の各々についてのアッセイは、当該技術分野で公知である。選択されたアッセイは、以下で記述されている。
【0097】
もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩)、N−メチル−D−グルカミン、およびアミノ酸(アルギニン、リシン)を有する塩などが挙げられる。
【0098】
また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル);硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル);長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などのような試薬で四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【0099】
本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を変えることを含む。
【0100】
これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液基質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【0101】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に製薬投与するために製剤される。
【0102】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。
【0103】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、1,3−ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸(例えば、オレイン酸)およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル(例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型)と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤(例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤(これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される))を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤(例えば、Tweens、Spanおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤(これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される))もまた、この製剤目的に使用され得る。
【0104】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態(これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない)で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【0105】
他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤(これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する)とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0106】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官(目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて)を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【0107】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤(上記)により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【0108】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、1種またはそれ以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【0109】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤(例えば、ベンジルアルコニウムクロライド)と共にまたはそれなしで、pHを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、pHを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏(例えば、ペトロラタム)に製剤され得る。
【0110】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【0111】
上記組成物は、患者のIL−1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患、または種々の形態の肝疾患に関係する治療用途で、特に有用である。このような疾患には、リウマチおよび自己免疫に関係するもの(例えば、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群およびサルコイドーシス);自己炎症症候群(例えば、クリオピリンに関連した周期性症候群(Muckle−Wells症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群(a.k.a.新生児初期多システム炎症疾患)を含めて)、家族性地中海熱、TNFR1関連周期性症候群(TRAPS)、Hyper−IgD周期性発熱症候群(HIDS)およびブラウ症候群);皮膚科(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡および天疱瘡);呼吸器(例えば、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症);内科(例えば、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全(例えば、肝不全、急性腎不全および急性呼吸不全)および子宮内膜症);移植(例えば、移植片対宿主病(GVHD)および臓器移植拒絶);腫瘍学(例えば、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫);心血管(例えば、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片(CABG)および急性冠血管症候群);中枢および末梢神経系(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、および急性および慢性疼痛);眼科(例えば、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障および角膜炎);感染症(例えば、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、HIV感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染およびアシネトバクター感染);および他の疾患(例えば、加齢)が挙げられる。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療で有用である。上記組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定されるような、疾患の重篤度、またはカスパーゼ活性および/または細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分であるべきである。
【0112】
他の実施態様によれば、本発明の組成物は、さらに、他の治療剤を含有する。このような治療剤には、血栓溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性剤およびストレプトキナーゼ)が挙げられるが、これらに限定されない。第二の試薬を使用するとき、この第二の試薬は、別の剤形として、または本発明の化合物または組成物との単一剤形の一部として、いずれかで投与され得る。従って、本発明により、同時、別々または連続して使用するための組み合わせ製剤が提供される。
【0113】
カスパーゼ活性および/またはアポトーシスが関与している疾患を予防し治療する単独療法では、本明細書中で記述したプロテアーゼ阻害剤化合物の約0.01mg/体重1kg/日と約100mg/体重1kg/日の間、好ましくは、約0.5mg/体重1kg/日と約75mg/体重1kg/日の間の投薬レベルが有用である。
【0114】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、1日あたり、約1〜約5回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するためのキャリア物質と配合され得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約5%〜95%(w/w)の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約20%〜80%の活性化合物を含有する。
【0115】
本発明の組成物が式Iの化合物と1種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約10%〜100%の間、さらに好ましくは、約10%〜80%の間の投薬レベルで、存在するべきである。
【0116】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する医師の判断および治療すべき特定の疾患の発病度が含まれることも、当然理解できるはずである。活性成分の量はまた、もしあれば、この成分と共に投与される治療剤または予防剤に依存する。
【0117】
好ましい実施態様では、本発明は、前記疾患の1つに罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、上記薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施態様では、もし、患者に他の治療薬またはカスパーゼ阻害剤も投与するなら、それは、単一剤形で、または別個の剤形として、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の剤形として投与するとき、他のカスパーゼ阻害剤または薬剤は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与前、投与と同時または投与後に、投与され得る。
【0118】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【0119】
(実施例1)
((S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0120】
【化41】

方法A:
(S)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル
【0121】
【化42】


【0122】
ヒドロキシ酪酸(R)−第三級ブチル(1.03g、6.43mmol)のジクロロメタン(25mL)冷却(0℃)溶液に、2,6−ルチジン(1.38g、12.9mmol)をゆっくりと加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.45g、12.2mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で、1時間撹拌し、次いで、第三級ブチルメチルエーテル(150mL)と1M HCl水溶液(30mL)との間で分配した。その有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして濃縮して、淡褐色オイルとして、トリフレートを得た。
【0123】
(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(P.Warnerら、J.Med.Chem.,37,19,1994,3090−3099)(1.73g、7.07mmol)の無水THF(60mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%分散体、257mg、6.43mmol)を加え、この溶液を、室温で、45分間攪拌した。次いで、その反応混合物を、カニューレを使って、上で調製したトリフレートのTHF(3mL)溶液上にゆっくりと移した。この反応混合物を、室温で、90分間攪拌し、そして塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物をEtOAcとNHCl飽和水溶液との間で分配した。その有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、無色オイル(2.48g、100%)として、表題化合物を得た:
【0124】
【化43】

方法B:
(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル
【0125】
【化44】


【0126】
MeOH(15mL)およびEtOAc(15mL)の混合物中の(S)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル(2.48g、6.43mmol)の溶液に、10%Pd/C(250mg)を加えた。その混合物を脱気し、そして室温で、水素雰囲気(バルーン圧)下にて、90分間攪拌した。この反応混合物をシリカの短パッドで濾過し、これを、次いで、MeOHでフラッシュした。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させて、白色固形物(1.62g、100%)として、表題化合物を得た;
【0127】
【化45】

方法C:
(S)−2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル
【0128】
【化46】


【0129】
(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル(500mg、1.98mmol)のジクロロメタン(5mL)冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(220mg、2.18mmol)を加え、続いて、無水酢酸(202mg、1.98mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し次いで、EtOAcと1M HCl水溶液との間で分配した。その有機層をNaHCO飽和水溶液、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、無色オイル(569mg、97%)として、表題化合物を得た:
【0130】
【化47】

方法D:
(S)−2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸
【0131】
【化48】


【0132】
(S)−2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル(569mg、1.93mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物(327mg、71%)として、表題生成物が得られた;
【0133】
【化49】

方法E:
(S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−ヒドロキシ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸、第三級ブチルエステル
【0134】
【化50】


【0135】
(S)−2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸(100mg、0.42mmol)、3−アミノ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロphenoxy)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステル(163mg、0.462mmol)、HOBt(62mg、0.462mmol)、DMAP(56mg、0.462mmol)およびTHF(5mL)の撹拌混合物を0℃まで冷却し、次いで、EDC(89mg、0.462mmol)を加えた。この混合物を、16時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50−50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、白色泡状物(221mg、92%)として、表題化合物を得た;
【0136】
【化51】

方法F:
(S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸第三級ブチルエステル
【0137】
【化52】


【0138】
(S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−ヒドロキシ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸第三級ブチルエステル(221mg、0.385mmol)の無水DCM(10mL)撹拌溶液を、0℃で、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(212mg、0.5mmol)で処理した。得られた混合物を、0℃で、2時間保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液の1:1混合物に注いだ。その有機層を除去し、その水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー.(50−50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、白色固形物(187mg、85%)として、表題化合物を得た;
【0139】
【化53】

方法G:
(S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸
【0140】
【化54】


【0141】
(S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸第三級ブチルエステル(187mg、0.327mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物(138mg、82%)として、表題生成物が得られた;
【0142】
【化55】


【0143】
(実施例2)
((S,S)−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0144】
【化56】


【0145】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび無水プロピオン酸から調製した;白色固形物;
【0146】
【化57】


【0147】
(実施例3)
((S,S)−3−[2−(3−ブチリルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0148】
【化58】


【0149】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ブチリルから調製した;ベージュ色固形物;
【0150】
【化59】


【0151】
(実施例4)
((S,S)−3−{2−[3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0152】
【化60】


【0153】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化シクロプロパンカルボニルから調製した;白色固形物;
【0154】
【化61】


【0155】
(実施例5)
((S,S)−3−[2−(3−イソブチリルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0156】
【化62】


【0157】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソブチリルから調製した;白色固形物;
【0158】
【化63】

(実施例6)
((S,S)−3−{2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0159】
【化64】


【0160】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化メトキシアセチルから調製した;桃色固形物;
【0161】
【化65】


【0162】
(実施例7)
((S,S)−3−(2−{3−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0163】
【化66】


【0164】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化2−フロイルから調製した;白色固形物;
【0165】
【化67】


【0166】
(実施例8)
((S,S)−3−(2−{3−[(フラン−3−カルボニル)−アミノ]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0167】
【化68】


【0168】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化3−フロイルから調製した;灰白色固形物;
【0169】
【化69】


【0170】
(実施例9)
((S,S)−4−オキソ−3−(2−(2−オキソ−3−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0171】
【化70】


【0172】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化3−ピリジンカルボニルから調製した(TFA塩として単離した);黄色固形物;
【0173】
【化71】


【0174】
(実施例10)
((S,S)−3−(2−{3−[(イソチアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシ)−ペンタン酸)
【0175】
【化72】


【0176】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化3−イソチアゾールカルボニルから調製した;桃色固形物;
【0177】
【化73】


【0178】
(実施例11)
((S,S)−3−[2−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0179】
【化74】


【0180】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゾイルから調製した;桃色固形物;
【0181】
【化75】


【0182】
(実施例12)
((S,S)−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0183】
【化76】


【0184】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化フェニルアセチルから調製した;桃色固形物;
【0185】
【化77】


【0186】
(実施例13)
((S,S)−3−[2−(3−アセチルアミノ−2−オキソ−5−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0187】
【化78】


【0188】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した;白色固形物;
【0189】
【化79】


【0190】
(実施例14)
((S,S)−3−{2−[3−(3−エチル−ウレイド)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0191】
【化80】


【0192】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよびイソシアン酸エチルから調製した;桃色固形物;
【0193】
【化81】


【0194】
(実施例15)
((S,S)−3−{2−[3−(3、3−ジエチル−ウレイド)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0195】
【化82】

方法H:
(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル(400mg、1.59mmol)のジクロロエタン(3mL)冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.254mL、1.82mmol)を加えた。この溶液を、0℃で、10分間にわたって、ジホスゲン(0.11mL、0.91mmol)のジクロロエタン(7mL)溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で、90分間攪拌し、次いで、EtOAcと1M HCl水溶液との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、そして蒸発させて、褐色オイルとして、そのイソシアネートを得た。
【0196】
上で調製したイソシアネート(244mg、0.79mmol)のジクロロエタン(4mL)冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.122mL、0.87mmol)を加え、続いて、ジエチルアミン(0.082mL、0.79mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、次いで、EtOAcと1M HClとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、そして蒸発させて、褐色油状残留物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、無色オイルとして、そのジエチル尿素を得た。
【0197】
この中間体を、方法D〜Gで記述した手順に関与させて、表題化合物を得た;桃色固形物;
【0198】
【化83】


【0199】
(実施例16)
((S,S)−4−オキソ−3−(2−{2−オキソ−3−[(ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0200】
【化84】


【0201】
方法H、D〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよびピロリジンから調製した;桃色固形物;
【0202】
【化85】


【0203】
(実施例17)
((S,S)−3−[2−(3−メトキシカルボニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0204】
【化86】


【0205】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよびクロロギ酸メチルから調製した;桃色固形物;
【0206】
【化87】


【0207】
(実施例18)
((S,S)−3−[2−(3−エタンスルホニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0208】
【化88】


【0209】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化エタンスルホニルから調製した;桃色固形物;
【0210】
【化89】


【0211】
(実施例19)
((S,S)−4−オキソ−3−{2−[2−オキソ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0212】
【化90】


【0213】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化プロパンスルホニルから調製した;桃色固形物;
【0214】
【化91】


【0215】
(実施例20)
((S,S)−4−オキソ−3−{2−[2−オキソ−3−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0216】
【化92】


【0217】
C〜Gと類似の方法に従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソプロピルスルホニルから調製した;桃色固形物;
【0218】
【化93】


【0219】
(実施例21)
((S,S)−3−[2−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0220】
【化94】


【0221】
方法C〜Gに従って、(S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゼンスルホニルから調製した;桃色固形物;
【0222】
【化95】


【0223】
(実施例22)
((S,S)−3−[2−(3−エタンスルホニルアミノ−2−オキソ−5−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0224】
【化96】


【0225】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した;灰白色固形物;
【0226】
【化97】


【0227】
(実施例23)
((S,S)−3−[3−メチル−2−(2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0228】
【化98】


【0229】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した;桃色固形物;
【0230】
【化99】


【0231】
(実施例24)
((S,S)−3−[2−(3−エタンスルホニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−メチル−ブチリルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0232】
【化100】


【0233】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した;灰白色固形物;
【0234】
【化101】


【0235】
(実施例25)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−ペンタン酸)
【0236】
【化102】


【0237】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0238】
【化103】


【0239】
(実施例26)
((S)−3−[2−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸)
【0240】
【化104】


【0241】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0242】
【化105】


【0243】
(実施例27)
((S)−3−{2−[3−(2、6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸)
【0244】
【化106】


【0245】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0246】
【化107】


【0247】
(実施例28)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−ペンタン酸)
【0248】
【化108】


【0249】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0250】
【化109】


【0251】
(実施例29)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−ペンタン酸)
【0252】
【化110】


【0253】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0254】
【化111】


【0255】
(実施例30)
((S)−3−[2−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸)
【0256】
【化112】


【0257】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0258】
【化113】


【0259】
(実施例31)
((S)−3−{2−[3−(2、6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸)
【0260】
【化114】


【0261】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;白色固形物;
【0262】
【化115】


【0263】
(実施例32)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−(2−{2−オキソ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−ペンタン酸)
【0264】
【化116】


【0265】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;クリーム色固形物;
【0266】
【化117】

(実施例33)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−ペンタン酸)
【0267】
【化118】


【0268】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0269】
【化119】


【0270】
(実施例34)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[2−オキソ−3−(2−m−トリル−アセチルアミノ)−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸)
【0271】
【化120】


【0272】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;黄土色固形物;
【0273】
【化121】


【0274】
(実施例35)
((S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタノイルアミノ]−ペンタン酸)
【0275】
【化122】


【0276】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;白色固形物;
【0277】
【化123】


【0278】
(実施例36)
((S)−5−フルオロ−3−[4−メチル−2−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ペンタノイルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸)
【0279】
【化124】


【0280】
方法A〜Gに従って、(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;桃色固形物;
【0281】
【化125】


【0282】
(実施例37)
((S)−5−フルオロ−3−[2−(5−メチル−2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸)
【0283】
【化126】


【0284】
方法A〜Gに従って、(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した;黄色固形物;
【0285】
【化127】


【0286】
(実施例38)
((S,S)−4−オキソ−3−{2−[2−オキソ−3−(チアゾール−2−イルアミノ)−2H−ピリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0287】
【化128】

方法I:
3−(チアゾール−2−イルアミノ)−1H−ピリジン−2−オン
【0288】
【化129】


【0289】
3−アミノ−1H−ピリジン−2−オン(2.0g、18.7mmol)の水(2mL)溶液に、15%HCl(10mL、18mmol)を加え、続いて、チオシアン酸アンモニウム(1.5g、18mmol)を加え、その混合物を、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この中間体チオ尿素は、赤褐色固形物として沈殿することが分かった。この混合物を濾過し、その固形物を水(5mL)で洗浄した。このチオ尿素(1.3g、7.7mmol)のEtOH(20mL)および水(5mL)溶液に、クロロアセトアルデヒド(2.3mL、16.4mmol)を加え、その混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そして10%NaHCOおよびブラインで洗浄した。その有機相をMgSOで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)で精製して、淡緑色固形物(1.43g、40%)として、表題化合物を得た:
【0290】
【化130】


【0291】
この中間体を、方法AおよびB〜Gで記述した手順に関与させて、白色固形物として、実施例38を得た;
【0292】
【化131】


【0293】
(実施例39)
((S,S)−4−オキソ−3−[2−(2−オキソ−3−プロピルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
【0294】
【化132】

方法J:
(S)−2−[3−(ベンジルオキシカルボニル−プロピル−アミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−酪酸第三級ブチルエステル
【0295】
【化133】


【0296】
(S)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸第三級ブチルエステル(100mg、0.26mmol)の無水DMF(3mL)溶液に、NaH(60%分散体、10mg、0.26mmol)を加え、その反応物を、室温で、30分間撹拌した。ヨウ化プロピル(30μL、0.31mmol)を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を固形物となるまで真空中で濃縮し、そしてEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。その有機層を分離し、MgSOで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、淡緑色固形物(1.43g、40%)として、表題化合物を得た:
【0297】
【化134】


【0298】
この中間体を、方法C〜Gで記述した手順に関与させ、最後に、方法Bで記述した水素化分解にかけて、灰白色固形物として、実施例39を得た;
【0299】
【化135】


【0300】
(実施例40)
(酵素アッセイ)
カスパーゼ阻害アッセイは、精製した組換えヒトカスパーゼ−1、−3、−7または−8による蛍光発生基質の開裂に基づいている。これらのアッセイは、各酵素に特異的な基質を使用して、Garcia−Calvoら(J.Biol.Chem.273(1998),32608〜32613)が報告した様式とほぼ同じ様式で、実行される。カスパーゼ−1用の基質は、アセチル−Tyr−Val−Ala−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。カスパーゼ−3および−8用の基質は、アセチル−Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。両方の基質は、当該技術分野で公知である。
【0301】
特定のインヒビター濃度で観察された酵素不活性化速度(kobs)は、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム(PRISM 2.0;GraphPadソフトウェア)を使用して、Thornberryら(Biochemistry 33 (1994),3943〜3939)により誘導された等式にデータを直接当てはめることにより、算出される。二次速度定数kinactを得るために、kobs値を、それらの各インヒビター濃度に対してプロットし、そしてkinact値を、引き続いて、算出した線形回帰により、計算する。
【0302】
上記方法により、本発明の選択した化合物についてのカスパーゼ−1、−3および−8活性の阻害を測定した。化合物1〜39は、>200,000(M−1−1)のkinactで、カスパーゼ−1を阻害し、>50,000(kinact(M−1−1)のkinactで、カスパーゼ−3を阻害し、そして>50,000(kinact(M−1−1)のkinactで、カスパーゼ−8を阻害した。
【0303】
(実施例41)
(全血からのIL−1β分泌の阻害)
ヒト血液を、健常なドナーから新たに採血し、PBSで1:2希釈する。500μlの希釈血液に、予めRPMI培地に希釈した試験化合物50mlおよびLPS 10ml(プレート上での最終濃度5ng/ml)を添加する(LPS,Serotype 0111:B4,Sigma L3012)。18時間刺激した後、上清を収集し、適切なELISAキット(R&D systems)を用いてIL−1βレベルをアッセイした。
【0304】
以下の表2は、上記方法により個々に決定した場合の、本発明の選択された化合物についての、ヒト全血からのIL−1β分泌の阻害を示す。
【0305】
(表2.IL−1β分泌の阻害)
【0306】
【表2】


【0307】
(実施例42)
(ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシス)
皮質神経を、Rogersら、1997、Brain Res.Bulletin,44:131の改良手順により、Wistarラットの胚(E17)から切除する。簡単に言うと、15〜20個のWistarラットの胚から大脳皮質を無菌的に隔離する。大脳皮質を刻み、パパイン消化することによって、細胞懸濁物を調製する。細胞を、オボムコイド酵素インヒビターおよびDNaseIで洗浄し、そして10%熱不活性化ウシ胎仔血清、L−グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有する高グルコースDMEM中の、ポリ−Dリジンコートプレート上にプレーティングする。ニューロンの収率は、10×7/胚であり、トリパンブルー除去法により評価した場合、それらは80〜90%生存率である。
【0308】
このニューロンを、低酸素実験前に、37℃、通常大気中で、48時間、完全培地中で培養する。低酸素のために、通常の細胞培地を、酸素枯渇無血清培地で置換する。細胞を、異なる時間、95% N/5% COの雰囲気下でインキュベートする。化合物を、DMSO中に100mMに溶解し、次いで、培地中で希釈し、そして時間=0から培養物に添加する。アポトーシスレベルを、DNAの断片化を検出するCell Death Detection ELISAキット(Roche)を用いて測定する。プレートを、405nmで読み取る。コントロールは、血清含有培地(+血清)中、有酸素条件下で培地した細胞、および血清枯渇培地(−血清)中、有酸素条件下で培養した細胞を含んだ。
【0309】
表3は、ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシスにおける、個々に試験した本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。
【0310】
(表3.低酸素誘導アポトーシスアッセイにおける活性)
【0311】
【表3】


【0312】
(実施例43)
(抗−Fas誘発アポトーシスアッセイ)
細胞アポトーシスは、Fas配位子(FasL)をそのレセプタであるCD95(Fas)に結合することにより、誘発され得る。CD95は、1系統の関連レセプタ(これは、デスレセプタとして知られている)の1つであり、これは、このカスパーゼ酵素カスケードの活性化によって、細胞でのアポトーシスを誘発できる。この過程は、アダプタ分子であるFADD/MORT−1がCD−95レセプタ配位子錯体の細胞質ドメインに結合することにより、開始される。カスパーゼ−8は、次いで、FADDを結合し、そして活性化して、下流カスパーゼの活性化および引き続いた細胞アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスはまた、抗体を使用して、FasLよりもむしろ、CD95、例えば、Jurkat E6.1 T細胞のリンパ腫細胞系を発現して、細胞表面CD95を架橋することにより、誘発できる。抗−Fas誘発アポトーシスはまた、カスパーゼ−8の活性化により、誘発される。これにより、カスパーゼ−8媒介アポトーシス経路の阻害用のスクリーン化合物に対する細胞ベースアッセイの基礎が得られる。
【0313】
(実験手順)
Jurkat E6.1細胞を、完全培地(これは、RPMI−1640(Sigma No)+10%ウシ胎児血清(Gibco BRL No.10099−141)+2mM L−グルタミン(Sigma No.G−7513)からなる)中で培養する。これらの細胞を、対数期の成長で収集する。100mlの細胞を、5〜8×10個の細胞/mlで、無菌50ml Falcon遠心管に移動して、室温で、100×gで、5分間遠心分離する。その上澄み液を除去し、合わせた細胞ペレットを、完全培地25ml中で懸濁させる。これらの細胞を数え、その密度を、完全培地を使って、2×10個の細胞/mlに調節する。
【0314】
この試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma No.D−2650)に溶解して、100mMストック溶液を得る。これを、完全培地中にて、400μMまで希釈し、次いで、その細胞アッセイプレートに添加する前に、96ウェルプレートで連続希釈する。
【0315】
この細胞懸濁液(2×10個の細胞)100μlを、無菌96ウェル丸底クラスタープレート(Costar No.3790)の各ウェルに添加する。これらのウェルに、適当な希釈率の化合物溶液50μlおよび抗−Fas抗体50μl、最終濃度10ng/mlのクローンCH−11(Kamiya No.MC−060)を添加する。対照ウェルは、ビヒクル対照としてDNSOの連続希釈物を使ったこと以外は、抗体および化合物を差し引いて設定する。
【0316】
これらの細胞のアポトーシスを、Roche diagnostics製の「Cell Death Detection Assay」、No.1544 675を使用して、DNA断片化の定量により、測定する。16〜18時間のインキュベーション後、これらのアッセイプレートを、室温で、5分間遠心分離する。この上澄み液の150μlを除去し、そして150μlの新鮮完全培地で置き換える。これらの細胞を、次いで、収集し、各ウェルに、そのアッセイキットで供給して溶解緩衝液200μlを添加する。これらの細胞を倍散して、完全な溶解を確認し、そして4℃で、30分間インキュベートする。これらのプレートを、次いで、1900×gで、10分間遠心分離し、その上澄み液を、供給したインキュベーション緩衝液中らて、1:20で希釈する。この溶液100μlを、次いで、このキットに同梱された業者の使用説明書に従って、正確にアッセイする。その最終基質を添加した後、SPECTRAmax Plusプレート読み取り装置(Molecular Devices)で、OD405nmを20分間測定する。化合物の濃度に対して、OD405nmをプロットし、また、その曲線適合プログラムSOFTmax Pro(Molecular Devices)を使用して、4つのパラメータフィットオプションを使って、これらの化合物に対するIC50を計算する。選択した化合物をこのアッセイで試験したところ、FAS誘発アポトーシスアッセイにおける活性について、0.001μMと0.15μMの間のIC50値で、ジャーカット細胞のFas誘発アポトーシスを阻害することが分かった。
【0317】
(表4.Fas誘発アポトーシスアッセイにおける活性)
【0318】
【表4】


【0319】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記例として先に提示した特定の実施態様ではなく、添付した請求の範囲により規定されることが分かる。
【0320】
(要約)
本発明は、式Iの化合物を提供し:
【0321】
【化136】

ここで、R、R、R、RおよびRは、本明細書中で定義されるとおりである。本発明はまた、薬学的組成物、およびカスパーゼ媒介性疾患を処置するためのこのような組成物を使用する方法、ならびに本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物であって:
【化1】

ここで:
は、RC(O)−、HC(O)−、RSO−、(RNC(O)−、(R)(H)NC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−、(R)(H)NC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;そしてここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;または
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=N(R)、=NO(R)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;そしてここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択される、
化合物。
【請求項2】
式Iの化合物であって:
【化2】

ここで:
は、RC(O)−、RSO−、ROC(O)−、(RNC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;そしてここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択される;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;または
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得る、
化合物。
【請求項3】
が、−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
が、−CHFである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
が、RC(O)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
が、RSO−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
が、R−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
が、(RNC(O)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
が、(R)(H)NC(O)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
が、(R)OC(O)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
が、(C1〜C4)−脂肪族−、(C3〜C10)−環状脂肪族、(C3〜C10)−ヘテロシクリル、(C5〜C10)−ヘテロアリール、(C6〜C10)−アリール−または(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−であり;ここで、3個までの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rが、必要に応じて、置換されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
が、(C1〜C4)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−または(C6〜C10)−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Rが、N−原子と一緒になって、(C3−C7)−環状脂肪族基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
が、(C1〜C4)−脂肪族−または(C6〜C10)−アリール−であり、ここで、該アリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Rが、N−原子と一緒になって、(C3−C7)−環状脂肪族基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
前記脂肪族が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
が、水素、CFまたはCHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
が、水素またはCFである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
が、エチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
表1から選択される、化合物。
【請求項20】
以下:
a)請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル
を含有する、薬学的組成物。
【請求項21】
患者のIL−1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患または肝疾患を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、または請求項20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項22】
患者の関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、Muckle−Wells症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群、家族性地中海熱、TNFR1関連周期性症候群(TRAPS)、Hyper−IgD周期性発熱症候群(HIDS)、ブラウ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡、天疱瘡、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全、子宮内膜症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片(CABG)、冠動脈バイパス移植片に関連した合併症、急性冠血管症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、急性および慢性疼痛、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、角膜炎、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、HIV感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染、アシネトバクター感染または加齢を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物または請求項20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項23】
前記疾患が、骨関節炎、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存性糖尿病(I型)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、脳虚血、心筋虚血、脊髄筋肉萎縮症、または脳卒中が原因の神経損傷である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記疾患が、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、請求項22に記載の方法。
【請求項25】
患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物または請求項20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項26】
患者におけるIGIF産生またはIFN−γ産生を減少させるための方法であって、治療有効量の、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物または請求項20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項27】
細胞を保存する方法であって、該方法は、該細胞を、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の溶液に浸す工程を包含する、方法。
【請求項28】
前記細胞が、以下:
a)移植のために意図された臓器;または
b)血液製剤、
に存在している、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
免疫療法を使用して癌を治療する方法であって、ここで、該免疫療法は、その成分として、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物を含む、方法。
【請求項30】
前記方法が、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項20〜29のいずれか1項に記載の方法。
【請求項31】
式Iの化合物:
【化3】

を調製する方法であって、
ここで:
は、RC(O)−、HC(O)−、RSO−、ROC(O)−、(RNC(O)−、(R)(H)NC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−、(R)(H)NC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;あるいは
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
該方法は:
(a)カップリング条件および溶媒の存在下にて、式(III):
【化4】

の化合物と式(IV):
【化5】

の化合物とを反応させる工程を包含し、
式(III)において:
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;
10は、独立して、水素、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N(H)、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、R10は、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;そして
R、R、RおよびRは、上で定義したとおりであり;
式(IV)において、
Yは、カルボニル基またはOH基のいずれかであり;そして
およびRは、上で定義したとおりであり;
但し、YがOH基である場合、該方法は、さらに、(b)該OH基を酸化して、式(I)の化合物を提供する工程を包含し;そして
但し、Rが、−NO、−C(O)OR10または−CNである場合、該方法は、さらに、該−NO、−C(O)OR10または−CNを、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−に変換する工程を包含する、
方法。
【請求項32】
式(III):
【化6】

の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項31に記載の方法であって、
式(III)において、
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;あるいは
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、(c)式(V):
【化7】

の化合物を反応させる工程を包含し、
式(V)において:
10は、独立して、水素、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N(H)、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;そして
R、R、RおよびRは、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項33】
式(V):
【化8】

の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項32に記載の方法であって、
式(V)において、R、R、RおよびR10は、請求項32で定義したとおりであり;
該方法は、(d)溶媒および塩基の存在下にて、式(VI):
【化9】

の化合物と式(VII):
【化10】

の化合物とを反応させる工程を包含し、
式(VI)において、RおよびRは、請求項32で定義したとおりであり;
式(VII)において、Xは、適当な脱離基であり;そして
およびR10は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項34】
式(VIII):
【化11】

の化合物を調製するための方法であって、
式(VIII)において:
は、−CF、−Cl、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;
10は、独立して、水素、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N(H)、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、R10は、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;あるいは
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、(e)式(IX):
【化12】

の化合物と式(VII):
【化13】

の化合物とを反応させる工程を包含し、
式(IX)において、RおよびRは、上で定義したとおりであり;
式(VII)において、RおよびR10は、上で定義したとおりであり;そしてXは、適当な脱離基である、
方法。
【請求項35】
式(I):
【化14】

の化合物を調製するための方法であって、
式(I)において:
は、RC(O)−、RSO−、ROC(O)−、(RNC(O)−、(R)(H)NC(O)−、RC(O)C(O)−、R−、(RNC(O)C(O)−、(R)(H)NC(O)C(O)−またはROC(O)C(O)−であり;
は、水素、−CF、−ハロ、−OR、−NO、−OCF、−CNまたはRであり;
は、水素または(C1〜C4)−脂肪族−であり;
は、−COOHまたは−COORであり;
は、−CHFまたは−CHO−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−、(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された2個のR基は、その原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し;ここで、任意の環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
Rは、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;
2個のR基は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、3個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、N、N(R)、O、S、SOまたはSOから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択されるか;あるいは
各Rは、独立して、以下から選択され:
水素−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−、
(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−;
ここで、Rは、3個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Jから選択され;そして
は、ハロゲン、−OR、−OC(O)N(R、−NO、−CN、−CF、−OCF、−R、オキソ、チオキソ、=NR、=N(OR)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R、−SR、−SOR、−SO、−SON(R、−SO、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R、−C(O)CHC(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−OC(O)N(R、−C(S)N(R、−(CH0〜2NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R、−N(R)SO、−N(R)SON(R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)C(S)N(R、−N(COR)COR、−N(OR)R、−CN、−C(=NH)N(R、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR、−P(O)(R、−P(O)(ORまたは−P(O)(H)(OR)であり;そして
は、(C1〜C12)−脂肪族−(C3〜C10)−環状脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、(C5〜C10)−ヘテロアリール−、(C3〜C10)−環状脂肪族−(C1〜C12)−脂肪族−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)−脂肪族−、(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族−または(C5〜C10)−ヘテロアリール(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R)、S、SOおよびSOから選択される基で置き換えられ得;ここで、Rは、必要に応じて、6個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Rから選択され;
該方法は、(a)カップリング条件および溶媒の存在下にて、式(III):
【化15】

の化合物と式(X):
【化16】

の化合物とを反応させる工程を包含し、
式(III)において:
は、−NO、−C(O)OR10、−CN、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−であり;そして
、R10およびRは、上で定義したとおりであり;
式(X)において、Yは、カルボニル基またはOH基のいずれかであり;そしてR、RおよびRは、上で定義したとおりであり;
但し、YがOH基である場合、該方法は、さらに、(b)該OH基を酸化して、式(I)の化合物を提供する工程を包含し;そして
但し、Rが、−NO、−C(O)OR10または−CNである場合、該方法は、さらに、該−NO、−C(O)OR10または−CNを、RC(O)N(H)−、RSON(H)−、ROC(O)N(H)−、(RNC(O)N(H)−、RC(O)C(O)N(H)−、RN(H)−、(RNC(O)C(O)N(H)−またはROC(O)C(O)N(H)−に変換する工程を包含する、
方法。

【公表番号】特表2007−506803(P2007−506803A)
【公表日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−533446(P2006−533446)
【出願日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【国際出願番号】PCT/US2004/016706
【国際公開番号】WO2004/106304
【国際公開日】平成16年12月9日(2004.12.9)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】