カチオン性脂質
【課題】核酸を、細胞内に導入することを容易にする新規なカチオン性脂質および該カチオン性脂質を含有する新規な組成物等を提供する。
【解決手段】式(I)(式中、R1、R2はアルケニル等であり、X1、X2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X3はアルキル等であり、Yは存在しないか、陰イオンであり、a、bは0〜3であり、L3は単結合等であり、R3はアルキル等であり、L1およびL2は-O-、-CO-O-等である)で表されるカチオン性脂質。
【解決手段】式(I)(式中、R1、R2はアルケニル等であり、X1、X2は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、X3はアルキル等であり、Yは存在しないか、陰イオンであり、a、bは0〜3であり、L3は単結合等であり、R3はアルキル等であり、L1およびL2は-O-、-CO-O-等である)で表されるカチオン性脂質。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１５】
(式中、R1およびR2は、同一もしくは異なって炭素数12〜24の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、またはR1およびR2が、一緒になってジアルキルメチレン、ジアルケニルメチレン、ジアルキニルメチレンもしくはアルキルアルケニルメチレンを形成し、
X1およびX2は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、
X3は存在しないか、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルであり、
X3が存在しない場合には、
Yも存在せず、aおよびbは0であり、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、かつaとbがともに0ではなく、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、あるいは
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
X3が炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルの場合には、
Yは製薬上許容し得る陰イオンであり、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-である)で表されるカチオン性脂質。
【請求項２】
L1およびL2が、-O-または-O-CO-であり、R1およびR2が、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニルまたは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニルである請求項1記載のカチオン性脂質。
【請求項３】
L1およびL2が、-CO-O-であり、R1およびR2が、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニルまたは2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニルである請求項1記載のカチオン性脂質。
【請求項４】
aおよびbが、ともに0または1である請求項1〜3のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項５】
L3が単結合であり、R3が水素原子、メチル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2が、-O-である請求項1、2および4のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項６】
L3が-CO-または-CO-O-であり、R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルであり、L1およびL2が、同一の-CO-O-または-O-CO-である請求項1〜4のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項７】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成する請求項1〜6のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項８】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成し、R3が水素原子、メチルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシもしくはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルである請求項1〜5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項９】
X1およびX2が、水素原子であり、R3が水素原子、メチルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシもしくはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルである請求項1〜5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項１０】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成し、R3が同一または異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシまたはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルである請求項6記載のカチオン性脂質。
【請求項１１】
X1およびX2が、水素原子であり、R3が同一または異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシまたはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルである請求項6記載のカチオン性脂質。
【請求項１２】
X3が存在しないか、メチルである請求項1〜11のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載のカチオン性脂質および核酸を含有する組成物。
【請求項１４】
カチオン性脂質が、該核酸と複合体を形成しているか、または中性脂質および/もしくは高分子を組み合わせたものと該核酸との複合体を形成している、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
カチオン性脂質が、該核酸との複合体を形成しているか、または中性脂質および/もしくは高分子を組み合わせたものと該核酸との複合体を形成しており、該複合体および該複合体を封入する脂質膜を含有する請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である請求項13〜15のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
請求項14〜17のいずれかに記載の組成物を用いて該核酸を細胞内に導入する方法。
【請求項１９】
細胞が、ほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である請求項18記載の方法。
【請求項２０】
細胞が、ほ乳類の肝臓、肺、腎臓または脾臓にある細胞である請求項18または19記載の方法。
【請求項２１】
細胞内に導入する方法が、静脈内投与によって細胞内に導入する方法である請求項19または20記載の方法。
【請求項２２】
請求項17に記載の組成物を哺乳動物に投与する癌または炎症疾患の治療方法。
【請求項２３】
投与する方法が、静脈内投与である請求項22記載の方法。
【請求項２４】
請求項16に記載の組成物を含む、疾患の治療に用いるための医薬。
【請求項２５】
静脈内投与用である請求項24記載の医薬。
【請求項２６】
請求項17に記載の組成物を含む、癌または炎症疾患の治療に用いるための癌または炎症疾患の治療剤。
【請求項２７】
静脈内投与用である請求項26記載の癌または炎症疾患の治療剤。
【請求項１】
式(I)
【化１５】
(式中、R1およびR2は、同一もしくは異なって炭素数12〜24の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、またはR1およびR2が、一緒になってジアルキルメチレン、ジアルケニルメチレン、ジアルキニルメチレンもしくはアルキルアルケニルメチレンを形成し、
X1およびX2は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはアルキレンを形成し、
X3は存在しないか、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルであり、
X3が存在しない場合には、
Yも存在せず、aおよびbは0であり、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は-O-であるか、
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、かつaとbがともに0ではなく、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は単結合であり、R3は水素原子であり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であるか、あるいは
Yも存在せず、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は-CO-または-CO-O-であり、R3はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
X3が炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルの場合には、
Yは製薬上許容し得る陰イオンであり、aおよびbは、同一または異なって0〜3であり、L3は単結合であり、R3は炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2は、同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-である)で表されるカチオン性脂質。
【請求項２】
L1およびL2が、-O-または-O-CO-であり、R1およびR2が、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニルまたは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニルである請求項1記載のカチオン性脂質。
【請求項３】
L1およびL2が、-CO-O-であり、R1およびR2が、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニルまたは2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニルである請求項1記載のカチオン性脂質。
【請求項４】
aおよびbが、ともに0または1である請求項1〜3のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項５】
L3が単結合であり、R3が水素原子、メチル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、L1およびL2が、-O-である請求項1、2および4のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項６】
L3が-CO-または-CO-O-であり、R3がピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルであり、L1およびL2が、同一の-CO-O-または-O-CO-である請求項1〜4のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項７】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成する請求項1〜6のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項８】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成し、R3が水素原子、メチルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシもしくはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルである請求項1〜5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項９】
X1およびX2が、水素原子であり、R3が水素原子、メチルまたは同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシもしくはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルもしくは炭素数3〜6のアルケニルである請求項1〜5のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項１０】
X1およびX2が、一緒になって単結合またはアルキレンを形成し、R3が同一または異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシまたはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルである請求項6記載のカチオン性脂質。
【請求項１１】
X1およびX2が、水素原子であり、R3が同一または異なって1〜3つのアミノ、ヒドロキシまたはカルバモイルで置換された炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数3〜6のアルケニルである請求項6記載のカチオン性脂質。
【請求項１２】
X3が存在しないか、メチルである請求項1〜11のいずれかに記載のカチオン性脂質。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載のカチオン性脂質および核酸を含有する組成物。
【請求項１４】
カチオン性脂質が、該核酸と複合体を形成しているか、または中性脂質および/もしくは高分子を組み合わせたものと該核酸との複合体を形成している、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
カチオン性脂質が、該核酸との複合体を形成しているか、または中性脂質および/もしくは高分子を組み合わせたものと該核酸との複合体を形成しており、該複合体および該複合体を封入する脂質膜を含有する請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である請求項13〜15のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
請求項14〜17のいずれかに記載の組成物を用いて該核酸を細胞内に導入する方法。
【請求項１９】
細胞が、ほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である請求項18記載の方法。
【請求項２０】
細胞が、ほ乳類の肝臓、肺、腎臓または脾臓にある細胞である請求項18または19記載の方法。
【請求項２１】
細胞内に導入する方法が、静脈内投与によって細胞内に導入する方法である請求項19または20記載の方法。
【請求項２２】
請求項17に記載の組成物を哺乳動物に投与する癌または炎症疾患の治療方法。
【請求項２３】
投与する方法が、静脈内投与である請求項22記載の方法。
【請求項２４】
請求項16に記載の組成物を含む、疾患の治療に用いるための医薬。
【請求項２５】
静脈内投与用である請求項24記載の医薬。
【請求項２６】
請求項17に記載の組成物を含む、癌または炎症疾患の治療に用いるための癌または炎症疾患の治療剤。
【請求項２７】
静脈内投与用である請求項26記載の癌または炎症疾患の治療剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２０１３−９５７５５（Ｐ２０１３−９５７５５Ａ）
【公開日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２４１９３７（Ｐ２０１２−２４１９３７）
【出願日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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