カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。本発明はまた、薬学的組成物、およびこのような組成物を使用してカスパーゼ媒介性疾患を治療するための方法および本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、細胞アポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物および薬学的組成物を使用してカスパーゼ活性が関係した疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、すなわち、プログラム化細胞死は、生物体が不要な細胞を排除する主な機構である。アポトーシスの調節解除は、過剰なアポトーシスまたはそれを受けることの減退のいずれであれ、多くの疾患（例えば、癌、急性炎症性および自己免疫性障害、虚血性疾患および特定の神経変性障害）に関係している（一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，１２８３〜１３１２；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，７，６６３を参照）。
【０００３】
カスパーゼは、システインタンパク質分解酵素の系統であり、アポトーシスおよび細胞分解の情報伝達経路における重要な媒介物である（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，５，Ｒ９７〜Ｒ１０３）。これらの情報伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変わるが、全てのアポトーシス経路は、重要なタンパク質の分解を引き起こす共通エフェクター経路に集中すると思われる。カスパーゼは、この情報伝達経路のエフェクター相およびその開始時におけるさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは、活性化し、次に、後のアポトーシス相に関与している他のカスパーゼを活性化する。
【０００４】
カスパーゼ−１は、最初に同定されたカスパーゼであるが、また、インターロイキン変換酵素（すなわち、「ＩＣＥ」）としても知られている。カスパーゼ−１は、前駆体であるインターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）をＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間で特異的に開裂することにより、ｐＩＬ−１βをそのプロ炎症性活性形状に変換する。カスパーゼ−１の他にも、また、１１種の他の公知のカスパーゼがあり、それらの全ては、アスパルチル残基において特異的に開裂する。それらはまた、その開裂部位のＮ−末端側にある少なくとも４個のアミノ酸残基に対する厳しい要件を有することが観察されている。
【０００５】
これらのカスパーゼは、好ましいか最初に認識されたアミノ酸配列に依存して、３つの群に分類されている。１つのカスパーゼ群は、カスパーゼ１、４および５を含み、その開裂部位のＮ−末端側の４位置にある疎水性芳香族アミノ酸を好むことが明らかとなっている。カスパーゼ２、３および７を含む他の群は、その開裂部位のＮ−末端側の１位置および４位置の両方にあるアスパルチル残基を認識し、好ましくは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐの配列である。第三の群は、カスパーゼ６、８、９および１０を含み、その主要認識配列にある多くのアミノ酸に耐性であるが、分枝脂肪族側鎖（例えば、４位置にあるバリンおよびロイシン）を備えた残基を好むと思われる。
【０００６】
これらのカスパーゼはまた、それらの認知機能に従って分類されている。第一の亜科は、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４および５からなる。これらのカスパーゼは、プロ炎症性サイトカインプロセシングに関与しており、従って、炎症で重要な役割を果たす。カスパーゼ−１は、この種類の最も研究された酵素であるが、タンパク質分解性の開裂によって、ＩＬ−β前駆体を活性化する。この酵素は、従って、炎症性応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−１はまた、インターフェロン−γ誘発因子（ＩＧＩＦ、これはまた、ＩＬ−１８として、知られている）のプロセシングに関与しており、これは、インターフェロン−γ（抗原提示、Ｔ−細胞活性化および細胞接着を調節する重要な免疫調節物）を刺激する。
【０００７】
残りのカスパーゼは、第二および第三の亜科を構成する。これらの酵素は、アポトーシスを引き起こす細胞内情報伝達経路の中枢にあって重要である。一方の亜科は、このアポトーシス経路での開始事象（これには、原形質膜からの信号の伝達が含まれる）に関与している酵素からなる。この亜科の構成要素には、カスパーゼ−２、８、９および１０が挙げられる。他の亜科は、エフェクターカスパーゼ３、６および７からなるが、最終下流開裂事象に関与しており、その結果、アポトーシスにより、その細胞の全身的な分解および死が起こる。この下流信号伝達に関与しているカスパーゼは、その下流カスパーゼを活性化し、次いで、ＤＮＡ修復機構を無効にし、ＤＮＡを細分化し、その細胞の細胞骨格を解体し、最終的に、その細胞を細分化する。
【０００８】
これらのカスパーゼで主に認識される４つのアミノ酸配列の知見は、カスパーゼ阻害剤を設計するのに使用されている。ＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈの構造を有する可逆性テトラペプチド阻害剤が調製されており、ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適アミノ酸認識配列を表わし、そしてＲは、そのカスパーゼシステインスルフヒドリルに結合できるアルデヒド、ニトリルまたはケトンである。Ｒａｎｏ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９〜１５５（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９〜２６９２（１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７〜４３（１９９５）を参照。類似のテトラペプチド認識配列に基づいた不可逆性阻害剤が調製されており、ここで、Ｒは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯＣＨ２ＯＣＯＲ’である。Ｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、２，６−ジクロロベンジルオキシ）であり、ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ２Ｘであり、ここで、Ｘは、残基（例えば、ＦまたはＣｌ）である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３〜５６４（１９９４）。
【０００９】
細胞性アポトーシスに増大に関連した種々の哺乳動物疾患を治療するカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチドカスパーゼ阻害剤を使用して証明されている。例えば、齧歯類モデルでは、カスパーゼ阻害剤は、梗塞のサイズを小さくして心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻止すること、卒中から生じる傷害容量および神経欠陥を少なくすること、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経欠陥を少なくすること、劇症肝炎破壊を治療する際に有効にすること、および内毒素ショック後の生存率を改善することが明らかとなっている。Ｙａｏｉｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，２７６（１９９８）；Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，２３８，（１９９８）；Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，１９９２（１９９８）；Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，７４１５（１９９７）；Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，２０６７（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，５８５（１９９９）。
【００１０】
一般に、上記ペプチド性阻害剤は、カスパーゼ酵素の一部に対して非常に有効である。しかしながら、この効力は、細胞モデルのアポトーシスで常に反映されている訳ではない。それに加えて、ペプチド性阻害剤は、典型的には、望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴付けられている。Ｐｌａｔｔｎｅｒ ａｎｄ Ｎｏｒｂｅｃｋ，ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｍｏｏｓ著、（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）。
【００１１】
これらのペプチド性阻害剤の薬理学的特性を改善する必要性を認識して、擬ペプチド阻害剤が報告されている。これらのうちで、以下の一般式が関与した阻害剤（ここで、そのＰ３アミノ酸は、３−アミノピリジン−２−オンおよび５−アミノピリミジン−４−オンの誘導体で置き換えられている）は、報告されている（米国特許第５，７５６，４６６号（Ｂｅｍｉｓら）；ＰＣＴ公報第ＷＯ９５／３５３０８号（Ｂｅｍｉｓら）；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２４３８，（１９９６）；Ｇｏｌｅｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，２１８１，（１９９７）；Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，１３３７，（１９９７））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ペプチド性阻害剤に固有の問題があるために、インビボでアポトーシスの有効な阻害を生じる強力で安定かつ膜を浸透する小分子非ペプチドカスパーゼ阻害剤が引き続いて必要とされている。このような化合物は、カスパーゼが重要な役割を果たす前記疾患を治療する際に、非常に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１４】
【化１８】
ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物およびカスパーゼ媒介疾患を治療するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１７】
【化１９】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、ＳＯ２（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供する：
【００１９】
【化２０】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得る。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−またはＲ６−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−である。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６ＳＯ２−である。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６−である。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−または（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である。
【００２２】
本発明の１実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−環状脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−である（必要に応じて、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得ることが分かる；ここで、Ｒ６は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択されるか、またはＲ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで開示されているように、置換される）。
【００２３】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であるか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２４】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族基である。
【００２５】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該アリールは、必要に応じて、置換されており、ここで、各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２６】
さらに他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、水素、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキル−、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３または−ＣＮである。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−アルキル−、Ｃ２−アルキル−またはＣＦ３である。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣＦ３である。
【００２８】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、エチルである。
【００２９】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。
【００３０】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆである。
【００３１】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【００３２】
好ましい実施態様によれば、各ＲおよびＪ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
【００３３】
本明細書中で使用する炭素原子の指定は、指定した整数およびその間にある任意の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基中の炭素原子数は、１個、２個、３個または４個である。これらの指定は、適当な基にある全原子数を意味することが理解できるはずである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルでは、炭素原子およびヘテロ原子の全数は、３個（アジリジンのように）、４個、５個、６個（モルホリンのように）、７個、８個、９個または１０個である。
【００３４】
本明細書中で使用する脂肪族基には、特定数の原子を有する直鎖基および分枝基が挙げられる。もし、原子数が特定されていないなら、その脂肪族基は、１個〜１２個の炭素原子を有する。理解できるように、アルケニルおよび／またはアルキニル脂肪族基は、最低で、２個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基（これは、好ましくは、１個〜６個の原子を有する）である。
【００３５】
従って、特に明記しない限り、本発明の好ましい脂肪族基は、アルキル基であり、そして１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。さらに好ましいアルキル基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。本発明の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、２個、３個または４個の炭素原子を有する。
【００３６】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、３個と１０個の間の炭素原子を有し、そして単環式または二環式（直鎖の縮合、架橋またはスピロ環式を含めて）である。環状脂肪族基は、好ましくは、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。さらに好ましくは、環状脂肪族基は、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環であり、これらは、さらに好ましくは、シクロアルキル環である。
【００３７】
本明細書中で使用する「芳香族基」または「アリール」とは、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０員環系を意味する。芳香環の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」は、５〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、少なくとも１個の環は、複素環式芳香族（例えば、ピリジル、チオフェンまたはチアゾール）である。好ましいヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環である。本発明のある実施態様では、さらに好ましいヘテロアリール基は、「＝Ｎ」基を有するものである。
【００３９】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用する「複素環」とは、３〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、どの環も、芳香族（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）ではない。好ましいヘテロシクリル基は、１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環である。
【００４１】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００４２】
これらの環状脂肪族基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のいずれかは、必要に応じて、５員または６員アリールまたはヘテロアリール環と縮合される。さらに、任意の脂肪族、アリール、環状脂肪族、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、適当な置換基（好ましくは、５個まで、さらに好ましくは、３個まで、さらにより好ましくは、０個または１個）を含有し得、この置換基は、独立して、例えば、カルボニルおよびＲから選択される。好ましい置換基（ＲおよびＪ２を含めて）には、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、−ＯＲ７、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮ（Ｒ７）２があり、ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義されている（これは、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが最も好ましい）。この定義は、過フッ化アルキル基を含むことが理解できるはずである。
【００４３】
Ｒが窒素原子上の置換基である本発明の実施態様では、好ましいＲ基は、−Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）からなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義されており（好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ６〜Ｃ６）−アルキルが最も好ましい）。さらに好ましくは、このようなＲ基は、−Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい化合物では、その原子の空間的配置は、以下のように描写される：
【００４５】
【化２１】
。
【００４６】
本明細書中で開示した実施態様のいずれかは、本発明の代替実施態様を提供するために、組み合わされ得る。本発明の特定の実施態様は、表１の化合物で描写された置換基から選択され得る。
【００４７】
本発明の化合物は、広範なカスパーゼ阻害剤であり、そして報告された化合物よりもアポトーシスを阻止する性能が改善されている（実施例４２および４３を参照）。
【００４８】
好ましい実施態様によれば、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する：
【００４９】
【化２２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５０】
さらに好ましい実施態様によれば、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を提供し、これは、以下の表１から選択される：
【００５１】
【化２３】
（表１．本発明の化合物）
【００５２】
【表１−１】
【００５３】
【表１−２】
。
【００５４】
他の実施態様によれば、本発明は、以下を含有する、薬学的組成物を提供する：
ａ）本明細書中で規定した式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
【００５５】
本発明の特定の化合物が互変異性形状または水和形状で存在し得ることは当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形状の全ては、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心のＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味している。従って、本発明の化合物の単純立体化学的異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法により、また、以下の調製例により、調製され得る。例示の目的のために、本発明の化合物を合成する以下のスキームＩ〜ＩＩＩを提供する。これらのスキームで描写された任意の保護基は、他の置換基との適合性の点から、適当であるように変えられ得ることが理解できるはずである。
【００５７】
本発明の方法では、種々の保護基が使用され得る（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）およびこの本の前の版を参照）。保護しなければならない典型的な官能基は、アミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該技術分野で公知の方法に従って、保護され得る。アミンを含めた化合物は、その反応混合物から単離してまたは単離せずに、使用され得る。
【００５８】
（スキームＩ）
【００５９】
【化２４】
スキームＩ（ａ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦ；（ｂ）デス−マーチンペルヨージナン；（ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【００６０】
上記スキームＩでは、以下の略語を使用する：ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。酸１は、アミノアルコール２とカップリングされる。ここで、このカップリングは、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦを使用して描写されているが、しかしながら、他の適当な条件もまた、使用され得る。Ｒ４およびＲ５の性質に依存して、このアミノアルコールに代えて、アミノケトンが使用され得、それにより、引き続いた酸化工程を回避する。Ｒ５がＣＨ２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール２は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９６９３の方法に従って、得られる。Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであるテトラフルオロフェノキシケトンの場合、アミノアルコール２は、Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，７，１３３７の方法と類似の方法により、得られる（スキームＩＩ）。
【００６１】
最後に、化合物３の水酸基は、（例えば、デス−マーチンペルヨージナンで）酸化され、得られた化合物は、Ｒ４の性質に従って、適当に処理される。例えば、生成物Ｉでは、もし、Ｒ４がカルボン酸であるなら、３のＲ４は、好ましくは、エステルであり、これは、このスキームの最終工程にて、加水分解される。もし、そのエステルがｔ−ブチルエステルであるなら（すなわち、もし、Ｒ４がＣＯ２ｔＢｕであるなら）、トリフルオロ酢酸で処理すると、この酸が得られる。Ｉの他の置換基が酸性条件と適合性であるとき、このエステルは、好ましくは、ｔ−ブチルエステルである。
【００６２】
もし、生成物ＩのＲ４がエステルであるなら、所望のエステルは、対応する酸をエステル化することにより、または化合物２に所望のエステル基を既に存在させることにより、調製され得る。
【００６３】
（スキームＩＩ）
【００６４】
【化２５】
スキームＩＩ（ａ）ＫＦ／ＤＭＦ／ＡｒＯＨ；（ｂ）ＮａＢＨ４／ＴＨＦ；（ｃ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ。
【００６５】
上記スキームＩＩでは、以下の略語を使用する：ＫＦは、フッ化カリウムであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＡｒＯＨは、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＭｅＯＨは、メタノールである。市販のブロモケトン４（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ）は、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールおよびフッ化カリウムと反応されて、フェノキシケトン５が得られる。次いで、このケトンは、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元されて、アルコール６が得られ、これは、例えば、触媒として炭素上パラジウムを使用することにより水素化されて、アミノアルコール２（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ、Ｒ５＝ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）が得られる。
【００６６】
（スキームＩＩＩ）
【００６７】
【化２６】
スキームＩＩＩ（ａ）Ｈ２ Ｐｄ／Ｃ ＭｅＯＨ；（ｂ）ＰｈＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｃｌ／Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ；（ｃ）（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ／２，６−ルチジン／ＤＣＭ；（ｄ）ＮａＨ／ＴＨＦ；（ｅ）Ｒ１−Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＤＣＭ；（ｆ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【００６８】
スキームＩＩＩでは、以下の略語を使用する：Ｚは、ベンジルオキシカルボニル保護基であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ピリドン酸誘導体Ｉは、スキームＩＩＩで示した合成手順を使用して、キラル形状で調製できる。出発物質である（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒ２＝Ｈ）は、Ｗａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７（１９），３０９０−３０９９で記述されたものと類似の手順を使用して、調製される。市販の（Ｒ）−第三級ブチル−２−ヒドロキシブチレート（Ｒ３＝エチル）は、ＤＣＭ中にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸および２，６−ルチジンで処理されて、対応するトリフレートが得られる。このトリフレートと（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルのアニオン（これは、ＴＨＦ中にて、水素化ナトリウムで脱プロトン化することにより、調製した）とを反応させると、そのＮ−アルキル化ピリドンが得られる。そのベンジルオキシカルボニル保護基を、水素および炭素上パラジウムを使用して除去すると、このアミンが得られる。次いで、これは、ＤＣＭ中にて、適当な求電子試薬、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰと反応される。例えば、もし、Ｒ１がＲＣ＝Ｏ（アミド）である必要があるなら、適当に置換した酸塩化物が使用され得る。もし、Ｒ１がＲＳ（＝Ｏ）２（スルホンアミド）である必要があるなら、適当に置換した塩化スルホニルが使用され得る。もし、Ｒ１がＲＯ（Ｃ＝Ｏ）（カーバメート）であるなら、適当に置換したクロロホルメートが使用され得る。もし、Ｒ１がＲＮ（Ｃ＝Ｏ）（尿素）であるなら、適当に置換した塩化カルバモイルまたはイソシアネートが使用され得る。従って、他のＲ１基が調製され得る。次いで、酸１は、例えば、トリフルオロ酢酸を使用することにより、このエステルを保護することによって、調製される。次いで、この酸は、アミノアルコール２（スキーム１）にカップリングされる。
【００６９】
従って、本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：
【００７０】
【化２７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、ペプチドカップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００７１】
【化２８】
ここで：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書中の式（Ｉ）の実施態様のいずれかで定義したとおりであり；
【００７２】
【化２９】
ここで、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の式（Ｉ）の実施態様のいずれかで定義したとおりであり；
但し、もし、ＹがＯＨ基であるなら、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；
但し、もし、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮであるなら、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する。
【００７３】
これらのカップリング条件は、ペプチド結合を形成する当業者に公知のいずれかであり得る。好ましいカップリング条件は、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔである。上記実施態様で好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
【００７４】
好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法により、調製される：
【００７５】
【化３０】
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、（ｃ）式（Ｖ）の化合物を反応させる工程を包含する：
【００７６】
【化３１】
ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７７】
これらの脱保護条件は、特定の保護基（すなわち、Ｒ１０）に依存している。例えば、もし、Ｒ１０がｔ−ブチルであるなら、好ましい保護条件は、酸加水分解を含む。好ましい酸は、ＴＦＡである。好ましい溶媒は、ＤＣＭである。さらに好ましくは、この溶媒および加水分解条件は、ＴＦＡおよびＤＣＭを包含する。もし、Ｒ１０がメチルまたはエチルであるなら、好ましい脱保護条件は、塩基性である（例えば、ＮａＯＨ水溶液）。もし、Ｒ１０がベンジルであるなら、このベンジル基は、水素化分解により、除去できる。
【００７８】
好ましい実施態様では、式（Ｖ）の前記化合物は、以下の方法により調製される：
【００７９】
【化３２】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００８０】
【化３３】
ここで、Ｒ２およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００８１】
【化３４】
ここで、Ｘは、適当な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりである。
【００８２】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Ｘが−ＯＨのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る（例えば、光延反応）。好ましいスルホネートには、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートおよび−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。本発明の方法で有用な適当な脱離基は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）を参照。
【００８３】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。好ましい溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。
【００８４】
適当な塩基には、（Ｖ）の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基は、ＮａＨである。
【００８５】
本発明の他の実施態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する：
【００８６】
【化３５】
ここで：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；そして
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、（ｅ）式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００８７】
【化３６】
ここで、Ｒ２およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００８８】
【化３７】
ここで、Ｒ３およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；そしてＸは、適当な脱離基である。
【００８９】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Ｘが−ＯＨのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る（例えば、光延反応）。好ましいスルホネートには、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートおよび−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。
【００９０】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。このような溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。好ましくは、この溶媒は、ＴＨＦである。
【００９１】
適当な塩基には、（Ｖ）の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基は、ＮａＨである。
【００９２】
本発明の他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する：
【００９３】
【化３８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、（ａ）本明細書中で定義したカップリング条件のいずれかおよび溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００９４】
【化３９】
ここで：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００９５】
【化４０】
ここで、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義したとおりであり；
但し、もし、ＹがＯＨ基であるなら、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；
但し、もし、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮであるなら、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する。
【００９６】
本発明の化合物は、それらがＩＬ−１βの放出、カスパーゼ活性またはアポトーシスを直接阻害する性能について、アッセイできる。これらの活性の各々についてのアッセイは、当該技術分野で公知である。選択されたアッセイは、以下で記述されている。
【００９７】
もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシン）を有する塩などが挙げられる。
【００９８】
また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００９９】
本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を変えることを含む。
【０１００】
これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１０１】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に製薬投与するために製剤される。
【０１０２】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。
【０１０３】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤（これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される））もまた、この製剤目的に使用され得る。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【０１０５】
他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０６】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１０７】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤（上記）により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【０１０８】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に製剤され得る。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１１１】
上記組成物は、患者のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患、または種々の形態の肝疾患に関係する治療用途で、特に有用である。このような疾患には、リウマチおよび自己免疫に関係するもの（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群およびサルコイドーシス）；自己炎症症候群（例えば、クリオピリンに関連した周期性症候群（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群（ａ．ｋ．ａ．新生児初期多システム炎症疾患）を含めて）、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）およびブラウ症候群）；皮膚科（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡および天疱瘡）；呼吸器（例えば、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症）；内科（例えば、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全（例えば、肝不全、急性腎不全および急性呼吸不全）および子宮内膜症）；移植（例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および臓器移植拒絶）；腫瘍学（例えば、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫）；心血管（例えば、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）および急性冠血管症候群）；中枢および末梢神経系（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、および急性および慢性疼痛）；眼科（例えば、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障および角膜炎）；感染症（例えば、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染およびアシネトバクター感染）；および他の疾患（例えば、加齢）が挙げられる。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療で有用である。上記組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定されるような、疾患の重篤度、またはカスパーゼ活性および／または細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分であるべきである。
【０１１２】
他の実施態様によれば、本発明の組成物は、さらに、他の治療剤を含有する。このような治療剤には、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性剤およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第二の試薬を使用するとき、この第二の試薬は、別の剤形として、または本発明の化合物または組成物との単一剤形の一部として、いずれかで投与され得る。従って、本発明により、同時、別々または連続して使用するための組み合わせ製剤が提供される。
【０１１３】
カスパーゼ活性および／またはアポトーシスが関与している疾患を予防し治療する単独療法では、本明細書中で記述したプロテアーゼ阻害剤化合物の約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬レベルが有用である。
【０１１４】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するためのキャリア物質と配合され得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
【０１１５】
本発明の組成物が式Ｉの化合物と１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜１００％の間、さらに好ましくは、約１０％〜８０％の間の投薬レベルで、存在するべきである。
【０１１６】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する医師の判断および治療すべき特定の疾患の発病度が含まれることも、当然理解できるはずである。活性成分の量はまた、もしあれば、この成分と共に投与される治療剤または予防剤に依存する。
【０１１７】
好ましい実施態様では、本発明は、前記疾患の１つに罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、上記薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施態様では、もし、患者に他の治療薬またはカスパーゼ阻害剤も投与するなら、それは、単一剤形で、または別個の剤形として、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の剤形として投与するとき、他のカスパーゼ阻害剤または薬剤は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与前、投与と同時または投与後に、投与され得る。
【０１１８】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１２０】
【化４１】
方法Ａ：
（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２１】
【化４２】
。
【０１２２】
ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−第三級ブチル（１．０３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、２，６−ルチジン（１．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、第三級ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、淡褐色オイルとして、トリフレートを得た。
【０１２３】
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｐ．Ｗａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１９，１９９４，３０９０−３０９９）（１．７３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散体、２５７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、室温で、４５分間攪拌した。次いで、その反応混合物を、カニューレを使って、上で調製したトリフレートのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液上にゆっくりと移した。この反応混合物を、室温で、９０分間攪拌し、そして塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイル（２．４８ｇ、１００％）として、表題化合物を得た：
【０１２４】
【化４３】
方法Ｂ：
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２５】
【化４４】
。
【０１２６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（２．４８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。その混合物を脱気し、そして室温で、水素雰囲気（バルーン圧）下にて、９０分間攪拌した。この反応混合物をシリカの短パッドで濾過し、これを、次いで、ＭｅＯＨでフラッシュした。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させて、白色固形物（１．６２ｇ、１００％）として、表題化合物を得た；
【０１２７】
【化４５】
方法Ｃ：
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２８】
【化４６】
。
【０１２９】
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水酢酸（２０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイル（５６９ｍｇ、９７％）として、表題化合物を得た：
【０１３０】
【化４７】
方法Ｄ：
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸
【０１３１】
【化４８】
。
【０１３２】
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（５６９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物（３２７ｍｇ、７１％）として、表題生成物が得られた；
【０１３３】
【化４９】
方法Ｅ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、第三級ブチルエステル
【０１３４】
【化５０】
。
【０１３５】
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロｐｈｅｎｏｘｙ）−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（８９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色泡状物（２２１ｍｇ、９２％）として、表題化合物を得た；
【０１３６】
【化５１】
方法Ｆ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル
【０１３７】
【化５２】
。
【０１３８】
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（２２１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液を、０℃で、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、０℃で、２時間保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液の１：１混合物に注いだ。その有機層を除去し、その水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー．（５０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（１８７ｍｇ、８５％）として、表題化合物を得た；
【０１３９】
【化５３】
方法Ｇ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸
【０１４０】
【化５４】
。
【０１４１】
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（１８７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物（１３８ｍｇ、８２％）として、表題生成物が得られた；
【０１４２】
【化５５】
。
【０１４３】
（実施例２）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１４４】
【化５６】
。
【０１４５】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび無水プロピオン酸から調製した；白色固形物；
【０１４６】
【化５７】
。
【０１４７】
（実施例３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ブチリルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１４８】
【化５８】
。
【０１４９】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ブチリルから調製した；ベージュ色固形物；
【０１５０】
【化５９】
。
【０１５１】
（実施例４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５２】
【化６０】
。
【０１５３】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化シクロプロパンカルボニルから調製した；白色固形物；
【０１５４】
【化６１】
。
【０１５５】
（実施例５）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−イソブチリルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５６】
【化６２】
。
【０１５７】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソブチリルから調製した；白色固形物；
【０１５８】
【化６３】
（実施例６）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５９】
【化６４】
。
【０１６０】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化メトキシアセチルから調製した；桃色固形物；
【０１６１】
【化６５】
。
【０１６２】
（実施例７）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１６３】
【化６６】
。
【０１６４】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化２−フロイルから調製した；白色固形物；
【０１６５】
【化６７】
。
【０１６６】
（実施例８）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１６７】
【化６８】
。
【０１６８】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−フロイルから調製した；灰白色固形物；
【０１６９】
【化６９】
。
【０１７０】
（実施例９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−（２−（２−オキソ−３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７１】
【化７０】
。
【０１７２】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−ピリジンカルボニルから調製した（ＴＦＡ塩として単離した）；黄色固形物；
【０１７３】
【化７１】
。
【０１７４】
（実施例１０）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７５】
【化７２】
。
【０１７６】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−イソチアゾールカルボニルから調製した；桃色固形物；
【０１７７】
【化７３】
。
【０１７８】
（実施例１１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７９】
【化７４】
。
【０１８０】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゾイルから調製した；桃色固形物；
【０１８１】
【化７５】
。
【０１８２】
（実施例１２）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１８３】
【化７６】
。
【０１８４】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化フェニルアセチルから調製した；桃色固形物；
【０１８５】
【化７７】
。
【０１８６】
（実施例１３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１８７】
【化７８】
。
【０１８８】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；白色固形物；
【０１８９】
【化７９】
。
【０１９０】
（実施例１４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（３−エチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１９１】
【化８０】
。
【０１９２】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびイソシアン酸エチルから調製した；桃色固形物；
【０１９３】
【化８１】
。
【０１９４】
（実施例１５）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（３、３−ジエチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１９５】
【化８２】
方法Ｈ：
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１０分間にわたって、ジホスゲン（０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で、９０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、褐色オイルとして、そのイソシアネートを得た。
【０１９６】
上で調製したイソシアネート（２４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、褐色油状残留物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイルとして、そのジエチル尿素を得た。
【０１９７】
この中間体を、方法Ｄ〜Ｇで記述した手順に関与させて、表題化合物を得た；桃色固形物；
【０１９８】
【化８３】
。
【０１９９】
（実施例１６）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−（２−｛２−オキソ−３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２００】
【化８４】
。
【０２０１】
方法Ｈ、Ｄ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびピロリジンから調製した；桃色固形物；
【０２０２】
【化８５】
。
【０２０３】
（実施例１７）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−メトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２０４】
【化８６】
。
【０２０５】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびクロロギ酸メチルから調製した；桃色固形物；
【０２０６】
【化８７】
。
【０２０７】
（実施例１８）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２０８】
【化８８】
。
【０２０９】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化エタンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１０】
【化８９】
。
【０２１１】
（実施例１９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２１２】
【化９０】
。
【０２１３】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化プロパンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１４】
【化９１】
。
【０２１５】
（実施例２０）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２１６】
【化９２】
。
【０２１７】
Ｃ〜Ｇと類似の方法に従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソプロピルスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１８】
【化９３】
。
【０２１９】
（実施例２１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２０】
【化９４】
。
【０２２１】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゼンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２２２】
【化９５】
。
【０２２３】
（実施例２２）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２４】
【化９６】
。
【０２２５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；灰白色固形物；
【０２２６】
【化９７】
。
【０２２７】
（実施例２３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［３−メチル−２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２８】
【化９８】
。
【０２２９】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２３０】
【化９９】
。
【０２３１】
（実施例２４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２３２】
【化１００】
。
【０２３３】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；灰白色固形物；
【０２３４】
【化１０１】
。
【０２３５】
（実施例２５）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
【０２３６】
【化１０２】
。
【０２３７】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２３８】
【化１０３】
。
【０２３９】
（実施例２６）
（（Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２４０】
【化１０４】
。
【０２４１】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２４２】
【化１０５】
。
【０２４３】
（実施例２７）
（（Ｓ）−３−｛２−［３−（２、６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２４４】
【化１０６】
。
【０２４５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２４６】
【化１０７】
。
【０２４７】
（実施例２８）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
【０２４８】
【化１０８】
。
【０２４９】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５０】
【化１０９】
。
【０２５１】
（実施例２９）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０２５２】
【化１１０】
。
【０２５３】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５４】
【化１１１】
。
【０２５５】
（実施例３０）
（（Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２５６】
【化１１２】
。
【０２５７】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５８】
【化１１３】
。
【０２５９】
（実施例３１）
（（Ｓ）−３−｛２−［３−（２、６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２６０】
【化１１４】
。
【０２６１】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；白色固形物；
【０２６２】
【化１１５】
。
【０２６３】
（実施例３２）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−（２−｛２−オキソ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０２６４】
【化１１６】
。
【０２６５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；クリーム色固形物；
【０２６６】
【化１１７】
（実施例３３）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０２６７】
【化１１８】
。
【０２６８】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２６９】
【化１１９】
。
【０２７０】
（実施例３４）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸）
【０２７１】
【化１２０】
。
【０２７２】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；黄土色固形物；
【０２７３】
【化１２１】
。
【０２７４】
（実施例３５）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタノイルアミノ］−ペンタン酸）
【０２７５】
【化１２２】
。
【０２７６】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；白色固形物；
【０２７７】
【化１２３】
。
【０２７８】
（実施例３６）
（（Ｓ）−５−フルオロ−３−［４−メチル−２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２７９】
【化１２４】
。
【０２８０】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２８１】
【化１２５】
。
【０２８２】
（実施例３７）
（（Ｓ）−５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２８３】
【化１２６】
。
【０２８４】
方法Ａ〜Ｇに従って、（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；黄色固形物；
【０２８５】
【化１２７】
。
【０２８６】
（実施例３８）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２８７】
【化１２８】
方法Ｉ：
３−（チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８８】
【化１２９】
。
【０２８９】
３−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に、１５％ＨＣｌ（１０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、チオシアン酸アンモニウム（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この中間体チオ尿素は、赤褐色固形物として沈殿することが分かった。この混合物を濾過し、その固形物を水（５ｍＬ）で洗浄した。このチオ尿素（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、クロロアセトアルデヒド（２．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡緑色固形物（１．４３ｇ、４０％）として、表題化合物を得た：
【０２９０】
【化１３０】
。
【０２９１】
この中間体を、方法ＡおよびＢ〜Ｇで記述した手順に関与させて、白色固形物として、実施例３８を得た；
【０２９２】
【化１３１】
。
【０２９３】
（実施例３９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２９４】
【化１３２】
方法Ｊ：
（Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシカルボニル−プロピル−アミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酪酸第三級ブチルエステル
【０２９５】
【化１３３】
。
【０２９６】
（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散体、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、３０分間撹拌した。ヨウ化プロピル（３０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を固形物となるまで真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡緑色固形物（１．４３ｇ、４０％）として、表題化合物を得た：
【０２９７】
【化１３４】
。
【０２９８】
この中間体を、方法Ｃ〜Ｇで記述した手順に関与させ、最後に、方法Ｂで記述した水素化分解にかけて、灰白色固形物として、実施例３９を得た；
【０２９９】
【化１３５】
。
【０３００】
（実施例４０）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害アッセイは、精製した組換えヒトカスパーゼ−１、−３、−７または−８による蛍光発生基質の開裂に基づいている。これらのアッセイは、各酵素に特異的な基質を使用して、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８），３２６０８〜３２６１３）が報告した様式とほぼ同じ様式で、実行される。カスパーゼ−１用の基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３および−８用の基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。両方の基質は、当該技術分野で公知である。
【０３０１】
特定のインヒビター濃度で観察された酵素不活性化速度（ｋｏｂｓ）は、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３ （１９９４），３９４３〜３９３９）により誘導された等式にデータを直接当てはめることにより、算出される。二次速度定数ｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値を、それらの各インヒビター濃度に対してプロットし、そしてｋｉｎａｃｔ値を、引き続いて、算出した線形回帰により、計算する。
【０３０２】
上記方法により、本発明の選択した化合物についてのカスパーゼ−１、−３および−８活性の阻害を測定した。化合物１〜３９は、＞２００，０００（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−１を阻害し、＞５０，０００（ｋｉｎａｃｔ（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−３を阻害し、そして＞５０，０００（ｋｉｎａｃｔ（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−８を阻害した。
【０３０３】
（実施例４１）
（全血からのＩＬ−１β分泌の阻害）
ヒト血液を、健常なドナーから新たに採血し、ＰＢＳで１：２希釈する。５００μｌの希釈血液に、予めＲＰＭＩ培地に希釈した試験化合物５０ｍｌおよびＬＰＳ １０ｍｌ（プレート上での最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）を添加する（ＬＰＳ，Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ Ｌ３０１２）。１８時間刺激した後、上清を収集し、適切なＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＩＬ−１βレベルをアッセイした。
【０３０４】
以下の表２は、上記方法により個々に決定した場合の、本発明の選択された化合物についての、ヒト全血からのＩＬ−１β分泌の阻害を示す。
【０３０５】
（表２．ＩＬ−１β分泌の阻害）
【０３０６】
【表２】
。
【０３０７】
（実施例４２）
（ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシス）
皮質神経を、Ｒｏｇｅｒｓら、１９９７、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，４４：１３１の改良手順により、Ｗｉｓｔａｒラットの胚（Ｅ１７）から切除する。簡単に言うと、１５〜２０個のＷｉｓｔａｒラットの胚から大脳皮質を無菌的に隔離する。大脳皮質を刻み、パパイン消化することによって、細胞懸濁物を調製する。細胞を、オボムコイド酵素インヒビターおよびＤＮａｓｅＩで洗浄し、そして１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有する高グルコースＤＭＥＭ中の、ポリ−Ｄリジンコートプレート上にプレーティングする。ニューロンの収率は、１０×７／胚であり、トリパンブルー除去法により評価した場合、それらは８０〜９０％生存率である。
【０３０８】
このニューロンを、低酸素実験前に、３７℃、通常大気中で、４８時間、完全培地中で培養する。低酸素のために、通常の細胞培地を、酸素枯渇無血清培地で置換する。細胞を、異なる時間、９５％ Ｎ２／５％ ＣＯ２の雰囲気下でインキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中に１００ｍＭに溶解し、次いで、培地中で希釈し、そして時間＝０から培養物に添加する。アポトーシスレベルを、ＤＮＡの断片化を検出するＣｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡキット（Ｒｏｃｈｅ）を用いて測定する。プレートを、４０５ｎｍで読み取る。コントロールは、血清含有培地（＋血清）中、有酸素条件下で培地した細胞、および血清枯渇培地（−血清）中、有酸素条件下で培養した細胞を含んだ。
【０３０９】
表３は、ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシスにおける、個々に試験した本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。
【０３１０】
（表３．低酸素誘導アポトーシスアッセイにおける活性）
【０３１１】
【表３】
。
【０３１２】
（実施例４３）
（抗−Ｆａｓ誘発アポトーシスアッセイ）
細胞アポトーシスは、Ｆａｓ配位子（ＦａｓＬ）をそのレセプタであるＣＤ９５（Ｆａｓ）に結合することにより、誘発され得る。ＣＤ９５は、１系統の関連レセプタ（これは、デスレセプタとして知られている）の１つであり、これは、このカスパーゼ酵素カスケードの活性化によって、細胞でのアポトーシスを誘発できる。この過程は、アダプタ分子であるＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１がＣＤ−９５レセプタ配位子錯体の細胞質ドメインに結合することにより、開始される。カスパーゼ−８は、次いで、ＦＡＤＤを結合し、そして活性化して、下流カスパーゼの活性化および引き続いた細胞アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスはまた、抗体を使用して、ＦａｓＬよりもむしろ、ＣＤ９５、例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞のリンパ腫細胞系を発現して、細胞表面ＣＤ９５を架橋することにより、誘発できる。抗−Ｆａｓ誘発アポトーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化により、誘発される。これにより、カスパーゼ−８媒介アポトーシス経路の阻害用のスクリーン化合物に対する細胞ベースアッセイの基礎が得られる。
【０３１３】
（実験手順）
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、完全培地（これは、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる）中で培養する。これらの細胞を、対数期の成長で収集する。１００ｍｌの細胞を、５〜８×１０５個の細胞／ｍｌで、無菌５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心管に移動して、室温で、１００×ｇで、５分間遠心分離する。その上澄み液を除去し、合わせた細胞ペレットを、完全培地２５ｍｌ中で懸濁させる。これらの細胞を数え、その密度を、完全培地を使って、２×１０６個の細胞／ｍｌに調節する。
【０３１４】
この試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−２６５０）に溶解して、１００ｍＭストック溶液を得る。これを、完全培地中にて、４００μＭまで希釈し、次いで、その細胞アッセイプレートに添加する前に、９６ウェルプレートで連続希釈する。
【０３１５】
この細胞懸濁液（２×１０６個の細胞）１００μｌを、無菌９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。これらのウェルに、適当な希釈率の化合物溶液５０μｌおよび抗−Ｆａｓ抗体５０μｌ、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのクローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０）を添加する。対照ウェルは、ビヒクル対照としてＤＮＳＯの連続希釈物を使ったこと以外は、抗体および化合物を差し引いて設定する。
【０３１６】
これらの細胞のアポトーシスを、Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製の「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」、Ｎｏ．１５４４ ６７５を使用して、ＤＮＡ断片化の定量により、測定する。１６〜１８時間のインキュベーション後、これらのアッセイプレートを、室温で、５分間遠心分離する。この上澄み液の１５０μｌを除去し、そして１５０μｌの新鮮完全培地で置き換える。これらの細胞を、次いで、収集し、各ウェルに、そのアッセイキットで供給して溶解緩衝液２００μｌを添加する。これらの細胞を倍散して、完全な溶解を確認し、そして４℃で、３０分間インキュベートする。これらのプレートを、次いで、１９００×ｇで、１０分間遠心分離し、その上澄み液を、供給したインキュベーション緩衝液中らて、１：２０で希釈する。この溶液１００μｌを、次いで、このキットに同梱された業者の使用説明書に従って、正確にアッセイする。その最終基質を添加した後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、ＯＤ４０５ｎｍを２０分間測定する。化合物の濃度に対して、ＯＤ４０５ｎｍをプロットし、また、その曲線適合プログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４つのパラメータフィットオプションを使って、これらの化合物に対するＩＣ５０を計算する。選択した化合物をこのアッセイで試験したところ、ＦＡＳ誘発アポトーシスアッセイにおける活性について、０．００１μＭと０．１５μＭの間のＩＣ５０値で、ジャーカット細胞のＦａｓ誘発アポトーシスを阻害することが分かった。
【０３１７】
（表４．Ｆａｓ誘発アポトーシスアッセイにおける活性）
【０３１８】
【表４】
。
【０３１９】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記例として先に提示した特定の実施態様ではなく、添付した請求の範囲により規定されることが分かる。
【０３２０】
（要約）
本発明は、式Ｉの化合物を提供し：
【０３２１】
【化１３６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明はまた、薬学的組成物、およびカスパーゼ媒介性疾患を処置するためのこのような組成物を使用する方法、ならびに本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、細胞アポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物および薬学的組成物を使用してカスパーゼ活性が関係した疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、すなわち、プログラム化細胞死は、生物体が不要な細胞を排除する主な機構である。アポトーシスの調節解除は、過剰なアポトーシスまたはそれを受けることの減退のいずれであれ、多くの疾患（例えば、癌、急性炎症性および自己免疫性障害、虚血性疾患および特定の神経変性障害）に関係している（一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，１２８３〜１３１２；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，７，６６３を参照）。
【０００３】
カスパーゼは、システインタンパク質分解酵素の系統であり、アポトーシスおよび細胞分解の情報伝達経路における重要な媒介物である（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，５，Ｒ９７〜Ｒ１０３）。これらの情報伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変わるが、全てのアポトーシス経路は、重要なタンパク質の分解を引き起こす共通エフェクター経路に集中すると思われる。カスパーゼは、この情報伝達経路のエフェクター相およびその開始時におけるさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは、活性化し、次に、後のアポトーシス相に関与している他のカスパーゼを活性化する。
【０００４】
カスパーゼ−１は、最初に同定されたカスパーゼであるが、また、インターロイキン変換酵素（すなわち、「ＩＣＥ」）としても知られている。カスパーゼ−１は、前駆体であるインターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）をＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間で特異的に開裂することにより、ｐＩＬ−１βをそのプロ炎症性活性形状に変換する。カスパーゼ−１の他にも、また、１１種の他の公知のカスパーゼがあり、それらの全ては、アスパルチル残基において特異的に開裂する。それらはまた、その開裂部位のＮ−末端側にある少なくとも４個のアミノ酸残基に対する厳しい要件を有することが観察されている。
【０００５】
これらのカスパーゼは、好ましいか最初に認識されたアミノ酸配列に依存して、３つの群に分類されている。１つのカスパーゼ群は、カスパーゼ１、４および５を含み、その開裂部位のＮ−末端側の４位置にある疎水性芳香族アミノ酸を好むことが明らかとなっている。カスパーゼ２、３および７を含む他の群は、その開裂部位のＮ−末端側の１位置および４位置の両方にあるアスパルチル残基を認識し、好ましくは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐの配列である。第三の群は、カスパーゼ６、８、９および１０を含み、その主要認識配列にある多くのアミノ酸に耐性であるが、分枝脂肪族側鎖（例えば、４位置にあるバリンおよびロイシン）を備えた残基を好むと思われる。
【０００６】
これらのカスパーゼはまた、それらの認知機能に従って分類されている。第一の亜科は、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４および５からなる。これらのカスパーゼは、プロ炎症性サイトカインプロセシングに関与しており、従って、炎症で重要な役割を果たす。カスパーゼ−１は、この種類の最も研究された酵素であるが、タンパク質分解性の開裂によって、ＩＬ−β前駆体を活性化する。この酵素は、従って、炎症性応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−１はまた、インターフェロン−γ誘発因子（ＩＧＩＦ、これはまた、ＩＬ−１８として、知られている）のプロセシングに関与しており、これは、インターフェロン−γ（抗原提示、Ｔ−細胞活性化および細胞接着を調節する重要な免疫調節物）を刺激する。
【０００７】
残りのカスパーゼは、第二および第三の亜科を構成する。これらの酵素は、アポトーシスを引き起こす細胞内情報伝達経路の中枢にあって重要である。一方の亜科は、このアポトーシス経路での開始事象（これには、原形質膜からの信号の伝達が含まれる）に関与している酵素からなる。この亜科の構成要素には、カスパーゼ−２、８、９および１０が挙げられる。他の亜科は、エフェクターカスパーゼ３、６および７からなるが、最終下流開裂事象に関与しており、その結果、アポトーシスにより、その細胞の全身的な分解および死が起こる。この下流信号伝達に関与しているカスパーゼは、その下流カスパーゼを活性化し、次いで、ＤＮＡ修復機構を無効にし、ＤＮＡを細分化し、その細胞の細胞骨格を解体し、最終的に、その細胞を細分化する。
【０００８】
これらのカスパーゼで主に認識される４つのアミノ酸配列の知見は、カスパーゼ阻害剤を設計するのに使用されている。ＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈの構造を有する可逆性テトラペプチド阻害剤が調製されており、ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適アミノ酸認識配列を表わし、そしてＲは、そのカスパーゼシステインスルフヒドリルに結合できるアルデヒド、ニトリルまたはケトンである。Ｒａｎｏ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９〜１５５（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９〜２６９２（１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７〜４３（１９９５）を参照。類似のテトラペプチド認識配列に基づいた不可逆性阻害剤が調製されており、ここで、Ｒは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯＣＨ２ＯＣＯＲ’である。Ｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、２，６−ジクロロベンジルオキシ）であり、ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ２Ｘであり、ここで、Ｘは、残基（例えば、ＦまたはＣｌ）である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３〜５６４（１９９４）。
【０００９】
細胞性アポトーシスに増大に関連した種々の哺乳動物疾患を治療するカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチドカスパーゼ阻害剤を使用して証明されている。例えば、齧歯類モデルでは、カスパーゼ阻害剤は、梗塞のサイズを小さくして心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻止すること、卒中から生じる傷害容量および神経欠陥を少なくすること、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経欠陥を少なくすること、劇症肝炎破壊を治療する際に有効にすること、および内毒素ショック後の生存率を改善することが明らかとなっている。Ｙａｏｉｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，２７６（１９９８）；Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，２３８，（１９９８）；Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，１９９２（１９９８）；Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，７４１５（１９９７）；Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，２０６７（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，５８５（１９９９）。
【００１０】
一般に、上記ペプチド性阻害剤は、カスパーゼ酵素の一部に対して非常に有効である。しかしながら、この効力は、細胞モデルのアポトーシスで常に反映されている訳ではない。それに加えて、ペプチド性阻害剤は、典型的には、望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴付けられている。Ｐｌａｔｔｎｅｒ ａｎｄ Ｎｏｒｂｅｃｋ，ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｍｏｏｓ著、（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）。
【００１１】
これらのペプチド性阻害剤の薬理学的特性を改善する必要性を認識して、擬ペプチド阻害剤が報告されている。これらのうちで、以下の一般式が関与した阻害剤（ここで、そのＰ３アミノ酸は、３−アミノピリジン−２−オンおよび５−アミノピリミジン−４−オンの誘導体で置き換えられている）は、報告されている（米国特許第５，７５６，４６６号（Ｂｅｍｉｓら）；ＰＣＴ公報第ＷＯ９５／３５３０８号（Ｂｅｍｉｓら）；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２４３８，（１９９６）；Ｇｏｌｅｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，２１８１，（１９９７）；Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，１３３７，（１９９７））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ペプチド性阻害剤に固有の問題があるために、インビボでアポトーシスの有効な阻害を生じる強力で安定かつ膜を浸透する小分子非ペプチドカスパーゼ阻害剤が引き続いて必要とされている。このような化合物は、カスパーゼが重要な役割を果たす前記疾患を治療する際に、非常に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１４】
【化１８】
ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物およびカスパーゼ媒介疾患を治療するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１７】
【化１９】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、ＳＯ２（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供する：
【００１９】
【化２０】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得る。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−またはＲ６−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−である。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６ＳＯ２−である。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６−である。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１が、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−または（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である化合物を提供する。好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である。
【００２２】
本発明の１実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−環状脂肪族、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−である（必要に応じて、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得ることが分かる；ここで、Ｒ６は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択されるか、またはＲ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで開示されているように、置換される）。
【００２３】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であるか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２４】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族基である。
【００２５】
他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該アリールは、必要に応じて、置換されており、ここで、各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２６】
さらに他の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、必要に応じて、置換されているか、または各Ｒ６は、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）−環状脂肪族である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、水素、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキル−、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３または−ＣＮである。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−アルキル−、Ｃ２−アルキル−またはＣＦ３である。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣＦ３である。
【００２８】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、エチルである。
【００２９】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。
【００３０】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆである。
【００３１】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【００３２】
好ましい実施態様によれば、各ＲおよびＪ２は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
【００３３】
本明細書中で使用する炭素原子の指定は、指定した整数およびその間にある任意の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基中の炭素原子数は、１個、２個、３個または４個である。これらの指定は、適当な基にある全原子数を意味することが理解できるはずである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルでは、炭素原子およびヘテロ原子の全数は、３個（アジリジンのように）、４個、５個、６個（モルホリンのように）、７個、８個、９個または１０個である。
【００３４】
本明細書中で使用する脂肪族基には、特定数の原子を有する直鎖基および分枝基が挙げられる。もし、原子数が特定されていないなら、その脂肪族基は、１個〜１２個の炭素原子を有する。理解できるように、アルケニルおよび／またはアルキニル脂肪族基は、最低で、２個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基（これは、好ましくは、１個〜６個の原子を有する）である。
【００３５】
従って、特に明記しない限り、本発明の好ましい脂肪族基は、アルキル基であり、そして１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する。さらに好ましいアルキル基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。本発明の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、２個、３個または４個の炭素原子を有する。
【００３６】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、３個と１０個の間の炭素原子を有し、そして単環式または二環式（直鎖の縮合、架橋またはスピロ環式を含めて）である。環状脂肪族基は、好ましくは、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。さらに好ましくは、環状脂肪族基は、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環であり、これらは、さらに好ましくは、シクロアルキル環である。
【００３７】
本明細書中で使用する「芳香族基」または「アリール」とは、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０員環系を意味する。芳香環の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」は、５〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、少なくとも１個の環は、複素環式芳香族（例えば、ピリジル、チオフェンまたはチアゾール）である。好ましいヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環である。本発明のある実施態様では、さらに好ましいヘテロアリール基は、「＝Ｎ」基を有するものである。
【００３９】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用する「複素環」とは、３〜１０員および１個、２個または３個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、どの環も、芳香族（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）ではない。好ましいヘテロシクリル基は、１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環である。
【００４１】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００４２】
これらの環状脂肪族基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のいずれかは、必要に応じて、５員または６員アリールまたはヘテロアリール環と縮合される。さらに、任意の脂肪族、アリール、環状脂肪族、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、適当な置換基（好ましくは、５個まで、さらに好ましくは、３個まで、さらにより好ましくは、０個または１個）を含有し得、この置換基は、独立して、例えば、カルボニルおよびＲから選択される。好ましい置換基（ＲおよびＪ２を含めて）には、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、−ＯＲ７、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮ（Ｒ７）２があり、ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義されている（これは、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが最も好ましい）。この定義は、過フッ化アルキル基を含むことが理解できるはずである。
【００４３】
Ｒが窒素原子上の置換基である本発明の実施態様では、好ましいＲ基は、−Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）からなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義されており（好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ６〜Ｃ６）−アルキルが最も好ましい）。さらに好ましくは、このようなＲ基は、−Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい化合物では、その原子の空間的配置は、以下のように描写される：
【００４５】
【化２１】
。
【００４６】
本明細書中で開示した実施態様のいずれかは、本発明の代替実施態様を提供するために、組み合わされ得る。本発明の特定の実施態様は、表１の化合物で描写された置換基から選択され得る。
【００４７】
本発明の化合物は、広範なカスパーゼ阻害剤であり、そして報告された化合物よりもアポトーシスを阻止する性能が改善されている（実施例４２および４３を参照）。
【００４８】
好ましい実施態様によれば、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する：
【００４９】
【化２２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５０】
さらに好ましい実施態様によれば、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を提供し、これは、以下の表１から選択される：
【００５１】
【化２３】
（表１．本発明の化合物）
【００５２】
【表１−１】
【００５３】
【表１−２】
。
【００５４】
他の実施態様によれば、本発明は、以下を含有する、薬学的組成物を提供する：
ａ）本明細書中で規定した式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
【００５５】
本発明の特定の化合物が互変異性形状または水和形状で存在し得ることは当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形状の全ては、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心のＲ配置およびＳ配置）を含むことを意味している。従って、本発明の化合物の単純立体化学的異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。他に述べられていなければ、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法により、また、以下の調製例により、調製され得る。例示の目的のために、本発明の化合物を合成する以下のスキームＩ〜ＩＩＩを提供する。これらのスキームで描写された任意の保護基は、他の置換基との適合性の点から、適当であるように変えられ得ることが理解できるはずである。
【００５７】
本発明の方法では、種々の保護基が使用され得る（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）およびこの本の前の版を参照）。保護しなければならない典型的な官能基は、アミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該技術分野で公知の方法に従って、保護され得る。アミンを含めた化合物は、その反応混合物から単離してまたは単離せずに、使用され得る。
【００５８】
（スキームＩ）
【００５９】
【化２４】
スキームＩ（ａ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦ；（ｂ）デス−マーチンペルヨージナン；（ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【００６０】
上記スキームＩでは、以下の略語を使用する：ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。酸１は、アミノアルコール２とカップリングされる。ここで、このカップリングは、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦを使用して描写されているが、しかしながら、他の適当な条件もまた、使用され得る。Ｒ４およびＲ５の性質に依存して、このアミノアルコールに代えて、アミノケトンが使用され得、それにより、引き続いた酸化工程を回避する。Ｒ５がＣＨ２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール２は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９６９３の方法に従って、得られる。Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであるテトラフルオロフェノキシケトンの場合、アミノアルコール２は、Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，７，１３３７の方法と類似の方法により、得られる（スキームＩＩ）。
【００６１】
最後に、化合物３の水酸基は、（例えば、デス−マーチンペルヨージナンで）酸化され、得られた化合物は、Ｒ４の性質に従って、適当に処理される。例えば、生成物Ｉでは、もし、Ｒ４がカルボン酸であるなら、３のＲ４は、好ましくは、エステルであり、これは、このスキームの最終工程にて、加水分解される。もし、そのエステルがｔ−ブチルエステルであるなら（すなわち、もし、Ｒ４がＣＯ２ｔＢｕであるなら）、トリフルオロ酢酸で処理すると、この酸が得られる。Ｉの他の置換基が酸性条件と適合性であるとき、このエステルは、好ましくは、ｔ−ブチルエステルである。
【００６２】
もし、生成物ＩのＲ４がエステルであるなら、所望のエステルは、対応する酸をエステル化することにより、または化合物２に所望のエステル基を既に存在させることにより、調製され得る。
【００６３】
（スキームＩＩ）
【００６４】
【化２５】
スキームＩＩ（ａ）ＫＦ／ＤＭＦ／ＡｒＯＨ；（ｂ）ＮａＢＨ４／ＴＨＦ；（ｃ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ。
【００６５】
上記スキームＩＩでは、以下の略語を使用する：ＫＦは、フッ化カリウムであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＡｒＯＨは、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＭｅＯＨは、メタノールである。市販のブロモケトン４（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ）は、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールおよびフッ化カリウムと反応されて、フェノキシケトン５が得られる。次いで、このケトンは、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元されて、アルコール６が得られ、これは、例えば、触媒として炭素上パラジウムを使用することにより水素化されて、アミノアルコール２（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ、Ｒ５＝ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）が得られる。
【００６６】
（スキームＩＩＩ）
【００６７】
【化２６】
スキームＩＩＩ（ａ）Ｈ２ Ｐｄ／Ｃ ＭｅＯＨ；（ｂ）ＰｈＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｃｌ／Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ；（ｃ）（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ／２，６−ルチジン／ＤＣＭ；（ｄ）ＮａＨ／ＴＨＦ；（ｅ）Ｒ１−Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＤＣＭ；（ｆ）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【００６８】
スキームＩＩＩでは、以下の略語を使用する：Ｚは、ベンジルオキシカルボニル保護基であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ピリドン酸誘導体Ｉは、スキームＩＩＩで示した合成手順を使用して、キラル形状で調製できる。出発物質である（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｒ２＝Ｈ）は、Ｗａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７（１９），３０９０−３０９９で記述されたものと類似の手順を使用して、調製される。市販の（Ｒ）−第三級ブチル−２−ヒドロキシブチレート（Ｒ３＝エチル）は、ＤＣＭ中にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸および２，６−ルチジンで処理されて、対応するトリフレートが得られる。このトリフレートと（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルのアニオン（これは、ＴＨＦ中にて、水素化ナトリウムで脱プロトン化することにより、調製した）とを反応させると、そのＮ−アルキル化ピリドンが得られる。そのベンジルオキシカルボニル保護基を、水素および炭素上パラジウムを使用して除去すると、このアミンが得られる。次いで、これは、ＤＣＭ中にて、適当な求電子試薬、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰと反応される。例えば、もし、Ｒ１がＲＣ＝Ｏ（アミド）である必要があるなら、適当に置換した酸塩化物が使用され得る。もし、Ｒ１がＲＳ（＝Ｏ）２（スルホンアミド）である必要があるなら、適当に置換した塩化スルホニルが使用され得る。もし、Ｒ１がＲＯ（Ｃ＝Ｏ）（カーバメート）であるなら、適当に置換したクロロホルメートが使用され得る。もし、Ｒ１がＲＮ（Ｃ＝Ｏ）（尿素）であるなら、適当に置換した塩化カルバモイルまたはイソシアネートが使用され得る。従って、他のＲ１基が調製され得る。次いで、酸１は、例えば、トリフルオロ酢酸を使用することにより、このエステルを保護することによって、調製される。次いで、この酸は、アミノアルコール２（スキーム１）にカップリングされる。
【００６９】
従って、本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：
【００７０】
【化２７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、ペプチドカップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００７１】
【化２８】
ここで：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書中の式（Ｉ）の実施態様のいずれかで定義したとおりであり；
【００７２】
【化２９】
ここで、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の式（Ｉ）の実施態様のいずれかで定義したとおりであり；
但し、もし、ＹがＯＨ基であるなら、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；
但し、もし、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮであるなら、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する。
【００７３】
これらのカップリング条件は、ペプチド結合を形成する当業者に公知のいずれかであり得る。好ましいカップリング条件は、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔである。上記実施態様で好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
【００７４】
好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法により、調製される：
【００７５】
【化３０】
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、（ｃ）式（Ｖ）の化合物を反応させる工程を包含する：
【００７６】
【化３１】
ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７７】
これらの脱保護条件は、特定の保護基（すなわち、Ｒ１０）に依存している。例えば、もし、Ｒ１０がｔ−ブチルであるなら、好ましい保護条件は、酸加水分解を含む。好ましい酸は、ＴＦＡである。好ましい溶媒は、ＤＣＭである。さらに好ましくは、この溶媒および加水分解条件は、ＴＦＡおよびＤＣＭを包含する。もし、Ｒ１０がメチルまたはエチルであるなら、好ましい脱保護条件は、塩基性である（例えば、ＮａＯＨ水溶液）。もし、Ｒ１０がベンジルであるなら、このベンジル基は、水素化分解により、除去できる。
【００７８】
好ましい実施態様では、式（Ｖ）の前記化合物は、以下の方法により調製される：
【００７９】
【化３２】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００８０】
【化３３】
ここで、Ｒ２およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００８１】
【化３４】
ここで、Ｘは、適当な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりである。
【００８２】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Ｘが−ＯＨのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る（例えば、光延反応）。好ましいスルホネートには、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートおよび−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。本発明の方法で有用な適当な脱離基は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）を参照。
【００８３】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。好ましい溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。
【００８４】
適当な塩基には、（Ｖ）の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基は、ＮａＨである。
【００８５】
本発明の他の実施態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する：
【００８６】
【化３５】
ここで：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；そして
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、（ｅ）式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００８７】
【化３６】
ここで、Ｒ２およびＲ９は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００８８】
【化３７】
ここで、Ｒ３およびＲ１０は、本明細書中で定義したとおりであり；そしてＸは、適当な脱離基である。
【００８９】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリールである。Ｘが−ＯＨのとき、適当な脱離基は、その場で発生し得る（例えば、光延反応）。好ましいスルホネートには、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートおよび−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。
【００９０】
アニオンの発生と適合する任意の溶媒が使用され得る。このような溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。好ましくは、この溶媒は、ＴＨＦである。
【００９１】
適当な塩基には、（Ｖ）の水酸基からプロトンを除去し得るいずれかのものが挙げられる。このような塩基には、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基は、ＮａＨである。
【００９２】
本発明の他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する：
【００９３】
【化３８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、（ａ）本明細書中で定義したカップリング条件のいずれかおよび溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００９４】
【化３９】
ここで：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書中で定義したとおりであり；
【００９５】
【化４０】
ここで、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義したとおりであり；
但し、もし、ＹがＯＨ基であるなら、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；
但し、もし、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮであるなら、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する。
【００９６】
本発明の化合物は、それらがＩＬ−１βの放出、カスパーゼ活性またはアポトーシスを直接阻害する性能について、アッセイできる。これらの活性の各々についてのアッセイは、当該技術分野で公知である。選択されたアッセイは、以下で記述されている。
【００９７】
もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシン）を有する塩などが挙げられる。
【００９８】
また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００９９】
本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を変えることを含む。
【０１００】
これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１０１】
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に製薬投与するために製剤される。
【０１０２】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。
【０１０３】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤（これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される））もまた、この製剤目的に使用され得る。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【０１０５】
他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０６】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１０７】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤（上記）により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【０１０８】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に製剤され得る。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１１１】
上記組成物は、患者のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患、または種々の形態の肝疾患に関係する治療用途で、特に有用である。このような疾患には、リウマチおよび自己免疫に関係するもの（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群およびサルコイドーシス）；自己炎症症候群（例えば、クリオピリンに関連した周期性症候群（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群（ａ．ｋ．ａ．新生児初期多システム炎症疾患）を含めて）、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）およびブラウ症候群）；皮膚科（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡および天疱瘡）；呼吸器（例えば、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症）；内科（例えば、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全（例えば、肝不全、急性腎不全および急性呼吸不全）および子宮内膜症）；移植（例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および臓器移植拒絶）；腫瘍学（例えば、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫）；心血管（例えば、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）および急性冠血管症候群）；中枢および末梢神経系（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、および急性および慢性疼痛）；眼科（例えば、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障および角膜炎）；感染症（例えば、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染およびアシネトバクター感染）；および他の疾患（例えば、加齢）が挙げられる。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療で有用である。上記組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定されるような、疾患の重篤度、またはカスパーゼ活性および／または細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分であるべきである。
【０１１２】
他の実施態様によれば、本発明の組成物は、さらに、他の治療剤を含有する。このような治療剤には、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性剤およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第二の試薬を使用するとき、この第二の試薬は、別の剤形として、または本発明の化合物または組成物との単一剤形の一部として、いずれかで投与され得る。従って、本発明により、同時、別々または連続して使用するための組み合わせ製剤が提供される。
【０１１３】
カスパーゼ活性および／またはアポトーシスが関与している疾患を予防し治療する単独療法では、本明細書中で記述したプロテアーゼ阻害剤化合物の約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬レベルが有用である。
【０１１４】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するためのキャリア物質と配合され得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
【０１１５】
本発明の組成物が式Ｉの化合物と１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜１００％の間、さらに好ましくは、約１０％〜８０％の間の投薬レベルで、存在するべきである。
【０１１６】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する医師の判断および治療すべき特定の疾患の発病度が含まれることも、当然理解できるはずである。活性成分の量はまた、もしあれば、この成分と共に投与される治療剤または予防剤に依存する。
【０１１７】
好ましい実施態様では、本発明は、前記疾患の１つに罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、上記薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施態様では、もし、患者に他の治療薬またはカスパーゼ阻害剤も投与するなら、それは、単一剤形で、または別個の剤形として、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の剤形として投与するとき、他のカスパーゼ阻害剤または薬剤は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与前、投与と同時または投与後に、投与され得る。
【０１１８】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１２０】
【化４１】
方法Ａ：
（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２１】
【化４２】
。
【０１２２】
ヒドロキシ酪酸（Ｒ）−第三級ブチル（１．０３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、２，６−ルチジン（１．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、第三級ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、淡褐色オイルとして、トリフレートを得た。
【０１２３】
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｐ．Ｗａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１９，１９９４，３０９０−３０９９）（１．７３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散体、２５７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、室温で、４５分間攪拌した。次いで、その反応混合物を、カニューレを使って、上で調製したトリフレートのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液上にゆっくりと移した。この反応混合物を、室温で、９０分間攪拌し、そして塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイル（２．４８ｇ、１００％）として、表題化合物を得た：
【０１２４】
【化４３】
方法Ｂ：
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２５】
【化４４】
。
【０１２６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（２．４８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。その混合物を脱気し、そして室温で、水素雰囲気（バルーン圧）下にて、９０分間攪拌した。この反応混合物をシリカの短パッドで濾過し、これを、次いで、ＭｅＯＨでフラッシュした。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させて、白色固形物（１．６２ｇ、１００％）として、表題化合物を得た；
【０１２７】
【化４５】
方法Ｃ：
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル
【０１２８】
【化４６】
。
【０１２９】
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水酢酸（２０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイル（５６９ｍｇ、９７％）として、表題化合物を得た：
【０１３０】
【化４７】
方法Ｄ：
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸
【０１３１】
【化４８】
。
【０１３２】
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（５６９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物（３２７ｍｇ、７１％）として、表題生成物が得られた；
【０１３３】
【化４９】
方法Ｅ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、第三級ブチルエステル
【０１３４】
【化５０】
。
【０１３５】
（Ｓ）−２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロｐｈｅｎｏｘｙ）−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（８９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色泡状物（２２１ｍｇ、９２％）として、表題化合物を得た；
【０１３６】
【化５１】
方法Ｆ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル
【０１３７】
【化５２】
。
【０１３８】
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（２２１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液を、０℃で、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、０℃で、２時間保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液の１：１混合物に注いだ。その有機層を除去し、その水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー．（５０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（１８７ｍｇ、８５％）として、表題化合物を得た；
【０１３９】
【化５３】
方法Ｇ：
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸
【０１４０】
【化５４】
。
【０１４１】
（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸第三級ブチルエステル（１８７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタンに再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この工程を数回繰り返した。得られた固形物をジエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、さらに多くのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固形物を一定重量になるまで真空乾燥した。これにより、白色固形物（１３８ｍｇ、８２％）として、表題生成物が得られた；
【０１４２】
【化５５】
。
【０１４３】
（実施例２）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１４４】
【化５６】
。
【０１４５】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび無水プロピオン酸から調製した；白色固形物；
【０１４６】
【化５７】
。
【０１４７】
（実施例３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ブチリルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１４８】
【化５８】
。
【０１４９】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ブチリルから調製した；ベージュ色固形物；
【０１５０】
【化５９】
。
【０１５１】
（実施例４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５２】
【化６０】
。
【０１５３】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化シクロプロパンカルボニルから調製した；白色固形物；
【０１５４】
【化６１】
。
【０１５５】
（実施例５）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−イソブチリルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５６】
【化６２】
。
【０１５７】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソブチリルから調製した；白色固形物；
【０１５８】
【化６３】
（実施例６）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１５９】
【化６４】
。
【０１６０】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化メトキシアセチルから調製した；桃色固形物；
【０１６１】
【化６５】
。
【０１６２】
（実施例７）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１６３】
【化６６】
。
【０１６４】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化２−フロイルから調製した；白色固形物；
【０１６５】
【化６７】
。
【０１６６】
（実施例８）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１６７】
【化６８】
。
【０１６８】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−フロイルから調製した；灰白色固形物；
【０１６９】
【化６９】
。
【０１７０】
（実施例９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−（２−（２−オキソ−３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７１】
【化７０】
。
【０１７２】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−ピリジンカルボニルから調製した（ＴＦＡ塩として単離した）；黄色固形物；
【０１７３】
【化７１】
。
【０１７４】
（実施例１０）
（（Ｓ，Ｓ）−３−（２−｛３−［（イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７５】
【化７２】
。
【０１７６】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化３−イソチアゾールカルボニルから調製した；桃色固形物；
【０１７７】
【化７３】
。
【０１７８】
（実施例１１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１７９】
【化７４】
。
【０１８０】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゾイルから調製した；桃色固形物；
【０１８１】
【化７５】
。
【０１８２】
（実施例１２）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１８３】
【化７６】
。
【０１８４】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化フェニルアセチルから調製した；桃色固形物；
【０１８５】
【化７７】
。
【０１８６】
（実施例１３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１８７】
【化７８】
。
【０１８８】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；白色固形物；
【０１８９】
【化７９】
。
【０１９０】
（実施例１４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（３−エチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１９１】
【化８０】
。
【０１９２】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびイソシアン酸エチルから調製した；桃色固形物；
【０１９３】
【化８１】
。
【０１９４】
（実施例１５）
（（Ｓ，Ｓ）−３−｛２−［３−（３、３−ジエチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１９５】
【化８２】
方法Ｈ：
（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１０分間にわたって、ジホスゲン（０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で、９０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、褐色オイルとして、そのイソシアネートを得た。
【０１９６】
上で調製したイソシアネート（２４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、褐色油状残留物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色オイルとして、そのジエチル尿素を得た。
【０１９７】
この中間体を、方法Ｄ〜Ｇで記述した手順に関与させて、表題化合物を得た；桃色固形物；
【０１９８】
【化８３】
。
【０１９９】
（実施例１６）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−（２−｛２−オキソ−３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２００】
【化８４】
。
【０２０１】
方法Ｈ、Ｄ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびピロリジンから調製した；桃色固形物；
【０２０２】
【化８５】
。
【０２０３】
（実施例１７）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−メトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２０４】
【化８６】
。
【０２０５】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよびクロロギ酸メチルから調製した；桃色固形物；
【０２０６】
【化８７】
。
【０２０７】
（実施例１８）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２０８】
【化８８】
。
【０２０９】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化エタンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１０】
【化８９】
。
【０２１１】
（実施例１９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２１２】
【化９０】
。
【０２１３】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化プロパンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１４】
【化９１】
。
【０２１５】
（実施例２０）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２１６】
【化９２】
。
【０２１７】
Ｃ〜Ｇと類似の方法に従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化イソプロピルスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２１８】
【化９３】
。
【０２１９】
（実施例２１）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２０】
【化９４】
。
【０２２１】
方法Ｃ〜Ｇに従って、（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステルおよび塩化ベンゼンスルホニルから調製した；桃色固形物；
【０２２２】
【化９５】
。
【０２２３】
（実施例２２）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２４】
【化９６】
。
【０２２５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；灰白色固形物；
【０２２６】
【化９７】
。
【０２２７】
（実施例２３）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［３−メチル−２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２２８】
【化９８】
。
【０２２９】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２３０】
【化９９】
。
【０２３１】
（実施例２４）
（（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２３２】
【化１００】
。
【０２３３】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；灰白色固形物；
【０２３４】
【化１０１】
。
【０２３５】
（実施例２５）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
【０２３６】
【化１０２】
。
【０２３７】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２３８】
【化１０３】
。
【０２３９】
（実施例２６）
（（Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２４０】
【化１０４】
。
【０２４１】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２４２】
【化１０５】
。
【０２４３】
（実施例２７）
（（Ｓ）−３−｛２−［３−（２、６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２４４】
【化１０６】
。
【０２４５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２４６】
【化１０７】
。
【０２４７】
（実施例２８）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
【０２４８】
【化１０８】
。
【０２４９】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５０】
【化１０９】
。
【０２５１】
（実施例２９）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０２５２】
【化１１０】
。
【０２５３】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５４】
【化１１１】
。
【０２５５】
（実施例３０）
（（Ｓ）−３−［２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２５６】
【化１１２】
。
【０２５７】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２５８】
【化１１３】
。
【０２５９】
（実施例３１）
（（Ｓ）−３−｛２−［３−（２、６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２６０】
【化１１４】
。
【０２６１】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；白色固形物；
【０２６２】
【化１１５】
。
【０２６３】
（実施例３２）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−（２−｛２−オキソ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０２６４】
【化１１６】
。
【０２６５】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；クリーム色固形物；
【０２６６】
【化１１７】
（実施例３３）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０２６７】
【化１１８】
。
【０２６８】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２６９】
【化１１９】
。
【０２７０】
（実施例３４）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（２−ｍ−トリル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸）
【０２７１】
【化１２０】
。
【０２７２】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；黄土色固形物；
【０２７３】
【化１２１】
。
【０２７４】
（実施例３５）
（（Ｓ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタノイルアミノ］−ペンタン酸）
【０２７５】
【化１２２】
。
【０２７６】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；白色固形物；
【０２７７】
【化１２３】
。
【０２７８】
（実施例３６）
（（Ｓ）−５−フルオロ−３−［４−メチル−２−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２７９】
【化１２４】
。
【０２８０】
方法Ａ〜Ｇに従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；桃色固形物；
【０２８１】
【化１２５】
。
【０２８２】
（実施例３７）
（（Ｓ）−５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸）
【０２８３】
【化１２６】
。
【０２８４】
方法Ａ〜Ｇに従って、（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸第三級ブチルエステルから調製した；黄色固形物；
【０２８５】
【化１２７】
。
【０２８６】
（実施例３８）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２８７】
【化１２８】
方法Ｉ：
３−（チアゾール−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８８】
【化１２９】
。
【０２８９】
３−アミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に、１５％ＨＣｌ（１０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、チオシアン酸アンモニウム（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この中間体チオ尿素は、赤褐色固形物として沈殿することが分かった。この混合物を濾過し、その固形物を水（５ｍＬ）で洗浄した。このチオ尿素（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、クロロアセトアルデヒド（２．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却すると、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡緑色固形物（１．４３ｇ、４０％）として、表題化合物を得た：
【０２９０】
【化１３０】
。
【０２９１】
この中間体を、方法ＡおよびＢ〜Ｇで記述した手順に関与させて、白色固形物として、実施例３８を得た；
【０２９２】
【化１３１】
。
【０２９３】
（実施例３９）
（（Ｓ，Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（２−オキソ−３−プロピルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０２９４】
【化１３２】
方法Ｊ：
（Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシカルボニル−プロピル−アミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酪酸第三級ブチルエステル
【０２９５】
【化１３３】
。
【０２９６】
（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散体、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、３０分間撹拌した。ヨウ化プロピル（３０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を固形物となるまで真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡緑色固形物（１．４３ｇ、４０％）として、表題化合物を得た：
【０２９７】
【化１３４】
。
【０２９８】
この中間体を、方法Ｃ〜Ｇで記述した手順に関与させ、最後に、方法Ｂで記述した水素化分解にかけて、灰白色固形物として、実施例３９を得た；
【０２９９】
【化１３５】
。
【０３００】
（実施例４０）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害アッセイは、精製した組換えヒトカスパーゼ−１、−３、−７または−８による蛍光発生基質の開裂に基づいている。これらのアッセイは、各酵素に特異的な基質を使用して、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８），３２６０８〜３２６１３）が報告した様式とほぼ同じ様式で、実行される。カスパーゼ−１用の基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３および−８用の基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。両方の基質は、当該技術分野で公知である。
【０３０１】
特定のインヒビター濃度で観察された酵素不活性化速度（ｋｏｂｓ）は、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３ （１９９４），３９４３〜３９３９）により誘導された等式にデータを直接当てはめることにより、算出される。二次速度定数ｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値を、それらの各インヒビター濃度に対してプロットし、そしてｋｉｎａｃｔ値を、引き続いて、算出した線形回帰により、計算する。
【０３０２】
上記方法により、本発明の選択した化合物についてのカスパーゼ−１、−３および−８活性の阻害を測定した。化合物１〜３９は、＞２００，０００（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−１を阻害し、＞５０，０００（ｋｉｎａｃｔ（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−３を阻害し、そして＞５０，０００（ｋｉｎａｃｔ（Ｍ−１ｓ−１）のｋｉｎａｃｔで、カスパーゼ−８を阻害した。
【０３０３】
（実施例４１）
（全血からのＩＬ−１β分泌の阻害）
ヒト血液を、健常なドナーから新たに採血し、ＰＢＳで１：２希釈する。５００μｌの希釈血液に、予めＲＰＭＩ培地に希釈した試験化合物５０ｍｌおよびＬＰＳ １０ｍｌ（プレート上での最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）を添加する（ＬＰＳ，Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ Ｌ３０１２）。１８時間刺激した後、上清を収集し、適切なＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＩＬ−１βレベルをアッセイした。
【０３０４】
以下の表２は、上記方法により個々に決定した場合の、本発明の選択された化合物についての、ヒト全血からのＩＬ−１β分泌の阻害を示す。
【０３０５】
（表２．ＩＬ−１β分泌の阻害）
【０３０６】
【表２】
。
【０３０７】
（実施例４２）
（ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシス）
皮質神経を、Ｒｏｇｅｒｓら、１９９７、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，４４：１３１の改良手順により、Ｗｉｓｔａｒラットの胚（Ｅ１７）から切除する。簡単に言うと、１５〜２０個のＷｉｓｔａｒラットの胚から大脳皮質を無菌的に隔離する。大脳皮質を刻み、パパイン消化することによって、細胞懸濁物を調製する。細胞を、オボムコイド酵素インヒビターおよびＤＮａｓｅＩで洗浄し、そして１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有する高グルコースＤＭＥＭ中の、ポリ−Ｄリジンコートプレート上にプレーティングする。ニューロンの収率は、１０×７／胚であり、トリパンブルー除去法により評価した場合、それらは８０〜９０％生存率である。
【０３０８】
このニューロンを、低酸素実験前に、３７℃、通常大気中で、４８時間、完全培地中で培養する。低酸素のために、通常の細胞培地を、酸素枯渇無血清培地で置換する。細胞を、異なる時間、９５％ Ｎ２／５％ ＣＯ２の雰囲気下でインキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中に１００ｍＭに溶解し、次いで、培地中で希釈し、そして時間＝０から培養物に添加する。アポトーシスレベルを、ＤＮＡの断片化を検出するＣｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡキット（Ｒｏｃｈｅ）を用いて測定する。プレートを、４０５ｎｍで読み取る。コントロールは、血清含有培地（＋血清）中、有酸素条件下で培地した細胞、および血清枯渇培地（−血清）中、有酸素条件下で培養した細胞を含んだ。
【０３０９】
表３は、ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシスにおける、個々に試験した本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。
【０３１０】
（表３．低酸素誘導アポトーシスアッセイにおける活性）
【０３１１】
【表３】
。
【０３１２】
（実施例４３）
（抗−Ｆａｓ誘発アポトーシスアッセイ）
細胞アポトーシスは、Ｆａｓ配位子（ＦａｓＬ）をそのレセプタであるＣＤ９５（Ｆａｓ）に結合することにより、誘発され得る。ＣＤ９５は、１系統の関連レセプタ（これは、デスレセプタとして知られている）の１つであり、これは、このカスパーゼ酵素カスケードの活性化によって、細胞でのアポトーシスを誘発できる。この過程は、アダプタ分子であるＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１がＣＤ−９５レセプタ配位子錯体の細胞質ドメインに結合することにより、開始される。カスパーゼ−８は、次いで、ＦＡＤＤを結合し、そして活性化して、下流カスパーゼの活性化および引き続いた細胞アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスはまた、抗体を使用して、ＦａｓＬよりもむしろ、ＣＤ９５、例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞のリンパ腫細胞系を発現して、細胞表面ＣＤ９５を架橋することにより、誘発できる。抗−Ｆａｓ誘発アポトーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化により、誘発される。これにより、カスパーゼ−８媒介アポトーシス経路の阻害用のスクリーン化合物に対する細胞ベースアッセイの基礎が得られる。
【０３１３】
（実験手順）
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、完全培地（これは、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる）中で培養する。これらの細胞を、対数期の成長で収集する。１００ｍｌの細胞を、５〜８×１０５個の細胞／ｍｌで、無菌５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心管に移動して、室温で、１００×ｇで、５分間遠心分離する。その上澄み液を除去し、合わせた細胞ペレットを、完全培地２５ｍｌ中で懸濁させる。これらの細胞を数え、その密度を、完全培地を使って、２×１０６個の細胞／ｍｌに調節する。
【０３１４】
この試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−２６５０）に溶解して、１００ｍＭストック溶液を得る。これを、完全培地中にて、４００μＭまで希釈し、次いで、その細胞アッセイプレートに添加する前に、９６ウェルプレートで連続希釈する。
【０３１５】
この細胞懸濁液（２×１０６個の細胞）１００μｌを、無菌９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。これらのウェルに、適当な希釈率の化合物溶液５０μｌおよび抗−Ｆａｓ抗体５０μｌ、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのクローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０）を添加する。対照ウェルは、ビヒクル対照としてＤＮＳＯの連続希釈物を使ったこと以外は、抗体および化合物を差し引いて設定する。
【０３１６】
これらの細胞のアポトーシスを、Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製の「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」、Ｎｏ．１５４４ ６７５を使用して、ＤＮＡ断片化の定量により、測定する。１６〜１８時間のインキュベーション後、これらのアッセイプレートを、室温で、５分間遠心分離する。この上澄み液の１５０μｌを除去し、そして１５０μｌの新鮮完全培地で置き換える。これらの細胞を、次いで、収集し、各ウェルに、そのアッセイキットで供給して溶解緩衝液２００μｌを添加する。これらの細胞を倍散して、完全な溶解を確認し、そして４℃で、３０分間インキュベートする。これらのプレートを、次いで、１９００×ｇで、１０分間遠心分離し、その上澄み液を、供給したインキュベーション緩衝液中らて、１：２０で希釈する。この溶液１００μｌを、次いで、このキットに同梱された業者の使用説明書に従って、正確にアッセイする。その最終基質を添加した後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、ＯＤ４０５ｎｍを２０分間測定する。化合物の濃度に対して、ＯＤ４０５ｎｍをプロットし、また、その曲線適合プログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４つのパラメータフィットオプションを使って、これらの化合物に対するＩＣ５０を計算する。選択した化合物をこのアッセイで試験したところ、ＦＡＳ誘発アポトーシスアッセイにおける活性について、０．００１μＭと０．１５μＭの間のＩＣ５０値で、ジャーカット細胞のＦａｓ誘発アポトーシスを阻害することが分かった。
【０３１７】
（表４．Ｆａｓ誘発アポトーシスアッセイにおける活性）
【０３１８】
【表４】
。
【０３１９】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記例として先に提示した特定の実施態様ではなく、添付した請求の範囲により規定されることが分かる。
【０３２０】
（要約）
本発明は、式Ｉの化合物を提供し：
【０３２１】
【化１３６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明はまた、薬学的組成物、およびカスパーゼ媒介性疾患を処置するためのこのような組成物を使用する方法、ならびに本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ７）、＝ＮＯ（Ｒ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される、
化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物であって：
【化２】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得る、
化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＣＨ２Ｆである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ６ＳＯ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ６−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−であり；ここで、３個までの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６が、必要に応じて、置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Ｒ６が、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−環状脂肪族基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該アリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Ｒ６が、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−環状脂肪族基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記脂肪族が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、ＣＦ３またはＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素またはＣＦ３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、エチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
表１から選択される、化合物。
【請求項２０】
以下：
ａ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
患者のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患または肝疾患を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
患者の関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、ブラウ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡、天疱瘡、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全、子宮内膜症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）、冠動脈バイパス移植片に関連した合併症、急性冠血管症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、急性および慢性疼痛、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、角膜炎、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染、アシネトバクター感染または加齢を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記疾患が、骨関節炎、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、脳虚血、心筋虚血、脊髄筋肉萎縮症、または脳卒中が原因の神経損傷である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患が、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
患者におけるＩＧＩＦ産生またはＩＦＮ−γ産生を減少させるための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
細胞を保存する方法であって、該方法は、該細胞を、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の溶液に浸す工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記細胞が、以下：
ａ）移植のために意図された臓器；または
ｂ）血液製剤、
に存在している、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
免疫療法を使用して癌を治療する方法であって、ここで、該免疫療法は、その成分として、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、方法。
【請求項３０】
前記方法が、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物：
【化３】
を調製する方法であって、
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は：
（ａ）カップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
の化合物と式（ＩＶ）：
【化５】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＩＩ）において：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、上で定義したとおりであり；
式（ＩＶ）において、
Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり；
但し、ＹがＯＨ基である場合、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；そして
但し、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮである場合、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する、
方法。
【請求項３２】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項３１に記載の方法であって、
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、（ｃ）式（Ｖ）：
【化７】
の化合物を反応させる工程を包含し、
式（Ｖ）において：
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３３】
式（Ｖ）：
【化８】
の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項３２に記載の方法であって、
式（Ｖ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、請求項３２で定義したとおりであり；
該方法は、（ｄ）溶媒および塩基の存在下にて、式（ＶＩ）：
【化９】
の化合物と式（ＶＩＩ）：
【化１０】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＶＩ）において、Ｒ２およびＲ９は、請求項３２で定義したとおりであり；
式（ＶＩＩ）において、Ｘは、適当な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１０は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
の化合物を調製するための方法であって、
式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、（ｅ）式（ＩＸ）：
【化１２】
の化合物と式（ＶＩＩ）：
【化１３】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＸ）において、Ｒ２およびＲ９は、上で定義したとおりであり；
式（ＶＩＩ）において、Ｒ３およびＲ１０は、上で定義したとおりであり；そしてＸは、適当な脱離基である、
方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）：
【化１４】
の化合物を調製するための方法であって、
式（Ｉ）において：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、（ａ）カップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
の化合物と式（Ｘ）：
【化１６】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＩＩ）において：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；そして
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ６は、上で定義したとおりであり；
式（Ｘ）において、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり；
但し、ＹがＯＨ基である場合、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；そして
但し、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮである場合、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する、
方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ７）、＝ＮＯ（Ｒ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される、
化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物であって：
【化２】
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そしてここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択される；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、そしてここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；または
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得る、
化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＣＨ２Ｆである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ６ＳＯ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ６−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−であり；ここで、３個までの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６が、必要に応じて、置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Ｒ６が、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−環状脂肪族基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該アリールが、必要に応じて、置換されているか、またはここで、各Ｒ６が、Ｎ−原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−環状脂肪族基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記脂肪族が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、ＣＦ３またはＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素またはＣＦ３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、エチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
表１から選択される、化合物。
【請求項２０】
以下：
ａ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
患者のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、ウイルス媒介疾患または肝疾患を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
患者の関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、慢性乳児性神経学的皮膚反応および関節症候群、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、Ｈｙｐｅｒ−ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、ブラウ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、脱毛症、尋常性座瘡、天疱瘡、喘息、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ピロリ菌関連胃および十二指腸潰瘍病、糖尿病、膵炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食用アルコール摂取疾患、腎疾患、多発性嚢胞腎、火傷、火傷後臓器アポトーシス、出血性ショック、臓器不全、子宮内膜症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、白血病、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、慢性心疾患、急性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）、冠動脈バイパス移植片に関連した合併症、急性冠血管症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、外傷性脳損傷、脊椎損傷、脳卒中が原因の神経損傷、糖尿病性神経障害、急性および慢性疼痛、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、角膜炎、ウイルス媒介病、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、シュードモナス感染、アシネトバクター感染または加齢を治療する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記疾患が、骨関節炎、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、感染性ショック、細菌性赤痢、脳虚血、心筋虚血、脊髄筋肉萎縮症、または脳卒中が原因の神経損傷である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患が、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
患者におけるＩＧＩＦ産生またはＩＦＮ−γ産生を減少させるための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
細胞を保存する方法であって、該方法は、該細胞を、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の溶液に浸す工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記細胞が、以下：
ａ）移植のために意図された臓器；または
ｂ）血液製剤、
に存在している、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
免疫療法を使用して癌を治療する方法であって、ここで、該免疫療法は、その成分として、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、方法。
【請求項３０】
前記方法が、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物：
【化３】
を調製する方法であって、
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は：
（ａ）カップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
の化合物と式（ＩＶ）：
【化５】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＩＩ）において：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、上で定義したとおりであり；
式（ＩＶ）において、
Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そして
Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり；
但し、ＹがＯＨ基である場合、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；そして
但し、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮである場合、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する、
方法。
【請求項３２】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項３１に記載の方法であって、
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、溶媒中で、脱保護条件の存在下にて、（ｃ）式（Ｖ）：
【化７】
の化合物を反応させる工程を包含し、
式（Ｖ）において：
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３３】
式（Ｖ）：
【化８】
の前記化合物が、以下の方法により調製される、請求項３２に記載の方法であって、
式（Ｖ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、請求項３２で定義したとおりであり；
該方法は、（ｄ）溶媒および塩基の存在下にて、式（ＶＩ）：
【化９】
の化合物と式（ＶＩＩ）：
【化１０】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＶＩ）において、Ｒ２およびＲ９は、請求項３２で定義したとおりであり；
式（ＶＩＩ）において、Ｘは、適当な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１０は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項３４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
の化合物を調製するための方法であって、
式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１０は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、溶媒および塩基の存在下にて、（ｅ）式（ＩＸ）：
【化１２】
の化合物と式（ＶＩＩ）：
【化１３】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＸ）において、Ｒ２およびＲ９は、上で定義したとおりであり；
式（ＶＩＩ）において、Ｒ３およびＲ１０は、上で定義したとおりであり；そしてＸは、適当な脱離基である、
方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）：
【化１４】
の化合物を調製するための方法であって、
式（Ｉ）において：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたはＲ８であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または同じ原子に結合された２個のＲ６基は、その原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し；ここで、任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ６は、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２個のＲ７基は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択されるか；あるいは
各Ｒ７は、独立して、以下から選択され：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ７は、３個までの置換基を有し、該置換基は、独立して、Ｊ２から選択され；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；そして
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−環状脂肪族−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される基で置き換えられ得；ここで、Ｒ８は、必要に応じて、６個までの置換基で置換され、該置換基は、独立して、Ｒから選択され；
該方法は、（ａ）カップリング条件および溶媒の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
の化合物と式（Ｘ）：
【化１６】
の化合物とを反応させる工程を包含し、
式（ＩＩＩ）において：
Ｒ９は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；そして
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ６は、上で定義したとおりであり；
式（Ｘ）において、Ｙは、カルボニル基またはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり；
但し、ＹがＯＨ基である場合、該方法は、さらに、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し；そして
但し、Ｒ９が、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮである場合、該方法は、さらに、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換する工程を包含する、
方法。
【公表番号】特表２００７−５０６８０３（Ｐ２００７−５０６８０３Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３４４６（Ｐ２００６−５３３４４６）
【出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０６３０４
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０６３０４
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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