カフ部材及びその製造方法
【課題】細胞の侵入、生着性に有利な平均孔径が大きい多孔体で構成されるカフ部材を容易に製造することができるカフ部材の製造方法、及び細胞の侵入、生着性に優れると共に、カフ部材に重ねるパッドとの接着性に優れるカフ部材を提供する。
【解決手段】熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とする。
【解決手段】熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体の外面に配置され、生体刺入管が挿通されるカフ部材及びこのカフ部材を製造する方法に係り、特に生体刺入管が生体の体表面に対して斜めに刺入されるよう構成されたカフ部材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用されるカニューレやカテーテルは、皮下組織を切開した上で刺入を行って生体内に留置する必要がある。生体内への留置が長期間へ及ぶ場合、生体内と外界とを隔て、生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。
【０００３】
このようなカフ部材として、生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着することができ、皮下組織との癒着が頑強であり、その結果、ダウングロースの進行を抑制し、トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルを防止することができる、セグメント化ポリウレタンよりなるカフ部材が知られている（下記特許文献１）。
【０００４】
特許文献１に記載されるカフ部材は、生体の外面に重なるフランジ部と、該フランジ部の一方の面から立設された筒状部とを有するものであって、前記フランジ部が連通性のある多孔性三次元網状構造部を有する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂よりなるため、この樹脂の空孔部に細胞が容易に侵入、生着し、生体組織とカフ部材とが頑強な癒着を形成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００５−０８４７４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記カフ部材に用いる多孔体としては、細胞の生着性の観点から、平均孔径が１００〜６５０μｍ程度のものが好ましい。しかしながら、平均孔径が１００〜６５０μｍである多孔体は、柔軟性が高いことから多孔体の孔に切削機のドリル刃物が引っ掛かり易く、多孔体の骨格がドリル刃物により引きずられて破壊されてしまうため、切削加工により製造することが困難である。
【０００７】
また、平均孔径が大きい多孔体は、細胞の侵入、生着性の点で有利であるが、カフ部材の上に重ねるパッドとの接着強度が小さくなるおそれがある。
【０００８】
本発明は、細胞の侵入、生着性に有利な平均孔径が大きい多孔体で構成されるカフ部材を容易に製造することができるカフ部材の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、その一態様において、細胞の侵入、生着性に優れると共に、カフ部材に重ねるパッドとの接着性に優れるカフ部材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明（請求項１）のカフ部材の製造方法は、熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とするものである。
【００１０】
請求項２のカフ部材の製造方法は、請求項１において、前記型は、濾紙よりなることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項３のカフ部材の製造方法は、請求項２において、前記濾紙は、有底円筒形状であることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項４のカフ部材の製造方法は、請求項３において、前記有底円筒形状の濾紙を、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように浸漬することを特徴とするものである。
【００１３】
請求項５のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項６のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項７のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし６のいずれか１項において、前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項８のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％であることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項９のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし８のいずれか１項において、前記第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトンおよびエーテルならびにこれらの混合物からなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１８】
本発明（請求項１０）のカフ部材は、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の製造方法により製造されたものである。
【００１９】
請求項１１のカフ部材は、該カフ部材を構成する多孔体は、前記型内の底部側の気孔径が上部側の気孔径よりも小さくなっていることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のカフ部材の製造方法によれば、前記ポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入して抽出を行い、該型内にカフ部材を生成させるため、細胞の侵入、生着に適した平均孔径が大きい多孔体よりなるカフ部材を容易に製造することができる。
【００２１】
前記型は、濾紙で構成されていることが好ましい。型を濾紙で構成することにより脱型が容易になると共に、ポリマー溶液が硬化する際に生じる樹脂薄膜を濾紙が吸収するため、該薄膜の除去工程を省略することができる。
【００２２】
型として、有底円筒形状の濾紙を用い、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように該型を浸漬することが好ましく、このように浸漬することにより、効率的に抽出を行うことが可能となる。
【００２３】
前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることが好ましい。多孔体としてセグメント化ポリウレタン樹脂を用いた場合には、カフ部材に対する細胞の侵入、生着性がさらに高いものとなる。
【００２４】
前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％が好ましい。熱可塑性樹脂の濃度が前記範囲内であると、前記抽出を円滑に行うことができ、細胞の侵入、生着性に適した平均孔径を有する多孔体を得やすくなる。
【００２５】
本発明の一態様に係る方法によって製造されるカフ部材は、多孔体が、前記型内の底部側で気孔径が小さくなっているものであるため、底部側をパッドとの接着面とすることにより、カフ部材とパッドとを強固に接着することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】第１図（ａ）は、実施の形態で用いられる型の斜視図であり、第１図（ｂ）は、この実施の形態に係る型の断面図であり、第１図（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、別の形状の型の断面図である。
【図２】実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
【図３】パッドの平面図である。
【図４】カフ部材ユニットの断面図である。
【図５】カフ部材ユニットの使用例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［カフ部材の製造方法］
以下、図面を参照して本発明のカフ部材の製造方法について説明する。第１図（ａ）は、この製造方法で用いられる型の斜視図であり、第１図（ｂ）は、この実施の形態に係る型の断面図であり、第１図（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、別の形状の型の断面図である。
【００２８】
第１図（ａ）に示す通り、型１は、有底円筒形状の溶媒透過性材料、好ましくは、濾紙よりなるものであり、底部２に凹部３を有している。この型１の底部２及び凹部３は、第２図に示すカフ部材２１の前面２１Ｆ及び段差面２１ｃに対応した形状になっている。従って、この型１にポリマー溶液５を注入し、この型１を第２の溶媒に浸漬して、第１の溶媒を第２の溶媒で抽出することにより、第２図に記載の形状を備えるカフ部材２１を生成させることができる。
【００２９】
型１を構成する材料としては、濾紙や、織布、不織布、ガイシ、素焼き、金属メッシュなどの溶媒透過性の材料を挙げることができるが、抽出の際に生じることがある樹脂薄膜を吸収することができる点、また、破ることにより容易に脱型することができる点で濾紙が好ましい。この有底円筒形状の濾紙で構成された型１は、厚さが０．５〜１０ｍｍ程度、直径が１０〜１００ｍｍ程度、筒部の長さが１０〜３００ｍｍ程度である市販の濾紙に水を含ませた後、これを型１を形成するための金型にセットし、プラグアシストプレスなどを行うことにより容易に作製することができる。なお、この型１は、製造するカフ部材の形状に応じて有底円筒形状以外の形状のものでもよく、底部２及び凹部３の形状も、目的とするカフ部材の形状に応じて適宜設計することができる。
【００３０】
第１図（ｂ）は、型１に蓋４ａを設けた構成を示したものである。この蓋４ａは、型１の内径に等しい外径を有する有底円筒形状のものであり、この蓋４ａの底部の形状は後述のカフ部材２１の後面２１Ｒに対応する形状となっている。蓋４ａを設けることにより、ポリマー溶液に不純物が混入することを防止することができると共に、カフ部材の後面２１Ｒ部分の形状を形成することができるため好ましい。型１内に設ける蓋としては、第１図（ｃ）のように、型１の内径と同一の直径を有する板状の蓋４ｂを用いてもよい。これらの蓋は、型１と同様の材料で構成されていることが好ましい。
【００３１】
本実施の形態においては、前記型１内のポリマー溶液の液面が、第２の溶媒の液面以下となるように、型１を第２の溶媒に浸漬することが好ましい。ポリマー溶液の液面が第２の溶媒の液面よりも過度に高い場合には、第１の溶媒の抽出に時間がかかることがある。
【００３２】
本実施の形態においては、型１の軸心線が上下方向となるように保持した状態で第２の溶媒に浸漬して抽出を行う。このような状態で第１の溶媒の抽出を行うことにより、型１の底部２側は平均孔径が小さく、型１の蓋側に向けて平均孔径が徐々に大きくなる、いわゆる傾斜孔径材料よりなるカフ部材を得ることができる。すなわち、型１にポリマー溶液を注入すると、重力の影響によりポリマー溶液中の固形分が沈降して型１の底部２に堆積するため、底部２側の固形分密度が高くなり、底部側ほど平均孔径が小さくなる。
従って、脱型して得たカフ部材において、この型１の底部の面に対しパッドを接着することにより、パッドとカフ部材との接着強度を高くすることができる。
【００３３】
後述のカフ部材２１のように刺入管挿通孔２２を設ける方法としては、脱型したカフ部材を穿孔する方法などを挙げることができるが、第１図（ｄ）に示すように、型１に棒状体６を設けておき、これにポリマー溶液を注入して抽出を行い、脱型の際に該棒状体６を引き抜くことにより刺入管挿通孔２２を設けるようにするのが好ましい。
【００３４】
本実施の形態においては、ポリマー溶液の量にもよるが、６〜７２時間程度抽出を行うことにより型１内にカフ部材を生成させることができる。脱型することにより得たカフ部材は、水などで洗浄し、多孔体内に残留している溶媒や孔形成剤を除去し、十分に乾燥させることが好ましい。
なお、第１図では、型１に凹部が設けられているが、底部形状が半球殻状の型１Ａ（第１図（ｅ））や平坦形の型（図示略）であってもよい。このような型を用いて成形体を切削加工することにより、目的形状のカフ部材を製造することができる。
また、本発明では、蓋はポリマー溶液に接しないように設けられてもよく、蓋を省略してもよい。
【００３５】
＜ポリマー溶液＞
前記ポリマー溶液は、熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むものである。
【００３６】
前記熱可塑性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、並びにそれらの誘導体を挙げることができる。これらの樹脂は、単独で用いられてもよく、２種以上組み合わせて用いられてもよい。細胞の侵入、生着性の観点から、ポリウレタン樹脂を用いることが好ましい。
【００３７】
孔形成剤としては、水溶性高分子化合物が好ましく、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどを挙げることができるが、熱可塑性樹脂と均質に分散してポリマー溶液（ポリマードープ）を形成するものであればこの限りではない。また、熱可塑性樹脂の種類によっては、水溶性高分子化合物でなく、フタル酸エステル、パラフィンなどの親油性化合物や塩化リチウム、炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また、高分子用の結晶核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成、即ち、多孔体の骨格形成を助長することも可能である。
【００３８】
第１の溶媒としては、熱可塑性樹脂、及び孔形成剤と相溶性が高い溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
【００３９】
ポリマー溶液の調製方法としては、ポリウレタン樹脂などの熱可塑性樹脂を有機溶媒に混合して均一な溶液とした後、この溶液中に水溶性高分子化合物などの孔形成剤を混合すればよい。このポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％、特に６〜９重量％程度であることが好ましい。
【００４０】
＜第２の溶媒＞
前記第２の溶媒として用いる貧溶媒としては、水、低級アルコール、低炭素数のケトン類などを挙げることができる。
【００４１】
［カフ部材の性質］
前記本発明の製造方法により製造されるカフ部材は、前記型内の底部側で気孔径が小さくなっている多孔体よりなるものが好ましく、具体的には、下記の特性を備えていることが好ましい。
【００４２】
＜平均孔径＞
カフ部材を構成する多孔体の型の底部側の平均孔径は、２００〜６５０μｍ程度、特に２５０〜５５０μｍ程度が好ましい。一方、カフ部材を構成する多孔体の型の蓋側の平均孔径は、１００〜６５０μｍ、特に１５０〜２００μｍ程度であることが好ましい。型の底部側は、カフ部材に重なるパッドと接する面となるため、平均孔径が小さいとカフ部材とパッドとを強固に接着することができる。また、型の蓋側は、生体と重なる面となるため、平均孔径が前記範囲内であれば、カフ部材に細胞が侵入、生着しやすくなるため、生体組織とカフ部材との癒着が頑強なものとなる。なお、本明細書における平均孔径は以下の通り算出することができる。すなわち、両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製、ＳＭ２００）にて撮影した写真を使用し、同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格により包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ ＡＰを使用し、画像取り込みＣＣＤカメラはソニー株式会社のＬＥ Ｎ５０を使用。）を行い、個々の図形の面積を測定する。これを真円面積とし、対応する円の直径を求め孔径とする。ただし、多孔体形成時の相分離の効果によって多孔体の骨格部分に穿孔された微細孔を無視し、同一平面上の連通孔のみを測定する。
【００４３】
＜空隙率＞
空隙率は、５０〜８０％、特に６０〜７５％程度であることが好ましい。なお、本明細書における空隙率は以下の通り算出することができる。すなわち、多孔性三次元網状構造材料の切断面を撮影し、その写真において樹脂部分を白とし、空隙（空気部分）を黒として画像処理法により白部分の面積と黒部分の面積とを計算する。画像処理により得られた測定視野総面積と、空隙部分総面積と、ＪＩＳ Ｋ７３１１によるポリウレタン樹脂の比重とから計算上の見掛け密度を求める。この見掛け密度は、一般の多孔性材料の場合は実測値とほぼ一致するが、本発明で使用する多孔性三次元網状構造材料の場合は実測値よりも約１０倍以上大きな値となる。この差異は、多孔性三次元網状構造材料の骨格部分がポリウレタン樹脂からなる中実構造であると仮定したことにより生じる。そこで、計算上の見掛け密度Ａと実測値の見掛け密度Ｂとを計算式（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）に代入して計算することにより、多孔性三次元網状構造材料の骨格基材自体の空隙率を求めることが可能となる。計算上の見掛け密度が０．９１ｇ／ｃｍ３であり、実測値の見掛け密度が０．０７７ｇ／ｃｍ３の場合、本発明で使用する多孔性三次元網状構造材料の骨格基材は、空隙率９１．５％の多孔質であると計算される。
【００４４】
＜見掛け密度＞
見掛け密度は、０．０５〜０．１ｇ／ｃｍ３、特に０．０７〜０．０９ｇ／ｃｍ３程度であることが好ましい。見掛け密度が前記範囲内の多孔体を用いることにより、カフ部材に細胞が侵入、生着しやすくなる。なお、本明細書における見掛け密度は以下の通り算出することができる。すなわち、多孔質構造体を約１０ｍｍ×１０ｍｍ×３ｍｍの直方体に両刃カミソリで切断し、投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除した値から見掛け密度を求める。
【００４５】
＜多孔体の構造＞
カフ部材を構成する多孔体は、多孔性三次元網状構造材料であることが好ましく、さらに、その網状構造を構築している骨格基材自体にも微細な孔が形成されていることが好ましい。特に、この多孔性三次元網状構造材料は、型の底側を除いて平均孔径が１００〜６５０μｍであり、且つ乾燥状態における見掛け密度が０．１０ｇ／ｃｍ３以下の連通性の三次元網状構造を形成しており、なお且つ、その網状構造を構築している骨格基材自体が空隙率７０％以上の多孔質体であり、且つ該骨格基材の表層は、微細孔が点在する緻密な層となっていることが好ましい。この微細孔は、骨格基材の表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とするため、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を高めることが可能である。ただし、この骨格基材自体の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造部の平均孔径の計算の概念には含まれない。
【００４６】
このように、多孔性三次元網状構造材料の網状構造を構築する骨格基材自体が高空隙率の多孔質であり、且つ該骨格基材の表層は微細孔が点在する緻密な層となっており、この表層の微細孔を介して骨格基材内部の空孔が外部に連通していることにより、次のような効果が奏される。即ち、多孔性三次元網状構造材料の骨格基材が多孔質であるために、この骨格基材にコラーゲンなどの細胞外マトリックス、アルブミン、酸素、老廃物、水、電解質などが浸潤し、該骨格基材と生体組織との間でこれらの拡散・交換が行われる。これにより、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給することができる。なお、細胞の骨格基材内部への浸潤は、骨格基材表層の緻密層によってバリアされるため、骨格基材の内部には細胞成分は存在しない。これにより、骨格基材の内部が目詰まりすることが防止され、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給する毛細血管様の機能が維持される。この結果、良好な組織の浸潤、生着、成熟、血管新生という生体埋入材料として有用な機能が発現される。
【００４７】
このポリウレタン製多孔性三次元網状構造材料では、骨格基材の表面に微細孔が存在しているが、これは細胞が浸潤し得るサイズではなく、あくまで細胞の生着の助けになる凹凸を形成する程度のものである。即ち、前述の通り、この微細孔により、骨格基材の表面が複雑な凹凸のある表面となるため、細胞の生着性が高いものとなる。ただし、この微細孔は、細胞が浸潤し得るサイズではないものの、栄養分や酸素、水などは浸潤しうるサイズであるため、この微細孔を介して骨格基材と生体組織との間で栄養分や酸素、水などの拡散・交換が行われる。即ち、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給することができる。
【００４８】
このような多孔性三次元網状構造部を有する熱可塑性樹脂としては、特に制限はないが、ポリウレタン樹脂が好適であり、とりわけセグメント化ポリウレタン樹脂が好適である。
【００４９】
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成されたものであり、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有する。そのため、このセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる弾性特性は、患者やカテーテル又はカニューレが動いた場合や、消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚が動いた場合に皮下組織とカフ部材との界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
【００５０】
前記セグメント化ポリウレタン樹脂にはソフトセグメント構造やソフトセグメントとハードセグメントとの結合部の構造の差異によってポリエーテル系、ポリエステル系、ポリエーテルポリエステル系、ポリカーボネート系（ポリ炭酸エステル系とも言う）などの種類が存在するが、本発明ではポリカーボネート系ポリウレタン樹脂を使用することが好ましい。この理由としては、ポリウレタン樹脂は、一般的に加水分解を受けやすい材料であり、生体内へ埋入すると体液（水）・体温の作用による自然な加水分解、酵素の作用による分解、免疫細胞から放出される活性酸素の作用などによる分解により脆弱化するためである。よって、長期に安定して生体内に存在する場合にはポリカーボネート系ポリウレタン樹脂を使用するのが好ましい。このポリカーボネート系ポリウレタン樹脂は、ポリカーボネートセグメントの強い結晶凝集力によって近傍のウレタン結合を分解から保護する特性を有する樹脂であり、他のポリウレタン樹脂と比較して極めて耐加水分解性に優れているものである。
【００５１】
［カフ部材の形状］
以下、第２〜５図を参照して、本発明により製造されるカフ部材の具体的な形状、及びこのカフ部材の使用形態について説明するが、本発明により製造されるカフ部材の形状は以下の形状に限定されるものではない。
【００５２】
第２図（ａ）はカフ部材の正面図、（ｂ）は側面図、（ｃ）は平面図、（ｄ）は（ｃ）のＤ−Ｄ線に沿う断面図である。第３図はパッドの平面図、第４図はカフ部材ユニットの縦断面図である。第５図はカフ部材ユニットを生体表面に装着した様子を示す断面図である。
【００５３】
カフ部材２１は、平面視形状が略円形ないし略楕円形の多孔質合成樹脂よりなり、（ｂ），（ｃ）図の下面側が後面２１Ｒであり、生体表面に重ね合わされる。また、（ｂ），（ｄ）図の上面側が前面２１Ｆである。
【００５４】
この前面２１Ｆには、高さが比較的高い高所２１ａと、高さが比較的低い低所２１ｂと、両者の間の段差面２１ｃとが設けられている。高所２１ａは凸に湾曲した曲面よりなり、低所２１ｂは凹に湾曲した曲面よりなる。なお、高さが「高い」、「低い」とは、カフ部材２１の後面２１Ｒのうち低所２１ｂ側を水平面上に重ねた状態における状態を表わす。
【００５５】
後面２１Ｒからこの段差面２１ｃにまで貫通する刺入管挿通孔２２が設けられている。低所２１ｂは、この刺入管挿通孔２２の軸心線と垂直方向の断面が略円弧形である。
【００５６】
このカフ部材２１に密着して重なるパッド２３は、第３，４図に示すように、カフ部材２１の前面２１Ｆに倣った形状の薄いシート状合成樹脂よりなる。パッド２３は、高所２１ａに密着するように高所２１ａと同一曲率半径にて凸に湾曲した形状の高所２３ａと、低所２１ｂに密着する低所２３ｂと、段差面２１ｃに密着する段差面２３ｃと、該段差面２３ｃに設けられた開口２４とを有する。開口２４は刺入管挿通孔２２と同径であり、刺入管挿通孔２２と同軸となるように設けられている。
【００５７】
このパッド２３がカフ部材２１の前面２１Ｆに重ね合わされ、接着されることによりカフ部材ユニット２５が構成される。パッド２３と前面２１Ｆとの接着は、接着剤を用いてもよいが、パッド２３とカフ部材２１とがポリウレタン樹脂で構成されている場合には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの溶剤、もしくは、これらの溶剤の５〜２０重量％ポリウレタン溶液によっても行うことができる。パッド２３はカフ部材２１と同一の大きさであるか、カフ部材２１よりも一回り小さい大きさであり、パッド２３をカフ部材２１の前面２１Ｆに重ねた状態において、カフ部材２１の全周縁がパッド２３の全周縁から外方に所定長さ（好ましくは０〜５０ｍｍ特に１〜１０ｍｍ）延出している。
【００５８】
このパッド２３は、好ましくは、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポシキ樹脂、ポリイミド樹脂、シリコン樹脂、アクリル樹脂、メタクリル樹脂、キチン、キトサン、ケラチン、ヒアルロン酸、フィブロイン並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上などの高分子材料よりなる。この材料の硬度は５０〜１５０（ＪＩＳ ショアＡ硬度）程度の軟質であることが好ましい。パッド２３の厚みは０．１〜１０ｍｍ特に０．５〜２．０ｍｍ程度が好ましい。このようにパッド２３を軟質で薄いものとし、柔軟性を付与することにより、医学的（病理学、組織学）に完全な癒着はできないと思料されている表皮切開断面とカフ部材外周との界面に刺入管の首振り応力が伝わらず、安定した接着が期待できる。
また、パッド２３が透明な場合は器質化されたカフ部材２１の状態を視認することが可能で（通常は皮下組織の色）、これは医療従事者による診断目的では有用な機能ではあるが、患者にとっては審美性を欠くものともなり得る。その場合は、顔料を混合するなどして着色して視認されることを防いだり患者の皮膚の色に似せることで審美性を向上させることも可能であり、さらに、ペットなどの動物への適用の際は植毛を行うことでよりパッドの存在を目立たなくさせることも可能である。
【００５９】
このカフ部材ユニット２５の開口２４及び刺入管挿通孔２２に刺入管又はドライブライン（モータ用ハーネス、センサリード線、モータ回転数制御用ハーネスなどを束ねたケーブル）などのチューブ２６が挿通される。
【００６０】
チューブ２６は、パッド２３に高周波融着、熱融着、レーザー融着、超音波融着、接着剤等により水密的に接着される。
【００６１】
このカフ部材ユニット２５を用いてチューブ２６を生体に刺入する手順について第５図を参照して説明する。まず、皮膚を切開して生体組織を露出させ、カンシなどで皮下組織と皮膚とを剥離し、カフ部材２１が入る程度のポケットを作成する。次いで、このポケットから、皮膚と皮下組織との間を這わせるようにしてチューブ２６を挿入し、任意の部位でこのチューブ２６を生体組織に刺入する。チューブ２６を誘導するカフ部材２１は、前記ポケットに潜り込ませるように設置し、生体組織の外面に重ね合わせる。チューブ２６を這わせる距離、すなわち、ポケットから生体組織に刺入する部位までの距離は、術者の判断に任せられるものであるが、この距離を長くすることにより、ポケット付近に存在する細菌が刺入部位から生体内へ侵入することを防止することができると共に、チューブ２６と皮下組織との癒着面積が大きくなるため、チューブが引き抜かれることを防止することができる。
【００６２】
チューブ２６の周囲の生体組織切開部は必要に応じ縫合される。生体組織の露出面の周囲の皮膚の縁部がカフ部材２１の周縁部に重ね合わされる。このカフ部材２１の周縁部と皮膚とを縫合するか、又はパッド２３の周縁部と皮膚とを縫合する。パッド２３を皮膚に縫合する場合にはパッド２３の外縁付近に数個の孔の穿孔を行うと縫合針でパッド２３を貫通穿孔させる必要がなく楽に縫合が行える。さらに、パッド２３の外縁とその周囲の皮膚に跨るようにして、創傷ドレッシング材や通気性及び遮水性を有した粘着テープ（図示略）が貼着され、パッド２３の下側への水等の浸入を防止することも可能である。
【００６３】
このカフ部材ユニット２５を用いてチューブ２６を刺入する場合、カフ部材２１のうち第４図においてチューブ２６よりも右側の低所２１ｂ部分は、チューブ２６によって上側から押し縮められ、チューブ２６よりも左側の高所２１ａ部分はチューブ２６によって下側から押し縮められる。刺入部位からカフ部材２１の間においては、チューブ２６の体積により、皮膚が盛り上る。
【００６４】
このカフ部材ユニット２５にあっては、パッド２３の開口縁部から生体刺入方向末端側の縁部までの高位部２３ａの距離Ｌ１と、刺入管挿通孔２４の長さ（孔２４の内周面のうち最も前面側即ち第４図の天井側の長さ）Ｌ２との関係が、例えばＬ２はＬ１の１００〜５００％、特に１００〜３００％であることが好ましい。Ｌ１とＬ２との関係が前記範囲内であると、チューブ２６を生体表面側に倒したときにチューブ２６とパッド高位部２３ａとの間には実質的に柔軟なカフ部材２１のみが存在し、パッドとチューブ２６との間に生体組織が実質的に存在しない。この柔軟なカフ部材２１が易々と押し縮められるところから、生体表面に加えられる圧迫による刺激が小さいものとなる。
【００６５】
上記の各実施の形態は、いずれも本発明の一例を示すものであり、本発明は上記の構成に限定されない。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００６７】
［実施例１］
＜ポリマー溶液の調製＞
セグメント化ポリウレタン樹脂（日本ミラクトン社製「ミラクランＥ９８０」）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（関東化学社製，ペプチド合成用）に溶解させ、セグメント化ポリウレタン樹脂の濃度が７．５重量％である溶液を約３５０ｇ調製した。この操作は、室温下でディゾルバー攪拌機（特殊機化工業社製「ホモディスパーｆ」）を用いて行った。
【００６８】
得られた溶液３００ｇを小型プラネタリーミキサー（特殊機化工業製「ハイビックスf」）に移し、これにメチルセルロース（関東化学社製，ＪＩＳ ５０ｃｐ）を１１ｇ加えて攪拌した。ジャケット温度を６０℃とし、攪拌開始から３０分後に真空脱泡を行なって、さらに１時間攪拌することによりポリマー溶液（ポリマードープ）を得た。
【００６９】
＜型の作製＞
有底円筒形状の濾紙（東洋濾紙製：＃８４，６０ｍｍ×２００ｍｍ）にＲＯ水（逆浸透膜による濾過水）を入れて雌型に設置し、濾紙の内部に雄型を入れてプラグアシストプレスを行い、８０℃で乾燥させることにより第１図（ａ）に記載の型を作成した。
【００７０】
＜カフ部材の製造＞
前記の方法により作製した型に前記のポリマー溶液（ポリマードープ）を４０ｇ充填し、第１図（ｂ）に示す蓋４ａ設けた。第２の溶媒としてメタノールを約１Ｌ入れたフラスコを用意し、前記型を、メタノールの液面に対して型の軸心が垂直となるように浸漬した。前記フラスコにはアリーン冷却管を装着し、メタノールの液温を５０℃に調整した。浸漬後、３時間経過したところで第２の溶媒を新しい５０℃のメタノール（１Ｌ）に交換した。この操作を３回繰り返すことにより抽出を行った。抽出後、容器から型を出し、濾紙を破ることにより脱型を行い、型内からセグメント化ポリウレタン樹脂の多孔体（スポンジ）を取り出した。この多孔体にＲＯ水を含浸させてローラーで絞った後、１ＬのＲＯ水に浸漬した。浸漬から１時間後、新しいＲＯ水（１Ｌ）に交換し、再度１時間浸漬した。この操作を１０回行うことにより、多孔体に含まれる残留物質を除去した。この多孔体を６０℃の無塵乾燥機（アドバンテック社製『ＦＡ−４２０』）で５時間乾燥させることにより、第２図に記載の形状を備えるカフ部材を得た。
【００７１】
実施例１により得られたカフ部材は、前記型内の底部側の平均孔径が１５０μｍと小さくなっており、型内の蓋側の平均孔径が５００μｍと大きくなっていた。従って、このカフ部材であれば、細胞が生着しやすく、カフ部材と生体とを強固に癒着させることができると共に、カフ部材とカフ部材に重なるパッドとを強固に接着することができる。
【符号の説明】
【００７２】
１，１Ａ 型
２ 底部
３ 凹部
４ａ，４ｂ 蓋
５ ポリマー溶液
６ 棒状体
２１ カフ部材
２１ａ 高所
２１ｂ 低所
２１ｃ 段差面
２１Ｆ 前面
２１Ｒ 後面
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体の外面に配置され、生体刺入管が挿通されるカフ部材及びこのカフ部材を製造する方法に係り、特に生体刺入管が生体の体表面に対して斜めに刺入されるよう構成されたカフ部材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用されるカニューレやカテーテルは、皮下組織を切開した上で刺入を行って生体内に留置する必要がある。生体内への留置が長期間へ及ぶ場合、生体内と外界とを隔て、生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。
【０００３】
このようなカフ部材として、生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着することができ、皮下組織との癒着が頑強であり、その結果、ダウングロースの進行を抑制し、トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルを防止することができる、セグメント化ポリウレタンよりなるカフ部材が知られている（下記特許文献１）。
【０００４】
特許文献１に記載されるカフ部材は、生体の外面に重なるフランジ部と、該フランジ部の一方の面から立設された筒状部とを有するものであって、前記フランジ部が連通性のある多孔性三次元網状構造部を有する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂よりなるため、この樹脂の空孔部に細胞が容易に侵入、生着し、生体組織とカフ部材とが頑強な癒着を形成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００５−０８４７４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記カフ部材に用いる多孔体としては、細胞の生着性の観点から、平均孔径が１００〜６５０μｍ程度のものが好ましい。しかしながら、平均孔径が１００〜６５０μｍである多孔体は、柔軟性が高いことから多孔体の孔に切削機のドリル刃物が引っ掛かり易く、多孔体の骨格がドリル刃物により引きずられて破壊されてしまうため、切削加工により製造することが困難である。
【０００７】
また、平均孔径が大きい多孔体は、細胞の侵入、生着性の点で有利であるが、カフ部材の上に重ねるパッドとの接着強度が小さくなるおそれがある。
【０００８】
本発明は、細胞の侵入、生着性に有利な平均孔径が大きい多孔体で構成されるカフ部材を容易に製造することができるカフ部材の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、その一態様において、細胞の侵入、生着性に優れると共に、カフ部材に重ねるパッドとの接着性に優れるカフ部材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明（請求項１）のカフ部材の製造方法は、熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とするものである。
【００１０】
請求項２のカフ部材の製造方法は、請求項１において、前記型は、濾紙よりなることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項３のカフ部材の製造方法は、請求項２において、前記濾紙は、有底円筒形状であることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項４のカフ部材の製造方法は、請求項３において、前記有底円筒形状の濾紙を、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように浸漬することを特徴とするものである。
【００１３】
請求項５のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項６のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項７のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし６のいずれか１項において、前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項８のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％であることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項９のカフ部材の製造方法は、請求項１ないし８のいずれか１項において、前記第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトンおよびエーテルならびにこれらの混合物からなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするものである。
【００１８】
本発明（請求項１０）のカフ部材は、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の製造方法により製造されたものである。
【００１９】
請求項１１のカフ部材は、該カフ部材を構成する多孔体は、前記型内の底部側の気孔径が上部側の気孔径よりも小さくなっていることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のカフ部材の製造方法によれば、前記ポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入して抽出を行い、該型内にカフ部材を生成させるため、細胞の侵入、生着に適した平均孔径が大きい多孔体よりなるカフ部材を容易に製造することができる。
【００２１】
前記型は、濾紙で構成されていることが好ましい。型を濾紙で構成することにより脱型が容易になると共に、ポリマー溶液が硬化する際に生じる樹脂薄膜を濾紙が吸収するため、該薄膜の除去工程を省略することができる。
【００２２】
型として、有底円筒形状の濾紙を用い、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように該型を浸漬することが好ましく、このように浸漬することにより、効率的に抽出を行うことが可能となる。
【００２３】
前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることが好ましい。多孔体としてセグメント化ポリウレタン樹脂を用いた場合には、カフ部材に対する細胞の侵入、生着性がさらに高いものとなる。
【００２４】
前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％が好ましい。熱可塑性樹脂の濃度が前記範囲内であると、前記抽出を円滑に行うことができ、細胞の侵入、生着性に適した平均孔径を有する多孔体を得やすくなる。
【００２５】
本発明の一態様に係る方法によって製造されるカフ部材は、多孔体が、前記型内の底部側で気孔径が小さくなっているものであるため、底部側をパッドとの接着面とすることにより、カフ部材とパッドとを強固に接着することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】第１図（ａ）は、実施の形態で用いられる型の斜視図であり、第１図（ｂ）は、この実施の形態に係る型の断面図であり、第１図（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、別の形状の型の断面図である。
【図２】実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
【図３】パッドの平面図である。
【図４】カフ部材ユニットの断面図である。
【図５】カフ部材ユニットの使用例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［カフ部材の製造方法］
以下、図面を参照して本発明のカフ部材の製造方法について説明する。第１図（ａ）は、この製造方法で用いられる型の斜視図であり、第１図（ｂ）は、この実施の形態に係る型の断面図であり、第１図（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、別の形状の型の断面図である。
【００２８】
第１図（ａ）に示す通り、型１は、有底円筒形状の溶媒透過性材料、好ましくは、濾紙よりなるものであり、底部２に凹部３を有している。この型１の底部２及び凹部３は、第２図に示すカフ部材２１の前面２１Ｆ及び段差面２１ｃに対応した形状になっている。従って、この型１にポリマー溶液５を注入し、この型１を第２の溶媒に浸漬して、第１の溶媒を第２の溶媒で抽出することにより、第２図に記載の形状を備えるカフ部材２１を生成させることができる。
【００２９】
型１を構成する材料としては、濾紙や、織布、不織布、ガイシ、素焼き、金属メッシュなどの溶媒透過性の材料を挙げることができるが、抽出の際に生じることがある樹脂薄膜を吸収することができる点、また、破ることにより容易に脱型することができる点で濾紙が好ましい。この有底円筒形状の濾紙で構成された型１は、厚さが０．５〜１０ｍｍ程度、直径が１０〜１００ｍｍ程度、筒部の長さが１０〜３００ｍｍ程度である市販の濾紙に水を含ませた後、これを型１を形成するための金型にセットし、プラグアシストプレスなどを行うことにより容易に作製することができる。なお、この型１は、製造するカフ部材の形状に応じて有底円筒形状以外の形状のものでもよく、底部２及び凹部３の形状も、目的とするカフ部材の形状に応じて適宜設計することができる。
【００３０】
第１図（ｂ）は、型１に蓋４ａを設けた構成を示したものである。この蓋４ａは、型１の内径に等しい外径を有する有底円筒形状のものであり、この蓋４ａの底部の形状は後述のカフ部材２１の後面２１Ｒに対応する形状となっている。蓋４ａを設けることにより、ポリマー溶液に不純物が混入することを防止することができると共に、カフ部材の後面２１Ｒ部分の形状を形成することができるため好ましい。型１内に設ける蓋としては、第１図（ｃ）のように、型１の内径と同一の直径を有する板状の蓋４ｂを用いてもよい。これらの蓋は、型１と同様の材料で構成されていることが好ましい。
【００３１】
本実施の形態においては、前記型１内のポリマー溶液の液面が、第２の溶媒の液面以下となるように、型１を第２の溶媒に浸漬することが好ましい。ポリマー溶液の液面が第２の溶媒の液面よりも過度に高い場合には、第１の溶媒の抽出に時間がかかることがある。
【００３２】
本実施の形態においては、型１の軸心線が上下方向となるように保持した状態で第２の溶媒に浸漬して抽出を行う。このような状態で第１の溶媒の抽出を行うことにより、型１の底部２側は平均孔径が小さく、型１の蓋側に向けて平均孔径が徐々に大きくなる、いわゆる傾斜孔径材料よりなるカフ部材を得ることができる。すなわち、型１にポリマー溶液を注入すると、重力の影響によりポリマー溶液中の固形分が沈降して型１の底部２に堆積するため、底部２側の固形分密度が高くなり、底部側ほど平均孔径が小さくなる。
従って、脱型して得たカフ部材において、この型１の底部の面に対しパッドを接着することにより、パッドとカフ部材との接着強度を高くすることができる。
【００３３】
後述のカフ部材２１のように刺入管挿通孔２２を設ける方法としては、脱型したカフ部材を穿孔する方法などを挙げることができるが、第１図（ｄ）に示すように、型１に棒状体６を設けておき、これにポリマー溶液を注入して抽出を行い、脱型の際に該棒状体６を引き抜くことにより刺入管挿通孔２２を設けるようにするのが好ましい。
【００３４】
本実施の形態においては、ポリマー溶液の量にもよるが、６〜７２時間程度抽出を行うことにより型１内にカフ部材を生成させることができる。脱型することにより得たカフ部材は、水などで洗浄し、多孔体内に残留している溶媒や孔形成剤を除去し、十分に乾燥させることが好ましい。
なお、第１図では、型１に凹部が設けられているが、底部形状が半球殻状の型１Ａ（第１図（ｅ））や平坦形の型（図示略）であってもよい。このような型を用いて成形体を切削加工することにより、目的形状のカフ部材を製造することができる。
また、本発明では、蓋はポリマー溶液に接しないように設けられてもよく、蓋を省略してもよい。
【００３５】
＜ポリマー溶液＞
前記ポリマー溶液は、熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むものである。
【００３６】
前記熱可塑性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、並びにそれらの誘導体を挙げることができる。これらの樹脂は、単独で用いられてもよく、２種以上組み合わせて用いられてもよい。細胞の侵入、生着性の観点から、ポリウレタン樹脂を用いることが好ましい。
【００３７】
孔形成剤としては、水溶性高分子化合物が好ましく、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどを挙げることができるが、熱可塑性樹脂と均質に分散してポリマー溶液（ポリマードープ）を形成するものであればこの限りではない。また、熱可塑性樹脂の種類によっては、水溶性高分子化合物でなく、フタル酸エステル、パラフィンなどの親油性化合物や塩化リチウム、炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また、高分子用の結晶核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成、即ち、多孔体の骨格形成を助長することも可能である。
【００３８】
第１の溶媒としては、熱可塑性樹脂、及び孔形成剤と相溶性が高い溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
【００３９】
ポリマー溶液の調製方法としては、ポリウレタン樹脂などの熱可塑性樹脂を有機溶媒に混合して均一な溶液とした後、この溶液中に水溶性高分子化合物などの孔形成剤を混合すればよい。このポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％、特に６〜９重量％程度であることが好ましい。
【００４０】
＜第２の溶媒＞
前記第２の溶媒として用いる貧溶媒としては、水、低級アルコール、低炭素数のケトン類などを挙げることができる。
【００４１】
［カフ部材の性質］
前記本発明の製造方法により製造されるカフ部材は、前記型内の底部側で気孔径が小さくなっている多孔体よりなるものが好ましく、具体的には、下記の特性を備えていることが好ましい。
【００４２】
＜平均孔径＞
カフ部材を構成する多孔体の型の底部側の平均孔径は、２００〜６５０μｍ程度、特に２５０〜５５０μｍ程度が好ましい。一方、カフ部材を構成する多孔体の型の蓋側の平均孔径は、１００〜６５０μｍ、特に１５０〜２００μｍ程度であることが好ましい。型の底部側は、カフ部材に重なるパッドと接する面となるため、平均孔径が小さいとカフ部材とパッドとを強固に接着することができる。また、型の蓋側は、生体と重なる面となるため、平均孔径が前記範囲内であれば、カフ部材に細胞が侵入、生着しやすくなるため、生体組織とカフ部材との癒着が頑強なものとなる。なお、本明細書における平均孔径は以下の通り算出することができる。すなわち、両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製、ＳＭ２００）にて撮影した写真を使用し、同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格により包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ ＡＰを使用し、画像取り込みＣＣＤカメラはソニー株式会社のＬＥ Ｎ５０を使用。）を行い、個々の図形の面積を測定する。これを真円面積とし、対応する円の直径を求め孔径とする。ただし、多孔体形成時の相分離の効果によって多孔体の骨格部分に穿孔された微細孔を無視し、同一平面上の連通孔のみを測定する。
【００４３】
＜空隙率＞
空隙率は、５０〜８０％、特に６０〜７５％程度であることが好ましい。なお、本明細書における空隙率は以下の通り算出することができる。すなわち、多孔性三次元網状構造材料の切断面を撮影し、その写真において樹脂部分を白とし、空隙（空気部分）を黒として画像処理法により白部分の面積と黒部分の面積とを計算する。画像処理により得られた測定視野総面積と、空隙部分総面積と、ＪＩＳ Ｋ７３１１によるポリウレタン樹脂の比重とから計算上の見掛け密度を求める。この見掛け密度は、一般の多孔性材料の場合は実測値とほぼ一致するが、本発明で使用する多孔性三次元網状構造材料の場合は実測値よりも約１０倍以上大きな値となる。この差異は、多孔性三次元網状構造材料の骨格部分がポリウレタン樹脂からなる中実構造であると仮定したことにより生じる。そこで、計算上の見掛け密度Ａと実測値の見掛け密度Ｂとを計算式（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）に代入して計算することにより、多孔性三次元網状構造材料の骨格基材自体の空隙率を求めることが可能となる。計算上の見掛け密度が０．９１ｇ／ｃｍ３であり、実測値の見掛け密度が０．０７７ｇ／ｃｍ３の場合、本発明で使用する多孔性三次元網状構造材料の骨格基材は、空隙率９１．５％の多孔質であると計算される。
【００４４】
＜見掛け密度＞
見掛け密度は、０．０５〜０．１ｇ／ｃｍ３、特に０．０７〜０．０９ｇ／ｃｍ３程度であることが好ましい。見掛け密度が前記範囲内の多孔体を用いることにより、カフ部材に細胞が侵入、生着しやすくなる。なお、本明細書における見掛け密度は以下の通り算出することができる。すなわち、多孔質構造体を約１０ｍｍ×１０ｍｍ×３ｍｍの直方体に両刃カミソリで切断し、投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除した値から見掛け密度を求める。
【００４５】
＜多孔体の構造＞
カフ部材を構成する多孔体は、多孔性三次元網状構造材料であることが好ましく、さらに、その網状構造を構築している骨格基材自体にも微細な孔が形成されていることが好ましい。特に、この多孔性三次元網状構造材料は、型の底側を除いて平均孔径が１００〜６５０μｍであり、且つ乾燥状態における見掛け密度が０．１０ｇ／ｃｍ３以下の連通性の三次元網状構造を形成しており、なお且つ、その網状構造を構築している骨格基材自体が空隙率７０％以上の多孔質体であり、且つ該骨格基材の表層は、微細孔が点在する緻密な層となっていることが好ましい。この微細孔は、骨格基材の表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とするため、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を高めることが可能である。ただし、この骨格基材自体の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造部の平均孔径の計算の概念には含まれない。
【００４６】
このように、多孔性三次元網状構造材料の網状構造を構築する骨格基材自体が高空隙率の多孔質であり、且つ該骨格基材の表層は微細孔が点在する緻密な層となっており、この表層の微細孔を介して骨格基材内部の空孔が外部に連通していることにより、次のような効果が奏される。即ち、多孔性三次元網状構造材料の骨格基材が多孔質であるために、この骨格基材にコラーゲンなどの細胞外マトリックス、アルブミン、酸素、老廃物、水、電解質などが浸潤し、該骨格基材と生体組織との間でこれらの拡散・交換が行われる。これにより、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給することができる。なお、細胞の骨格基材内部への浸潤は、骨格基材表層の緻密層によってバリアされるため、骨格基材の内部には細胞成分は存在しない。これにより、骨格基材の内部が目詰まりすることが防止され、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給する毛細血管様の機能が維持される。この結果、良好な組織の浸潤、生着、成熟、血管新生という生体埋入材料として有用な機能が発現される。
【００４７】
このポリウレタン製多孔性三次元網状構造材料では、骨格基材の表面に微細孔が存在しているが、これは細胞が浸潤し得るサイズではなく、あくまで細胞の生着の助けになる凹凸を形成する程度のものである。即ち、前述の通り、この微細孔により、骨格基材の表面が複雑な凹凸のある表面となるため、細胞の生着性が高いものとなる。ただし、この微細孔は、細胞が浸潤し得るサイズではないものの、栄養分や酸素、水などは浸潤しうるサイズであるため、この微細孔を介して骨格基材と生体組織との間で栄養分や酸素、水などの拡散・交換が行われる。即ち、この骨格基材を介して多孔性三次元網状構造材料全体に酸素や栄養分を補給することができる。
【００４８】
このような多孔性三次元網状構造部を有する熱可塑性樹脂としては、特に制限はないが、ポリウレタン樹脂が好適であり、とりわけセグメント化ポリウレタン樹脂が好適である。
【００４９】
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成されたものであり、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有する。そのため、このセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる弾性特性は、患者やカテーテル又はカニューレが動いた場合や、消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚が動いた場合に皮下組織とカフ部材との界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
【００５０】
前記セグメント化ポリウレタン樹脂にはソフトセグメント構造やソフトセグメントとハードセグメントとの結合部の構造の差異によってポリエーテル系、ポリエステル系、ポリエーテルポリエステル系、ポリカーボネート系（ポリ炭酸エステル系とも言う）などの種類が存在するが、本発明ではポリカーボネート系ポリウレタン樹脂を使用することが好ましい。この理由としては、ポリウレタン樹脂は、一般的に加水分解を受けやすい材料であり、生体内へ埋入すると体液（水）・体温の作用による自然な加水分解、酵素の作用による分解、免疫細胞から放出される活性酸素の作用などによる分解により脆弱化するためである。よって、長期に安定して生体内に存在する場合にはポリカーボネート系ポリウレタン樹脂を使用するのが好ましい。このポリカーボネート系ポリウレタン樹脂は、ポリカーボネートセグメントの強い結晶凝集力によって近傍のウレタン結合を分解から保護する特性を有する樹脂であり、他のポリウレタン樹脂と比較して極めて耐加水分解性に優れているものである。
【００５１】
［カフ部材の形状］
以下、第２〜５図を参照して、本発明により製造されるカフ部材の具体的な形状、及びこのカフ部材の使用形態について説明するが、本発明により製造されるカフ部材の形状は以下の形状に限定されるものではない。
【００５２】
第２図（ａ）はカフ部材の正面図、（ｂ）は側面図、（ｃ）は平面図、（ｄ）は（ｃ）のＤ−Ｄ線に沿う断面図である。第３図はパッドの平面図、第４図はカフ部材ユニットの縦断面図である。第５図はカフ部材ユニットを生体表面に装着した様子を示す断面図である。
【００５３】
カフ部材２１は、平面視形状が略円形ないし略楕円形の多孔質合成樹脂よりなり、（ｂ），（ｃ）図の下面側が後面２１Ｒであり、生体表面に重ね合わされる。また、（ｂ），（ｄ）図の上面側が前面２１Ｆである。
【００５４】
この前面２１Ｆには、高さが比較的高い高所２１ａと、高さが比較的低い低所２１ｂと、両者の間の段差面２１ｃとが設けられている。高所２１ａは凸に湾曲した曲面よりなり、低所２１ｂは凹に湾曲した曲面よりなる。なお、高さが「高い」、「低い」とは、カフ部材２１の後面２１Ｒのうち低所２１ｂ側を水平面上に重ねた状態における状態を表わす。
【００５５】
後面２１Ｒからこの段差面２１ｃにまで貫通する刺入管挿通孔２２が設けられている。低所２１ｂは、この刺入管挿通孔２２の軸心線と垂直方向の断面が略円弧形である。
【００５６】
このカフ部材２１に密着して重なるパッド２３は、第３，４図に示すように、カフ部材２１の前面２１Ｆに倣った形状の薄いシート状合成樹脂よりなる。パッド２３は、高所２１ａに密着するように高所２１ａと同一曲率半径にて凸に湾曲した形状の高所２３ａと、低所２１ｂに密着する低所２３ｂと、段差面２１ｃに密着する段差面２３ｃと、該段差面２３ｃに設けられた開口２４とを有する。開口２４は刺入管挿通孔２２と同径であり、刺入管挿通孔２２と同軸となるように設けられている。
【００５７】
このパッド２３がカフ部材２１の前面２１Ｆに重ね合わされ、接着されることによりカフ部材ユニット２５が構成される。パッド２３と前面２１Ｆとの接着は、接着剤を用いてもよいが、パッド２３とカフ部材２１とがポリウレタン樹脂で構成されている場合には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの溶剤、もしくは、これらの溶剤の５〜２０重量％ポリウレタン溶液によっても行うことができる。パッド２３はカフ部材２１と同一の大きさであるか、カフ部材２１よりも一回り小さい大きさであり、パッド２３をカフ部材２１の前面２１Ｆに重ねた状態において、カフ部材２１の全周縁がパッド２３の全周縁から外方に所定長さ（好ましくは０〜５０ｍｍ特に１〜１０ｍｍ）延出している。
【００５８】
このパッド２３は、好ましくは、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポシキ樹脂、ポリイミド樹脂、シリコン樹脂、アクリル樹脂、メタクリル樹脂、キチン、キトサン、ケラチン、ヒアルロン酸、フィブロイン並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上などの高分子材料よりなる。この材料の硬度は５０〜１５０（ＪＩＳ ショアＡ硬度）程度の軟質であることが好ましい。パッド２３の厚みは０．１〜１０ｍｍ特に０．５〜２．０ｍｍ程度が好ましい。このようにパッド２３を軟質で薄いものとし、柔軟性を付与することにより、医学的（病理学、組織学）に完全な癒着はできないと思料されている表皮切開断面とカフ部材外周との界面に刺入管の首振り応力が伝わらず、安定した接着が期待できる。
また、パッド２３が透明な場合は器質化されたカフ部材２１の状態を視認することが可能で（通常は皮下組織の色）、これは医療従事者による診断目的では有用な機能ではあるが、患者にとっては審美性を欠くものともなり得る。その場合は、顔料を混合するなどして着色して視認されることを防いだり患者の皮膚の色に似せることで審美性を向上させることも可能であり、さらに、ペットなどの動物への適用の際は植毛を行うことでよりパッドの存在を目立たなくさせることも可能である。
【００５９】
このカフ部材ユニット２５の開口２４及び刺入管挿通孔２２に刺入管又はドライブライン（モータ用ハーネス、センサリード線、モータ回転数制御用ハーネスなどを束ねたケーブル）などのチューブ２６が挿通される。
【００６０】
チューブ２６は、パッド２３に高周波融着、熱融着、レーザー融着、超音波融着、接着剤等により水密的に接着される。
【００６１】
このカフ部材ユニット２５を用いてチューブ２６を生体に刺入する手順について第５図を参照して説明する。まず、皮膚を切開して生体組織を露出させ、カンシなどで皮下組織と皮膚とを剥離し、カフ部材２１が入る程度のポケットを作成する。次いで、このポケットから、皮膚と皮下組織との間を這わせるようにしてチューブ２６を挿入し、任意の部位でこのチューブ２６を生体組織に刺入する。チューブ２６を誘導するカフ部材２１は、前記ポケットに潜り込ませるように設置し、生体組織の外面に重ね合わせる。チューブ２６を這わせる距離、すなわち、ポケットから生体組織に刺入する部位までの距離は、術者の判断に任せられるものであるが、この距離を長くすることにより、ポケット付近に存在する細菌が刺入部位から生体内へ侵入することを防止することができると共に、チューブ２６と皮下組織との癒着面積が大きくなるため、チューブが引き抜かれることを防止することができる。
【００６２】
チューブ２６の周囲の生体組織切開部は必要に応じ縫合される。生体組織の露出面の周囲の皮膚の縁部がカフ部材２１の周縁部に重ね合わされる。このカフ部材２１の周縁部と皮膚とを縫合するか、又はパッド２３の周縁部と皮膚とを縫合する。パッド２３を皮膚に縫合する場合にはパッド２３の外縁付近に数個の孔の穿孔を行うと縫合針でパッド２３を貫通穿孔させる必要がなく楽に縫合が行える。さらに、パッド２３の外縁とその周囲の皮膚に跨るようにして、創傷ドレッシング材や通気性及び遮水性を有した粘着テープ（図示略）が貼着され、パッド２３の下側への水等の浸入を防止することも可能である。
【００６３】
このカフ部材ユニット２５を用いてチューブ２６を刺入する場合、カフ部材２１のうち第４図においてチューブ２６よりも右側の低所２１ｂ部分は、チューブ２６によって上側から押し縮められ、チューブ２６よりも左側の高所２１ａ部分はチューブ２６によって下側から押し縮められる。刺入部位からカフ部材２１の間においては、チューブ２６の体積により、皮膚が盛り上る。
【００６４】
このカフ部材ユニット２５にあっては、パッド２３の開口縁部から生体刺入方向末端側の縁部までの高位部２３ａの距離Ｌ１と、刺入管挿通孔２４の長さ（孔２４の内周面のうち最も前面側即ち第４図の天井側の長さ）Ｌ２との関係が、例えばＬ２はＬ１の１００〜５００％、特に１００〜３００％であることが好ましい。Ｌ１とＬ２との関係が前記範囲内であると、チューブ２６を生体表面側に倒したときにチューブ２６とパッド高位部２３ａとの間には実質的に柔軟なカフ部材２１のみが存在し、パッドとチューブ２６との間に生体組織が実質的に存在しない。この柔軟なカフ部材２１が易々と押し縮められるところから、生体表面に加えられる圧迫による刺激が小さいものとなる。
【００６５】
上記の各実施の形態は、いずれも本発明の一例を示すものであり、本発明は上記の構成に限定されない。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００６７】
［実施例１］
＜ポリマー溶液の調製＞
セグメント化ポリウレタン樹脂（日本ミラクトン社製「ミラクランＥ９８０」）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（関東化学社製，ペプチド合成用）に溶解させ、セグメント化ポリウレタン樹脂の濃度が７．５重量％である溶液を約３５０ｇ調製した。この操作は、室温下でディゾルバー攪拌機（特殊機化工業社製「ホモディスパーｆ」）を用いて行った。
【００６８】
得られた溶液３００ｇを小型プラネタリーミキサー（特殊機化工業製「ハイビックスf」）に移し、これにメチルセルロース（関東化学社製，ＪＩＳ ５０ｃｐ）を１１ｇ加えて攪拌した。ジャケット温度を６０℃とし、攪拌開始から３０分後に真空脱泡を行なって、さらに１時間攪拌することによりポリマー溶液（ポリマードープ）を得た。
【００６９】
＜型の作製＞
有底円筒形状の濾紙（東洋濾紙製：＃８４，６０ｍｍ×２００ｍｍ）にＲＯ水（逆浸透膜による濾過水）を入れて雌型に設置し、濾紙の内部に雄型を入れてプラグアシストプレスを行い、８０℃で乾燥させることにより第１図（ａ）に記載の型を作成した。
【００７０】
＜カフ部材の製造＞
前記の方法により作製した型に前記のポリマー溶液（ポリマードープ）を４０ｇ充填し、第１図（ｂ）に示す蓋４ａ設けた。第２の溶媒としてメタノールを約１Ｌ入れたフラスコを用意し、前記型を、メタノールの液面に対して型の軸心が垂直となるように浸漬した。前記フラスコにはアリーン冷却管を装着し、メタノールの液温を５０℃に調整した。浸漬後、３時間経過したところで第２の溶媒を新しい５０℃のメタノール（１Ｌ）に交換した。この操作を３回繰り返すことにより抽出を行った。抽出後、容器から型を出し、濾紙を破ることにより脱型を行い、型内からセグメント化ポリウレタン樹脂の多孔体（スポンジ）を取り出した。この多孔体にＲＯ水を含浸させてローラーで絞った後、１ＬのＲＯ水に浸漬した。浸漬から１時間後、新しいＲＯ水（１Ｌ）に交換し、再度１時間浸漬した。この操作を１０回行うことにより、多孔体に含まれる残留物質を除去した。この多孔体を６０℃の無塵乾燥機（アドバンテック社製『ＦＡ−４２０』）で５時間乾燥させることにより、第２図に記載の形状を備えるカフ部材を得た。
【００７１】
実施例１により得られたカフ部材は、前記型内の底部側の平均孔径が１５０μｍと小さくなっており、型内の蓋側の平均孔径が５００μｍと大きくなっていた。従って、このカフ部材であれば、細胞が生着しやすく、カフ部材と生体とを強固に癒着させることができると共に、カフ部材とカフ部材に重なるパッドとを強固に接着することができる。
【符号の説明】
【００７２】
１，１Ａ 型
２ 底部
３ 凹部
４ａ，４ｂ 蓋
５ ポリマー溶液
６ 棒状体
２１ カフ部材
２１ａ 高所
２１ｂ 低所
２１ｃ 段差面
２１Ｆ 前面
２１Ｒ 後面
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、
該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項２】
請求項１において、前記型は、濾紙よりなることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項３】
請求項２において、前記濾紙は、有底円筒形状であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項４】
請求項３において、前記有底円筒形状の濾紙を、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように浸漬することを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項において、前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項において、前記第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトンおよびエーテルならびにこれらの混合物からなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の製造方法により製造されたカフ部材。
【請求項１１】
請求項１０において、前記カフ部材を構成する多孔体は、前記型内の底部側の気孔径が上部側の気孔径よりも小さくなっていることを特徴とするカフ部材。
【請求項１】
熱可塑性樹脂よりなる多孔体で形成されたカフ部材を製造する方法において、
該熱可塑性樹脂と、孔形成剤と、第１の溶媒とを含むポリマー溶液を、溶媒透過性の型に注入し、該型を第１の溶媒を抽出するための第２の溶媒に浸漬して第１の溶媒を第２の溶媒に抽出させることにより該型内にカフ部材を生成させ、次いで、該カフ部材を脱型することを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項２】
請求項１において、前記型は、濾紙よりなることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項３】
請求項２において、前記濾紙は、有底円筒形状であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項４】
請求項３において、前記有底円筒形状の濾紙を、該濾紙内のポリマー溶液が前記第２の溶媒の液面以下となるように浸漬することを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記第１の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項において、前記熱可塑性樹脂は、セグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項において、前記ポリマー溶液中の熱可塑性樹脂の濃度は、５〜１５重量％であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項において、前記第２の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトンおよびエーテルならびにこれらの混合物からなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材の製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の製造方法により製造されたカフ部材。
【請求項１１】
請求項１０において、前記カフ部材を構成する多孔体は、前記型内の底部側の気孔径が上部側の気孔径よりも小さくなっていることを特徴とするカフ部材。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１２−１０５７２１（Ｐ２０１２−１０５７２１Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５５０９４（Ｐ２０１０−２５５０９４）
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【出願人】（５１００９４７２４）独立行政法人国立循環器病研究センター (52)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【出願人】（５１００９４７２４）独立行政法人国立循環器病研究センター (52)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
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