カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
本発明は新規類の化合物、主に式（Ｉ）
（式中、ＸはＯ又はＮＲ９であり、ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ９であり；ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又はＮＲ９であり；各Ｇは独立してＣＲ１ＣＲ２である。）の置換ロイシンアミド−カルボン酸誘導体及びその医薬組成物に関する。前記化合物はカテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤であり、限定されないが、カテプシンＫ、Ｌ、Ｓ及びＢの阻害剤が挙げられる。これらの組成物は骨粗鬆症等の骨吸収の抑制を必要とするカテプシン依存性症状の治療と予防に有用である。
（式中、ＸはＯ又はＮＲ９であり、ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ９であり；ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又はＮＲ９であり；各Ｇは独立してＣＲ１ＣＲ２である。）の置換ロイシンアミド−カルボン酸誘導体及びその医薬組成物に関する。前記化合物はカテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤であり、限定されないが、カテプシンＫ、Ｌ、Ｓ及びＢの阻害剤が挙げられる。これらの組成物は骨粗鬆症等の骨吸収の抑制を必要とするカテプシン依存性症状の治療と予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ヒト及び他の哺乳動物の種々の疾患は異常骨吸収に関係又は関連している。このような疾患としては、限定されないが、骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が挙げられる。これらの疾患のうちで最も一般的なものは骨粗鬆症であり、閉経後の女性に最も高頻度で発症する。骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微小構造損傷を特徴とする全身骨格疾患であり、その結果として骨が脆く、骨折し易くなる。骨粗鬆症による骨折は高齢者の疾病率と死亡率の主因である。骨粗鬆症と骨量減少に関連する他の疾患は一般に慢性症状であるので、適切な治療は一般に常習的な治療が必要であると考えられる。
【０００２】
骨吸収は主に多核巨細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨組織と初期細胞結合を形成した後に細胞外区画ないし小窩を形成することにより骨を吸収する。小窩はプロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに維持されている。小窩内は酸性環境であるため、骨の初期脱灰後、骨蛋白質又はコラーゲンがシステインプロテアーゼ等のプロテアーゼにより分解される。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８０，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １９２：３６５−３６８；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ら，１９８４，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ：４４１−４４７；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ ８：３０５−３１３参照。コラーゲンは骨の有機基質の９５％を構成する。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼは骨ターンオーバーの必須成分であり、従って、骨粗鬆症の発症と進行の必須成分である。
【０００３】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは結合組織の正常生理的及び病的分解で機能する。カテプシンは細胞内蛋白質分解及びターンオーバー及びリモデリングに主要な役割を果たす。今日までに多数のカテプシンが同定され、多数の起源から配列決定されている。これらのカテプシンは多様な組織に天然に存在する。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、及びＺがクローニングされている。カテプシンＫ（略語ｃａｔ Ｋとも言う）はカテプシンＯ及びカテプシンＯ２としても知られている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＰＣＴ出願ＷＯ９６／１３５２３（Ｋｈｅｐｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，公開日１９９６年５月９日）参照。カテプシンＬは正常リソソーム蛋白分解と数種の疾患状態（限定しないが、例えばメラノーマの転移）に関与している。カテプシンＳはアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患並びに所定の自己免疫疾患（限定しないが、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び橋本病）、アレルギー疾患（限定しないが、例えば喘息）及び同種免疫反応（限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応）に関与している。カテプシンＢ濃度の増加とこの酵素の再分配が腫瘍で認められており、腫瘍浸潤と転移における役割を示唆している。更に、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患等の疾患状態には異常カテプシンＢ活性が関与している。
【０００４】
哺乳動物カテプシンは原生動物、扁形動物、線虫類及び節足動物類に由来するものを含む病原性寄生虫により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに類縁である。これらのシステインプロテアーゼはこれらの生物の生活環において必須の役割を果たす。
【０００５】
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）等のシステインプロテアーゼ阻害剤は骨吸収の抑制に有効であることが知られている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ ８：３０５−３１３参照。最近、カテプシンＫがクローニングされ、破骨細胞で特異的に発現されることが判明した。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴｅｚｕｋａ，Ｋ．ら，１９９４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９：１１０６−１１０９；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ら，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ３５７：１２９−１３４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．，１９９５，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ ３７６：３７９−３８４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：２１２６−２１３２；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１２５１１−１２５１６参照。クローニングと同時に、骨吸収の低下した骨石化症表現型を特徴とする常染色体劣性病であるピクノジスオストーシスがカテプシンＫ遺伝子に存在する突然変異に位置付けされた。今日までにカテプシンＫ遺伝子で同定された全突然変異はコラーゲン活性を消失させることが分かっている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＧｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ら，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：１２３６−１２３８；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ら，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ６：１０５０−１０５５；Ｈｏｕ，Ｗ．−Ｓ．ら，１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，７３１−７３８参照。従って、カテプシンＫは破骨細胞に媒介される骨吸収に関与していると思われる。
【０００６】
骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＫａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３３１：７２７−７３２参照。従って、カテプシンＫの阻害剤は骨吸収を低減することができる。このような阻害剤は骨粗鬆症等の骨吸収を伴う疾患の治療に有用であると思われる。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状又は疾患を治療又は予防することが可能な化合物に関する。本発明の１態様は式Ｉ：
【０００８】
【化２】
の化合物と、その医薬的に許容可能な塩、エステル、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は下記化学式：
【００１０】
【化３】
［式中、ＸはＯ又は−ＮＲ９であり；
ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又は−ＮＲ９であり；
ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又は−ＮＲ９であり；
各Ｇは独立してＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８員環を形成することができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ４は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、Ｒ７ＳＲ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、−ＳＯ２（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲ７Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯｍＲ７、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、及びヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルから選択され、前記基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ又は−ＳＯｍＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（アリール）又はＳＯ２（ヘテロアリール）であり、前記アルキル基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ７又は−ＳＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になるか又はそれらの間で場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜２の整数である］の化合物並びに得られる分子の中性形が分子量＜１０００ダルトンとなるようなその医薬的に許容可能な塩及び立体異性体に関する。
【００１１】
本発明の１クラスでは、Ｒ３は場合により１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００１２】
本発明の別のクラスでは、Ｄはアリールである。本発明の１サブクラスでは、Ｄはフェニルである。
【００１３】
本発明の別のクラスでは、Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は場合により１〜５個のハロで炭素又はヘテロ原子上を置換されている。本発明の１サブクラスでは、Ｅはフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジル基は１〜５個のハロで置換されていてもよい。
【００１４】
上記好適態様に関する記載は特に指定しない限り、特定の好ましい基の全組み合わせを含むものとする。
【００１５】
本発明の特定態様としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ１−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−５，５−ビス（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【００１６】
上記式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。本発明は許容可能なキャリヤーと本明細書に具体的に開示するいずれかの化合物単独又は開示する他の任意化合物との組み合わせから構成される医薬組成物にも関する。本発明の以上及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【００１７】
（用途）
本発明の化合物はカテプシン阻害剤であるため、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患又は症状を治療又は予防するために有用である。特に、本発明の化合物はカテプシンＢ、Ｌ、Ｓ及びＦよりも少なくとも１００倍選択的であるという意味でカテプシンＫの選択的阻害剤であり、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患又は症状を治療又は予防するために有用である。
【００１８】
「カテプシン依存性疾患又は症状」とは１種以上のカテプシンの活性に依存する疾病状態を意味する。「カテプシンＫ依存性疾患又は症状」とはカテプシンＫの活性に依存する疾病状態を意味する。カテプシンＫ活性に関連する疾患としては、骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症並びに転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を含む癌が挙げられる。このような症状を本発明の化合物で治療する場合、必要な治療量は特定疾患により異なり、当業者が容易に決定することができる。治療と予防の両者が本発明の範囲に含まれるが、これらの症状の治療が好ましい用途である。
【００１９】
本発明の１態様はカテプシン活性の阻害を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２０】
本態様の１クラスはカテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２２】
本態様の１クラスはカテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２３】
本発明の別の態様は骨量減少の抑制を必要とする哺乳動物における骨量減少の抑制方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明の別の態様は骨量減少の緩和を必要とする哺乳動物における骨量減少の緩和方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。骨吸収の抑制におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は文献公知である（Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ａ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；及びＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．，ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｏｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７参照）。
【００２４】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。骨粗鬆症の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は文献公知である（Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．，ａｎｄ Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８参照）。
【００２５】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるリウマチ様関節炎症状の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。関節周囲の骨の進行性破壊がリウマチ様関節炎（ＲＡ）患者における関節機能異常及び障害の主因であることは文献公知である（Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ＳＲ，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｅｒｏｓｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０参照）。ＲＡ患者からの関節組織の分析の結果、カテプシンＫ陽性破骨細胞はリウマチ様滑膜病変を伴う局所性骨吸収を媒介する細胞型であることが証明された（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：６６３−７４参照）。更に、全身性骨量減少は重症ＲＡに関連する疾病率の主因である。慢性ＲＡ患者では股関節及び脊髄骨折頻度が実質的に高い（Ｇｏｕｌｄ Ａ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，Ｄｅｖｌｉｎ Ｊら，“Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９参照）。関節下骨吸収及び全身性骨量減少の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用はリウマチ様関節炎の進行に薬理的に介入する合理的なアプローチである。
【００２６】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物における変形性関節炎の進行の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。変形性関節炎（ＯＡ）が関節軟骨表面の糜爛、関節周囲軟骨内骨化／骨棘形成、及び軟骨下骨硬化と嚢胞形成等の明確な関節の変化を伴うことは文献公知である（Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ Ｒ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ”，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４参照）。最近、軟骨下骨硬化がＯＡの発症と進行の潜在的原因であることが示唆されている。反復衝撃負荷に対する関節応答としての軟骨下骨硬化は関節軟骨表面に加わる機械的応力が増すにつれて関節に加わる力を減衰及び分配しにくくなる。その結果、軟骨摩耗繊維化が加速する（Ｒａｄｉｎ，ＥＬ ａｎｄ Ｒｏｓｅ ＲＭ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ｂｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄａｍａｇｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０参照）。カテプシンＫ阻害剤等の抗吸収剤による過剰関節下骨吸収の抑制は軟骨下骨ターンオーバーを抑制するため、ＯＡ進行に好ましい効果があると思われる。上記仮説に加え、ＯＡ患者に由来する滑膜及び関節軟骨検体からの滑膜繊維芽細胞、マクロファージ様細胞、及び軟骨細胞でカテプシンＫ蛋白質発現が最近確認された（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：６６３−７４；及びＤｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ｉｎ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ”．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ １９９９；４２：１５８８−９３；及びＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊら“Ａｃｉｄｉｃ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：９５３−６０参照）。このように、これらの最近の研究はカテプシンＫが変形性関節炎の進行に伴う関節軟骨におけるＩＩ型コラーゲンの破壊に関与していることを示唆している。従って、本発明に記載する変形性関節炎の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は２つの異なるメカニズムからなり、一方は破骨細胞による軟骨下骨ターンオーバーの抑制であり、他方はＯＡ患者の滑膜及び軟骨におけるＩＩ型コラーゲン変性の直接抑制である。
【００２７】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における癌の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒト乳癌、前立腺癌及び軟骨腫で発現され、マトリックス分解能をもつことは文献公知である（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ ＡＪ，Ｂｉｌｂｅ Ｇ，Ｂｏｗｌｅｒ ＷＢ，Ｆａｒｌｅｙ Ｄ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ Ｂ，Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｉｎａｏｋａ Ｔ，Ｓｌｏａｎｅ Ｊ，Ｅｖａｎｓ ＤＢ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＪＡ，“Ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７ Ｄｅｃ １；５７（２３）：５３８６−９０，Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＫＤ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ ＲＬ，Ｔｒｕｅ ＬＤ，Ｔｈｏｍａｓ Ｒ．，Ｃｏｒｅｙ Ｅ．“Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．”Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２００３ １８，２２２−３０，Ｈａｅｃｋｅｌ Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｓ，Ｋｕｅｓｔｅｒ Ｄ，Ｏｓｔｅｒｔａｇ Ｈ，Ｓａｍｉｉ Ｍ，Ｂｕｅｈｌｉｎｇ Ｆ，Ｂｒｏｅｍｍｅ Ｄ，Ｃｚｅｒｎｉａｋ Ｂ，Ｒｏｅｓｓｎｅｒ Ａ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｃｈｏｒｄｏｍａ．”Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２０００ Ｊｕ１；３１（７）：８３４−４０参照）。
【００２８】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒトアテロームで発現され、有意エラスターゼ活性をもつことは文献公知である（Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｉｍｏｎ ＤＩ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ Ｓ ａｎｄ Ｋ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｍａ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９８ Ａｕｇ １０２，５７６−８３参照）。
【００２９】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における肥満症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。数種のマウス肥満症モデルの脂肪組織と肥満症男性の脂肪組織でカテプシンＫｍＲＮＡが増加していることは文献公知である（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ Ｃ，Ｃｏｓｔａ Ｍ，Ｎｏｖｅｌｌｉ ＳＥ，Ａｍｒｉ ＥＺ，Ｂｅｎｚｉ Ｌ，Ｂｅｒｔａｃｃａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｅｌ Ｐｒａｔｏ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＪＭ，Ｍａｆｆｅｉ Ｍ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．”Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３，１９５，３０９−２１参照）。
【００３０】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における寄生虫感染症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。哺乳動物カテプシンがこれらの原生動物の生活環において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに類縁であることは文献公知である。このような寄生虫はマラリア病、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症及び腸回虫症に関与する（Ｌｅｃａｉｌｌｅ Ｆ，Ｋａｌｅｔａ Ｊ，Ｂｒｏｍｍｅ Ｄ．，Ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｐａｒａｓｉｔｉｃ ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ ２００２ １０２，４４５９−８８参照）。
【００３１】
本発明の別の態様はアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌並びに所定の自己免疫疾患（限定されないが、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び橋本病）、アレルギー疾患（限定しないが、例えば喘息）及び同種免疫応答（限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応）等のカテプシンＳに関連する哺乳動物疾患の治療方法である。カテプシンＳ活性が上記疾患状態に関係があることは文献公知である（Ｍｕｎｇｅｒ ＪＳ，Ｈａａｓｓ Ｃ，Ｌｅｍｅｒｅ ＣＡ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｗｏｎｇ ＷＳ，Ｔｅｐｌｏｗ ＤＢ，Ｓｅｌｋｏｅ ＤＪ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ．Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ Ａ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １９９５ ３１１，２９９−３０５，Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ ＪＨ，Ｗａｄａ Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ，Ｎａｉｔｏ Ｍ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ，Ｔｓｉｍｉｋａｓ Ｓ，Ｗｉｔｚｔｕｍ ＪＬ，Ｌｕ ＭＬ，Ｓａｋａｒａ Ｙ，Ｃｈｉｎ ＭＴ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ，Ｓｈｉ ＧＰ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００３ １１１，８９７−９０６，Ｚｈｅｎｇ Ｔ，Ｚｈｕ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｈｏｍｅｒ ＲＪ，Ｍａ Ｂ，Ｒｉｅｓｅ ＲＪ Ｊｒ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ ＳＤ，Ｅｌｉａｓ ＪＡ．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＩＬ−１３ ｔｏ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｌｕｎｇ ｃａｕｓｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ− ａｎｄ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０００ １０６，１０８１−９３，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｋｕｚｕｙａ Ｍ，Ｙｅ Ｑ，Ｄｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ ＪＨ，Ｌｕ ＭＬ，Ｃｈｅｎｇ ＸＷ，Ｉｇｕｃｈｉ Ａ，Ｐｅｒｒｅｙ Ｓ，Ｌｅｅ ＡＭ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｉｍｐａｉｒｓ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２００３ ９２，４９３−５００，Ｎａｋａｇａｗａ ＴＹ，Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ ＷＨ，Ｌｉｒａ ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ＲＪ，Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ Ｎ，Ｓｔｏｃｋ Ｊ，ＭｃＮｅｉｓｈ ＪＤ，Ｅａｓｔｍａｎ ＳＥ，Ｈｏｗａｒｄ ＥＤ，Ｃｌａｒｋｅ ＳＲ，Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ ＥＦ，Ｅｌｌｉｏｔｔ ＥＡ，Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ｃｈａｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９ １０，２０７−１７参照）。
【００３２】
本発明の具体化は治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防用薬剤の製造における上記のいずれかの化合物の使用である。本発明の更に別の具体化は骨量減少、骨吸収、骨折、転移性骨疾患又はカテプシン機能に関連する疾患の治療又は予防用薬剤の製造における上記のいずれかの化合物の使用である。
【００３３】
本発明の化合物は標準医薬プラクティスに従って単独又は、好ましくは医薬的に許容可能なキャリヤーもしくは希釈剤と、場合によりミョウバン等の公知アジュバントと共に医薬組成物として哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。化合物は経口又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与経路等で非経口投与することができる。
【００３４】
経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を一般に添加する。カプセル形態の経口投与には、有用な希釈剤としてはラクトースとドライコーンスターチが挙げられる。本発明の治療用化合物の経口使用には、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、又は水溶液もしくは水性懸濁液の形態で投与することができる。錠剤又はカプセル剤形態で投与する場合には、活性薬剤成分をラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができ、液体形態で投与する場合には、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の任意の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができる。更に、所望又は必要に応じて適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に添加してもよい。適切な結合剤としては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味料）、天然及び合成ガム（例えばアラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては限定されないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。水性懸濁液が経口投与に必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と配合する。所望により、所定甘味剤又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用には、一般に活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝する必要がある。静脈内用としては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節する必要がある。
【００３５】
本発明の化合物は小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム及び多重膜リポソーム等のリポソーム送達システムの形態て投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の各種リン脂質から形成することができる。
【００３６】
本発明の化合物は化合物分子を結合する個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は標的可能な薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーとしてはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロプルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出を実施するのに有用な類の生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合させることもできる。
【００３７】
本発明の化合物は骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、寄生虫感染症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫の治療又は予防に有用な公知物質と併用しても有用である。骨粗鬆症又は他の骨疾患の治療又は予防に有用な他の物質と本明細書に開示する化合物の併用も本発明の範囲に含まれる。当業者は該当薬剤及び疾患の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判断することができる。このような物質としては、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨ等の破骨細胞同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物が挙げられる。好ましい組み合わせは本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物と破骨細胞同化剤である。
【００３８】
「有機ビスホスホネート」としては限定されないが、化学式：
【００３９】
【化４】
（式中、ｎは０〜７の整数であり、ＡとＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分岐鎖又はシクロアルキル、２又は３個のＮを含む２環式環構造、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖又はシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから構成される群から独立して選択され、但しｎが０であるときにはＡとＸは同時にＨ又はＯＨから選択されず；あるいはＡとＸはこれらが結合している１又は複数の炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０環を形成する。）の化合物が挙げられる。
【００４０】
上記化学式において、十分な原子が化学式に選択される限り、アルキル基は直鎖、分岐鎖、又は環状のいずれでもよい。Ｃ１−Ｃ３０置換アルキルとしては広範な置換基が挙げられ、非限定的な例としてはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００４１】
上記化学式はＡ又はＸ置換基に複雑な炭素環、芳香族及びヘテロ原子構造も含み、非限定的な例としてはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオが挙げられる。
【００４２】
本発明ではビスホスホネートの医薬的に許容可能な塩及び誘導体も有用である。塩の非限定的な例としてはアルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム及びモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムから構成される群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩から構成される群から選択されるものである。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定的な例としてはエステル、水和物及びアミドから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００４３】
なお、本発明の治療剤に関して本明細書で使用する「ビスホスホネート」なる用語はジホスホネート、ビホスホン酸及びジホスホン酸と、これらの材料の塩及び誘導体とを含むものとする。ビスホスホネートに関する特定命名法の使用は特に指定しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。混合命名法が当業者により現在使用されているので、本発明のビスホスホネート化合物の特定重量又は百分率に関する記載は特に本明細書中で指定しない限り、酸活性重量を基準とする。例えば、「アレンドロン酸活性重量換算で約５ｍｇのアレンドロネート、その医薬的に許容可能な塩、及びその混合物から構成される群から選択される骨吸収抑制ビスホスホネート」なる用語はビスホスホネート化合物の選択量がアレンドロン酸５ｍｇを基準に計算されることを意味する。
【００４４】
本発明で有用なビスホスホネートの非限定的な例としては以下のものが挙げられる。
【００４５】
アレンドロン酸，４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００４６】
アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸一ナトリウム三水和物とも言う），４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００４７】
アレンドロン酸とアレンドロネートはいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９２２，００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，発行日１９９０年５月１日）；５，０１９，６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，発行日１９９１年５月２８日）；５，５１０，５１７号（Ｄａｕｅｒら，発行日１９９６年４月２３日）；５，６４８，４９１号（Ｄａｕｅｒら，発行日１９９７年７月１５日）に記載されている。
【００４８】
参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９７０，３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａら，発行日１９９０年１１月１３日）に記載されているようなシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸，ＹＭ１７５，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、旧名シマドロネート）。
【００４９】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）とその二ナトリウム塩（クロドロネート，Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）はいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載されている。
【００５０】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００５１】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００５２】
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸はＢＭ−２１０９５５，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドネート）とも呼ばれ、参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９２７，８１４号（発行日１９９０年５月２２日）に記載されている。
【００５３】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロネート）。
【００５４】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００５５】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００５６】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００５７】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。
【００５８】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００５９】
参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，８７６，２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅら，発行日１９８９年１０月２４日）に記載されているような（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）。
【００６０】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）。
【００６１】
ビスホスホネートの非限定的な例としてはアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートならびにこれらの医薬的に許容可能な塩及びエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネートであり、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。塩は自然数モルの水又は非自然数モルの水で水和することができる。好ましいビスホスホネートの別の例は、特に水和塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である場合のアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
【００６２】
当然のことながら、２種以上のビスホスホネート活性成分の混合物も利用できる。
【００６３】
有機ビスホスホネートの厳密な用量は、投薬計画、選択する特定ビスホスホネート、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び状態、治療する疾患の種類と重篤度並びに他の関連医学的及び身体的因子により異なる。従って、厳密な医薬的有効量を予め特定することはできないが、看護士又は臨床医が容易に決定することができる。適量は動物モデルとヒト臨床試験から日常的実験により決定することができる。一般に、骨吸収抑制効果を得るように適量のビスホスホネートを選択し、即ち骨吸収抑制量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合には、ビスホスホネートの有効経口用量は一般に約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロン酸一ナトリウム三水和物の場合、一般的なヒト投与量は一般に約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日である。米国で現在認可されているアレンドロン酸一ナトリウム三水和物の用量は骨粗鬆症の予防には５ｍｇ／日、骨粗鬆症の治療には１０ｍｇ／日、パジェット病の治療には４０ｍｇ／日である。
【００６４】
代替投薬レジメンでは、毎日以外の間隔、例えば週１回、週２回、隔週、月２回の間隔でビスホスホネートを投与することができる。週１回レジメンではアレンドロン酸一ナトリウム三水和物３５ｍｇ／週又は７０ｍｇ／週を投与する。
【００６５】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００６６】
「エストロゲン受容体βモジュレーター」はエストロゲン受容体β（ＥＲβ）に選択的アゴニスト又はアンタゴニストとして作用する化合物である。ＥＲβにアゴニストが作用すると、ＥＲβに媒介されるイベントを介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ，セロトニン合成における主要酵素）の転写が増加する。エストロゲン受容体βアゴニストの例はいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／８２９２３（公開日２００１年１１月８日）及びＷＯ０２／４１８３５（公開日２００２年５月２０日）に記載されている。
【００６７】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリド及び他の５αレダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール並びに酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００６８】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤」とは破骨細胞の頂端膜に存在しており、骨吸収プロセスに重要な役割を果たすことが報告されているプロトンＡＴＰアーゼの阻害剤である。このプロトンポンプは骨粗鬆症及び関連代謝疾患の治療及び予防に潜在的に有用な骨吸収抑制剤の設計の魅力的なターゲットである。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＣ．Ｆａｒｉｎａら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９））参照。
【００６９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性をもつ化合物は当分野で周知のアッセイを使用することにより容易に確認することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号，ｃｏｌ．６、及びＷＯ８４／０２１３１，ｐｐ．３０−３３に記載又は引用されているアッセイ参照。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」なる用語は本明細書で使用する場合には同義である。
【００７０】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、４，９１１，１６５号、４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも言う；米国特許第５，１７７，０８０号参照）。これら及び本発明の方法で使用することができる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語は医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環を開環して遊離酸を形成する場合）とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とその対応する開環酸形態の１例を構造Ｉ及びＩＩとして下記に示す。
【００７１】
【化５】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、開環酸から塩及びエステル形態を形成できることが好ましく、このような全形態が本明細書で使用する「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」なる用語の意味に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、シンバスタチンが最も好ましい。本明細書においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して「医薬的に許容可能な塩」なる用語は一般に遊離酸を適当な有機又は無機塩基と反応させることにより製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウム等のカチオンから形成される塩と、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のアミンから形成される塩が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のその他の例としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００７２】
記載するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は温血動物の血流に吸収されると分解して薬剤形を放出し、改善された治療効果を薬剤に発揮させるプロドラッグとして作用することができる。
【００７３】
上記に使用した「インテグリン受容体アンタゴニスト」とは生理的リガンドがαｖβ３インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組み合わせのアンタゴニストも意味する。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９６：１５９１−１５９６（１９９９）は自然腫瘍転移の根治における抗血管新生αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白質の相乗作用について検討している。その結果、この組み合わせは癌及び転移性腫瘍増殖の治療に潜在的に有効であることが示唆された。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは現在入手可能な全薬剤と異なる新規メカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロダイマートランスメンブレン接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞に最も多量に存在するインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、細胞移動及び分極に重要な細胞骨格構成で律速機能を果たすと思われる。αｖβ３アンタゴニスト効果は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制並びに癌及び転移増殖の抑制から選択される。
【００７４】
「破骨細胞同化剤」とはＰＴＨ等の骨を形成する物質を意味する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメント及び類似体を断続投与すると、骨量減少を予防、阻止、部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが動物及びヒトで判明した。詳細については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ，”Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ １４：６９０−７０９（１９９３）参照。副甲状腺ホルモンは骨形成を刺激することにより骨量及び強度を増加する臨床効果があることが示されている。結果はＲＭ Ｎｅｅｒら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３４４ １４３４−１４４１（２００１）に報告されている。
【００７５】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）等の副甲状腺ホルモン関連蛋白質フラグメント又は類似体は強力なカルシウム尿症治療薬であることが立証されており［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”ＪＣＥＭ ８６：１５２５−１５３１（２００１）参照］、骨粗鬆症の治療用同化剤としても潜在効果があると考えられる。
【００７６】
「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」ないしＣＯＸ−２阻害剤とは体内疼痛及び炎症の原因となるＣＯＸ−２補酵素を阻害する非ステロイド型抗炎症薬（ＳＡＩＤ）を意味する。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例としてはセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが挙げられる。
【００７７】
一定用量として製剤化する場合、そのような併用製剤は下記用量範囲内の本発明の化合物及び許容用量範囲内の他の医薬活性剤を使用する。あるいは、併用製剤が不適切な場合には本発明の化合物を医薬的に許容可能な公知物質と逐次使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその活用形（例えば、化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば細胞傷害剤等）と併用する場合には、「投与」とその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の物質の同時及び逐次導入を含むものとする。本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示しないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載症状を治療することを意味する。従来の適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造法は例えば参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生物媒体に導入後に生産される活性種が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８１】
本明細書で使用する疾患「を治療する」又は「の治療」なる用語は疾患の予防、即ち疾患になる危険又は素因があるが、まだ疾患の症状を発現していない哺乳動物に疾患の臨床症状が生じないようにすること；疾患の抑制、即ち疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は低減すること；あるいは疾患の緩和、即ち疾患又はその臨床症状を逆行させることを含む。
【００８２】
本明細書で使用する疾患「骨吸収」なる用語は破骨細胞が骨を分解するプロセスを意味する。
【００８３】
本発明は医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症又は他の骨疾患の治療に有用な医薬組成物にも関する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物と薬理的に許容可能なキャリヤー（例えばｐＨレベルが例えば７．４の食塩水）を含む水溶液が挙げられる。溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
【００８４】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、一般に個々の患者の年齢、体重、及び応答と、患者の症状の重篤度により異なる。
【００８５】
１適用例では、カテプシン依存性症状の治療中の哺乳動物に適量の化合物を投与する。指定効果のために使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。薬剤は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内投与に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよいという利点がある。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻腔内ビークルの局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
【００８６】
本発明の化合物はカテプシンに媒介される症状の治療に有用な他の物質と併用することができる。このような併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与することもできるし、分割又は単回併用形態で同時投与することもできる。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与レジメンを含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、本発明の化合物とカテプシンに媒介される症状の治療に有用な他の物質の併用の範囲は原則としてエストロゲン機能に関連する疾患の治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【００８７】
従って、本発明の範囲は本発明の化合物と、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨ等の破骨細胞同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物から選択される第２の物質の併用を含む。
【００８８】
本発明の上記及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【００８９】
（定義）
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸、及びキラル面をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含む可能な全異性体とその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在することができ、一方の互変異性体構造しか図示していなくても両方の互変異性形態を本発明の範囲に含むものとする。例えば、下記化合物Ａは互変異性体構造Ｂとその混合物を含み、逆についても同様である。
【００９０】
【化６】
いずれかの可変因子（例えばＲ１，Ｒ２，Ｒａ等）がいずれかの成分中に２回以上出現する場合には、出現毎の定義は各々独立している。また、置換基と可変因子の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容できる。置換基から環系の内側に引いた線は指定する結合が置換可能ないずれかの環原子に結合できることを意味する。環系が多環式である場合には、結合は近接環上のみの適切ないずれかの炭素原子と結合するものとする。
【００９１】
当然のことながら、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法により容易に合成可能な化学的に安定な化合物を提供するように当業者が選択することができる。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合には、当然のことながら、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同一炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」なる表現と同義であり、このような場合には、好ましい態様は０〜３個の置換基をもつ。
【００９２】
本明細書において「アルキル」とは特に指定しない限り、炭素原子数１〜１０の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖、分岐鎖、又は環状配置の基を表すものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には具体的にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。
【００９３】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」とは特に指定しない限り、酸素結合を介して結合した上記アルキル基を意味する。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００９４】
「シクロアルキル」又は「炭素環」なる用語は特に指定しない限り、合計炭素原子数３〜８、又はこの範囲の任意の数の環状アルカン環を意味する（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）。
【００９５】
炭素原子数を指定していない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐鎖非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルについて上述したように、アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基と記載している場合には、置換されていてもよい。
【００９６】
場合により、置換基は（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で定義することができる。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
【００９７】
本明細書において「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である１２員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリールエレメントの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香族環を介する。
【００９８】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む１０員環までの安定な単環、二環又は三環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、及びテトラヒドロキノンが挙げられる。ヘテロアリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香族環又はヘテロ原子含有環を介する。ヘテロアリールが窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【００９９】
当業者に自明の通り、本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」とはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。「ケト」なる用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【０１００】
「ハロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された上記アルキル基を意味する。代表例としては限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等が挙げられる。
【０１０１】
「ハロアルコキシ」なる用語は−ＯＲ基（式中、Ｒは１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された上記アルキル基である）を意味する。代表例としては限定されないが、トリフルオロメチルオキシ、ジクロロエチルオキシ等が挙げられる。
【０１０２】
「アリールアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるアリール部分を含む。アリールアルキルの例としては限定されないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、及びクロロフェニルエチルが挙げられる。アルキルアリールの例としては限定されないが、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する「ヘテロアリールアルキル」なる用語は上記定義によるヘテロアリール部分とアルキル部分を含む系を意味する。ヘテロアリールアルキルの例としては限定されないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾイルメチルが挙げられる。
【０１０４】
「シクロアルキルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるシクロアルキル部分を含む。シクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル等が挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるヘテロシクロアルキル部分を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル等が挙げられる。
【０１０６】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は１又は２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖１価炭化水素基又は炭素原子数３〜６の分岐鎖１価炭化水素基を意味し、但し、ヒドロキシ基が２個存在する場合には同一炭素原子上に位置しない。代表例としては限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は特に指定しない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２から構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員非芳香族環を意味し、二環基を含む。従って、「ヘテロシクリル」としては限定されないが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。複素環が窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【０１０８】
本発明は式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合には、当分野で周知の方法により窒素原子をＮ−オキシドに変換することができる。同様に式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意基等の基を含む場合には、これらの基を適当な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されている。式Ｉの化合物の保護誘導体は当分野で周知の方法により製造することができる。
【０１０９】
置換基の名称に「アルキル」又は「アリール」なる用語又はその接頭語根が含まれている場合（例えばアリールＣ０−８アルキル）には、「アルキル」及び「アリール」に関する上記限定を含むものと解釈すべきである。指定炭素原子数（例えばＣ１−１０）はアルキルもしくは環状アルキル部分内の炭素原子数又はアルキルがその接頭語根として含まれるもっと大きい置換基のアルキル部分を独立して意味する。
【０１１０】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては無機又は有機酸から形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造は参照により本明細書に組込むＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造されるか、あるいは適切な溶媒又は種々に組み合わせた溶媒中で遊離塩基を化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１１１】
本明細書の趣旨では、以下の略語は指定の意味をもつ。
Ｂａ（ＯＨ）２＝水酸化バリウム
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＣｒＯ３＝酸化クロム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝エチルジエチルアミノプロピルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
Ｈ５ＩＯ６＝過ヨウ素酸
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４＝硫化マグネシウム
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＮａＣｌＯ＝過塩素酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水素化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ＝保護基
ｉＰｒ２ＥｔＮ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ４＝塩化チタン（ＩＶ）
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル。
【０１１２】
本発明の新規化合物は適当な材料を使用して以下の一般手順に従って製造することができ、以下の特定実施例により更に例証する。しかし、実施例に例証する化合物が本発明とみなされる唯一の部類を形成すると解釈すべきではない。以下の実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細を例証する。当業者に自明の通り、以下の製造手順の条件及び工程の公知変形を使用してこれらの化合物を使用することができる。全温度は特に指定しない限り、摂氏である。
【０１１３】
（スキーム）
本発明の化合物は下記スキーム１に従って製造することができる。即ち、αアミノエステルをハロアルキルケトンに付加してアミナールを形成し、ＴｉＣｌ４、ＭｇＳＯ４又はトリフルオロ酢酸イソプロピル等の脱水剤の存在下に脱水するとイミンが得られる。イミンをシアノホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウム等の還元剤で還元するとアミンが得られる。あるいは、この還元でキラル触媒を使用すると、Ｒ４立体中心に適切なキラリティーを発生することができる。エステル加水分解と適当に置換したアミノラクタム又はアミノラクトンとのアミド形成によりアミド誘導体が得られる。Ｄ系上の置換基がハロゲンである場合には、適当なボロン酸とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより本発明の他の化合物が得られる。
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
本発明の化合物は下記スキーム２に従って製造することもできる。ケトン又はアルデヒド（又はそのヘミアセタール）をアルコールと縮合させると、環状アミナールが得られる。グリニャール試薬又は有機リチウム試薬３当量で処理すると、適当なアルキル化アミノアルコールが得られる。アルコールをジョーンズ酸化又はＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３等のクロム系、あるいは２段階酸化（例えば塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ後にＮａＣｌＯ）により酸化すると、対応するカルボン酸が得られる。スキーム１に記載したようにペプチドカップリングと鈴木反応により本発明の化合物が得られる。
【０１１６】
【化８】
【０１１７】
本発明の化合物は下記スキーム３に従って製造することもできる。アルコール部分を適当な保護基で保護したアミノアルコールとヘミアセタールを縮合させることができる。得られたイミンをグリニャール試薬又は有機リチウム試薬で処理すると、適当なアルキル化アミノアルコールが得られる。次にアルコール保護基を除去し、スキーム２に記載の方法又はまず鈴木反応を実施した後にアルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３で酸化した後、ペプチドカップリングとケトンへの酸化により本発明の化合物に変換することができる。
【０１１８】
【化９】
【０１１９】
本発明の化合物を製造するために使用するカルボキシルアミド−臭化アリールはスキーム４に従って製造することができる。ブロモフェニルアセトニトリルをＬＤＡ又はＫＨＭＤＳ等の塩基で処理した後にヨウ化メチル又は１−ブロモ−２−クロロエタン等のハロゲン化アルキルで処理すると、α置換ベンゾニトリルが得られる。あるいは、水酸化ナトリウム、ハロゲン化アルキル及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の適切な相転移触媒を使用して相転移条件下にこのアルキル化を実施してもよい。塩基性条件下でニトリルを加水分解すると対応するカルボン酸が得られ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ｐｙＢＯＰ又はクロロギ酸イソブチル等の適当なカップリング試薬を使用してアンモニア又は第１級もしくは第２級アミンとカップリングさせることができる。この置換臭化アリールをスキーム８に記載するようにアリールボロンピナコラートとカップリングすると、本発明の化合物が得られる。あるいは、ビス（ピナコラート）ジボロンとのパラジウム触媒反応により臭化アリール自体をアリールボロンピナコラートに変換してもよい。こうして得られたアリールボロンピナコラートをスキーム１、２、又は３に示す鈴木カップリング反応で使用すると、本発明の化合物が得られる。
【０１２０】
【化１０】
【０１２１】
４−フルオロロイシノールはスキーム５に従って合成することができる。４，５−デヒドロロイシンを下記スキームに記載するように（４Ｓ）−４−（２−メチルプロプ−２−エニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンに変換する。この中間体を次にＨＦ−ピリジン等のヒドロフルオロ化試薬と反応させると、（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られる。次に、塩基性加水分解（即ちＢａ（ＯＨ）２又はＮａＯＨ）すると、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールが得られ、スキーム２に示すように使用することができる。アルコールを選択的に保護すると中間体が得られ、スキーム３で使用することができる。
【０１２２】
【化１１】
【０１２３】
本発明に使用するアミノアルコールはスキーム６に従って合成することもできる。ＥｔＯＨ等の溶媒又はＥｔＯＨ／ＴＨＦ等の混合溶媒中、ＬｉＣｌ等の添加剤の存在下又は不在下にＮａＢＨ４等の還元剤で保護アミノ酸を還元する。次に、保護基の種類に従って適当な方法でアミノ保護基を除去する。次にスキーム３で使用できるようにアミノアルコールをシリル化することができる。あるいは、アミンの脱保護前にアルコールをシリル化した後、直交アミン保護基を除去してもよい。
【０１２４】
【化１２】
【０１２５】
本発明の化合物は下記スキーム７に従って製造することもできる。適当にＮ保護したアミノ酸誘導体をジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下でトシル酸オキセタンと反応させると、対応するオキセタンエステルが得られ、ジボランで処理すると、オルトエステルが得られる。アミノ保護基を除去するとアミンが得られ、上記反応条件下に式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒド又は式Ｒ４Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ）（式中、Ｒはアルキル基である）のヘミアセタールと縮合させると、イミンが得られる。イミンを上記反応条件下にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬で処理すると、Ｎ−アルキル化誘導体が得られる。オルトエステルを除去すると対応するカルボン酸が得られ、その後、スキーム１に記載するように本発明の化合物に変換する。
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
スキーム１、２、及び７に示すハロ−Ｄ−ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨ形態のカルボン酸はスキーム８に示すように製造することもできる。適当に置換した臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル又はベンジルトリフラート（キラル又はラセミ化合物でもよい）を塩基性条件下にαアミノエステルとカップリングすることができる。次に水性塩基で加水分解すると酸が得られ、本発明の実施例に変換することができる。
【０１２８】
【化１４】
【０１２９】
本発明の化合物はスキーム９に示すように適切なＮ置換アミノ酸を適当なα−アミノ−γ−ブチロラクトン（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈは市販品；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＦｉｌｌｍａｎ，Ｊ．；Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，１７１−１７４参照；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＣＨ３についてはＨｏｌｌｙ，Ｆ．Ｗ．；Ｂａｒｎｅｓ，Ｒ．Ａ．；Ｋｏｎｉｕｓｚｙ，Ｆ．Ｒ．；Ｆｏｌｋｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，３０８８−３０９０参照）又は適当な３−アミノ−２−ピロリジノン（Ｘ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈは市販品；Ｘ＝ＮＲａ、Ｒａ＝ＳＯ２Ｒｂ（Ｒｂ＝アリール又はヘテロアリール）、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＰｏｄｕｓｋａ ａｎｄ Ｒｕｄｉｎｇｅｒ Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５９，２４，３４４９−３４５８参照；Ｘ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨＳＯ２Ｒａ（Ｒａ＝アリール又はヘテロアリール）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＢｏｙｄ．，Ｄ．Ｂ．；Ｅｌｚｅｙ，Ｔ．Ｋ．；Ｈａｔｆｉｅｌｄ，Ｌ．Ｄ．；Ｋｉｎｎｉｃｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｍｏｒｉｎ Ｊｒ．，Ｊ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，３４５３−３４５６参照；Ｘ＝ＮＲａ、Ｒａ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＬｉｏｔｔａ，Ｌ．Ｊ．；Ｇｉｂｂｓ，Ｒ．Ａ；Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，Ｐ．Ａ．；Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，４７２９−４７４１参照；Ｘ＝ＮＲａ、Ｙ＝ＳＯ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＣｈｅｎ，Ｚ．；Ｄｅｍｕｔｈ Ｊｒ．，Ｔ．Ｐ．；Ｗｉｒｅｋｏ，Ｆ．Ｃ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２１１１−２１１５参照）とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３０】
【化１５】
【０１３１】
本発明の化合物はスキーム１０に従って適切なＮ置換アミノ酸を適切なα−アミノ−ラクタム（Ｒａ＝Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈ又はＲａ＝ＯＣＨ３、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＦｌｏｙｄ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｒｉｔｚ，Ａ．Ｗ．；Ｐｌｕｓｃｅｃ，Ｊ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｅ．Ｒ．；Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ，Ｃ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，５１６０−５１６７参照；Ｒａ＝Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝ＯＡｃ又はＲａ＝Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝ＳＲｂ又はＳＯ２Ｒｂ（Ｒｂ＝アリール又はヘテロアリール）についてはＺｈｏｕ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｕｏ，Ｄ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｖ．Ｎ．；Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．；Ｐｕｒｉｓｉｍａ，Ｅ．；Ｍｅｎａｒｄ，Ｒ．；Ｍｉｃｅｔｉｃｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１３９−１４１参照）とカップリングさせることにより製造することもできる。
【０１３２】
【化１６】
【実施例１】
【０１３３】
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１３４】
【化１７】
トリエチルアミン（３０μＬ，２２０μｍｏｌ）をＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（３０ｍｇ，６８μｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩（４０ｍｇ，７７μｍｏｌ）及びα−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（２６ｍｇ，１４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に室温で３０分間撹拌下に加えた。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、層分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が無色固体として得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．０６（４Ｈ，ｄ），８．００−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，オーバーラップｍ），７．８０（４Ｈ，ｄ），７．６７（４Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．１９（６Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（４Ｈ，ｍ），０．９５（１２Ｈ，ｄ）。
【実施例２】
【０１３６】
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１３７】
【化１８】
トリエチルアミン（３０μＬ，２２０μｍｏｌ）をＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（４０ｍｇ，９０μｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩（５５ｍｇ，１１０μｍｏｌ）及び（５４ｍｇ，２２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に室温で２．５時間撹拌下に加えた。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、層分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、３／２酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が無色粘稠シロップとして得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：６６６．３［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．０７−７．９７（８Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．７０（８Ｈ，ｍ），７．６５−７．５７（８Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１８（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｍ），０．８９（１２Ｈ，ｄ）。
【０１３９】
医薬組成物
本発明の特定態様として、合計量５８０〜５９０ｍｇとするために十分な微粉砕ラクトースとＮ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド１００ｍｇを配合し、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１４０】
本明細書に開示する化合物は以下のアッセイで活性を示した。更に、本明細書に開示する化合物は従来開示されている化合物に比較して高い薬理プロフィルをもつ。
【０１４１】
カテプシンＫアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４２】
カテプシンＬアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４３】
カテプシンＢアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４４】
カテプシンＳアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ヒト及び他の哺乳動物の種々の疾患は異常骨吸収に関係又は関連している。このような疾患としては、限定されないが、骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が挙げられる。これらの疾患のうちで最も一般的なものは骨粗鬆症であり、閉経後の女性に最も高頻度で発症する。骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微小構造損傷を特徴とする全身骨格疾患であり、その結果として骨が脆く、骨折し易くなる。骨粗鬆症による骨折は高齢者の疾病率と死亡率の主因である。骨粗鬆症と骨量減少に関連する他の疾患は一般に慢性症状であるので、適切な治療は一般に常習的な治療が必要であると考えられる。
【０００２】
骨吸収は主に多核巨細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨組織と初期細胞結合を形成した後に細胞外区画ないし小窩を形成することにより骨を吸収する。小窩はプロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに維持されている。小窩内は酸性環境であるため、骨の初期脱灰後、骨蛋白質又はコラーゲンがシステインプロテアーゼ等のプロテアーゼにより分解される。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８０，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １９２：３６５−３６８；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ら，１９８４，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ：４４１−４４７；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ ８：３０５−３１３参照。コラーゲンは骨の有機基質の９５％を構成する。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼは骨ターンオーバーの必須成分であり、従って、骨粗鬆症の発症と進行の必須成分である。
【０００３】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは結合組織の正常生理的及び病的分解で機能する。カテプシンは細胞内蛋白質分解及びターンオーバー及びリモデリングに主要な役割を果たす。今日までに多数のカテプシンが同定され、多数の起源から配列決定されている。これらのカテプシンは多様な組織に天然に存在する。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、及びＺがクローニングされている。カテプシンＫ（略語ｃａｔ Ｋとも言う）はカテプシンＯ及びカテプシンＯ２としても知られている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＰＣＴ出願ＷＯ９６／１３５２３（Ｋｈｅｐｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，公開日１９９６年５月９日）参照。カテプシンＬは正常リソソーム蛋白分解と数種の疾患状態（限定しないが、例えばメラノーマの転移）に関与している。カテプシンＳはアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患並びに所定の自己免疫疾患（限定しないが、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び橋本病）、アレルギー疾患（限定しないが、例えば喘息）及び同種免疫反応（限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応）に関与している。カテプシンＢ濃度の増加とこの酵素の再分配が腫瘍で認められており、腫瘍浸潤と転移における役割を示唆している。更に、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患等の疾患状態には異常カテプシンＢ活性が関与している。
【０００４】
哺乳動物カテプシンは原生動物、扁形動物、線虫類及び節足動物類に由来するものを含む病原性寄生虫により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに類縁である。これらのシステインプロテアーゼはこれらの生物の生活環において必須の役割を果たす。
【０００５】
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）等のシステインプロテアーゼ阻害剤は骨吸収の抑制に有効であることが知られている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＤｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら，１９８７，Ｂｏｎｅ ８：３０５−３１３参照。最近、カテプシンＫがクローニングされ、破骨細胞で特異的に発現されることが判明した。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴｅｚｕｋａ，Ｋ．ら，１９９４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９：１１０６−１１０９；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ら，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ３５７：１２９−１３４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．，１９９５，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ ３７６：３７９−３８４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：２１２６−２１３２；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１２５１１−１２５１６参照。クローニングと同時に、骨吸収の低下した骨石化症表現型を特徴とする常染色体劣性病であるピクノジスオストーシスがカテプシンＫ遺伝子に存在する突然変異に位置付けされた。今日までにカテプシンＫ遺伝子で同定された全突然変異はコラーゲン活性を消失させることが分かっている。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＧｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ら，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：１２３６−１２３８；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ら，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ６：１０５０−１０５５；Ｈｏｕ，Ｗ．−Ｓ．ら，１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，７３１−７３８参照。従って、カテプシンＫは破骨細胞に媒介される骨吸収に関与していると思われる。
【０００６】
骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＫａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３３１：７２７−７３２参照。従って、カテプシンＫの阻害剤は骨吸収を低減することができる。このような阻害剤は骨粗鬆症等の骨吸収を伴う疾患の治療に有用であると思われる。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状又は疾患を治療又は予防することが可能な化合物に関する。本発明の１態様は式Ｉ：
【０００８】
【化２】
の化合物と、その医薬的に許容可能な塩、エステル、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は下記化学式：
【００１０】
【化３】
［式中、ＸはＯ又は−ＮＲ９であり；
ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又は−ＮＲ９であり；
ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又は−ＮＲ９であり；
各Ｇは独立してＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８員環を形成することができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ４は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、Ｒ７ＳＲ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、−ＳＯ２（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲ７Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯｍＲ７、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、及びヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルから選択され、前記基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ又は−ＳＯｍＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（アリール）又はＳＯ２（ヘテロアリール）であり、前記アルキル基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ７又は−ＳＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になるか又はそれらの間で場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜２の整数である］の化合物並びに得られる分子の中性形が分子量＜１０００ダルトンとなるようなその医薬的に許容可能な塩及び立体異性体に関する。
【００１１】
本発明の１クラスでは、Ｒ３は場合により１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００１２】
本発明の別のクラスでは、Ｄはアリールである。本発明の１サブクラスでは、Ｄはフェニルである。
【００１３】
本発明の別のクラスでは、Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は場合により１〜５個のハロで炭素又はヘテロ原子上を置換されている。本発明の１サブクラスでは、Ｅはフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジル基は１〜５個のハロで置換されていてもよい。
【００１４】
上記好適態様に関する記載は特に指定しない限り、特定の好ましい基の全組み合わせを含むものとする。
【００１５】
本発明の特定態様としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ１−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−５，５−ビス（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【００１６】
上記式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。本発明は許容可能なキャリヤーと本明細書に具体的に開示するいずれかの化合物単独又は開示する他の任意化合物との組み合わせから構成される医薬組成物にも関する。本発明の以上及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【００１７】
（用途）
本発明の化合物はカテプシン阻害剤であるため、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患又は症状を治療又は予防するために有用である。特に、本発明の化合物はカテプシンＢ、Ｌ、Ｓ及びＦよりも少なくとも１００倍選択的であるという意味でカテプシンＫの選択的阻害剤であり、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患又は症状を治療又は予防するために有用である。
【００１８】
「カテプシン依存性疾患又は症状」とは１種以上のカテプシンの活性に依存する疾病状態を意味する。「カテプシンＫ依存性疾患又は症状」とはカテプシンＫの活性に依存する疾病状態を意味する。カテプシンＫ活性に関連する疾患としては、骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症並びに転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を含む癌が挙げられる。このような症状を本発明の化合物で治療する場合、必要な治療量は特定疾患により異なり、当業者が容易に決定することができる。治療と予防の両者が本発明の範囲に含まれるが、これらの症状の治療が好ましい用途である。
【００１９】
本発明の１態様はカテプシン活性の阻害を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２０】
本態様の１クラスはカテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２２】
本態様の１クラスはカテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２３】
本発明の別の態様は骨量減少の抑制を必要とする哺乳動物における骨量減少の抑制方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明の別の態様は骨量減少の緩和を必要とする哺乳動物における骨量減少の緩和方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。骨吸収の抑制におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は文献公知である（Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ａ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；及びＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．，ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｏｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７参照）。
【００２４】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。骨粗鬆症の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は文献公知である（Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．，ａｎｄ Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８参照）。
【００２５】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるリウマチ様関節炎症状の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。関節周囲の骨の進行性破壊がリウマチ様関節炎（ＲＡ）患者における関節機能異常及び障害の主因であることは文献公知である（Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ＳＲ，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｅｒｏｓｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０参照）。ＲＡ患者からの関節組織の分析の結果、カテプシンＫ陽性破骨細胞はリウマチ様滑膜病変を伴う局所性骨吸収を媒介する細胞型であることが証明された（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：６６３−７４参照）。更に、全身性骨量減少は重症ＲＡに関連する疾病率の主因である。慢性ＲＡ患者では股関節及び脊髄骨折頻度が実質的に高い（Ｇｏｕｌｄ Ａ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，Ｄｅｖｌｉｎ Ｊら，“Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９参照）。関節下骨吸収及び全身性骨量減少の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用はリウマチ様関節炎の進行に薬理的に介入する合理的なアプローチである。
【００２６】
本発明の別の態様は治療又は予防を必要とする哺乳動物における変形性関節炎の進行の治療又は予防方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。変形性関節炎（ＯＡ）が関節軟骨表面の糜爛、関節周囲軟骨内骨化／骨棘形成、及び軟骨下骨硬化と嚢胞形成等の明確な関節の変化を伴うことは文献公知である（Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ Ｒ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ”，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４参照）。最近、軟骨下骨硬化がＯＡの発症と進行の潜在的原因であることが示唆されている。反復衝撃負荷に対する関節応答としての軟骨下骨硬化は関節軟骨表面に加わる機械的応力が増すにつれて関節に加わる力を減衰及び分配しにくくなる。その結果、軟骨摩耗繊維化が加速する（Ｒａｄｉｎ，ＥＬ ａｎｄ Ｒｏｓｅ ＲＭ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ｂｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄａｍａｇｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０参照）。カテプシンＫ阻害剤等の抗吸収剤による過剰関節下骨吸収の抑制は軟骨下骨ターンオーバーを抑制するため、ＯＡ進行に好ましい効果があると思われる。上記仮説に加え、ＯＡ患者に由来する滑膜及び関節軟骨検体からの滑膜繊維芽細胞、マクロファージ様細胞、及び軟骨細胞でカテプシンＫ蛋白質発現が最近確認された（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：６６３−７４；及びＤｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ｉｎ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ”．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ １９９９；４２：１５８８−９３；及びＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊら“Ａｃｉｄｉｃ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：９５３−６０参照）。このように、これらの最近の研究はカテプシンＫが変形性関節炎の進行に伴う関節軟骨におけるＩＩ型コラーゲンの破壊に関与していることを示唆している。従って、本発明に記載する変形性関節炎の治療又は予防におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は２つの異なるメカニズムからなり、一方は破骨細胞による軟骨下骨ターンオーバーの抑制であり、他方はＯＡ患者の滑膜及び軟骨におけるＩＩ型コラーゲン変性の直接抑制である。
【００２７】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における癌の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒト乳癌、前立腺癌及び軟骨腫で発現され、マトリックス分解能をもつことは文献公知である（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ ＡＪ，Ｂｉｌｂｅ Ｇ，Ｂｏｗｌｅｒ ＷＢ，Ｆａｒｌｅｙ Ｄ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ Ｂ，Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｉｎａｏｋａ Ｔ，Ｓｌｏａｎｅ Ｊ，Ｅｖａｎｓ ＤＢ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＪＡ，“Ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７ Ｄｅｃ １；５７（２３）：５３８６−９０，Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＫＤ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ ＲＬ，Ｔｒｕｅ ＬＤ，Ｔｈｏｍａｓ Ｒ．，Ｃｏｒｅｙ Ｅ．“Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．”Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２００３ １８，２２２−３０，Ｈａｅｃｋｅｌ Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｓ，Ｋｕｅｓｔｅｒ Ｄ，Ｏｓｔｅｒｔａｇ Ｈ，Ｓａｍｉｉ Ｍ，Ｂｕｅｈｌｉｎｇ Ｆ，Ｂｒｏｅｍｍｅ Ｄ，Ｃｚｅｒｎｉａｋ Ｂ，Ｒｏｅｓｓｎｅｒ Ａ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｃｈｏｒｄｏｍａ．”Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２０００ Ｊｕ１；３１（７）：８３４−４０参照）。
【００２８】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒトアテロームで発現され、有意エラスターゼ活性をもつことは文献公知である（Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｉｍｏｎ ＤＩ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ Ｓ ａｎｄ Ｋ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈｅｒｏｍａ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９８ Ａｕｇ １０２，５７６−８３参照）。
【００２９】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における肥満症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。数種のマウス肥満症モデルの脂肪組織と肥満症男性の脂肪組織でカテプシンＫｍＲＮＡが増加していることは文献公知である（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ Ｃ，Ｃｏｓｔａ Ｍ，Ｎｏｖｅｌｌｉ ＳＥ，Ａｍｒｉ ＥＺ，Ｂｅｎｚｉ Ｌ，Ｂｅｒｔａｃｃａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｅｌ Ｐｒａｔｏ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＪＭ，Ｍａｆｆｅｉ Ｍ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．”Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３，１９５，３０９−２１参照）。
【００３０】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物における寄生虫感染症の治療方法として、治療有効量の上記のいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法である。哺乳動物カテプシンがこれらの原生動物の生活環において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに類縁であることは文献公知である。このような寄生虫はマラリア病、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症及び腸回虫症に関与する（Ｌｅｃａｉｌｌｅ Ｆ，Ｋａｌｅｔａ Ｊ，Ｂｒｏｍｍｅ Ｄ．，Ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｐａｒａｓｉｔｉｃ ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ ２００２ １０２，４４５９−８８参照）。
【００３１】
本発明の別の態様はアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌並びに所定の自己免疫疾患（限定されないが、若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び橋本病）、アレルギー疾患（限定しないが、例えば喘息）及び同種免疫応答（限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応）等のカテプシンＳに関連する哺乳動物疾患の治療方法である。カテプシンＳ活性が上記疾患状態に関係があることは文献公知である（Ｍｕｎｇｅｒ ＪＳ，Ｈａａｓｓ Ｃ，Ｌｅｍｅｒｅ ＣＡ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｗｏｎｇ ＷＳ，Ｔｅｐｌｏｗ ＤＢ，Ｓｅｌｋｏｅ ＤＪ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ．Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ Ａ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １９９５ ３１１，２９９−３０５，Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ ＪＨ，Ｗａｄａ Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ，Ｎａｉｔｏ Ｍ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ，Ｔｓｉｍｉｋａｓ Ｓ，Ｗｉｔｚｔｕｍ ＪＬ，Ｌｕ ＭＬ，Ｓａｋａｒａ Ｙ，Ｃｈｉｎ ＭＴ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ，Ｓｈｉ ＧＰ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００３ １１１，８９７−９０６，Ｚｈｅｎｇ Ｔ，Ｚｈｕ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｈｏｍｅｒ ＲＪ，Ｍａ Ｂ，Ｒｉｅｓｅ ＲＪ Ｊｒ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ ＳＤ，Ｅｌｉａｓ ＪＡ．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＩＬ−１３ ｔｏ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｌｕｎｇ ｃａｕｓｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ− ａｎｄ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０００ １０６，１０８１−９３，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｋｕｚｕｙａ Ｍ，Ｙｅ Ｑ，Ｄｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ ＪＨ，Ｌｕ ＭＬ，Ｃｈｅｎｇ ＸＷ，Ｉｇｕｃｈｉ Ａ，Ｐｅｒｒｅｙ Ｓ，Ｌｅｅ ＡＭ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｉｍｐａｉｒｓ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２００３ ９２，４９３−５００，Ｎａｋａｇａｗａ ＴＹ，Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ ＷＨ，Ｌｉｒａ ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ＲＪ，Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ Ｎ，Ｓｔｏｃｋ Ｊ，ＭｃＮｅｉｓｈ ＪＤ，Ｅａｓｔｍａｎ ＳＥ，Ｈｏｗａｒｄ ＥＤ，Ｃｌａｒｋｅ ＳＲ，Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ ＥＦ，Ｅｌｌｉｏｔｔ ＥＡ，Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ｃｈａｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９ １０，２０７−１７参照）。
【００３２】
本発明の具体化は治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防用薬剤の製造における上記のいずれかの化合物の使用である。本発明の更に別の具体化は骨量減少、骨吸収、骨折、転移性骨疾患又はカテプシン機能に関連する疾患の治療又は予防用薬剤の製造における上記のいずれかの化合物の使用である。
【００３３】
本発明の化合物は標準医薬プラクティスに従って単独又は、好ましくは医薬的に許容可能なキャリヤーもしくは希釈剤と、場合によりミョウバン等の公知アジュバントと共に医薬組成物として哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。化合物は経口又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与経路等で非経口投与することができる。
【００３４】
経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を一般に添加する。カプセル形態の経口投与には、有用な希釈剤としてはラクトースとドライコーンスターチが挙げられる。本発明の治療用化合物の経口使用には、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、又は水溶液もしくは水性懸濁液の形態で投与することができる。錠剤又はカプセル剤形態で投与する場合には、活性薬剤成分をラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができ、液体形態で投与する場合には、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の任意の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができる。更に、所望又は必要に応じて適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に添加してもよい。適切な結合剤としては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味料）、天然及び合成ガム（例えばアラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては限定されないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。水性懸濁液が経口投与に必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と配合する。所望により、所定甘味剤又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用には、一般に活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝する必要がある。静脈内用としては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節する必要がある。
【００３５】
本発明の化合物は小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム及び多重膜リポソーム等のリポソーム送達システムの形態て投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の各種リン脂質から形成することができる。
【００３６】
本発明の化合物は化合物分子を結合する個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は標的可能な薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーとしてはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロプルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出を実施するのに有用な類の生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合させることもできる。
【００３７】
本発明の化合物は骨粗鬆症，グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、寄生虫感染症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び多発性骨髄腫の治療又は予防に有用な公知物質と併用しても有用である。骨粗鬆症又は他の骨疾患の治療又は予防に有用な他の物質と本明細書に開示する化合物の併用も本発明の範囲に含まれる。当業者は該当薬剤及び疾患の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判断することができる。このような物質としては、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨ等の破骨細胞同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物が挙げられる。好ましい組み合わせは本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物と破骨細胞同化剤である。
【００３８】
「有機ビスホスホネート」としては限定されないが、化学式：
【００３９】
【化４】
（式中、ｎは０〜７の整数であり、ＡとＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分岐鎖又はシクロアルキル、２又は３個のＮを含む２環式環構造、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖又はシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから構成される群から独立して選択され、但しｎが０であるときにはＡとＸは同時にＨ又はＯＨから選択されず；あるいはＡとＸはこれらが結合している１又は複数の炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０環を形成する。）の化合物が挙げられる。
【００４０】
上記化学式において、十分な原子が化学式に選択される限り、アルキル基は直鎖、分岐鎖、又は環状のいずれでもよい。Ｃ１−Ｃ３０置換アルキルとしては広範な置換基が挙げられ、非限定的な例としてはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００４１】
上記化学式はＡ又はＸ置換基に複雑な炭素環、芳香族及びヘテロ原子構造も含み、非限定的な例としてはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオが挙げられる。
【００４２】
本発明ではビスホスホネートの医薬的に許容可能な塩及び誘導体も有用である。塩の非限定的な例としてはアルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム及びモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムから構成される群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩から構成される群から選択されるものである。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定的な例としてはエステル、水和物及びアミドから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００４３】
なお、本発明の治療剤に関して本明細書で使用する「ビスホスホネート」なる用語はジホスホネート、ビホスホン酸及びジホスホン酸と、これらの材料の塩及び誘導体とを含むものとする。ビスホスホネートに関する特定命名法の使用は特に指定しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。混合命名法が当業者により現在使用されているので、本発明のビスホスホネート化合物の特定重量又は百分率に関する記載は特に本明細書中で指定しない限り、酸活性重量を基準とする。例えば、「アレンドロン酸活性重量換算で約５ｍｇのアレンドロネート、その医薬的に許容可能な塩、及びその混合物から構成される群から選択される骨吸収抑制ビスホスホネート」なる用語はビスホスホネート化合物の選択量がアレンドロン酸５ｍｇを基準に計算されることを意味する。
【００４４】
本発明で有用なビスホスホネートの非限定的な例としては以下のものが挙げられる。
【００４５】
アレンドロン酸，４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００４６】
アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸一ナトリウム三水和物とも言う），４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００４７】
アレンドロン酸とアレンドロネートはいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９２２，００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，発行日１９９０年５月１日）；５，０１９，６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，発行日１９９１年５月２８日）；５，５１０，５１７号（Ｄａｕｅｒら，発行日１９９６年４月２３日）；５，６４８，４９１号（Ｄａｕｅｒら，発行日１９９７年７月１５日）に記載されている。
【００４８】
参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９７０，３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａら，発行日１９９０年１１月１３日）に記載されているようなシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸，ＹＭ１７５，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、旧名シマドロネート）。
【００４９】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）とその二ナトリウム塩（クロドロネート，Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）はいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載されている。
【００５０】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００５１】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００５２】
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸はＢＭ−２１０９５５，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドネート）とも呼ばれ、参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，９２７，８１４号（発行日１９９０年５月２２日）に記載されている。
【００５３】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロネート）。
【００５４】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００５５】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００５６】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００５７】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。
【００５８】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００５９】
参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む米国特許第４，８７６，２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅら，発行日１９８９年１０月２４日）に記載されているような（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）。
【００６０】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）。
【００６１】
ビスホスホネートの非限定的な例としてはアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートならびにこれらの医薬的に許容可能な塩及びエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネートであり、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。塩は自然数モルの水又は非自然数モルの水で水和することができる。好ましいビスホスホネートの別の例は、特に水和塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である場合のアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
【００６２】
当然のことながら、２種以上のビスホスホネート活性成分の混合物も利用できる。
【００６３】
有機ビスホスホネートの厳密な用量は、投薬計画、選択する特定ビスホスホネート、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び状態、治療する疾患の種類と重篤度並びに他の関連医学的及び身体的因子により異なる。従って、厳密な医薬的有効量を予め特定することはできないが、看護士又は臨床医が容易に決定することができる。適量は動物モデルとヒト臨床試験から日常的実験により決定することができる。一般に、骨吸収抑制効果を得るように適量のビスホスホネートを選択し、即ち骨吸収抑制量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合には、ビスホスホネートの有効経口用量は一般に約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロン酸一ナトリウム三水和物の場合、一般的なヒト投与量は一般に約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日である。米国で現在認可されているアレンドロン酸一ナトリウム三水和物の用量は骨粗鬆症の予防には５ｍｇ／日、骨粗鬆症の治療には１０ｍｇ／日、パジェット病の治療には４０ｍｇ／日である。
【００６４】
代替投薬レジメンでは、毎日以外の間隔、例えば週１回、週２回、隔週、月２回の間隔でビスホスホネートを投与することができる。週１回レジメンではアレンドロン酸一ナトリウム三水和物３５ｍｇ／週又は７０ｍｇ／週を投与する。
【００６５】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００６６】
「エストロゲン受容体βモジュレーター」はエストロゲン受容体β（ＥＲβ）に選択的アゴニスト又はアンタゴニストとして作用する化合物である。ＥＲβにアゴニストが作用すると、ＥＲβに媒介されるイベントを介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ，セロトニン合成における主要酵素）の転写が増加する。エストロゲン受容体βアゴニストの例はいずれも参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／８２９２３（公開日２００１年１１月８日）及びＷＯ０２／４１８３５（公開日２００２年５月２０日）に記載されている。
【００６７】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリド及び他の５αレダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール並びに酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００６８】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤」とは破骨細胞の頂端膜に存在しており、骨吸収プロセスに重要な役割を果たすことが報告されているプロトンＡＴＰアーゼの阻害剤である。このプロトンポンプは骨粗鬆症及び関連代謝疾患の治療及び予防に潜在的に有用な骨吸収抑制剤の設計の魅力的なターゲットである。参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＣ．Ｆａｒｉｎａら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９））参照。
【００６９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性をもつ化合物は当分野で周知のアッセイを使用することにより容易に確認することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号，ｃｏｌ．６、及びＷＯ８４／０２１３１，ｐｐ．３０−３３に記載又は引用されているアッセイ参照。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」なる用語は本明細書で使用する場合には同義である。
【００７０】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、４，９１１，１６５号、４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも言う；米国特許第５，１７７，０８０号参照）。これら及び本発明の方法で使用することができる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語は医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環を開環して遊離酸を形成する場合）とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とその対応する開環酸形態の１例を構造Ｉ及びＩＩとして下記に示す。
【００７１】
【化５】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、開環酸から塩及びエステル形態を形成できることが好ましく、このような全形態が本明細書で使用する「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」なる用語の意味に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、シンバスタチンが最も好ましい。本明細書においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して「医薬的に許容可能な塩」なる用語は一般に遊離酸を適当な有機又は無機塩基と反応させることにより製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウム等のカチオンから形成される塩と、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のアミンから形成される塩が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のその他の例としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００７２】
記載するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は温血動物の血流に吸収されると分解して薬剤形を放出し、改善された治療効果を薬剤に発揮させるプロドラッグとして作用することができる。
【００７３】
上記に使用した「インテグリン受容体アンタゴニスト」とは生理的リガンドがαｖβ３インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組み合わせのアンタゴニストも意味する。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９６：１５９１−１５９６（１９９９）は自然腫瘍転移の根治における抗血管新生αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白質の相乗作用について検討している。その結果、この組み合わせは癌及び転移性腫瘍増殖の治療に潜在的に有効であることが示唆された。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは現在入手可能な全薬剤と異なる新規メカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロダイマートランスメンブレン接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞に最も多量に存在するインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、細胞移動及び分極に重要な細胞骨格構成で律速機能を果たすと思われる。αｖβ３アンタゴニスト効果は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制並びに癌及び転移増殖の抑制から選択される。
【００７４】
「破骨細胞同化剤」とはＰＴＨ等の骨を形成する物質を意味する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメント及び類似体を断続投与すると、骨量減少を予防、阻止、部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが動物及びヒトで判明した。詳細については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ，”Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ １４：６９０−７０９（１９９３）参照。副甲状腺ホルモンは骨形成を刺激することにより骨量及び強度を増加する臨床効果があることが示されている。結果はＲＭ Ｎｅｅｒら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３４４ １４３４−１４４１（２００１）に報告されている。
【００７５】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）等の副甲状腺ホルモン関連蛋白質フラグメント又は類似体は強力なカルシウム尿症治療薬であることが立証されており［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”ＪＣＥＭ ８６：１５２５−１５３１（２００１）参照］、骨粗鬆症の治療用同化剤としても潜在効果があると考えられる。
【００７６】
「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」ないしＣＯＸ−２阻害剤とは体内疼痛及び炎症の原因となるＣＯＸ−２補酵素を阻害する非ステロイド型抗炎症薬（ＳＡＩＤ）を意味する。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例としてはセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが挙げられる。
【００７７】
一定用量として製剤化する場合、そのような併用製剤は下記用量範囲内の本発明の化合物及び許容用量範囲内の他の医薬活性剤を使用する。あるいは、併用製剤が不適切な場合には本発明の化合物を医薬的に許容可能な公知物質と逐次使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその活用形（例えば、化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば細胞傷害剤等）と併用する場合には、「投与」とその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の物質の同時及び逐次導入を含むものとする。本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示しないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載症状を治療することを意味する。従来の適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造法は例えば参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生物媒体に導入後に生産される活性種が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８１】
本明細書で使用する疾患「を治療する」又は「の治療」なる用語は疾患の予防、即ち疾患になる危険又は素因があるが、まだ疾患の症状を発現していない哺乳動物に疾患の臨床症状が生じないようにすること；疾患の抑制、即ち疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は低減すること；あるいは疾患の緩和、即ち疾患又はその臨床症状を逆行させることを含む。
【００８２】
本明細書で使用する疾患「骨吸収」なる用語は破骨細胞が骨を分解するプロセスを意味する。
【００８３】
本発明は医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症又は他の骨疾患の治療に有用な医薬組成物にも関する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物と薬理的に許容可能なキャリヤー（例えばｐＨレベルが例えば７．４の食塩水）を含む水溶液が挙げられる。溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
【００８４】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、一般に個々の患者の年齢、体重、及び応答と、患者の症状の重篤度により異なる。
【００８５】
１適用例では、カテプシン依存性症状の治療中の哺乳動物に適量の化合物を投与する。指定効果のために使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。薬剤は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内投与に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよいという利点がある。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻腔内ビークルの局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
【００８６】
本発明の化合物はカテプシンに媒介される症状の治療に有用な他の物質と併用することができる。このような併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与することもできるし、分割又は単回併用形態で同時投与することもできる。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与レジメンを含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、本発明の化合物とカテプシンに媒介される症状の治療に有用な他の物質の併用の範囲は原則としてエストロゲン機能に関連する疾患の治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【００８７】
従って、本発明の範囲は本発明の化合物と、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨ等の破骨細胞同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物から選択される第２の物質の併用を含む。
【００８８】
本発明の上記及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【００８９】
（定義）
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸、及びキラル面をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含む可能な全異性体とその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在することができ、一方の互変異性体構造しか図示していなくても両方の互変異性形態を本発明の範囲に含むものとする。例えば、下記化合物Ａは互変異性体構造Ｂとその混合物を含み、逆についても同様である。
【００９０】
【化６】
いずれかの可変因子（例えばＲ１，Ｒ２，Ｒａ等）がいずれかの成分中に２回以上出現する場合には、出現毎の定義は各々独立している。また、置換基と可変因子の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容できる。置換基から環系の内側に引いた線は指定する結合が置換可能ないずれかの環原子に結合できることを意味する。環系が多環式である場合には、結合は近接環上のみの適切ないずれかの炭素原子と結合するものとする。
【００９１】
当然のことながら、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法により容易に合成可能な化学的に安定な化合物を提供するように当業者が選択することができる。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合には、当然のことながら、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同一炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」なる表現と同義であり、このような場合には、好ましい態様は０〜３個の置換基をもつ。
【００９２】
本明細書において「アルキル」とは特に指定しない限り、炭素原子数１〜１０の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖、分岐鎖、又は環状配置の基を表すものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には具体的にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。
【００９３】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」とは特に指定しない限り、酸素結合を介して結合した上記アルキル基を意味する。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００９４】
「シクロアルキル」又は「炭素環」なる用語は特に指定しない限り、合計炭素原子数３〜８、又はこの範囲の任意の数の環状アルカン環を意味する（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）。
【００９５】
炭素原子数を指定していない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐鎖非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルについて上述したように、アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基と記載している場合には、置換されていてもよい。
【００９６】
場合により、置換基は（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で定義することができる。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
【００９７】
本明細書において「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である１２員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリールエレメントの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香族環を介する。
【００９８】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む１０員環までの安定な単環、二環又は三環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、及びテトラヒドロキノンが挙げられる。ヘテロアリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香族環又はヘテロ原子含有環を介する。ヘテロアリールが窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【００９９】
当業者に自明の通り、本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」とはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。「ケト」なる用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【０１００】
「ハロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された上記アルキル基を意味する。代表例としては限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等が挙げられる。
【０１０１】
「ハロアルコキシ」なる用語は−ＯＲ基（式中、Ｒは１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された上記アルキル基である）を意味する。代表例としては限定されないが、トリフルオロメチルオキシ、ジクロロエチルオキシ等が挙げられる。
【０１０２】
「アリールアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるアリール部分を含む。アリールアルキルの例としては限定されないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、及びクロロフェニルエチルが挙げられる。アルキルアリールの例としては限定されないが、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する「ヘテロアリールアルキル」なる用語は上記定義によるヘテロアリール部分とアルキル部分を含む系を意味する。ヘテロアリールアルキルの例としては限定されないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾイルメチルが挙げられる。
【０１０４】
「シクロアルキルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるシクロアルキル部分を含む。シクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル等が挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるヘテロシクロアルキル部分を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル等が挙げられる。
【０１０６】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は１又は２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子数１〜６の直鎖１価炭化水素基又は炭素原子数３〜６の分岐鎖１価炭化水素基を意味し、但し、ヒドロキシ基が２個存在する場合には同一炭素原子上に位置しない。代表例としては限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は特に指定しない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２から構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員非芳香族環を意味し、二環基を含む。従って、「ヘテロシクリル」としては限定されないが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。複素環が窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【０１０８】
本発明は式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合には、当分野で周知の方法により窒素原子をＮ−オキシドに変換することができる。同様に式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意基等の基を含む場合には、これらの基を適当な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されている。式Ｉの化合物の保護誘導体は当分野で周知の方法により製造することができる。
【０１０９】
置換基の名称に「アルキル」又は「アリール」なる用語又はその接頭語根が含まれている場合（例えばアリールＣ０−８アルキル）には、「アルキル」及び「アリール」に関する上記限定を含むものと解釈すべきである。指定炭素原子数（例えばＣ１−１０）はアルキルもしくは環状アルキル部分内の炭素原子数又はアルキルがその接頭語根として含まれるもっと大きい置換基のアルキル部分を独立して意味する。
【０１１０】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては無機又は有機酸から形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造は参照により本明細書に組込むＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造されるか、あるいは適切な溶媒又は種々に組み合わせた溶媒中で遊離塩基を化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１１１】
本明細書の趣旨では、以下の略語は指定の意味をもつ。
Ｂａ（ＯＨ）２＝水酸化バリウム
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＣｒＯ３＝酸化クロム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝エチルジエチルアミノプロピルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
Ｈ５ＩＯ６＝過ヨウ素酸
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４＝硫化マグネシウム
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＮａＣｌＯ＝過塩素酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水素化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ＝保護基
ｉＰｒ２ＥｔＮ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｉＣｌ４＝塩化チタン（ＩＶ）
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル。
【０１１２】
本発明の新規化合物は適当な材料を使用して以下の一般手順に従って製造することができ、以下の特定実施例により更に例証する。しかし、実施例に例証する化合物が本発明とみなされる唯一の部類を形成すると解釈すべきではない。以下の実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細を例証する。当業者に自明の通り、以下の製造手順の条件及び工程の公知変形を使用してこれらの化合物を使用することができる。全温度は特に指定しない限り、摂氏である。
【０１１３】
（スキーム）
本発明の化合物は下記スキーム１に従って製造することができる。即ち、αアミノエステルをハロアルキルケトンに付加してアミナールを形成し、ＴｉＣｌ４、ＭｇＳＯ４又はトリフルオロ酢酸イソプロピル等の脱水剤の存在下に脱水するとイミンが得られる。イミンをシアノホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウム等の還元剤で還元するとアミンが得られる。あるいは、この還元でキラル触媒を使用すると、Ｒ４立体中心に適切なキラリティーを発生することができる。エステル加水分解と適当に置換したアミノラクタム又はアミノラクトンとのアミド形成によりアミド誘導体が得られる。Ｄ系上の置換基がハロゲンである場合には、適当なボロン酸とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより本発明の他の化合物が得られる。
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
本発明の化合物は下記スキーム２に従って製造することもできる。ケトン又はアルデヒド（又はそのヘミアセタール）をアルコールと縮合させると、環状アミナールが得られる。グリニャール試薬又は有機リチウム試薬３当量で処理すると、適当なアルキル化アミノアルコールが得られる。アルコールをジョーンズ酸化又はＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３等のクロム系、あるいは２段階酸化（例えば塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ後にＮａＣｌＯ）により酸化すると、対応するカルボン酸が得られる。スキーム１に記載したようにペプチドカップリングと鈴木反応により本発明の化合物が得られる。
【０１１６】
【化８】
【０１１７】
本発明の化合物は下記スキーム３に従って製造することもできる。アルコール部分を適当な保護基で保護したアミノアルコールとヘミアセタールを縮合させることができる。得られたイミンをグリニャール試薬又は有機リチウム試薬で処理すると、適当なアルキル化アミノアルコールが得られる。次にアルコール保護基を除去し、スキーム２に記載の方法又はまず鈴木反応を実施した後にアルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３で酸化した後、ペプチドカップリングとケトンへの酸化により本発明の化合物に変換することができる。
【０１１８】
【化９】
【０１１９】
本発明の化合物を製造するために使用するカルボキシルアミド−臭化アリールはスキーム４に従って製造することができる。ブロモフェニルアセトニトリルをＬＤＡ又はＫＨＭＤＳ等の塩基で処理した後にヨウ化メチル又は１−ブロモ−２−クロロエタン等のハロゲン化アルキルで処理すると、α置換ベンゾニトリルが得られる。あるいは、水酸化ナトリウム、ハロゲン化アルキル及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の適切な相転移触媒を使用して相転移条件下にこのアルキル化を実施してもよい。塩基性条件下でニトリルを加水分解すると対応するカルボン酸が得られ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ｐｙＢＯＰ又はクロロギ酸イソブチル等の適当なカップリング試薬を使用してアンモニア又は第１級もしくは第２級アミンとカップリングさせることができる。この置換臭化アリールをスキーム８に記載するようにアリールボロンピナコラートとカップリングすると、本発明の化合物が得られる。あるいは、ビス（ピナコラート）ジボロンとのパラジウム触媒反応により臭化アリール自体をアリールボロンピナコラートに変換してもよい。こうして得られたアリールボロンピナコラートをスキーム１、２、又は３に示す鈴木カップリング反応で使用すると、本発明の化合物が得られる。
【０１２０】
【化１０】
【０１２１】
４−フルオロロイシノールはスキーム５に従って合成することができる。４，５−デヒドロロイシンを下記スキームに記載するように（４Ｓ）−４−（２−メチルプロプ−２−エニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンに変換する。この中間体を次にＨＦ−ピリジン等のヒドロフルオロ化試薬と反応させると、（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られる。次に、塩基性加水分解（即ちＢａ（ＯＨ）２又はＮａＯＨ）すると、（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールが得られ、スキーム２に示すように使用することができる。アルコールを選択的に保護すると中間体が得られ、スキーム３で使用することができる。
【０１２２】
【化１１】
【０１２３】
本発明に使用するアミノアルコールはスキーム６に従って合成することもできる。ＥｔＯＨ等の溶媒又はＥｔＯＨ／ＴＨＦ等の混合溶媒中、ＬｉＣｌ等の添加剤の存在下又は不在下にＮａＢＨ４等の還元剤で保護アミノ酸を還元する。次に、保護基の種類に従って適当な方法でアミノ保護基を除去する。次にスキーム３で使用できるようにアミノアルコールをシリル化することができる。あるいは、アミンの脱保護前にアルコールをシリル化した後、直交アミン保護基を除去してもよい。
【０１２４】
【化１２】
【０１２５】
本発明の化合物は下記スキーム７に従って製造することもできる。適当にＮ保護したアミノ酸誘導体をジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下でトシル酸オキセタンと反応させると、対応するオキセタンエステルが得られ、ジボランで処理すると、オルトエステルが得られる。アミノ保護基を除去するとアミンが得られ、上記反応条件下に式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒド又は式Ｒ４Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ）（式中、Ｒはアルキル基である）のヘミアセタールと縮合させると、イミンが得られる。イミンを上記反応条件下にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬で処理すると、Ｎ−アルキル化誘導体が得られる。オルトエステルを除去すると対応するカルボン酸が得られ、その後、スキーム１に記載するように本発明の化合物に変換する。
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
スキーム１、２、及び７に示すハロ−Ｄ−ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨ形態のカルボン酸はスキーム８に示すように製造することもできる。適当に置換した臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル又はベンジルトリフラート（キラル又はラセミ化合物でもよい）を塩基性条件下にαアミノエステルとカップリングすることができる。次に水性塩基で加水分解すると酸が得られ、本発明の実施例に変換することができる。
【０１２８】
【化１４】
【０１２９】
本発明の化合物はスキーム９に示すように適切なＮ置換アミノ酸を適当なα−アミノ−γ−ブチロラクトン（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈは市販品；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＦｉｌｌｍａｎ，Ｊ．；Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，１７１−１７４参照；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＣＨ３についてはＨｏｌｌｙ，Ｆ．Ｗ．；Ｂａｒｎｅｓ，Ｒ．Ａ．；Ｋｏｎｉｕｓｚｙ，Ｆ．Ｒ．；Ｆｏｌｋｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，３０８８−３０９０参照）又は適当な３−アミノ−２−ピロリジノン（Ｘ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈは市販品；Ｘ＝ＮＲａ、Ｒａ＝ＳＯ２Ｒｂ（Ｒｂ＝アリール又はヘテロアリール）、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＰｏｄｕｓｋａ ａｎｄ Ｒｕｄｉｎｇｅｒ Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５９，２４，３４４９−３４５８参照；Ｘ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨＳＯ２Ｒａ（Ｒａ＝アリール又はヘテロアリール）、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＢｏｙｄ．，Ｄ．Ｂ．；Ｅｌｚｅｙ，Ｔ．Ｋ．；Ｈａｔｆｉｅｌｄ，Ｌ．Ｄ．；Ｋｉｎｎｉｃｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｍｏｒｉｎ Ｊｒ．，Ｊ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，３４５３−３４５６参照；Ｘ＝ＮＲａ、Ｒａ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯ、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＬｉｏｔｔａ，Ｌ．Ｊ．；Ｇｉｂｂｓ，Ｒ．Ａ；Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，Ｐ．Ａ．；Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，４７２９−４７４１参照；Ｘ＝ＮＲａ、Ｙ＝ＳＯ２、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＣｈｅｎ，Ｚ．；Ｄｅｍｕｔｈ Ｊｒ．，Ｔ．Ｐ．；Ｗｉｒｅｋｏ，Ｆ．Ｃ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２１１１−２１１５参照）とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１３０】
【化１５】
【０１３１】
本発明の化合物はスキーム１０に従って適切なＮ置換アミノ酸を適切なα−アミノ−ラクタム（Ｒａ＝Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝Ｈ又はＲａ＝ＯＣＨ３、Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＨについてはＦｌｏｙｄ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｒｉｔｚ，Ａ．Ｗ．；Ｐｌｕｓｃｅｃ，Ｊ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｅ．Ｒ．；Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ，Ｃ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，５１６０−５１６７参照；Ｒａ＝Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝ＯＡｃ又はＲａ＝Ｒ１ａ＝Ｈ、Ｒ１ｂ＝ＳＲｂ又はＳＯ２Ｒｂ（Ｒｂ＝アリール又はヘテロアリール）についてはＺｈｏｕ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｕｏ，Ｄ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｖ．Ｎ．；Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．；Ｐｕｒｉｓｉｍａ，Ｅ．；Ｍｅｎａｒｄ，Ｒ．；Ｍｉｃｅｔｉｃｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１３９−１４１参照）とカップリングさせることにより製造することもできる。
【０１３２】
【化１６】
【実施例１】
【０１３３】
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１３４】
【化１７】
トリエチルアミン（３０μＬ，２２０μｍｏｌ）をＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（３０ｍｇ，６８μｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩（４０ｍｇ，７７μｍｏｌ）及びα−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（２６ｍｇ，１４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に室温で３０分間撹拌下に加えた。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、層分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が無色固体として得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５２７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．０６（４Ｈ，ｄ），８．００−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，オーバーラップｍ），７．８０（４Ｈ，ｄ），７．６７（４Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．１９（６Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（４Ｈ，ｍ），０．９５（１２Ｈ，ｄ）。
【実施例２】
【０１３６】
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
【０１３７】
【化１８】
トリエチルアミン（３０μＬ，２２０μｍｏｌ）をＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（４０ｍｇ，９０μｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩（５５ｍｇ，１１０μｍｏｌ）及び（５４ｍｇ，２２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に室温で２．５時間撹拌下に加えた。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、層分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、３／２酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が無色粘稠シロップとして得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：６６６．３［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．０７−７．９７（８Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．７０（８Ｈ，ｍ），７．６５−７．５７（８Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１８（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｍ），０．８９（１２Ｈ，ｄ）。
【０１３９】
医薬組成物
本発明の特定態様として、合計量５８０〜５９０ｍｇとするために十分な微粉砕ラクトースとＮ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド１００ｍｇを配合し、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１４０】
本明細書に開示する化合物は以下のアッセイで活性を示した。更に、本明細書に開示する化合物は従来開示されている化合物に比較して高い薬理プロフィルをもつ。
【０１４１】
カテプシンＫアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４２】
カテプシンＬアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４３】
カテプシンＢアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【０１４４】
カテプシンＳアッセイ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物５００μＭから０．００８５μＭまでの連続希釈液（１／３）を調製した。次に各希釈液からＤＭＳＯ２μＬをアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭ及び１０％ ＤＭＳＯ）５０μＬとアッセイ緩衝溶液中のヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）２５μＬに加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、１５分間室温でインキュベートした。アッセイ緩衝液２５μＬ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解後、スペクトロフルオロメトリー（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間実施した。実験値を用量応答曲線の標準数理モデルにフィットさせることにより阻害百分率を計算した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、ＸはＯ又は−ＮＲ９であり；
ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又は−ＮＲ９であり；
ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又は−ＮＲ９であり；
各Ｇは独立してＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８員環を形成することができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ４は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、Ｒ７ＳＲ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、−ＳＯ２（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲ７Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯｍＲ７、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、及びヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルから選択され、前記基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ又は−ＳＯｍＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（アリール）又はＳＯ２（ヘテロアリール）であり、前記アルキル基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ７又は−ＳＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になるか又はこれらの間で場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３が場合により１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄがアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄがフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅがアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基が場合により１〜５個のハロで炭素又はヘテロ原子上を置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅがフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジル基が１〜５個のハロで置換されていてもよい請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ１−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−５，５−ビス（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する段階を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症又は多発性骨髄腫の治療に有用な薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体βモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、もしくは同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは混合物から選択される別の物質を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症又は多発性骨髄腫の治療に有用な薬剤の製造における請求項１１に記載の組成物の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、ＸはＯ又は−ＮＲ９であり；
ＹはＣＲ１Ｒ２、−ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又は−ＮＲ９であり；
ＺはＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ２又は−ＮＲ９であり；
各Ｇは独立してＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、又は場合によりハロもしくは−ＯＲ８から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ１とＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８員環を形成することができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ４は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｄはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２又は−ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、Ｒ７ＳＲ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、−ＳＯ２（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲ７Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯｍＲ７、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で炭素又はヘテロ原子上において置換されており；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、及びヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルから選択され、前記基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ又は−ＳＯｍＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（アリール）又はＳＯ２（ヘテロアリール）であり、前記アルキル基は場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ７又は−ＳＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素又は場合によりハロもしくは−ＯＲ６から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲａとＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になるか又はこれらの間で場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３−８ヘテロシクリル環を形成することができ；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３が場合により１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄがアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄがフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅがアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基が場合により１〜５個のハロで炭素又はヘテロ原子上を置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅがフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジル基が１〜５個のハロで置換されていてもよい請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロピル｝−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ１−［（３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−［２−オキソ−５，５−ビス（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する段階を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症又は多発性骨髄腫の治療に有用な薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体βモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、もしくは同化剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは混合物から選択される別の物質を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転異常亢進、歯周病、歯欠損、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、人工器官周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症又は多発性骨髄腫の治療に有用な薬剤の製造における請求項１１に記載の組成物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１７８１１（Ｐ２００７−５１７８１１Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４８０５２（Ｐ２００６−５４８０５２）
【出願日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００００８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５７７８
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００００８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５７７８
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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