カッパオピオイド受容体リガンド
【課題】本発明の目的は、高い親和性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【解決手段】カッパオピオイド受容体への機能的な結合アッセイにおいて、顕著な改善を生じるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト、および、これらのアンタゴニストの、カッパオピオイド受容体の結合によって改善する疾患状態（例えば、ヘロインまたはコカイン中毒）の治療における使用を提供する。
【解決手段】カッパオピオイド受容体への機能的な結合アッセイにおいて、顕著な改善を生じるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト、および、これらのアンタゴニストの、カッパオピオイド受容体の結合によって改善する疾患状態（例えば、ヘロインまたはコカイン中毒）の治療における使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カッパオピオイド受容体に高い親和性および/または特異性で結合する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体系を介して作用する化合物の研究が、80年近く続けられている。多大な努力がなされたのにもかかわらず、この努力の基本的な推進力は、図1のオピエートであるモルヒネ(1)およびヘロイン(2)の頻度の高い使用または乱用によって生じる副作用のプロファイルの除去または減少に関する。化合物1および2によって生じる多くの副作用の中で、ヘロイン乱用を考えた場合、依存性、耐性および呼吸抑制に最も高い関心が集まっている。その使用は、70年代末に少なくなってきたが、この薬物の純度および入手可能性の両方が増加したことにより、不法な使用の深刻な復活が促進している。薬物乱用の研究および治療においては、ナルトレキソン(3)（図1）のようなオピオイド受容体のアンタゴニストが、優れた役割を果たしている。最近、依存症をもたらす生理学的な機構を研究している研究者は、3つのオピオイド受容体サブタイプ ミュー、デルタおよびカッパのそれぞれについて選択的なアンタゴニストを探索している。この路線に沿った多大な研究努力によって、幾つかの化合物の発見がもたらされた。これらの例には、シプロダイム（ミュー、4）、ナルトリンドール（デルタ、5）およびノル-ビナルトルフィミン（カッパ、6）（図１）が含まれる。これらの3つの中で、カッパ受容体からは苦労してアンタゴニストを見出したが、その全てが、プロトタイプであるノル-ビナルトルフィミン（nor-BNI、6）の修飾に由来するものであった。
【０００３】
Protogheseは、その画期的な仕事において、第二世代および第三世代のカッパアンタゴニスト5’-[(N2-ブチルアミジノ)メチル]ナルトリンドール(7)およびC5’-グアニジニルナルトリンドール(GNTI、8)だけでなく、カッパ受容体の膜貫通ヘリックス6におけるGlu297残基が6-8（図1）で見出されたカッパ選択性に影響を及ぼす重要なアドレスサイトであるという説得力のある証拠を提示した。Portogheseによって提唱されたオピオイド小分子に関するmessage address conceptによれば、カッパ受容体には存在するがミュー受容体には存在しないGlu297残基と相互作用することによって、化合物6-8のカッパアドレスエレメントとして機能するのは、ペンダントなアミン官能基（チャート中の星印）である。
【０００４】
薬物乱用治療については、カッパ受容体に選択的なアンタゴニストは、最初は、6およびそのアナログの制限された生物学的利用可能性が原因で、ほとんど研究されていなかった。しかしながら、内因性のカッパオピオイド系は、2のようなミューアゴニストの作用とは反対であるという積み上げられた証拠によって、カッパ受容体系に特異的なアンタゴニストは、過剰な活性を有するカッパ受容体系がもたらす薬物の使用中止による兆候を抑制または除外でき、それ故、自制を促進し、再発を防ぐことができることが示唆された。したがって、改善された薬物動態プロファイルを有する新規のカッパアンタゴニストの開発は、多大な価値を有するであろう。
【０００５】
前記の例から明らかなように、3のモルフィナン構造は、選択的なアンタゴニストを構成する卓越した鋳型として機能している。これらの努力とは対照的に、この分野での我々の仕事は、比較的に研究されていなかった、Zimmerman et al.によって発見されたオピオイドアンタゴニストのN-置換トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン類から開始した。9aおよび9b（図１）のような化合物は、新規なオピオイドアンタゴニストであった、なぜならば、その本質的なアンタゴニスト活性は、そのN-置換部分の構造によっては媒介されていないからである（すなわち、一連のフェニルピペリジンにおけるN-メチル(9a)およびN-シクロプロピルメチル(9b)アナログは、両方とも正真正銘のアンタゴニストであるからである）。実際に、この一連の化合物をアゴニストへと変換させるN-置換体は、発見されていない。化合物10-12（図1）は、今までのところ試みられている構造の幾つかを表す。この関連において、我々は、最近、13（図1）で示されるトランス-シンナミルN-置換部分を有する化合物が、フレキシブルなN-置換アナログ（10-12）のミューオピオイド受容体に対する有効性を最も密接に再生することを実証した。実際、トランス-シンナミル部分を有するアナログ類トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンによって実証された同程度のミュー受容体に対する有効性により、我々は、その生物学的に活性な構造においては、10-12のような化合物が、13に見出されるようなトランス-シンナミル骨格と一致する方法で、N-置換部分において、ピペリジン窒素から伸びた連結するための鎖および付加した環を有することを推測した。
一連のアゴニストにおけるN-置換変化に対するオピオイド受容体有効性および選択性を比較したより最近の研究において、我々は、14-18（Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2）（図1）を発見した。これらの化合物は、トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンの各リガンドへの導入によって、オピオイドアンタゴニスト活性についてのバイアスをかけた化合物のライブラリーのスクリーニングから得た。生物学的試験において、これらの化合物(14-18)は、機能的な結合アッセイにおけるカッパオピオイド受容体サブタイプ選択性を有することが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Aldrich, J.V. Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Wolff, M.E. Eds.; John Wiley & Sons: New York, 1996; Vol. 3
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高い親和性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、高い特異性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、機能アッセイにおいて高い親和性および特異性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的等は、前記利点を有する、本願明細書に記載の構造の化合物、特に化合物14-18に付随する。
本発明のより完全な認識および付随する利点の多くは、添付した図面に関連して考慮した場合に、以下の詳細な説明の参照により、より良く理解できることから、それらは、容易に得られるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、高い親和性および/または特異性でカッパオピオイド受容体に結合するカッパオピオイドアンタゴニストを提供する。本発明の化合物は、以下の式(I)によって表される化合物およびその医薬的に許容可能な塩である。
【００１２】
【化１】
【００１３】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【００１４】
【化２】
【００１５】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり（ZがOまたはSである場合は、R5は存在しない）、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【００１６】
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
【００１７】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
【００１８】
好ましくは、本発明の化合物は、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が前記のとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００１９】
より好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【００２０】
【化４】
【００２１】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２２】
更により好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているアリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２３】
最も好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、前記のとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２４】
化合物の最も好ましいセットは、QがCH2、O、S、SOまたはSO2である、図1に示した式14-18の化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物(1)-(18)の化学構造を示す。
【図２】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図３】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図４】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図５】U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160（化合物14または15の1つ）の効果のグラフを示す。
【図６】U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160（化合物14または15の1つ）の長期間にわたる効果のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示をとおして、用語「アルキル基」または「アルキル官能基」は、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基およびアルキル部分などの、その全ての構造異性体を含む。他に言及しない限り、本明細書に記載された全てのアルキル基は、全ての特定の値およびその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6または7の炭素原子を含めて、1から8の炭素原子を有する。
【００２７】
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、1つもしくは複数の二重結合または三重結合を有しえる。容易に理解されるように、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子に結合している場合、そのヘテロ原子に直接結合している炭素原子とは、二重結合または三重結合を形成しない。
【００２８】
アリール基は、1つもしくは複数のC1-4アルキル基置換基を有していてもよい、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基である。
【００２９】
本発明の化合物は、好ましくはカッパ受容体に選択的であるアンタゴニストであるオピエートである。κ/μ選択性は、少なくとも2:1であるが、好ましくは、より高く、例えば、少なくとも5:1、10:1、25:1、50:1、100:1、200:1であり、より好ましくは、500:1である。κ/δ選択性は、少なくとも2:1であるが、好ましくは、より高く、例えば、少なくとも5:1、10:1、25:1、50:1、100:1、200:1、250:1、500:1であり、より好ましくは、1000:1である。
【００３０】
本発明の化合物14および15 Q=CH2は、例えば、図2に示す反応に従って、合成することができる。テトラロン2.1の炭酸ジエチルとの縮合により、ケトカルボエトキシエステル2.2が得られる。2.2を触媒還元に供することにより、2.3が得られる。2.3の加水分解によって、酸2.4が得られる。2.4を、塩化チオニルで処理し、その後に2.10のリチウム塩で処理することによって、2.5と2.6の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。THF/H2O混合物中で過酸化リチウムを用いて2.5を処理することによって、酸2.7が得られる。この酸の2.10とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ2.9が得られる。塩化メチレン中-78℃で、2.9を三臭化ボロンに供することによって、望む14（Q=CH2）が得られる。化合物15（Q=CH2）は、2.6を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３１】
本発明の化合物14および15（Q=S）は、例えば、図3に示す反応に従って、合成することができる。塩化ベンジル3.1のエチルメルカプト酢酸3.2との求核置換により、スルフィド3.3が得られる。MeOH中のKOHを用いた、このエステルの加水分解によって、酸3.4が得られる。五酸化リンを用いた酸3.4の脱水環化によって、イソチオクロマノン3.5が得られる。イソチオクロマノン3.5のシアノ蟻酸メチルとの縮合により、ケトカルボメトキシエステル3.6が得られる。3.7を得るためのケトンの還元は、TFA中のトリエチルシランを使用して達成される。KOHを用いた、このエステルの加水分解によって、酸3.8が得られる。3.8を、塩化オキサリルで処理し、その後に3.9のリチウム塩で処理することによって、3.10と3.11の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。水酸化リチウムを用いた、3.10の加水分解によって、酸3.12が得られる。酸3.12のアミノ酸化合物3.13とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ3.14が得られる。塩化メチレン中-78℃で、3.14を三臭化ボロンに供することによって、望む14（Q=S）が得られる。化合物15（Q=S）は、3.11を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３２】
本発明の化合物14および15（Q=O）は、例えば、図4に示す反応に従って、合成することができる。THF中のブロモ酢酸4.2を用いた、ベンジルアルコール4.1のアルキル化によって、エーテル4.3が得られる。4.3の酸ハロゲン化物の形成に続く、0℃でSnCl4を用いた分子内アシル化によって、イソクロマノン4.4が得られる。フェノール4.5を得るための脱保護は、還流しながら、DNF中のナトリウムエタンチオレートを使用して達成される。フェノール4.5を、塩化ピバロイルおよびTHF中のTEAを用いて再保護し、その後に、得られたイソクロマノンのシアノ蟻酸メチルとの縮合によって、ケトカルボメトキシエステル4.6が得られる。4.7を得るためのケトンの還元は、TFA中のトリエチルシランを使用して達成される。このメチルエステルの選択的加水分解によって、酸4.8が得られる。4.8を、塩化オキサリルで処理し、その後に4.9のリチウム塩で処理することによって、4.10と4.11の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。水酸化リチウムを用いた、4.10の加水分解によって、酸4.12が得られる。酸4.12のアミノ酸化合物4.13とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ4.14が得られる。ピバロイル保護基の切断は、ジオキサン中の3M HClを用いて達成され、14（Q=O）が得られる。化合物15（Q=O）は、4.11を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３３】
本発明の化合物は、アミンの適した酸とのプロトン化を介した、医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる。酸は、無機酸または有機酸とすることができる。適した酸には、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、および蟻酸が含まれる。
【００３４】
前記で論じた受容体選択性は、受容体での結合親和性またはオピオイド機能アッセイにおける選択性に基づいて求まる。
【００３５】
本発明の化合物は、オピオイド受容体に結合するのに使用することができる。このような結合は、受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによって達成することができる。当然のことながら、このような接触は、好ましくは、水性媒体、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pHなどで実施される。
【００３６】
本発明の化合物は、また、オピオイド受容体に結合することによって改善される疾患状態の患者を治療するのに、または、カッパオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の治療において使用することができる。このような疾患は、オピエート中毒（例えばヘロイン中毒）、コカイン、ニコチンまたはエタノール中毒が含まれる。本発明の化合物は、また、細胞増殖抑制剤として、偏頭痛薬として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎薬として、抗アレルギー薬として、抗ウイルス薬として、下痢を治療するために、抗精神病薬として、抗統合失調薬として、抗うつ剤、uropathic agents、鎮咳薬、抗依存剤、禁煙剤、アルコール依存症を治療するために、降圧薬として、虚血性外傷に由来する麻痺を治療および/または予防するために、虚血性外傷に対する一般的な神経保護として、痛覚過敏および神経移植の神経増殖因子治療のための補助剤として、抗利尿薬として、刺激薬として、抗痙攣薬として、または肥満を治療するために、使用することができる。更に、本発明の化合物は、L-ドーパ治療に関連した運動障害の治療のためのL-ドーパに対する補助剤として、パーキンソン病の治療に使用することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、医療分野で定着した任意の一般的な手法によって、有効量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、経口で、静脈内に、または筋肉内に投与することができる。このように投与する場合、本発明の化合物は、このような医薬組成物において通常使用されている既知の医薬担体および付加物と組み合わせることができる。投与形態、担体、付加物、薬物動態等の議論については、Kirk-Othmer Encyclopeida of Chemical Technology, Fourth Edition, Vol. 18, 1996, pp. 480-590を参照せよ。この文献は、参照によって本願明細書に組み込まれる。患者は、好ましくは、哺乳類であり、ヒト患者が特に好ましい。有効量は、当業者によって容易に求まる。本発明者による研究によれば、本発明の化合物については、マウスにおいて300mg/kgまで毒性は示さず、致死性も示さない。
【００３８】
本発明の化合物は、一日当り一回の投与として、または、一日当り複数回の投与として投与することができる。複数回投与として投与する場合、投与量は、投与間の時間に基づいて、一回分の投与量を等しくしたり、または、投与量を変化することができる（すなわち、投与の間により長い時間が存在する場合（就眠中一晩など）、投与する量を多くして、化合物が、有効な濃度でより長い時間、患者の血流に存在するようにすることができる）。好ましくは、化合物および化合物を含む組成物は、一日当り一回の投与量として、または2-4回に等しい投与量として投与する。
【００３９】
本発明の化合物を含む適した組成物は、更に、水または一般的な製薬用固体担体などの生理学的に許容可能な担体、および、望むのであれば、1つもしくは複数のバッファーおよび他の賦形剤を含む。
【実施例】
【００４０】
本発明を一般的に開示することによって、本願明細書に例示のみを目的として提供され、他に特定しない限り制限することを意図しない特定の実施例を参照して、更なる理解を得ることができる。
【００４１】
（化学的手法）
（14および15（Q=CH2）の合成）
＜6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル＞
NaH（3.4g、無機油中60%、83.3mmol）を、ヘキサン（3×70ml）およびTHF（1×30ml）を用いて、オーブンで乾燥させた3つ口丸底フラスコ内で洗浄した。炭酸ジエチル（5.5ml、45.4mmol）を、無水THF（20ml）中のNaH/THF懸濁液に加え、スラリーをN2雰囲気下で還流して加熱した。THF（40ml）中の6-メトキシ-1-テトラロン（4g、22.7mmol）を、滴下ろうとを介して、還流懸濁液に一滴ずつ加えた。その後、反応混合物を、還流で2日間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷酢酸（3.6ml）を一滴ずつ加えた。その後、Et2O（150ml）を加え、有機相を飽和NaCl溶液で（5×25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して、クルードな茶色の油（6.0g）を得た。この油を、シリカの中圧クロマトグラフィー（CHCl3）に供し、静置すると固体化する暗い油を得た（5.17g、91.8%収率）。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い固体を得た。融点58-60℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.36 (t, 3H), 2.20 - 3.56 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.77 - 6.85 (d, 1H), 7.72 - 8.03 (d, 1H)。
【００４２】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル＞
10% Pd/C（195mg）を、N2雰囲気下で、EtOH（30ml）中の6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル（1.07g、4.32mmol）およびFeCl3（5mg）の懸濁液に加えた。懸濁液を、3日間40psiで水素化した。懸濁液を、セライトパッドを介してろ過して、ろ液をクルードな油に濃縮した。油を、シリカの中圧クロマトグラフィー（CHCl3）を使用して精製し、無色の油を得た（886mg、88.3%収率）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). 1.84 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.70 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.17 (q, J=I.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (dd, J=SA, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００４３】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸＞
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル（868mg、3.74mmol）油を、10mlの10%メタノールNaOHに溶かし、18時間還流で加熱した。加水分解した生成物を、冷却しながらろ過して、カルボン酸ナトリウム塩を得た（445mg、1.97mmol）。ろ液を1N HClで酸性化し、CHCl3（3×100ml）で抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮して、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸をフレーク状の白い固体として得た（361mg、99%）。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い微細な立方体を得た。融点151-152℃。1H-NMR (300 MHz CDCl3) δ 1.89 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 3H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.72 (dd, J=SA, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００４４】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸クロリド＞
CH2Cl2中の塩化チオニルの溶液（7.25ml、14.3mmol）を、トルエン（20ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.29g、1.43mmol）の溶液に加えた。溶液を、8時間還流して加熱して、室温に冷却し、減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００４５】
＜(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(+および-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン＞
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム（3.0ml、1.50ml）の0.50M溶液を、THF（20ml）中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.25g、1.43mmol）の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF（10ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸クロリド（0.29g、1.43mmol）の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水（100ml）を加えた。懸濁液を、CH2Cl2（3×100ml）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて（MgSO4）、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー（70:30 石油エーテル/Et2O）で精製して、理論的な収率で約50%の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
【００４６】
[(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.12g、46%）。融点168-169℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.85 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.71 - 3.13 (m, 4H), 3.38 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 - 6.71 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 7.04 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.57 - 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００４７】
[(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.13g、50%）。融点162-164℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.84 - 2.95 (m, 4H), 3.40 - 3.41 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 5.28 - 5.33 (m, 1H), 5.97 - 5.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.69 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.60 - 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００４８】
＜2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸＞
H2O中の過酸化水素（9.69mmol、0.24ml）の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O（25ml）中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.16mmol）の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物（0.098g、2.32mmol）を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液（15ml）を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した（pH=10）。溶液を、EtOAcで抽出し（2×50ml）、HCl（10M溶液）を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た（0.219g、92%）。融点129-130℃。[a]22D +57.27° (c 0.22, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H).
【００４９】
＜2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸＞
H2O中の過酸化水素（3.3mmol、0.11ml）の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O（15ml）中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.16mmol）の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物（0.046g、1.10mmol）を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液（10ml）を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した（pH=10）。溶液を、EtOAcで抽出し（2×50ml）、HCl（10M溶液）を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た（0.102g、90%）。融点121-122℃。[a]22D -56.9° (c 0.25, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００５０】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.22g、1.07mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.47g、1.07mmol）、TEA（0.23g、2.35mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.31g、1.07mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.39g、77%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.82 - 0.96 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.07 (m, 4H), 2.18 - 2.88 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.64 Hz, 1H), 6.62 - 6.77 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.91 Hz, 1H)。
【００５１】
＜6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（8.2ml、8.2mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（25ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.39g、0.82mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液（50ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、無色の油を得た（0.30g、77%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白いプレート状物質として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点189-191℃。1H NMR Free Base (300 MHz5 CD3OD) δ ppm 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.81 Hz, 1H), 1.68 - 1.89 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.36 -2.81 (m, 12H), 4.02 (ddd, J=9.61, 5.09, 4.90 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=15.26, 8.10, 2.26 Hz, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・0.75 H2O Calcd. C: 67.68, H: 8.32, N: 5.44. Found. C: 67.55, H: 8.38, N: 5.31。
【００５２】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.31g、1.48mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（65ml）中のBOP（0.65g、1.48mmol）、TEA（0.33g、3.26mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.43g、1.48mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.70g、98%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 - 0.78 (d, .J=6.9 Hz, 3H), 0.83 - 0.97 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.53 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.10 (m, 4H), 2.20 - 2.97 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.61 - 6.75 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.72 Hz, 1H)。
【００５３】
＜6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（8.2ml、8.2mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（50ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.70g、1.45mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、無色の油を得た（0.57g、83%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、黄褐色の立方体として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点193-195℃。1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ ppm 0.76 (d, J=7.32 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.27 - 1.30 (s, 3H), 1.57 (d, J=I1.23 Hz, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 2.29 (td, J=12.57, 4.15 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.42 - 2.87 (m, 10H), 4.02 (dt, J=9.77, 4.88 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.8.1, 1.95 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.81 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.06 Hz, 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・1.5H2O Calcd. C: 65.95, H: 8.40, N: 5.30. Found. C: 65.71, H: 8.11, N: 5.21.
【００５４】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステル＞
ヘプタン/THF/エチルベンゼン（1.61ml、3.21mmol）中のLDAの2.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、THF（50ml）中の7-メトキシ-イオチオクロマン-4-オン（0.50g、2.57mmol）の溶液に一滴ずつ加えた。-78℃で30分後、HMPA（0.46g、2.57mmol）およびシアノ蟻酸メチル（0.27g、3.21mmol）を加え、黄色の溶液を、-78℃で30分間攪拌した。その後、溶液を室温に加温し、NH4Clの飽和溶液（100ml）を加えた。スラリーをEtOAcで抽出し（3×75ml）、有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して、明るい黄色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（9:1 石油エーテル/EtOAc）を用いて精製して、明るい黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステルを得た（0.51g、78%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.67 (d, J=3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 3, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H)。
【００５５】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステル＞
トリエチルシラン（8.08mmol、0.94g）を、トリフルオロ酢酸（15ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステル（0.51g、2.02mmol）の溶液に、室温、N2雰囲気下で加えた。反応物を、室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた油を、EtOAc（100ml）に溶解させ、飽和NaHCO3（3×75ml）で洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（9:1 石油エーテル/EtOAc）を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステルを得た（0.34g、70%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (d, J=15 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 8H), 6.70 (d, J=3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 2H)。
【００５６】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化カリウム（0.80g、14.3mmol）を、MeOH（50ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステル（0.34g、1.43mmol）の溶液に加えた。溶液を60℃で2時間加温し、室温に冷却して、H2O（100ml）で希釈した。溶液を、6M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、淡黄色の固体として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た（0.28g、88%）。固体を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００５７】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボニル クロライド＞
CH2Cl2中の塩化オキサリル（3.57ml、7.14mmol）の2.0M溶液を、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.80g、3.57mmol）および一滴のDMFの溶液に加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮して、褐色の油としての7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボニル クロライドを得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００５８】
＜(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+および-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン＞
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム（8.6ml、4.28mmol）の0.50M溶液を、THF（100ml）中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.75g、4.28mmol）の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF（10ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸クロリド（0.86g、3.57mmol）の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水（150ml）を加えた。懸濁液を、CH2Cl2（3×150ml）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて（MgSO4）、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー（60:40 石油エーテル/Et2O）で精製して、理論的な収率で62%（+異性体）および37%（-異性体）の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
【００５９】
[(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.42g、62%）。融点146-147℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 - 3.16 (dd, J=6, 15.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.28 (dd, J=7.2, 15.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.39 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.64 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.85 - 3.90 (d, J=15 Hz, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 5.92 - 5.95 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００６０】
[(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.25g、37%）。融点176-178℃。1H-NMR (300 MHz5 CDCl3) δ 3.14 - 3.19 (dd, J=6, 12.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.29 (dd, J=7.5, 15.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.40 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.55 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.88 (d, J=15 Hz, 1H), 4.91 -4.95 (m, 1H), 5.29 - 5.33 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００６１】
＜3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化リチウム水和物（0.093g、2.2mmol）を、0℃で、3:1 THF/H2O（25ml）中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.10mmol）の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し（pH=10）、溶液を、EtO2で抽出し（1×100ml）、HCl（6M溶液）を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た（0.25g、100%）。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、褐色の立方体として、3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点117-118℃。[α]22D +98.3° (c 0.24, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 1H), 3:63 - 3:88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
【００６２】
＜3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化リチウム水和物（0.055g、1.32mmol）を、0℃で、3:1 THF/H2O（15ml）中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.25g、0.66mmol）の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し（pH=10）、溶液を、EtO2で抽出し（1×100ml）、HCl（6M溶液）を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た（0.136g、92%）。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、淡黄色の針状物質として、3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点121-122℃。[α]22D -100.8° (c 0.26, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 15.3, 1H), 3.63 - 3.88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
【００６３】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.25g、1.12mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.50g、1.12mmol）、TEA（0.23g、2.24mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.33g、1.12mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.45g、81%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49 - 0.55 (m, 6H), 0.67 - 0.69 (d, J=6 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.48 - 1.52 (d, J=12 Hz, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 2.14 - 2.52 (m, 6H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (dd, J=5.1, 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.38 (dd, J=5.4,14.4 Hz, 1H), 3.57 - 3,62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.84 - 3.87 (m, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H)。
【００６４】
＜7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
CH2Cl2中のBBr3（9.1ml、9.1mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.45g、0.91mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、褐色の半固体物を得た（0.43g、98%）。固体を、アセトン/石油エーテルを用いて再結晶させ、白色の針状物質として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た。融点133-135℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.69 - 0.74 (m, 9H), 0.89 - 0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.52 - 1.59 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.94 - 1.96 (m, 1H), 2.17 - 2.47 (m, 4H), 2.58 - 2.62 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.75 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.96 (dd, J=5.3, 15 Hz, 1H), 3.11 - 3.18 (dd, J=7.54, 14.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.77 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 6.54 - 6.65 (m, 3H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 6.91 - 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
【００６５】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.24g、1.07mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.47g、1.07mmol）、TEA（0.21g、2.14mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.31g、1.07mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、淡黄色の半固体物として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.44g、84%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65 - 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.79 (d, J=4.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.47 - 1.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1,80 - 2.70 (m, J=1 Hz, 1H), 3.03 - 3.09 (dd, J=5.4, 14.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.24 (dd, J=6.3, 14.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.72 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 6.59 - 6.83 (m, 5H), 7.05 - 7.16 (m, 2H)。
【００６６】
＜7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（9.0ml、9.0mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.44g、0.90mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、褐色の半固体物を得た（0.40g、93%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白い立方体として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点224-227℃ (191-194℃ 軟化)。1H NMR Free Base (300 MHz, CD3OD) δ 0.71 - 0.74 (d, J-6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.13 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.50 - 1.54 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.15 - 2.39 (m, 4H), 2.48 (brs, IH), 2.71 - 2.75 (d, J=11 Hz, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 3.58 - 3.78 (m, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 6.57 - 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
【００６７】
（生物学的手法）
（In Vitro）
オピオイド受容体アンタゴニズムの測定は、クローン化したヒト受容体における、選択的アゴニスト（D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5）エンケファリン（DAMGO、ミュー受容体）、シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、デルタ）および5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセトアミド（U69,593、カッパ）によって生じる[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する、選択した試験化合物の能力をモニターすることによって、行った。結果を表1に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
（In Vivo）
これらのin vivoでの実験は、カッパアゴニスト誘導性の尿排出量の増加を阻害する推定上のカッパアンタゴニストの能力を求めるために使用した。実験は、試験化合物の急性および長期間にわたる効果について評価するようにデザインした。急性期については、試験化合物の投与は、カッパアゴニストU50,488の投与後すぐに行い、5時間の間、1時間ごとに尿排出量をモニターした。試験化合物の長期間の効果を評価するために、同じラットについて、3週間にわたって、毎週アンタゴニストを投与し、尿排出量をモニターした。
【００７０】
オスの大人のSprague-Dawleyラット（Charles River Laboratory, Raleigh, NC）を、これらの研究のために使用した。試験化合物およびU50,488の投与物は、蒸留した脱イオン水中で新たに調製し（ベヒクル）、皮下注入を介して投与した（1ml/体重1kg）。4匹のラットからなる以下の6つのグループを、それぞれの試験化合物を評価するために使用した：ベヒクルコントロール（グループ1）、アゴニストコントロール（10mg/kg、グループ2）、アゴニスト後に投与する3、10または30mg/kgの試験化合物（10mg/kg、グループ3-5）、および試験化合物コントロール（30mg/kg、グループ6）。それぞれのラットについて、投与前に体重を測定した。それぞれのグループに由来する1匹のラットに相次いで投与し、全てのグループにわたる日にちの効果を分布させるために、このパターンを繰り返した。投与後、それぞれのラットを、代謝チャンバーに入れ、5時間にわたって毎時間、尿を回収した。それぞれの回収期間の尿排出量は、「（尿＋回収チューブの重さ）-回収チューブの風袋重量」として計算した。総尿排出量に対する試験化合物の効果は、必要に応じて、（グループ内の対象の）測定を繰り返した分散分析を用い、グループと時間の因子およびその交互作用効果を使用して、すなわち一元配置の分散分析で評価した。顕著な効果が多変量分散分析の後に観察された場合にのみ、単変量分散分析を実施した。顕著な効果は、個々の因子についてはp<0.05とし、交互作用効果についてはp<0.1とした。
【００７１】
（結果および考察）
化合物RTI-5989-160およびRTI-5989-161（それぞれ、式14および15の化合物に対応するが、正確な対応はまだ求めていない、Q=CH2）は、[35S]GTPγS in vitro機能アッセイにおいて、カッパオピオイド受容体について高い有効性を示した。0.18のKeを有するRTI-5989-160が、ナノモル以下の有効性を有し、そして、ミューおよびデルタオピオイド受容体に対するKeは、6.67および44.8nMであるので、カッパオピオイド受容体について高い選択性を有することに注意すべきである。
【００７２】
図5は、U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160の効果を示す。結果は、投与グループあたりの4匹のラットから回収したデータの平均値±SEを表す。パネルAは、投与1日目における、5時間の回収期間にわたる尿排出量を示す。パネルBは、最初の3時間での累積した尿排出量を示す。3時間の時点を選択したが、それは、その時間以後に、もはやU50,488の阻害効果が見られなかったからである。異なる文字で印をつけた棒グラフは、お互いが顕著に異なっている。投与の初日に、化合物RTI-5989-160は、U50,488で刺激した利尿の用量依存的な減少を引き起こし、10および30mg/kg投与グループについて、それぞれ顕著性が観察された（図5）。図6は、U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160の長期間にわたる効果を示す。結果は、投与グループあたり4匹のラットから回収したデータの平均値±SEを表す。尿排出量は、投与後1週間までにはコントロールレベルに戻るが、アゴニストで刺激した尿排出量の一過的で顕著な減少が、アンタゴニスト投与後2週間で、30mg/kg投与グループにおいて観察されたことは注意すべきである。より初期の研究と一致して、U50,488の利尿効果は、投与後2時間でピークに達し、尿排出量は、投与後4時間までにベヒクルコントロールレベルに落ち込んだ。化合物RTI-5989-160およびRTI-5989-161のいずれもが、最大投与量30mg/kgで、尿排出量に悪影響を及ぼさず、如何なる観察可能な毒性も引き起こさなかった（データを示さず）。
【００７３】
（結論）
本発明の化合物は、in vitro機能アッセイにおける、有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストである。これらは、ミューおよびデルタオピオイドと比較して、良好な選択性を示す。ラットにおける、カッパアゴニストU50,488によって誘導される利尿をアンタゴナイズする化合物RTI-5989-160の能力により、これらの化合物は、in vivoでの有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストでもあることが示された。
【００７４】
明らかに、本発明の多くの修飾および変形は、前記した教示に照らして可能である。それ故、添付の請求項の範囲内において、本発明は、本願明細書に具体的に記載されている以外でも実施することができることは理解されるであろう。
【００７５】
[参考文献]
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カッパオピオイド受容体に高い親和性および/または特異性で結合する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体系を介して作用する化合物の研究が、80年近く続けられている。多大な努力がなされたのにもかかわらず、この努力の基本的な推進力は、図1のオピエートであるモルヒネ(1)およびヘロイン(2)の頻度の高い使用または乱用によって生じる副作用のプロファイルの除去または減少に関する。化合物1および2によって生じる多くの副作用の中で、ヘロイン乱用を考えた場合、依存性、耐性および呼吸抑制に最も高い関心が集まっている。その使用は、70年代末に少なくなってきたが、この薬物の純度および入手可能性の両方が増加したことにより、不法な使用の深刻な復活が促進している。薬物乱用の研究および治療においては、ナルトレキソン(3)（図1）のようなオピオイド受容体のアンタゴニストが、優れた役割を果たしている。最近、依存症をもたらす生理学的な機構を研究している研究者は、3つのオピオイド受容体サブタイプ ミュー、デルタおよびカッパのそれぞれについて選択的なアンタゴニストを探索している。この路線に沿った多大な研究努力によって、幾つかの化合物の発見がもたらされた。これらの例には、シプロダイム（ミュー、4）、ナルトリンドール（デルタ、5）およびノル-ビナルトルフィミン（カッパ、6）（図１）が含まれる。これらの3つの中で、カッパ受容体からは苦労してアンタゴニストを見出したが、その全てが、プロトタイプであるノル-ビナルトルフィミン（nor-BNI、6）の修飾に由来するものであった。
【０００３】
Protogheseは、その画期的な仕事において、第二世代および第三世代のカッパアンタゴニスト5’-[(N2-ブチルアミジノ)メチル]ナルトリンドール(7)およびC5’-グアニジニルナルトリンドール(GNTI、8)だけでなく、カッパ受容体の膜貫通ヘリックス6におけるGlu297残基が6-8（図1）で見出されたカッパ選択性に影響を及ぼす重要なアドレスサイトであるという説得力のある証拠を提示した。Portogheseによって提唱されたオピオイド小分子に関するmessage address conceptによれば、カッパ受容体には存在するがミュー受容体には存在しないGlu297残基と相互作用することによって、化合物6-8のカッパアドレスエレメントとして機能するのは、ペンダントなアミン官能基（チャート中の星印）である。
【０００４】
薬物乱用治療については、カッパ受容体に選択的なアンタゴニストは、最初は、6およびそのアナログの制限された生物学的利用可能性が原因で、ほとんど研究されていなかった。しかしながら、内因性のカッパオピオイド系は、2のようなミューアゴニストの作用とは反対であるという積み上げられた証拠によって、カッパ受容体系に特異的なアンタゴニストは、過剰な活性を有するカッパ受容体系がもたらす薬物の使用中止による兆候を抑制または除外でき、それ故、自制を促進し、再発を防ぐことができることが示唆された。したがって、改善された薬物動態プロファイルを有する新規のカッパアンタゴニストの開発は、多大な価値を有するであろう。
【０００５】
前記の例から明らかなように、3のモルフィナン構造は、選択的なアンタゴニストを構成する卓越した鋳型として機能している。これらの努力とは対照的に、この分野での我々の仕事は、比較的に研究されていなかった、Zimmerman et al.によって発見されたオピオイドアンタゴニストのN-置換トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン類から開始した。9aおよび9b（図１）のような化合物は、新規なオピオイドアンタゴニストであった、なぜならば、その本質的なアンタゴニスト活性は、そのN-置換部分の構造によっては媒介されていないからである（すなわち、一連のフェニルピペリジンにおけるN-メチル(9a)およびN-シクロプロピルメチル(9b)アナログは、両方とも正真正銘のアンタゴニストであるからである）。実際に、この一連の化合物をアゴニストへと変換させるN-置換体は、発見されていない。化合物10-12（図1）は、今までのところ試みられている構造の幾つかを表す。この関連において、我々は、最近、13（図1）で示されるトランス-シンナミルN-置換部分を有する化合物が、フレキシブルなN-置換アナログ（10-12）のミューオピオイド受容体に対する有効性を最も密接に再生することを実証した。実際、トランス-シンナミル部分を有するアナログ類トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンによって実証された同程度のミュー受容体に対する有効性により、我々は、その生物学的に活性な構造においては、10-12のような化合物が、13に見出されるようなトランス-シンナミル骨格と一致する方法で、N-置換部分において、ピペリジン窒素から伸びた連結するための鎖および付加した環を有することを推測した。
一連のアゴニストにおけるN-置換変化に対するオピオイド受容体有効性および選択性を比較したより最近の研究において、我々は、14-18（Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2）（図1）を発見した。これらの化合物は、トランス-(3,4)-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンの各リガンドへの導入によって、オピオイドアンタゴニスト活性についてのバイアスをかけた化合物のライブラリーのスクリーニングから得た。生物学的試験において、これらの化合物(14-18)は、機能的な結合アッセイにおけるカッパオピオイド受容体サブタイプ選択性を有することが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Aldrich, J.V. Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Wolff, M.E. Eds.; John Wiley & Sons: New York, 1996; Vol. 3
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高い親和性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、高い特異性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、機能アッセイにおいて高い親和性および特異性を持ってカッパオピオイド受容体に結合する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的等は、前記利点を有する、本願明細書に記載の構造の化合物、特に化合物14-18に付随する。
本発明のより完全な認識および付随する利点の多くは、添付した図面に関連して考慮した場合に、以下の詳細な説明の参照により、より良く理解できることから、それらは、容易に得られるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、高い親和性および/または特異性でカッパオピオイド受容体に結合するカッパオピオイドアンタゴニストを提供する。本発明の化合物は、以下の式(I)によって表される化合物およびその医薬的に許容可能な塩である。
【００１２】
【化１】
【００１３】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【００１４】
【化２】
【００１５】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり（ZがOまたはSである場合は、R5は存在しない）、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【００１６】
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
【００１７】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
【００１８】
好ましくは、本発明の化合物は、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が前記のとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００１９】
より好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【００２０】
【化４】
【００２１】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２２】
更により好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているアリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２３】
最も好ましくは、本発明の化合物は、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、前記のとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
【００２４】
化合物の最も好ましいセットは、QがCH2、O、S、SOまたはSO2である、図1に示した式14-18の化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物(1)-(18)の化学構造を示す。
【図２】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図３】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図４】化合物(14-18)の合成経路の例を示す。
【図５】U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160（化合物14または15の1つ）の効果のグラフを示す。
【図６】U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160（化合物14または15の1つ）の長期間にわたる効果のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示をとおして、用語「アルキル基」または「アルキル官能基」は、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基およびアルキル部分などの、その全ての構造異性体を含む。他に言及しない限り、本明細書に記載された全てのアルキル基は、全ての特定の値およびその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6または7の炭素原子を含めて、1から8の炭素原子を有する。
【００２７】
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、1つもしくは複数の二重結合または三重結合を有しえる。容易に理解されるように、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子に結合している場合、そのヘテロ原子に直接結合している炭素原子とは、二重結合または三重結合を形成しない。
【００２８】
アリール基は、1つもしくは複数のC1-4アルキル基置換基を有していてもよい、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基である。
【００２９】
本発明の化合物は、好ましくはカッパ受容体に選択的であるアンタゴニストであるオピエートである。κ/μ選択性は、少なくとも2:1であるが、好ましくは、より高く、例えば、少なくとも5:1、10:1、25:1、50:1、100:1、200:1であり、より好ましくは、500:1である。κ/δ選択性は、少なくとも2:1であるが、好ましくは、より高く、例えば、少なくとも5:1、10:1、25:1、50:1、100:1、200:1、250:1、500:1であり、より好ましくは、1000:1である。
【００３０】
本発明の化合物14および15 Q=CH2は、例えば、図2に示す反応に従って、合成することができる。テトラロン2.1の炭酸ジエチルとの縮合により、ケトカルボエトキシエステル2.2が得られる。2.2を触媒還元に供することにより、2.3が得られる。2.3の加水分解によって、酸2.4が得られる。2.4を、塩化チオニルで処理し、その後に2.10のリチウム塩で処理することによって、2.5と2.6の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。THF/H2O混合物中で過酸化リチウムを用いて2.5を処理することによって、酸2.7が得られる。この酸の2.10とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ2.9が得られる。塩化メチレン中-78℃で、2.9を三臭化ボロンに供することによって、望む14（Q=CH2）が得られる。化合物15（Q=CH2）は、2.6を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３１】
本発明の化合物14および15（Q=S）は、例えば、図3に示す反応に従って、合成することができる。塩化ベンジル3.1のエチルメルカプト酢酸3.2との求核置換により、スルフィド3.3が得られる。MeOH中のKOHを用いた、このエステルの加水分解によって、酸3.4が得られる。五酸化リンを用いた酸3.4の脱水環化によって、イソチオクロマノン3.5が得られる。イソチオクロマノン3.5のシアノ蟻酸メチルとの縮合により、ケトカルボメトキシエステル3.6が得られる。3.7を得るためのケトンの還元は、TFA中のトリエチルシランを使用して達成される。KOHを用いた、このエステルの加水分解によって、酸3.8が得られる。3.8を、塩化オキサリルで処理し、その後に3.9のリチウム塩で処理することによって、3.10と3.11の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。水酸化リチウムを用いた、3.10の加水分解によって、酸3.12が得られる。酸3.12のアミノ酸化合物3.13とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ3.14が得られる。塩化メチレン中-78℃で、3.14を三臭化ボロンに供することによって、望む14（Q=S）が得られる。化合物15（Q=S）は、3.11を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３２】
本発明の化合物14および15（Q=O）は、例えば、図4に示す反応に従って、合成することができる。THF中のブロモ酢酸4.2を用いた、ベンジルアルコール4.1のアルキル化によって、エーテル4.3が得られる。4.3の酸ハロゲン化物の形成に続く、0℃でSnCl4を用いた分子内アシル化によって、イソクロマノン4.4が得られる。フェノール4.5を得るための脱保護は、還流しながら、DNF中のナトリウムエタンチオレートを使用して達成される。フェノール4.5を、塩化ピバロイルおよびTHF中のTEAを用いて再保護し、その後に、得られたイソクロマノンのシアノ蟻酸メチルとの縮合によって、ケトカルボメトキシエステル4.6が得られる。4.7を得るためのケトンの還元は、TFA中のトリエチルシランを使用して達成される。このメチルエステルの選択的加水分解によって、酸4.8が得られる。4.8を、塩化オキサリルで処理し、その後に4.9のリチウム塩で処理することによって、4.10と4.11の混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。水酸化リチウムを用いた、4.10の加水分解によって、酸4.12が得られる。酸4.12のアミノ酸化合物4.13とのカップリングによって、フェノールが保護されたアナログ4.14が得られる。ピバロイル保護基の切断は、ジオキサン中の3M HClを用いて達成され、14（Q=O）が得られる。化合物15（Q=O）は、4.11を用いて開始した類似の経路によって調製される。
【００３３】
本発明の化合物は、アミンの適した酸とのプロトン化を介した、医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる。酸は、無機酸または有機酸とすることができる。適した酸には、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、および蟻酸が含まれる。
【００３４】
前記で論じた受容体選択性は、受容体での結合親和性またはオピオイド機能アッセイにおける選択性に基づいて求まる。
【００３５】
本発明の化合物は、オピオイド受容体に結合するのに使用することができる。このような結合は、受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによって達成することができる。当然のことながら、このような接触は、好ましくは、水性媒体、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pHなどで実施される。
【００３６】
本発明の化合物は、また、オピオイド受容体に結合することによって改善される疾患状態の患者を治療するのに、または、カッパオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の治療において使用することができる。このような疾患は、オピエート中毒（例えばヘロイン中毒）、コカイン、ニコチンまたはエタノール中毒が含まれる。本発明の化合物は、また、細胞増殖抑制剤として、偏頭痛薬として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎薬として、抗アレルギー薬として、抗ウイルス薬として、下痢を治療するために、抗精神病薬として、抗統合失調薬として、抗うつ剤、uropathic agents、鎮咳薬、抗依存剤、禁煙剤、アルコール依存症を治療するために、降圧薬として、虚血性外傷に由来する麻痺を治療および/または予防するために、虚血性外傷に対する一般的な神経保護として、痛覚過敏および神経移植の神経増殖因子治療のための補助剤として、抗利尿薬として、刺激薬として、抗痙攣薬として、または肥満を治療するために、使用することができる。更に、本発明の化合物は、L-ドーパ治療に関連した運動障害の治療のためのL-ドーパに対する補助剤として、パーキンソン病の治療に使用することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、医療分野で定着した任意の一般的な手法によって、有効量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、経口で、静脈内に、または筋肉内に投与することができる。このように投与する場合、本発明の化合物は、このような医薬組成物において通常使用されている既知の医薬担体および付加物と組み合わせることができる。投与形態、担体、付加物、薬物動態等の議論については、Kirk-Othmer Encyclopeida of Chemical Technology, Fourth Edition, Vol. 18, 1996, pp. 480-590を参照せよ。この文献は、参照によって本願明細書に組み込まれる。患者は、好ましくは、哺乳類であり、ヒト患者が特に好ましい。有効量は、当業者によって容易に求まる。本発明者による研究によれば、本発明の化合物については、マウスにおいて300mg/kgまで毒性は示さず、致死性も示さない。
【００３８】
本発明の化合物は、一日当り一回の投与として、または、一日当り複数回の投与として投与することができる。複数回投与として投与する場合、投与量は、投与間の時間に基づいて、一回分の投与量を等しくしたり、または、投与量を変化することができる（すなわち、投与の間により長い時間が存在する場合（就眠中一晩など）、投与する量を多くして、化合物が、有効な濃度でより長い時間、患者の血流に存在するようにすることができる）。好ましくは、化合物および化合物を含む組成物は、一日当り一回の投与量として、または2-4回に等しい投与量として投与する。
【００３９】
本発明の化合物を含む適した組成物は、更に、水または一般的な製薬用固体担体などの生理学的に許容可能な担体、および、望むのであれば、1つもしくは複数のバッファーおよび他の賦形剤を含む。
【実施例】
【００４０】
本発明を一般的に開示することによって、本願明細書に例示のみを目的として提供され、他に特定しない限り制限することを意図しない特定の実施例を参照して、更なる理解を得ることができる。
【００４１】
（化学的手法）
（14および15（Q=CH2）の合成）
＜6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル＞
NaH（3.4g、無機油中60%、83.3mmol）を、ヘキサン（3×70ml）およびTHF（1×30ml）を用いて、オーブンで乾燥させた3つ口丸底フラスコ内で洗浄した。炭酸ジエチル（5.5ml、45.4mmol）を、無水THF（20ml）中のNaH/THF懸濁液に加え、スラリーをN2雰囲気下で還流して加熱した。THF（40ml）中の6-メトキシ-1-テトラロン（4g、22.7mmol）を、滴下ろうとを介して、還流懸濁液に一滴ずつ加えた。その後、反応混合物を、還流で2日間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷酢酸（3.6ml）を一滴ずつ加えた。その後、Et2O（150ml）を加え、有機相を飽和NaCl溶液で（5×25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して、クルードな茶色の油（6.0g）を得た。この油を、シリカの中圧クロマトグラフィー（CHCl3）に供し、静置すると固体化する暗い油を得た（5.17g、91.8%収率）。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い固体を得た。融点58-60℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.36 (t, 3H), 2.20 - 3.56 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.77 - 6.85 (d, 1H), 7.72 - 8.03 (d, 1H)。
【００４２】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル＞
10% Pd/C（195mg）を、N2雰囲気下で、EtOH（30ml）中の6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル（1.07g、4.32mmol）およびFeCl3（5mg）の懸濁液に加えた。懸濁液を、3日間40psiで水素化した。懸濁液を、セライトパッドを介してろ過して、ろ液をクルードな油に濃縮した。油を、シリカの中圧クロマトグラフィー（CHCl3）を使用して精製し、無色の油を得た（886mg、88.3%収率）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). 1.84 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.70 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.17 (q, J=I.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (dd, J=SA, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００４３】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸＞
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル（868mg、3.74mmol）油を、10mlの10%メタノールNaOHに溶かし、18時間還流で加熱した。加水分解した生成物を、冷却しながらろ過して、カルボン酸ナトリウム塩を得た（445mg、1.97mmol）。ろ液を1N HClで酸性化し、CHCl3（3×100ml）で抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮して、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸をフレーク状の白い固体として得た（361mg、99%）。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い微細な立方体を得た。融点151-152℃。1H-NMR (300 MHz CDCl3) δ 1.89 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 3H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.72 (dd, J=SA, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００４４】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸クロリド＞
CH2Cl2中の塩化チオニルの溶液（7.25ml、14.3mmol）を、トルエン（20ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.29g、1.43mmol）の溶液に加えた。溶液を、8時間還流して加熱して、室温に冷却し、減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００４５】
＜(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(+および-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン＞
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム（3.0ml、1.50ml）の0.50M溶液を、THF（20ml）中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.25g、1.43mmol）の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF（10ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸クロリド（0.29g、1.43mmol）の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水（100ml）を加えた。懸濁液を、CH2Cl2（3×100ml）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて（MgSO4）、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー（70:30 石油エーテル/Et2O）で精製して、理論的な収率で約50%の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
【００４６】
[(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.12g、46%）。融点168-169℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.85 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.71 - 3.13 (m, 4H), 3.38 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 - 6.71 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 7.04 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.57 - 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００４７】
[(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.13g、50%）。融点162-164℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.84 - 2.95 (m, 4H), 3.40 - 3.41 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 5.28 - 5.33 (m, 1H), 5.97 - 5.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.69 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.60 - 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００４８】
＜2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸＞
H2O中の過酸化水素（9.69mmol、0.24ml）の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O（25ml）中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.16mmol）の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物（0.098g、2.32mmol）を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液（15ml）を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した（pH=10）。溶液を、EtOAcで抽出し（2×50ml）、HCl（10M溶液）を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た（0.219g、92%）。融点129-130℃。[a]22D +57.27° (c 0.22, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H).
【００４９】
＜2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸＞
H2O中の過酸化水素（3.3mmol、0.11ml）の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O（15ml）中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.16mmol）の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物（0.046g、1.10mmol）を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液（10ml）を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した（pH=10）。溶液を、EtOAcで抽出し（2×50ml）、HCl（10M溶液）を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た（0.102g、90%）。融点121-122℃。[a]22D -56.9° (c 0.25, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【００５０】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.22g、1.07mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.47g、1.07mmol）、TEA（0.23g、2.35mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.31g、1.07mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.39g、77%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.82 - 0.96 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.07 (m, 4H), 2.18 - 2.88 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.64 Hz, 1H), 6.62 - 6.77 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.91 Hz, 1H)。
【００５１】
＜6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（8.2ml、8.2mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（25ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.39g、0.82mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液（50ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、無色の油を得た（0.30g、77%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白いプレート状物質として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点189-191℃。1H NMR Free Base (300 MHz5 CD3OD) δ ppm 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.81 Hz, 1H), 1.68 - 1.89 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.36 -2.81 (m, 12H), 4.02 (ddd, J=9.61, 5.09, 4.90 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=15.26, 8.10, 2.26 Hz, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・0.75 H2O Calcd. C: 67.68, H: 8.32, N: 5.44. Found. C: 67.55, H: 8.38, N: 5.31。
【００５２】
＜6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（0.31g、1.48mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（65ml）中のBOP（0.65g、1.48mmol）、TEA（0.33g、3.26mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.43g、1.48mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.70g、98%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 - 0.78 (d, .J=6.9 Hz, 3H), 0.83 - 0.97 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.53 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.10 (m, 4H), 2.20 - 2.97 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.61 - 6.75 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.72 Hz, 1H)。
【００５３】
＜6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（8.2ml、8.2mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（50ml）中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.70g、1.45mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、無色の油を得た（0.57g、83%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、黄褐色の立方体として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点193-195℃。1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ ppm 0.76 (d, J=7.32 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.27 - 1.30 (s, 3H), 1.57 (d, J=I1.23 Hz, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 2.29 (td, J=12.57, 4.15 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.42 - 2.87 (m, 10H), 4.02 (dt, J=9.77, 4.88 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.8.1, 1.95 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.81 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.06 Hz, 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・1.5H2O Calcd. C: 65.95, H: 8.40, N: 5.30. Found. C: 65.71, H: 8.11, N: 5.21.
【００５４】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステル＞
ヘプタン/THF/エチルベンゼン（1.61ml、3.21mmol）中のLDAの2.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、THF（50ml）中の7-メトキシ-イオチオクロマン-4-オン（0.50g、2.57mmol）の溶液に一滴ずつ加えた。-78℃で30分後、HMPA（0.46g、2.57mmol）およびシアノ蟻酸メチル（0.27g、3.21mmol）を加え、黄色の溶液を、-78℃で30分間攪拌した。その後、溶液を室温に加温し、NH4Clの飽和溶液（100ml）を加えた。スラリーをEtOAcで抽出し（3×75ml）、有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して、明るい黄色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（9:1 石油エーテル/EtOAc）を用いて精製して、明るい黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステルを得た（0.51g、78%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.67 (d, J=3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 3, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H)。
【００５５】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステル＞
トリエチルシラン（8.08mmol、0.94g）を、トリフルオロ酢酸（15ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステル（0.51g、2.02mmol）の溶液に、室温、N2雰囲気下で加えた。反応物を、室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた油を、EtOAc（100ml）に溶解させ、飽和NaHCO3（3×75ml）で洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（9:1 石油エーテル/EtOAc）を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステルを得た（0.34g、70%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (d, J=15 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 8H), 6.70 (d, J=3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 2H)。
【００５６】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化カリウム（0.80g、14.3mmol）を、MeOH（50ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステル（0.34g、1.43mmol）の溶液に加えた。溶液を60℃で2時間加温し、室温に冷却して、H2O（100ml）で希釈した。溶液を、6M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、淡黄色の固体として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た（0.28g、88%）。固体を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００５７】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボニル クロライド＞
CH2Cl2中の塩化オキサリル（3.57ml、7.14mmol）の2.0M溶液を、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.80g、3.57mmol）および一滴のDMFの溶液に加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮して、褐色の油としての7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボニル クロライドを得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
【００５８】
＜(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+および-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン＞
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム（8.6ml、4.28mmol）の0.50M溶液を、THF（100ml）中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.75g、4.28mmol）の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF（10ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸クロリド（0.86g、3.57mmol）の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水（150ml）を加えた。懸濁液を、CH2Cl2（3×150ml）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて（MgSO4）、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー（60:40 石油エーテル/Et2O）で精製して、理論的な収率で62%（+異性体）および37%（-異性体）の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
【００５９】
[(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.42g、62%）。融点146-147℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 - 3.16 (dd, J=6, 15.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.28 (dd, J=7.2, 15.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.39 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.64 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.85 - 3.90 (d, J=15 Hz, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 5.92 - 5.95 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００６０】
[(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オンの分析]
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た（0.25g、37%）。融点176-178℃。1H-NMR (300 MHz5 CDCl3) δ 3.14 - 3.19 (dd, J=6, 12.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.29 (dd, J=7.5, 15.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.40 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.55 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.88 (d, J=15 Hz, 1H), 4.91 -4.95 (m, 1H), 5.29 - 5.33 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
【００６１】
＜3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化リチウム水和物（0.093g、2.2mmol）を、0℃で、3:1 THF/H2O（25ml）中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.42g、1.10mmol）の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し（pH=10）、溶液を、EtO2で抽出し（1×100ml）、HCl（6M溶液）を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た（0.25g、100%）。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、褐色の立方体として、3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点117-118℃。[α]22D +98.3° (c 0.24, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 1H), 3:63 - 3:88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
【００６２】
＜3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸＞
水酸化リチウム水和物（0.055g、1.32mmol）を、0℃で、3:1 THF/H2O（15ml）中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン（0.25g、0.66mmol）の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し（pH=10）、溶液を、EtO2で抽出し（1×100ml）、HCl（6M溶液）を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して白い固体を得た（0.136g、92%）。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、淡黄色の針状物質として、3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点121-122℃。[α]22D -100.8° (c 0.26, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 15.3, 1H), 3.63 - 3.88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
【００６３】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.25g、1.12mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.50g、1.12mmol）、TEA（0.23g、2.24mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.33g、1.12mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.45g、81%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49 - 0.55 (m, 6H), 0.67 - 0.69 (d, J=6 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.48 - 1.52 (d, J=12 Hz, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 2.14 - 2.52 (m, 6H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (dd, J=5.1, 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.38 (dd, J=5.4,14.4 Hz, 1H), 3.57 - 3,62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.84 - 3.87 (m, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H)。
【００６４】
＜7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
CH2Cl2中のBBr3（9.1ml、9.1mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.45g、0.91mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、褐色の半固体物を得た（0.43g、98%）。固体を、アセトン/石油エーテルを用いて再結晶させ、白色の針状物質として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た。融点133-135℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.69 - 0.74 (m, 9H), 0.89 - 0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.52 - 1.59 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.94 - 1.96 (m, 1H), 2.17 - 2.47 (m, 4H), 2.58 - 2.62 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.75 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.96 (dd, J=5.3, 15 Hz, 1H), 3.11 - 3.18 (dd, J=7.54, 14.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.77 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 6.54 - 6.65 (m, 3H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 6.91 - 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
【００６５】
＜7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド＞
3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸（0.24g、1.07mmol）を、N2雰囲気下で、無水THF（50ml）中のBOP（0.47g、1.07mmol）、TEA（0.21g、2.14mmol）およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（0.31g、1.07mmol）の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液（100ml）を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した（3×100ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2）を用いて精製して、淡黄色の半固体物として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た（0.44g、84%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65 - 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.79 (d, J=4.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.47 - 1.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1,80 - 2.70 (m, J=1 Hz, 1H), 3.03 - 3.09 (dd, J=5.4, 14.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.24 (dd, J=6.3, 14.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.72 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 6.59 - 6.83 (m, 5H), 7.05 - 7.16 (m, 2H)。
【００６６】
＜7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライド＞
CH2Cl2中のBBr3（9.0ml、9.0mmol）の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2（100ml）中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド（0.44g、0.90mmol）に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液（100ml）を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した（3×150ml）。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2）を用いて精製して、褐色の半固体物を得た（0.40g、93%）。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白い立方体として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点224-227℃ (191-194℃ 軟化)。1H NMR Free Base (300 MHz, CD3OD) δ 0.71 - 0.74 (d, J-6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.13 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.50 - 1.54 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.15 - 2.39 (m, 4H), 2.48 (brs, IH), 2.71 - 2.75 (d, J=11 Hz, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 3.58 - 3.78 (m, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 6.57 - 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
【００６７】
（生物学的手法）
（In Vitro）
オピオイド受容体アンタゴニズムの測定は、クローン化したヒト受容体における、選択的アゴニスト（D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5）エンケファリン（DAMGO、ミュー受容体）、シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、デルタ）および5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセトアミド（U69,593、カッパ）によって生じる[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する、選択した試験化合物の能力をモニターすることによって、行った。結果を表1に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
（In Vivo）
これらのin vivoでの実験は、カッパアゴニスト誘導性の尿排出量の増加を阻害する推定上のカッパアンタゴニストの能力を求めるために使用した。実験は、試験化合物の急性および長期間にわたる効果について評価するようにデザインした。急性期については、試験化合物の投与は、カッパアゴニストU50,488の投与後すぐに行い、5時間の間、1時間ごとに尿排出量をモニターした。試験化合物の長期間の効果を評価するために、同じラットについて、3週間にわたって、毎週アンタゴニストを投与し、尿排出量をモニターした。
【００７０】
オスの大人のSprague-Dawleyラット（Charles River Laboratory, Raleigh, NC）を、これらの研究のために使用した。試験化合物およびU50,488の投与物は、蒸留した脱イオン水中で新たに調製し（ベヒクル）、皮下注入を介して投与した（1ml/体重1kg）。4匹のラットからなる以下の6つのグループを、それぞれの試験化合物を評価するために使用した：ベヒクルコントロール（グループ1）、アゴニストコントロール（10mg/kg、グループ2）、アゴニスト後に投与する3、10または30mg/kgの試験化合物（10mg/kg、グループ3-5）、および試験化合物コントロール（30mg/kg、グループ6）。それぞれのラットについて、投与前に体重を測定した。それぞれのグループに由来する1匹のラットに相次いで投与し、全てのグループにわたる日にちの効果を分布させるために、このパターンを繰り返した。投与後、それぞれのラットを、代謝チャンバーに入れ、5時間にわたって毎時間、尿を回収した。それぞれの回収期間の尿排出量は、「（尿＋回収チューブの重さ）-回収チューブの風袋重量」として計算した。総尿排出量に対する試験化合物の効果は、必要に応じて、（グループ内の対象の）測定を繰り返した分散分析を用い、グループと時間の因子およびその交互作用効果を使用して、すなわち一元配置の分散分析で評価した。顕著な効果が多変量分散分析の後に観察された場合にのみ、単変量分散分析を実施した。顕著な効果は、個々の因子についてはp<0.05とし、交互作用効果についてはp<0.1とした。
【００７１】
（結果および考察）
化合物RTI-5989-160およびRTI-5989-161（それぞれ、式14および15の化合物に対応するが、正確な対応はまだ求めていない、Q=CH2）は、[35S]GTPγS in vitro機能アッセイにおいて、カッパオピオイド受容体について高い有効性を示した。0.18のKeを有するRTI-5989-160が、ナノモル以下の有効性を有し、そして、ミューおよびデルタオピオイド受容体に対するKeは、6.67および44.8nMであるので、カッパオピオイド受容体について高い選択性を有することに注意すべきである。
【００７２】
図5は、U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160の効果を示す。結果は、投与グループあたりの4匹のラットから回収したデータの平均値±SEを表す。パネルAは、投与1日目における、5時間の回収期間にわたる尿排出量を示す。パネルBは、最初の3時間での累積した尿排出量を示す。3時間の時点を選択したが、それは、その時間以後に、もはやU50,488の阻害効果が見られなかったからである。異なる文字で印をつけた棒グラフは、お互いが顕著に異なっている。投与の初日に、化合物RTI-5989-160は、U50,488で刺激した利尿の用量依存的な減少を引き起こし、10および30mg/kg投与グループについて、それぞれ顕著性が観察された（図5）。図6は、U50,488で刺激した尿排出量に対する化合物160の長期間にわたる効果を示す。結果は、投与グループあたり4匹のラットから回収したデータの平均値±SEを表す。尿排出量は、投与後1週間までにはコントロールレベルに戻るが、アゴニストで刺激した尿排出量の一過的で顕著な減少が、アンタゴニスト投与後2週間で、30mg/kg投与グループにおいて観察されたことは注意すべきである。より初期の研究と一致して、U50,488の利尿効果は、投与後2時間でピークに達し、尿排出量は、投与後4時間までにベヒクルコントロールレベルに落ち込んだ。化合物RTI-5989-160およびRTI-5989-161のいずれもが、最大投与量30mg/kgで、尿排出量に悪影響を及ぼさず、如何なる観察可能な毒性も引き起こさなかった（データを示さず）。
【００７３】
（結論）
本発明の化合物は、in vitro機能アッセイにおける、有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストである。これらは、ミューおよびデルタオピオイドと比較して、良好な選択性を示す。ラットにおける、カッパアゴニストU50,488によって誘導される利尿をアンタゴナイズする化合物RTI-5989-160の能力により、これらの化合物は、in vivoでの有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストでもあることが示された。
【００７４】
明らかに、本発明の多くの修飾および変形は、前記した教示に照らして可能である。それ故、添付の請求項の範囲内において、本発明は、本願明細書に具体的に記載されている以外でも実施することができることは理解されるであろう。
【００７５】
[参考文献]
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において、カッパオピオイド受容体に結合させる方法であって、前記対象に、カッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む組成物を投与することを含み、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
【化１】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化２】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、方法。
【請求項２】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項1に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化４】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化５Ａ】
【化５Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式(I)：
【化６】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化７】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
によって表されるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物およびその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項7に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化９】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化１０Ａ】
【化１０Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
有効量のカッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
【化１１】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化１２】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化１３Ａ】
【化１３Ｂ】
【化１３Ｃ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、医薬組成物。
【請求項１４】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項13に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化１４】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化１５Ａ】
【化１５Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、注入可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、経口投与可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記経口投与可能な組成物が、タブレット、カプセル、トローチ、粉末、溶液、分散物、エマルジョンおよび懸濁物からなる群から選択される形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項１】
必要とする対象において、カッパオピオイド受容体に結合させる方法であって、前記対象に、カッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む組成物を投与することを含み、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
【化１】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化２】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、方法。
【請求項２】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項1に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化４】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化５Ａ】
【化５Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式(I)：
【化６】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化７】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
によって表されるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物およびその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項7に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化９】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化１０Ａ】
【化１０Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
有効量のカッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
【化１１】
[式中、
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
【化１２】
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
【化１３Ａ】
【化１３Ｂ】
【化１３Ｃ】
Qは、CH2、O、S、SOまたはSO2であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、医薬組成物。
【請求項１４】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項13に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
【化１４】
Y3が、Hであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I)：
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、（S）配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、以下：
【化１５Ａ】
【化１５Ｂ】
の図1の式14-18から選択される化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、注入可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、経口投与可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記経口投与可能な組成物が、タブレット、カプセル、トローチ、粉末、溶液、分散物、エマルジョンおよび懸濁物からなる群から選択される形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１２−２５０９８３（Ｐ２０１２−２５０９８３Ａ）
【公開日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１５８４４６（Ｐ２０１２−１５８４４６）
【出願日】平成２４年７月１７日（２０１２．７．１７）
【分割の表示】特願２００７−５５６３２７（Ｐ２００７−５５６３２７）の分割
【原出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【出願人】（５００２４０８９６）リサーチ・トライアングル・インスティチュート (36)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１５８４４６（Ｐ２０１２−１５８４４６）
【出願日】平成２４年７月１７日（２０１２．７．１７）
【分割の表示】特願２００７−５５６３２７（Ｐ２００７−５５６３２７）の分割
【原出願日】平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【出願人】（５００２４０８９６）リサーチ・トライアングル・インスティチュート (36)
【Ｆターム（参考）】
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