カリウムチャンネルインヒビター
本発明は、心不整脈などを治療するカリウムチャンネルインヒビターとして有用な構造（Ｉ）を有しているピリジン置換エタノール化合物およびその誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義にはカリウムチャンネルインヒビターとして有用な化合物に関する。このクラスの化合物は心不整脈などを治療および予防するＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であろう。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は臨床実態のもっとも多い持続性心不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹病率が増加する傾向にある。ＡＦは、命にかかわることはめったにないけれども、心機能を損傷し、うっ血性心不全、血栓塞栓症または心室細動の発症のような合併症につながる。
【０００３】
現行の可用な抗不整脈薬は心室および心房／上室の不整脈を治療するために開発されたものである。悪性の心室不整脈は生命の危機に直結し、緊急な対応が必要である。心室不整脈の薬物療法は、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、および、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤を含むが、これらの薬剤には有意な催不整脈の危険がある。クラスＩおよびＩＩＩのこれらの薬剤は、ＡＦを洞律動に転換しＡＦの再発を防止することを示したが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、死に至る可能性のある心室催不整脈という容認できない危険をもたらし、これによって死亡率は高まるであろう（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ，５５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、心房不整脈を治療するためのより安全でより有効な薬剤の開発という医学界の要望がいまだ満たされていないことをはっきりと示す。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は心伝導または心収縮の機能を有意に低下させずにＡＰＤの選択的延長を引き起こす。心房細動への臨床使用が認可された唯一の選択的クラスＩＩＩ薬剤はドフェチリドであり、この薬剤は、ヒトの心房および心室の双方に見出されるＩＫの高速活動成分であるＩＫｒを遮断することによってその抗不整脈効果を発揮する。（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒブロッカーは伝導自体に影響を及ぼすことなく心房および心室の双方でＡＰＤおよび不応期を延長するので、理論的にはＡＦのような不整脈に有望な治療薬である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかしながらこれらの薬剤は、低心拍数で催不整脈の危険を増加させる傾向が顕著である。
【０００４】
超高速の遅延整流性Ｋ＋電流ＩＫｕｒはヒトの心房で特定的に観察され心室では観察されなかった。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関現象はＫｖ１．５と命名されたカリウムチャンネルである。ＩＫｕｒはヒト心房の再分極に有意に寄与すると考えられている。
【０００５】
従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物である特異的ＩＫｕｒブロッカーは、現行のクラスＩＩＩ薬剤による治療中に観察される不整脈起動性後脱分極および後天性ＱＴ延長症候群の原因となる心室再分極の遅延を生じることなくヒト心房の再分極を遅延させて不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するであろう。これらの特性を示すＫｖ１．５ブロッカーは記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【０００６】
本発明に記載の化合物はＫｖ１．５アンタゴニストである。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに拮抗作用する式Ｉ：
【化６】
の化合物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、心不整脈などの治療および予防に有用である。式Ｉの化合物と医薬担体とを含む医薬配合物も本発明の範囲に包含される。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【化７】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１０】
式中の、
ＡおよびＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
５）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環
から成るグループから独立に選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｄは、
１）アリール環、または、
２）ヘテロアリール環、
であり、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択されており、
前記アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるか、またはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｅは、
１）アリール環、ここに安定なアリール環原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８−、９−または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
４）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
から成るグループから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
環Ｅの炭素または窒素環原子に結合したＧは、
ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択され、ここにＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンは未置換であるかまたはハロゲンで置換されており、
Ｍは、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）から成るグループから選択され、
Ｒａは出現毎に独立に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、および、
８）ＣＨ２ＯＲ５
から成るグループから選択され、前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲ６から選択された少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ４は出現毎に独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、および、
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から成るグループから選択され、
Ｒ５は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換または置換アリール、
５）未置換または置換複素環、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および、
８）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル
から成るグループから選択されるか、あるいは，Ｒ５がＲ５でジ置換された窒素原子に結合している場合にはＲ５のおのおのが独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、窒素原子が各Ｒ５と一緒になって環を形成しており、
Ｒ６は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換アリール、
８）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）未置換または置換複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、および、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
から成るグループから選択され、
ｍは独立に０、１または２であり、
ｎは出現毎に独立に、０、１、２、３、４、５または６から選択され、但し、ＭがＮ（Ｃ１−６アルキル）であるときはＡがＣ１−１０アルキルでない。
【００１１】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該不飽和ヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００１２】
この実施態様の好ましいグループでは、Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該不飽和ヘテロアリール環が未置換である。
【００１３】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ａが
【化８】
である。
【００１４】
Ａのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００１５】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該ヘテロアリール環が未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環まの安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００１６】
この実施態様の好ましいグループでは、Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該ヘテロアリール環が未置換である。
【００１７】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ｄが
【化９】
である。
【００１８】
Ｄのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００１９】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、該アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、可変要素Ｇは環炭素原子に結合しており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００２０】
この実施態様の好ましいグループでは、Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、該アリールまたはヘテロアリール環が未置換であり、可変要素Ｇは環炭素原子に結合している。
【００２１】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ｅ−Ｇが、
【化１０】
から成るグループから選択される。
【００２２】
ＥおよびＥ−Ｇのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２３】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｇが、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−ＣＨ２−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＯＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択される。
【００２４】
Ｇのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２５】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｌが、
【化１１】
から成るグループから選択される。
【００２６】
Ｌのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、
１．２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
２．２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン、
３．Ｎ−［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
４．３−［（１，１−ビフェニル−２−イルオキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
５．［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン、
６．［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール、
７．３−［［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
８．３−［（２−ベンジルフェノキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
９．２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１０．３−｛ピリジン−３−イル［２−ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピリジン、
１１．Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、
１２．Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
１３．３−［［２−（１−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
１４．３−［［２−（２−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
１５．Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
１６．３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１７．４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１８．Ｎ−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン、
１９．１−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２０．２−（４−クロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２１．２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２２．４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２３．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、
２４．３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２５．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、および、
２６．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００２８】
上記に列挙した化合物の構造を以下に示す：
【化１２】
【００２９】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、１つのキラル中心（２つの立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を与える）または２つのキラル中心（４つまでの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）を与える）を有し得る。本発明はすべての光学異性体およびそれらの混合物を包含する。具体的に異なる記述がなければ、１つの異性体に関する記述は可能な異性体のいずれにも通用する。異性体組成物が特定されていない場合には可能なすべての異性体が含まれる。
【００３０】
式Ｉに定義した化合物の互変異性体も本発明の範囲に包含される。例えば、カルボニル− ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化によってヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成し得る。ケト形およびエノール形の双方が本発明の範囲に包含される。
【００３１】
さらに炭素−炭素二重結合をもつ化合物はＺ−およびＥ−形で存在でき、化合物のすべての異性体形態が本発明に包含される。
【００３２】
本発明の化合物はアトロプ異性体、すなわち、キラル回転異性体として存在し得る。本発明はラセミ化したおよび分割されたアトロプ異性体を包含する。
【００３３】
上記に挙げた化合物は後述するＫｖ１．５アッセイの１つ以上で有効である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物の投与を含む、Ｋｖ１．５阻害によってその治療または予防が達成または促進される哺乳動物の状態の治療または予防方法である。
【００３５】
好ましい実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む、哺乳動物の心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍の治療または予防方法である。
【００３６】
別の好ましい実施態様は、卒中のような血栓塞栓イベントの予防方法である。
【００３７】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全の予防方法である。
【００３８】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物で患者を治療する段階を含む、心房細動がある患者に正常な洞律動状態を誘発する方法であり、該方法で誘発される律動は、患者と同様の体格的および年齢的特徴をもつ個人の正常な律動である。
【００３９】
別の好ましい実施態様は、患者の頻拍（すなわち、毎分の拍動例えば１００以上の高心拍数）の治療方法として、請求項１の化合物と組合せた頻拍治療デバイス（例えば、除細動器またはペースメーカー）で患者を治療することを含む方法である。
【００４０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその結晶形もしくは水和物とを含む医薬配合物を包含する。好ましい実施態様は、第二薬剤をさらに含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００４１】
略号の一覧：
ＡＡＳ 原子吸光分光法
ＡＦ 心房細動
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＦＡＡＳ 炎光原子吸光分光法
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＹＳ 溶解液
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬
ＰＢＳ リン酸塩緩衝生理的食塩水
ＲＭＳ 二乗平均平方根偏差
ＲＴ 室温
注釈がある場合を除いて本文中に使用した“アルキル”は、特定した数の炭素原子を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素をすべての異性体も含めて包含する。明細書全体を通じてアルキル基の常用の略号を使用し、例えば、メチルは“Ｍｅ”またはＣＨ３で表し、エチルは“Ｅｔ”またはＣＨ２ＣＨ３で表し、プロピルは“Ｐｒ”またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表し、ブチルは“Ｂｕ”またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表す、などである。例えば“Ｃ１−６アルキル”（または“Ｃ１−Ｃ６アルキル”）は、特定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を全ての異性体も含めて意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のすべてならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを包含する。“Ｃ１−４アルキル”は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。“アルコキシ”という用語は、酸素ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。
【００４２】
“アルケニル”という用語は、二重結合によって結合した少なくとも２つの炭素原子を含有する分枝状および直鎖状の不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは例えば“ＣＨ２ＣＨ２”あるいは“Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２”によって表される。例えば、“Ｃ２−５アルケニル”（または“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”）は、２から５個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルケニル基を意味しており、ペンテニル異性体のすべてならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）を含む。“Ｃ２−３アルケニル”のような類似の用語は同様の意味を有している。
【００４３】
“アルキニル”という用語は、三重結合によって結合した少なくとも２つの炭素原子を含有する分枝状および直鎖状の不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは例えば“ＣＨＣＨ”あるいは“ＨＣ≡ＣＨ”によって表される。例えば、“Ｃ２−５アルキニル”（または“Ｃ２−Ｃ５アルキニル”）は、２から５個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルキニル基を意味しており、ペンチニル異性体のすべてならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチニル）を含む。“Ｃ２−３アルキニル”のような類似の用語は同様の意味を有している。
【００４４】
“未置換の”だけまたは“置換された”だけのように他の具体的な注釈がなければ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は未置換であるか、または、各炭素原子上の１から３個の置換基で置換されている。置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００４５】
“Ｃ０−６アルキル”のような表現中に使用した“Ｃ０”という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、１つの基中の原子の存在数を定義する整数がゼロに等しいとき、この用語は、その隣接原子が直接結合していることを意味する。例えば、構造
【化１３】
において、ｓが０、１または２に等しい整数であるとき、ｓが０ならば構造は
【化１４】
である。
【００４６】
“Ｃ３−８シクロアルキル”（または“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”）という用語は、炭素原子総数３から８のシクロアルカン環を意味する（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。“Ｃ３−７シクロアルキル”、“Ｃ３−６シクロアルキル”および“Ｃ５−７シクロアルキル”という用語は同様の意味を有している。
【００４７】
“不飽和”という用語は、環に関して使用されたとき、最大数の非累積環二重結合を有している環を意味する。“飽和”という用語は、環に関して使用されたとき、部分飽和（少なくとも１つの環二重結合を有するが最大数の環二重結合よりも少ない）または完全飽和（環二重結合を全く有していない）の環を意味する。
【００４８】
“ハロゲン”（または“ハロ”）という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と表す）。
【００４９】
“Ｃ１−６ハロアルキル”（あるいは、“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル”または“ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル”と表す）は、１つ以上のハロゲン置換基をもつ上記に定義のＣ１からＣ６の直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。“Ｃ１−４ハロアルキル”という用語は同様の意味を有している。“Ｃ１−６フルオロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味を有している。適当なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３シリーズ（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を含む。
【００５０】
本文中に使用した“炭素環”という用語（および“炭素環式”または“カルボシクリル”のようなその変形）は、異なる指示がなければ、（ｉ）Ｃ３からＣ８の単環式の飽和または不飽和環、または、（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の二環式の飽和または不飽和環系を表す。（ｉｉ）の環のおのおのは、他方の環から独立するかまたは他方の環に融合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は安定な化合物を形成するいずれかの炭素で分子の残部に結合し得る。融合二環式炭素環は炭素環のサブセットである。すなわち、“融合二環式炭素環”という用語は一般に、各環が飽和または不飽和であり、環系の各環が隣合う２つの炭素原子を共有しているＣ７からＣ１０の二環式環系を表す。一方の環が飽和し他方が飽和している融合二環式炭素環は飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンで他方が飽和している融合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンで他方が不飽和の融合二環式炭素環は不飽和環系である。飽和炭素環はシクロアルキル環と表すこともでき、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどがある。異なる注釈がなければ、炭素環は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。融合二環式炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環で他方の環が飽和または不飽和であり、２つの環が安定な化合物を形成するいずれかの炭素を介して結合した二環式炭素環である。このサブセットの代表例は以下を含む。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
“アリール”という用語は、芳香族モノ−およびポリ−炭素環式環系を表し、多環系の個々の炭素環は単結合を介して互いに融合または結合している。適当なアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニレニルを含む。
【００５３】
“複素環”という用語（および“複素環式”または“ヘテロシクリル”のようなその変形）は広義には、（ｉ）安定な４−から８−員環の飽和または不飽和の単環式環、または、（ｉｉ）安定な７−から１２−員環の二環式環系を表す。（ｉｉ）の各環は架橋、融合またはスピロシクリックであり、独立に飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系が、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子（たとえば、１から６個のヘテロ原子または１から４個のヘテロ原子）と、バランス数の炭素原子とを含有する（単環式環は典型的には少なくとも１つの炭素原子を有しており環系は典型的には少なくとも２個の炭素原子を有している）。ヘテロ原子である窒素およびイオウの１つ以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の１つ以上は場合により第四級化されている。複素環は、結合によって安定な構造を形成できるヘテロ原子または炭素原子のいずれかに結合できる。複素環が置換基を有するとき、置換基は、安定な化学構造を形成できるならばヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず環のいずれかの原子に結合できると理解される。
【００５４】
“未置換の”だけまたは“置換された”だけのように具体的に他の注釈がなければ、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は未置換であるかまたは置換されている。本文中に使用した“置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”、“置換アリール”および“置換複素環”という用語は、化合物の残部への結合点以外に１から４個の置換基を有している環状基を含意する。好ましくは置換基が、非限定的にハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含むグループから選択される。
【００５５】
飽和複素環系は、複素環の１つのサブセットを形成する。すなわち、“飽和複素環式”という用語は一般に、環系（単環式または多環式）が飽和している上記に定義の複素環を表す。“飽和複素環”という用語は、４から８員環の飽和単環式環、または、安定な７から１２員環の二環式環系を表し、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子から構成されている。代表例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキシニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ピペラジノンおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）を含む。
【００５６】
ヘテロ芳香族系は複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、“ヘテロ芳香族”（あるいは“ヘテロアリール”）という用語は一般に、全環系（単環式または多環式）が芳香環系である上記に定義の複素環を表す。“ヘテロ芳香環”という用語は、５もしくは６員環の単環式芳香環または７から１２員環の二環系を表し、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子とから構成されている。少なくとも１つの窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環の場合（例えば、ピリジン）、このような置換基がＮ−オキシドを形成してもよい。ヘテロ芳香環の代表例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００５７】
二環式複素環の代表例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ピリジノン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１６】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち
【化１７】
）、および、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１８】
）を含む。あるいは、本文中のいくつかの文脈で
【化１９】
は、隣り合う２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと表される。
【００５８】
明白な否定の記述がなければ、“飽和”環は部分飽和環または完全飽和環である。例えば、“飽和単環式Ｃ６炭素環”はシクロヘキサンを表す。
【００５９】
明白な否定の記述がなければ、本文中に引用したすべての範囲は両端値を含む。例えば、“１から４個のヘテロ原子”を含有すると記述された複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
【００６０】
本発明の化合物を図示および記述するいずれかの成分またはいずれかの式中にいずれかの可変要素が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎のその定義から独立している。また、置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を形成するときに限って許容される。
【００６１】
“置換された”という用語（例えば、“１つ以上の置換基で場合により置換されたアリール”）は、単置換および多置換（同一部位の多置換を含む）が化学的に許容される範囲内の指定置換基によるモノ置換およびポリ置換を含む。
【００６２】
Ｎ−オキシド部分例えばピリジルＮ−オキシド部分を有している本発明の化合物中でＮ−オキシド部分は慣用の表示法を使用して構造的に図示される。例えばピリジル−Ｎ−オキシド部分は構造的に
【化２０】
として表され、双方は等価の意味を有している。
【００６３】
反復項例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ［式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義された可変要素であり、Ｒｊは定義された可変要素である］を有する項を含む可変定義の場合，Ｒｉの意味は出現毎に異なってもよく、Ｒｊの意味は出現毎に異なってもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊがメチル、エチル、プロピルおよびブチルから成るグループから独立に選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は
【化２１】
であり得る。
【００６４】
医薬的に許容される塩は金属（無機）塩および有機塩の双方を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８（１９８５）にこれらの塩のリストが与えられている。物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて適切な塩の形態が選択されることは当業者に公知である。医薬的に許容される塩が非限定的に、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩のような無機酸の塩、または、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩およびステアリン酸塩のような有機酸の塩を含むことは当業者に理解されよう。同じく医薬的に許容されるカチオンは非限定的に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に第二級アミンとのアンモニウム塩）を含む。上記に挙げた理由から本発明の好ましい塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩を含む。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００６５】
本発明の化合物の製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。他の合成プロトコルは当業者にきわめて明らかであろう。スキームおよび実施例は式Ｉの化合物の製造例であり、特許請求の範囲に記載の本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。以下に記載の実施例は本発明の別の実施態様を含む。
【００６６】
【化２２】
【００６７】
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記の定義と同義である。
【実施例１】
【００６８】
【化２３】
【００６９】
３−（２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１−３）
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１−１）の製造
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１９８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１５分間撹拌した。次に２，３−ジクロロピリジン（２６４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加温した。ベンゾキサジンが完全になくなるまで２４時間超を要して定期的にＮａＨを少量ずつ（〜１０ｍｇ）および追加量の９０ｍｇの２，３−ジクロロピリジンを添加した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸で中和し、次に、ＮａＨＣＯ３溶液次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。１０−１５％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによってこの残渣を精製すると標題化合物が粘性油として生成し、ゆっくりと凝固した（１６８ｍｇ，４６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２４７．０。
【００７０】
［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン（１−２）の製造
無水ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（ジピリジン−３−イルメチル）アミン（１３９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ） ドイツ特許ＤＥ ２４４７２５８（１９７６）の手順に従って製造）および４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１８３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（９１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。容器を隔壁キャップでシールし、ガス抜きし（３×）、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メチレンクロリドで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が透明ガラスとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（２Ｈ，ｓ），８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄＪ＝４．６，７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３９６．２。
【００７１】
２−（２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１−３）の製造
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン（８２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に６０％水素化ナトリウム／鉱油（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。１時間超でヨウ化メチル（３滴）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸で中和し、水洗した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４１０．２。
【００７２】
【化２４】
【００７３】
ｘはハロゲンである。
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記と同義である。
【実施例２】
【００７４】
【化２５】
【００７５】
２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（２−２）
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（０．９０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）および３−［クロロ（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン（２−１）（０．８２ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって固体を精製すると、２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（２−２）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４３．２、測定値：３４３．０。
【００７６】
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２−３）
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（５９ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（６３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって残渣を精製すると、４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２−３）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９７．５、測定値：３９７．１。
【００７７】
以下に記載の方法を使用して本発明の代表的化合物を評価し、本発明の化合物がＫｖ１．５アッセイで活性を示すことを知見し、Ｋｖ１．５インヒビターおよび抗不整脈薬として効用を有することを証明および確認した。この種の化合物は前進的速度依存性を示し、脱分極速度または心拍数が増加したときに外向きＫ＋電流をほとんどまたは優先的に遮断する。このような化合物は後述するような電気生理学試験で同定できる。例えば、１Ｈｚおよび３Ｈｚの周波数で送出される脱分極パルス列中で、３Ｈｚの１０秒パルス列中に観察される遮断の量が１Ｈｚで観察される遮断の量よりも多いならば、遮断は“速度依存性”である。Ｋｖ１．５ブロッカーはまた、外向きＫ＋電流の遮断が使用量に伴ってまたは心臓細胞の反復的脱分極中に増加する使用量依存性を示す。遮断の使用量依存性は大抵は、所与の速度または周波数のパルス列またはパルスシーケンス中の連続する各脱分極と共に生じる。例えば、１Ｈｚの周波数の１０の脱分極パルス列中で、列の１０番目のパルスの遮断の量が列の最初のパルスの遮断の量よりも多いならば、遮断は“使用量依存性”である。Ｋｖ１．５ブロッカーは使用量依存性および速度依存性の双方を示す。
【００７８】
Ｋｖ１．５ブロッカーはまた、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモットまたはヤギを非限定的に含む様々な種の心筋細胞または他の組織を使用する先天性ＩＫｕｒの電気生理学試験によって同定し得る。先天性組織中のＫｖ１．５はホモオリゴマーとしてもしくは他のＫｖファミリー構成員とのヘテロオリゴマーとして存在するか、または、β−サブユニットとの複合体として存在し得る。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモ−もしくはヘテロ−オリゴマーまたはβ−サブユニットとの複合体中のＫｖ１．５を遮断し得る。
【００７９】
Ｋｖ１．５アッセイ
高スループットＫｖ１．５プレーナパッチクランプアッセイは組織的一次スクリーンである。このアッセイは、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認しその効力の機能測定値を与える。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５ならびに他の電位依存性イオンチャンネルにこの計器を使用することを記載している。
【００８０】
ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルアルファサブユニットを安定に発現しているヒト心臓からクローニングしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌのＧ−４１８スルフェートを補充したハムのＦ１２培地で９０−１００％の単層集密状態まで増殖させる。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処理することによって継代培養し、次いでリン酸塩緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）に浮遊させ、遠心分離する。細胞ペレットをＰＢＳに再浮遊させ、得られた浮遊液をＩｏｎ ＷｏｒｋｓＴＭ ＨＴ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの細胞貯蔵庫に入れる。
【００８１】
電気生理学記録は、１００ｍＭのＫ−グルコネート、４０ｍＭのＫＣｌ、３．２ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有するｐＨ７．３に調整した細胞内溶液で行う。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）は３０ｍｇ／ｍｌの予製液として調製し、内部バッファ溶液で０．１ｍｇ／ｍｌの最終使用濃度に希釈する。外部溶液は、ダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、０．９０ｍＭのＣａＣｌ２、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫ３ＰＯ４、０．５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１３８ｍＭのＮａＣｌ、８．１０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含有し、ｐＨ７．４を有している。全部の化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭ予製液として調製する。化合物を外部バッファで希釈し、次いで薬剤プレートから実験中のパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６容量％）。
【００８２】
Ｋｖｌ．５イオン電流は室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングする。全部の実験で、漏れコンダクタンスを測定するために試験パルスの２００ｍｓ前に１６０ｍｓの超分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加することによって漏洩消去を行った。
パッチクランプ刺激は以下のプロトコルで行う。
１．パッチプレートウェルに３．５μＬの外部バッファを充填する。
２．プレーナマイクロピペットのホール抵抗（Ｒｐ）を、各ホールに１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を印加することによって測定する（ホールテスト）。
３．細胞をピペットでパッチプレートに注入し、各パッチプレートウェルの底部に１−２μｍ孔との間に高抵抗シールを形成する。シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を測定するためにシールテストスキャンを行う。
４．細胞への電気アクセスを得るために、アンホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底部側に４分間循環させる。
５．パッチプレートの各ウェルに化合物添加前のテストパルスを印加する。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位で１５秒間電圧クランプする。この後に５Ｈｚ刺激パルス列を（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）印加する。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップは外向き（正の）イオン電流を誘発する。
６．パッチプレートの各ウェルに化合物を加える。化合物を５分間インキュベートする。
７．化合物添加後テストパルスのプロトコルを行う。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位で１５秒間電圧クランプする。この後に５Ｈｚ刺激パルス列を（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）印加する。
【００８３】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前および薬剤添加後の対比較を使用して各化合物の阻害効果を決定する。＋４０ｍＶまでの（５Ｈｚのパルス列中の）２７回目の脱分極パルス中のピーク対照電流の阻害％をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。電流を５０％阻害するために要した薬剤の濃度（ＩＣ５０）は、濃度応答データにヒルの式を当てはめることによって算定する：
対照の％＝１００×（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【００８４】
各細胞について４つの測定数値を得る：
１）シール抵抗
２）ベースライン測定値（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極パルス前の５から４５ｍｓ間の−７０ｍＶの平均電流）
３）電流増加測定値（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅から＋４０ｍＶまでの２７回目の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅を減算した値）
４）ピーク電流（＋４０ｍＶまでの５Ｈｚパルス列中の２７回目の脱分極パルス中の最大電流振幅）。
【００８５】
すべての測定値は化合物添加前および添加後の追跡中に得られる。以下の値を示した細胞は以後の分析から除外する：
１）シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）化合物添加前のベースライン測定値が＞＋／−１００ｐＡである。
３）電流増加測定値が＞−０．２ｎＡである。
４）読取り前ピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【００８６】
前出の表に挙げた化合物は上述の高スループットＫｖ１．５プレーナパッチクランプアッセイで３３μＭ以下の濃度で≧２０％阻害を与える。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の対象となる障害、疾患および疾病を治療または予防するために、有効成分化合物を温血動物の体内の作用部位に接触させるいずれかの手段によって投与できる。投与は例えば経口、経皮を含む外用、眼内、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸内、槽内および非経口でよい。本文中に使用した“非経口”という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与モードを表す。
【００８８】
化合物は、医薬品に関連して可用ないずれかの慣用手段によって個別治療薬または合一治療薬として投与できる。化合物は単独で投与することもできるが、一般には選択投与経路および標準製薬行為に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【００８９】
この開示において温血動物は恒常機構を有している動物界の構成員であり、哺乳類および鳥類を含む。
【００９０】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、疾患の程度、併用治療があればその種類、投与頻度および望まれる効果の種類により異なる。一般的に、有効成分化合物の１日用量は約１から５００ｍｇ／日であろう。普通には、１回以上で使用される１０から１００ｍｇ／日の用量が所望結果を得るために効果的であろう。これらの用量は、上記の障害、疾患および疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍のような心不整脈、卒中およびうっ血性心不全のような血栓塞栓イベント、免疫調節異常のような自己免疫疾患、ならびに、心不全特に拡張期機能低下によって生じる心不全の治療および予防に有効な量である。
【００９１】
免疫調節異常は、全身性ループス・エリテマトーデス、慢性リウマトイド関節炎、Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症を含む様々な種類の自己免疫性および慢性炎症性疾患、ならびに、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーヴス眼病および喘息のような他の障害に存在する。本発明の化合物はこれらの免疫調節異常のような自己免疫障害の治療および予防に有用である。
【００９２】
本発明はまた、心不整脈または血栓塞栓イベントのようなＫｖ１．５阻害によって治療効果が得られるかまたは治療が促進される哺乳動物の状態を治療する医薬を製造するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、心不整脈または血栓塞栓イベントのようなＫｖ１．５阻害によって治療効果が得られるかまたは治療が促進される哺乳動物の状態を予防する医薬を製造するための本発明の化合物の使用を含む。
【００９３】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒および散剤のような固体剤形、または、エリキシル剤、シロップ、エマルション、分散液および懸濁液のような液体剤形で経口投与できる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または溶液のような滅菌液体剤形で非経口投与できる。有効成分を投与するために、外用投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮貼付薬もしくは粉末、眼内投与用の眼科溶液もしくは懸濁液すなわち点眼剤、、吸入もしくは鼻腔内投与用のエアゾールスプレーまたは粉末組成物、または、直腸内もしくは膣内投与用のクリーム、軟膏、スプレーもしくは座薬のような他の剤形も使用できる。
【００９４】
ゼラチンカプセルは、有効成分と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末状担体とを含有する。圧縮錠剤の製造にも同様の希釈剤を使用できる。錠剤およびカプセル剤の双方は、数時間にわたって医薬を連続放出する持続放出製品として製造できる。圧縮錠剤は、不快な味を隠蔽しまた錠剤を外気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされてもよくまたは胃腸管で選択的崩壊を生じるように腸溶コーティングされてもよい。
【００９５】
経口投与用の液体剤形は患者が受け容れ易いように着色料および香味料を含有できる。
【００９６】
一般に、水、適当な油、生理的食塩水、水性デキストロース（グルコース）および類縁の糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類が非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用の溶液は好ましくは、有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤および必要ならば緩衝物質を含有している。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は単独でまたは組合せて適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、ＥＤＴＡナトリウムも使用される。非経口溶液はさらに、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保存料を含有できる。
【００９７】
適当な医薬担体は、この分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００９８】
吸入によって投与するためには、加圧パックまたはネブライザーから送出されるエアゾールスプレーの形態で本発明の化合物を送達するのが便利である。また配合可能粉末として化合物を送達し、粉末組成物を吹入粉末吸入器を用いて吸入してもよい。好ましい吸入用送達システムは計量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは、式Ｉの化合物がフルオロカーボンまたは炭化水素のような適切な噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化することができる。
【００９９】
眼内投与される眼科用製剤は、式Ｉの化合物を適切な眼科用ビヒクル中の適切な重量パーセント溶液または懸濁液として配合し、化合物が眼球表面に十分に長時間接触して化合物が目の角膜領域および内方領域に浸透できるように調製する。
【０１００】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形は非限定的に、硬質および軟質ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁液を含む。
【０１０１】
標準二分割型硬質ゼラチンカプセルのおのおのに１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０１０２】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の有効成分を加えた混合物を調製し、容量形ポンプを用いてゼラチンに注入し、１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し乾燥する。
【０１０３】
１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプンと９８．８ｍｇの乳糖を含有する用量単位となるように慣用の手順に従って多数の錠剤を調製する。
口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適切なコーティングを施してもよい。
【０１０４】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって調製する。溶液に水を加えて注射に適した容量とし、滅菌する。
【０１０５】
経口投与用の水性懸濁液は、各５ｍＬが１００ｍｇの微細分割有効成分、１００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのＵ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように調製する。
【０１０６】
本発明の組成物を別の治療薬と順次進行でまたは同時進行で投与するときにも一般的に同じ剤形を使用できる。薬剤を物理的統合形態で投与するとき、剤形および投与経路は、統合薬剤の適合性に従って選択しなければならない。従って、同時投与という用語は、２種類の薬剤の同時または順次の投与、あるいは、定量統合形態の２種類の有効化合物の投与を含むと理解される。
【０１０７】
本発明の化合物は、単独有効成分として投与することもでき、または、第二有効成分と併用で投与することもできる。第二有効成分としては、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムのようなＫｖ１．５遮断活性を有している他の抗不整脈薬、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドのようなＫｖ１．５阻害活性を有している他の化合物、または、他の心血管薬例えば非限定的にベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなＡＣＥインヒビター、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンのような強心性配糖体、Ｌ−型カルシウムチャンネルブロッカー、Ｔ−型カルシウムチャンネルブロッカー、選択的および非選択的ベータブロッカー、免疫抑制化合物、エンドテリンアンタゴニスト、トロンビンインヒビター、アスピリン、ナプロキセンのようなアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子インヒビター、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロポドグレル、チクロピジン、チロフィバンのようなＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩインヒビター、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれる。本発明の化合物はまた、単独有効成分として、または、ペースメーカーもしくは除細動器と併用して投与できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義にはカリウムチャンネルインヒビターとして有用な化合物に関する。このクラスの化合物は心不整脈などを治療および予防するＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であろう。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は臨床実態のもっとも多い持続性心不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹病率が増加する傾向にある。ＡＦは、命にかかわることはめったにないけれども、心機能を損傷し、うっ血性心不全、血栓塞栓症または心室細動の発症のような合併症につながる。
【０００３】
現行の可用な抗不整脈薬は心室および心房／上室の不整脈を治療するために開発されたものである。悪性の心室不整脈は生命の危機に直結し、緊急な対応が必要である。心室不整脈の薬物療法は、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、および、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤を含むが、これらの薬剤には有意な催不整脈の危険がある。クラスＩおよびＩＩＩのこれらの薬剤は、ＡＦを洞律動に転換しＡＦの再発を防止することを示したが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、死に至る可能性のある心室催不整脈という容認できない危険をもたらし、これによって死亡率は高まるであろう（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ，５５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、心房不整脈を治療するためのより安全でより有効な薬剤の開発という医学界の要望がいまだ満たされていないことをはっきりと示す。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は心伝導または心収縮の機能を有意に低下させずにＡＰＤの選択的延長を引き起こす。心房細動への臨床使用が認可された唯一の選択的クラスＩＩＩ薬剤はドフェチリドであり、この薬剤は、ヒトの心房および心室の双方に見出されるＩＫの高速活動成分であるＩＫｒを遮断することによってその抗不整脈効果を発揮する。（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒブロッカーは伝導自体に影響を及ぼすことなく心房および心室の双方でＡＰＤおよび不応期を延長するので、理論的にはＡＦのような不整脈に有望な治療薬である（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかしながらこれらの薬剤は、低心拍数で催不整脈の危険を増加させる傾向が顕著である。
【０００４】
超高速の遅延整流性Ｋ＋電流ＩＫｕｒはヒトの心房で特定的に観察され心室では観察されなかった。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関現象はＫｖ１．５と命名されたカリウムチャンネルである。ＩＫｕｒはヒト心房の再分極に有意に寄与すると考えられている。
【０００５】
従って、Ｋｖ１．５を遮断する化合物である特異的ＩＫｕｒブロッカーは、現行のクラスＩＩＩ薬剤による治療中に観察される不整脈起動性後脱分極および後天性ＱＴ延長症候群の原因となる心室再分極の遅延を生じることなくヒト心房の再分極を遅延させて不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するであろう。これらの特性を示すＫｖ１．５ブロッカーは記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【０００６】
本発明に記載の化合物はＫｖ１．５アンタゴニストである。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに拮抗作用する式Ｉ：
【化６】
の化合物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、心不整脈などの治療および予防に有用である。式Ｉの化合物と医薬担体とを含む医薬配合物も本発明の範囲に包含される。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【化７】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１０】
式中の、
ＡおよびＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
５）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環
から成るグループから独立に選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｄは、
１）アリール環、または、
２）ヘテロアリール環、
であり、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択されており、
前記アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるか、またはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｅは、
１）アリール環、ここに安定なアリール環原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８−、９−または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
４）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
から成るグループから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
環Ｅの炭素または窒素環原子に結合したＧは、
ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択され、ここにＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンは未置換であるかまたはハロゲンで置換されており、
Ｍは、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）から成るグループから選択され、
Ｒａは出現毎に独立に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、および、
８）ＣＨ２ＯＲ５
から成るグループから選択され、前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲ６から選択された少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ４は出現毎に独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、および、
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から成るグループから選択され、
Ｒ５は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換または置換アリール、
５）未置換または置換複素環、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および、
８）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル
から成るグループから選択されるか、あるいは，Ｒ５がＲ５でジ置換された窒素原子に結合している場合にはＲ５のおのおのが独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、窒素原子が各Ｒ５と一緒になって環を形成しており、
Ｒ６は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換アリール、
８）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）未置換または置換複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、および、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
から成るグループから選択され、
ｍは独立に０、１または２であり、
ｎは出現毎に独立に、０、１、２、３、４、５または６から選択され、但し、ＭがＮ（Ｃ１−６アルキル）であるときはＡがＣ１−１０アルキルでない。
【００１１】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該不飽和ヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００１２】
この実施態様の好ましいグループでは、Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該不飽和ヘテロアリール環が未置換である。
【００１３】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ａが
【化８】
である。
【００１４】
Ａのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００１５】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該ヘテロアリール環が未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環まの安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００１６】
この実施態様の好ましいグループでは、Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、該ヘテロアリール環が未置換である。
【００１７】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ｄが
【化９】
である。
【００１８】
Ｄのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００１９】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、該アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、可変要素Ｇは環炭素原子に結合しており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されている。
【００２０】
この実施態様の好ましいグループでは、Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、該アリールまたはヘテロアリール環が未置換であり、可変要素Ｇは環炭素原子に結合している。
【００２１】
この実施態様のより好ましいグループでは、Ｅ−Ｇが、
【化１０】
から成るグループから選択される。
【００２２】
ＥおよびＥ−Ｇのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２３】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｇが、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−ＣＨ２−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＯＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択される。
【００２４】
Ｇのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２５】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の別の実施態様では、Ｌが、
【化１１】
から成るグループから選択される。
【００２６】
Ｌのこれらのサブセット中の他のすべての可変要素は原定義と同義である。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、
１．２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
２．２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン、
３．Ｎ−［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
４．３−［（１，１−ビフェニル−２−イルオキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
５．［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン、
６．［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール、
７．３−［［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
８．３−［（２−ベンジルフェノキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
９．２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１０．３−｛ピリジン−３−イル［２−ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピリジン、
１１．Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、
１２．Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
１３．３−［［２−（１−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
１４．３−［［２−（２−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
１５．Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
１６．３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１７．４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
１８．Ｎ−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン、
１９．１−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２０．２−（４−クロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２１．２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２２．４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２３．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、
２４．３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
２５．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、および、
２６．３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００２８】
上記に列挙した化合物の構造を以下に示す：
【化１２】
【００２９】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、１つのキラル中心（２つの立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を与える）または２つのキラル中心（４つまでの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）を与える）を有し得る。本発明はすべての光学異性体およびそれらの混合物を包含する。具体的に異なる記述がなければ、１つの異性体に関する記述は可能な異性体のいずれにも通用する。異性体組成物が特定されていない場合には可能なすべての異性体が含まれる。
【００３０】
式Ｉに定義した化合物の互変異性体も本発明の範囲に包含される。例えば、カルボニル− ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化によってヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成し得る。ケト形およびエノール形の双方が本発明の範囲に包含される。
【００３１】
さらに炭素−炭素二重結合をもつ化合物はＺ−およびＥ−形で存在でき、化合物のすべての異性体形態が本発明に包含される。
【００３２】
本発明の化合物はアトロプ異性体、すなわち、キラル回転異性体として存在し得る。本発明はラセミ化したおよび分割されたアトロプ異性体を包含する。
【００３３】
上記に挙げた化合物は後述するＫｖ１．５アッセイの１つ以上で有効である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物の投与を含む、Ｋｖ１．５阻害によってその治療または予防が達成または促進される哺乳動物の状態の治療または予防方法である。
【００３５】
好ましい実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む、哺乳動物の心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍の治療または予防方法である。
【００３６】
別の好ましい実施態様は、卒中のような血栓塞栓イベントの予防方法である。
【００３７】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全の予防方法である。
【００３８】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物で患者を治療する段階を含む、心房細動がある患者に正常な洞律動状態を誘発する方法であり、該方法で誘発される律動は、患者と同様の体格的および年齢的特徴をもつ個人の正常な律動である。
【００３９】
別の好ましい実施態様は、患者の頻拍（すなわち、毎分の拍動例えば１００以上の高心拍数）の治療方法として、請求項１の化合物と組合せた頻拍治療デバイス（例えば、除細動器またはペースメーカー）で患者を治療することを含む方法である。
【００４０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその結晶形もしくは水和物とを含む医薬配合物を包含する。好ましい実施態様は、第二薬剤をさらに含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００４１】
略号の一覧：
ＡＡＳ 原子吸光分光法
ＡＦ 心房細動
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＦＡＡＳ 炎光原子吸光分光法
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＹＳ 溶解液
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬
ＰＢＳ リン酸塩緩衝生理的食塩水
ＲＭＳ 二乗平均平方根偏差
ＲＴ 室温
注釈がある場合を除いて本文中に使用した“アルキル”は、特定した数の炭素原子を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素をすべての異性体も含めて包含する。明細書全体を通じてアルキル基の常用の略号を使用し、例えば、メチルは“Ｍｅ”またはＣＨ３で表し、エチルは“Ｅｔ”またはＣＨ２ＣＨ３で表し、プロピルは“Ｐｒ”またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表し、ブチルは“Ｂｕ”またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表す、などである。例えば“Ｃ１−６アルキル”（または“Ｃ１−Ｃ６アルキル”）は、特定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を全ての異性体も含めて意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のすべてならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを包含する。“Ｃ１−４アルキル”は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。“アルコキシ”という用語は、酸素ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。
【００４２】
“アルケニル”という用語は、二重結合によって結合した少なくとも２つの炭素原子を含有する分枝状および直鎖状の不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは例えば“ＣＨ２ＣＨ２”あるいは“Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２”によって表される。例えば、“Ｃ２−５アルケニル”（または“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”）は、２から５個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルケニル基を意味しており、ペンテニル異性体のすべてならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはエチレニル）を含む。“Ｃ２−３アルケニル”のような類似の用語は同様の意味を有している。
【００４３】
“アルキニル”という用語は、三重結合によって結合した少なくとも２つの炭素原子を含有する分枝状および直鎖状の不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは例えば“ＣＨＣＨ”あるいは“ＨＣ≡ＣＨ”によって表される。例えば、“Ｃ２−５アルキニル”（または“Ｃ２−Ｃ５アルキニル”）は、２から５個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルキニル基を意味しており、ペンチニル異性体のすべてならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチニル）を含む。“Ｃ２−３アルキニル”のような類似の用語は同様の意味を有している。
【００４４】
“未置換の”だけまたは“置換された”だけのように他の具体的な注釈がなければ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は未置換であるか、または、各炭素原子上の１から３個の置換基で置換されている。置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００４５】
“Ｃ０−６アルキル”のような表現中に使用した“Ｃ０”という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、１つの基中の原子の存在数を定義する整数がゼロに等しいとき、この用語は、その隣接原子が直接結合していることを意味する。例えば、構造
【化１３】
において、ｓが０、１または２に等しい整数であるとき、ｓが０ならば構造は
【化１４】
である。
【００４６】
“Ｃ３−８シクロアルキル”（または“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”）という用語は、炭素原子総数３から８のシクロアルカン環を意味する（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。“Ｃ３−７シクロアルキル”、“Ｃ３−６シクロアルキル”および“Ｃ５−７シクロアルキル”という用語は同様の意味を有している。
【００４７】
“不飽和”という用語は、環に関して使用されたとき、最大数の非累積環二重結合を有している環を意味する。“飽和”という用語は、環に関して使用されたとき、部分飽和（少なくとも１つの環二重結合を有するが最大数の環二重結合よりも少ない）または完全飽和（環二重結合を全く有していない）の環を意味する。
【００４８】
“ハロゲン”（または“ハロ”）という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と表す）。
【００４９】
“Ｃ１−６ハロアルキル”（あるいは、“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル”または“ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル”と表す）は、１つ以上のハロゲン置換基をもつ上記に定義のＣ１からＣ６の直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。“Ｃ１−４ハロアルキル”という用語は同様の意味を有している。“Ｃ１−６フルオロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味を有している。適当なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３シリーズ（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を含む。
【００５０】
本文中に使用した“炭素環”という用語（および“炭素環式”または“カルボシクリル”のようなその変形）は、異なる指示がなければ、（ｉ）Ｃ３からＣ８の単環式の飽和または不飽和環、または、（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の二環式の飽和または不飽和環系を表す。（ｉｉ）の環のおのおのは、他方の環から独立するかまたは他方の環に融合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は安定な化合物を形成するいずれかの炭素で分子の残部に結合し得る。融合二環式炭素環は炭素環のサブセットである。すなわち、“融合二環式炭素環”という用語は一般に、各環が飽和または不飽和であり、環系の各環が隣合う２つの炭素原子を共有しているＣ７からＣ１０の二環式環系を表す。一方の環が飽和し他方が飽和している融合二環式炭素環は飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンで他方が飽和している融合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンで他方が不飽和の融合二環式炭素環は不飽和環系である。飽和炭素環はシクロアルキル環と表すこともでき、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどがある。異なる注釈がなければ、炭素環は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。融合二環式炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環で他方の環が飽和または不飽和であり、２つの環が安定な化合物を形成するいずれかの炭素を介して結合した二環式炭素環である。このサブセットの代表例は以下を含む。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
“アリール”という用語は、芳香族モノ−およびポリ−炭素環式環系を表し、多環系の個々の炭素環は単結合を介して互いに融合または結合している。適当なアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニレニルを含む。
【００５３】
“複素環”という用語（および“複素環式”または“ヘテロシクリル”のようなその変形）は広義には、（ｉ）安定な４−から８−員環の飽和または不飽和の単環式環、または、（ｉｉ）安定な７−から１２−員環の二環式環系を表す。（ｉｉ）の各環は架橋、融合またはスピロシクリックであり、独立に飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系が、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子（たとえば、１から６個のヘテロ原子または１から４個のヘテロ原子）と、バランス数の炭素原子とを含有する（単環式環は典型的には少なくとも１つの炭素原子を有しており環系は典型的には少なくとも２個の炭素原子を有している）。ヘテロ原子である窒素およびイオウの１つ以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の１つ以上は場合により第四級化されている。複素環は、結合によって安定な構造を形成できるヘテロ原子または炭素原子のいずれかに結合できる。複素環が置換基を有するとき、置換基は、安定な化学構造を形成できるならばヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず環のいずれかの原子に結合できると理解される。
【００５４】
“未置換の”だけまたは“置換された”だけのように具体的に他の注釈がなければ、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は未置換であるかまたは置換されている。本文中に使用した“置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”、“置換アリール”および“置換複素環”という用語は、化合物の残部への結合点以外に１から４個の置換基を有している環状基を含意する。好ましくは置換基が、非限定的にハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含むグループから選択される。
【００５５】
飽和複素環系は、複素環の１つのサブセットを形成する。すなわち、“飽和複素環式”という用語は一般に、環系（単環式または多環式）が飽和している上記に定義の複素環を表す。“飽和複素環”という用語は、４から８員環の飽和単環式環、または、安定な７から１２員環の二環式環系を表し、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子から構成されている。代表例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキシニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ピペラジノンおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）を含む。
【００５６】
ヘテロ芳香族系は複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、“ヘテロ芳香族”（あるいは“ヘテロアリール”）という用語は一般に、全環系（単環式または多環式）が芳香環系である上記に定義の複素環を表す。“ヘテロ芳香環”という用語は、５もしくは６員環の単環式芳香環または７から１２員環の二環系を表し、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子とから構成されている。少なくとも１つの窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環の場合（例えば、ピリジン）、このような置換基がＮ−オキシドを形成してもよい。ヘテロ芳香環の代表例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００５７】
二環式複素環の代表例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ピリジノン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１６】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち
【化１７】
）、および、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１８】
）を含む。あるいは、本文中のいくつかの文脈で
【化１９】
は、隣り合う２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと表される。
【００５８】
明白な否定の記述がなければ、“飽和”環は部分飽和環または完全飽和環である。例えば、“飽和単環式Ｃ６炭素環”はシクロヘキサンを表す。
【００５９】
明白な否定の記述がなければ、本文中に引用したすべての範囲は両端値を含む。例えば、“１から４個のヘテロ原子”を含有すると記述された複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
【００６０】
本発明の化合物を図示および記述するいずれかの成分またはいずれかの式中にいずれかの可変要素が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎のその定義から独立している。また、置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を形成するときに限って許容される。
【００６１】
“置換された”という用語（例えば、“１つ以上の置換基で場合により置換されたアリール”）は、単置換および多置換（同一部位の多置換を含む）が化学的に許容される範囲内の指定置換基によるモノ置換およびポリ置換を含む。
【００６２】
Ｎ−オキシド部分例えばピリジルＮ−オキシド部分を有している本発明の化合物中でＮ−オキシド部分は慣用の表示法を使用して構造的に図示される。例えばピリジル−Ｎ−オキシド部分は構造的に
【化２０】
として表され、双方は等価の意味を有している。
【００６３】
反復項例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ［式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義された可変要素であり、Ｒｊは定義された可変要素である］を有する項を含む可変定義の場合，Ｒｉの意味は出現毎に異なってもよく、Ｒｊの意味は出現毎に異なってもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊがメチル、エチル、プロピルおよびブチルから成るグループから独立に選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は
【化２１】
であり得る。
【００６４】
医薬的に許容される塩は金属（無機）塩および有機塩の双方を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８（１９８５）にこれらの塩のリストが与えられている。物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて適切な塩の形態が選択されることは当業者に公知である。医薬的に許容される塩が非限定的に、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩のような無機酸の塩、または、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩およびステアリン酸塩のような有機酸の塩を含むことは当業者に理解されよう。同じく医薬的に許容されるカチオンは非限定的に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に第二級アミンとのアンモニウム塩）を含む。上記に挙げた理由から本発明の好ましい塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩を含む。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００６５】
本発明の化合物の製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。他の合成プロトコルは当業者にきわめて明らかであろう。スキームおよび実施例は式Ｉの化合物の製造例であり、特許請求の範囲に記載の本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。以下に記載の実施例は本発明の別の実施態様を含む。
【００６６】
【化２２】
【００６７】
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記の定義と同義である。
【実施例１】
【００６８】
【化２３】
【００６９】
３−（２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１−３）
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１−１）の製造
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１９８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１５分間撹拌した。次に２，３−ジクロロピリジン（２６４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加温した。ベンゾキサジンが完全になくなるまで２４時間超を要して定期的にＮａＨを少量ずつ（〜１０ｍｇ）および追加量の９０ｍｇの２，３−ジクロロピリジンを添加した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸で中和し、次に、ＮａＨＣＯ３溶液次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。１０−１５％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによってこの残渣を精製すると標題化合物が粘性油として生成し、ゆっくりと凝固した（１６８ｍｇ，４６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２４７．０。
【００７０】
［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン（１−２）の製造
無水ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（ジピリジン−３−イルメチル）アミン（１３９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ） ドイツ特許ＤＥ ２４４７２５８（１９７６）の手順に従って製造）および４−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１８３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（９１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。容器を隔壁キャップでシールし、ガス抜きし（３×）、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、メチレンクロリドで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が透明ガラスとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（２Ｈ，ｓ），８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄＪ＝４．６，７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３９６．２。
【００７１】
２−（２．３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１−３）の製造
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン（８２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に６０％水素化ナトリウム／鉱油（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。１時間超でヨウ化メチル（３滴）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸で中和し、水洗した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２０−９０％アセトン／ヘキサン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：４１０．２。
【００７２】
【化２４】
【００７３】
ｘはハロゲンである。
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記と同義である。
【実施例２】
【００７４】
【化２５】
【００７５】
２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（２−２）
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（０．９０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）および３−［クロロ（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン（２−１）（０．８２ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって固体を精製すると、２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（２−２）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４３．２、測定値：３４３．０。
【００７６】
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２−３）
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（５９ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（６３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって残渣を精製すると、４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２−３）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９７．５、測定値：３９７．１。
【００７７】
以下に記載の方法を使用して本発明の代表的化合物を評価し、本発明の化合物がＫｖ１．５アッセイで活性を示すことを知見し、Ｋｖ１．５インヒビターおよび抗不整脈薬として効用を有することを証明および確認した。この種の化合物は前進的速度依存性を示し、脱分極速度または心拍数が増加したときに外向きＫ＋電流をほとんどまたは優先的に遮断する。このような化合物は後述するような電気生理学試験で同定できる。例えば、１Ｈｚおよび３Ｈｚの周波数で送出される脱分極パルス列中で、３Ｈｚの１０秒パルス列中に観察される遮断の量が１Ｈｚで観察される遮断の量よりも多いならば、遮断は“速度依存性”である。Ｋｖ１．５ブロッカーはまた、外向きＫ＋電流の遮断が使用量に伴ってまたは心臓細胞の反復的脱分極中に増加する使用量依存性を示す。遮断の使用量依存性は大抵は、所与の速度または周波数のパルス列またはパルスシーケンス中の連続する各脱分極と共に生じる。例えば、１Ｈｚの周波数の１０の脱分極パルス列中で、列の１０番目のパルスの遮断の量が列の最初のパルスの遮断の量よりも多いならば、遮断は“使用量依存性”である。Ｋｖ１．５ブロッカーは使用量依存性および速度依存性の双方を示す。
【００７８】
Ｋｖ１．５ブロッカーはまた、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモットまたはヤギを非限定的に含む様々な種の心筋細胞または他の組織を使用する先天性ＩＫｕｒの電気生理学試験によって同定し得る。先天性組織中のＫｖ１．５はホモオリゴマーとしてもしくは他のＫｖファミリー構成員とのヘテロオリゴマーとして存在するか、または、β−サブユニットとの複合体として存在し得る。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモ−もしくはヘテロ−オリゴマーまたはβ−サブユニットとの複合体中のＫｖ１．５を遮断し得る。
【００７９】
Ｋｖ１．５アッセイ
高スループットＫｖ１．５プレーナパッチクランプアッセイは組織的一次スクリーンである。このアッセイは、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認しその効力の機能測定値を与える。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５ならびに他の電位依存性イオンチャンネルにこの計器を使用することを記載している。
【００８０】
ヒトＫｖ１．５カリウムチャンネルアルファサブユニットを安定に発現しているヒト心臓からクローニングしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍｌのＧ−４１８スルフェートを補充したハムのＦ１２培地で９０−１００％の単層集密状態まで増殖させる。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処理することによって継代培養し、次いでリン酸塩緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）に浮遊させ、遠心分離する。細胞ペレットをＰＢＳに再浮遊させ、得られた浮遊液をＩｏｎ ＷｏｒｋｓＴＭ ＨＴ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの細胞貯蔵庫に入れる。
【００８１】
電気生理学記録は、１００ｍＭのＫ−グルコネート、４０ｍＭのＫＣｌ、３．２ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有するｐＨ７．３に調整した細胞内溶液で行う。アンホテリシン（Ｓｉｇｍａ）は３０ｍｇ／ｍｌの予製液として調製し、内部バッファ溶液で０．１ｍｇ／ｍｌの最終使用濃度に希釈する。外部溶液は、ダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、０．９０ｍＭのＣａＣｌ２、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫ３ＰＯ４、０．５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１３８ｍＭのＮａＣｌ、８．１０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含有し、ｐＨ７．４を有している。全部の化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭ予製液として調製する。化合物を外部バッファで希釈し、次いで薬剤プレートから実験中のパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６容量％）。
【００８２】
Ｋｖｌ．５イオン電流は室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ〜１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングする。全部の実験で、漏れコンダクタンスを測定するために試験パルスの２００ｍｓ前に１６０ｍｓの超分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加することによって漏洩消去を行った。
パッチクランプ刺激は以下のプロトコルで行う。
１．パッチプレートウェルに３．５μＬの外部バッファを充填する。
２．プレーナマイクロピペットのホール抵抗（Ｒｐ）を、各ホールに１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を印加することによって測定する（ホールテスト）。
３．細胞をピペットでパッチプレートに注入し、各パッチプレートウェルの底部に１−２μｍ孔との間に高抵抗シールを形成する。シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を測定するためにシールテストスキャンを行う。
４．細胞への電気アクセスを得るために、アンホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底部側に４分間循環させる。
５．パッチプレートの各ウェルに化合物添加前のテストパルスを印加する。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位で１５秒間電圧クランプする。この後に５Ｈｚ刺激パルス列を（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）印加する。＋４０ｍＶまでの膜電位ステップは外向き（正の）イオン電流を誘発する。
６．パッチプレートの各ウェルに化合物を加える。化合物を５分間インキュベートする。
７．化合物添加後テストパルスのプロトコルを行う。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−８０ｍＶの膜保持電位で１５秒間電圧クランプする。この後に５Ｈｚ刺激パルス列を（＋４０ｍＶまでの１５０ｍｓ脱分極×２７回）印加する。
【００８３】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前および薬剤添加後の対比較を使用して各化合物の阻害効果を決定する。＋４０ｍＶまでの（５Ｈｚのパルス列中の）２７回目の脱分極パルス中のピーク対照電流の阻害％をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。電流を５０％阻害するために要した薬剤の濃度（ＩＣ５０）は、濃度応答データにヒルの式を当てはめることによって算定する：
対照の％＝１００×（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１。
【００８４】
各細胞について４つの測定数値を得る：
１）シール抵抗
２）ベースライン測定値（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極パルス前の５から４５ｍｓ間の−７０ｍＶの平均電流）
３）電流増加測定値（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅から＋４０ｍＶまでの２７回目の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅を減算した値）
４）ピーク電流（＋４０ｍＶまでの５Ｈｚパルス列中の２７回目の脱分極パルス中の最大電流振幅）。
【００８５】
すべての測定値は化合物添加前および添加後の追跡中に得られる。以下の値を示した細胞は以後の分析から除外する：
１）シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２）化合物添加前のベースライン測定値が＞＋／−１００ｐＡである。
３）電流増加測定値が＞−０．２ｎＡである。
４）読取り前ピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【００８６】
前出の表に挙げた化合物は上述の高スループットＫｖ１．５プレーナパッチクランプアッセイで３３μＭ以下の濃度で≧２０％阻害を与える。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の対象となる障害、疾患および疾病を治療または予防するために、有効成分化合物を温血動物の体内の作用部位に接触させるいずれかの手段によって投与できる。投与は例えば経口、経皮を含む外用、眼内、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸内、槽内および非経口でよい。本文中に使用した“非経口”という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与モードを表す。
【００８８】
化合物は、医薬品に関連して可用ないずれかの慣用手段によって個別治療薬または合一治療薬として投与できる。化合物は単独で投与することもできるが、一般には選択投与経路および標準製薬行為に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【００８９】
この開示において温血動物は恒常機構を有している動物界の構成員であり、哺乳類および鳥類を含む。
【００９０】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、疾患の程度、併用治療があればその種類、投与頻度および望まれる効果の種類により異なる。一般的に、有効成分化合物の１日用量は約１から５００ｍｇ／日であろう。普通には、１回以上で使用される１０から１００ｍｇ／日の用量が所望結果を得るために効果的であろう。これらの用量は、上記の障害、疾患および疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍のような心不整脈、卒中およびうっ血性心不全のような血栓塞栓イベント、免疫調節異常のような自己免疫疾患、ならびに、心不全特に拡張期機能低下によって生じる心不全の治療および予防に有効な量である。
【００９１】
免疫調節異常は、全身性ループス・エリテマトーデス、慢性リウマトイド関節炎、Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症を含む様々な種類の自己免疫性および慢性炎症性疾患、ならびに、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーヴス眼病および喘息のような他の障害に存在する。本発明の化合物はこれらの免疫調節異常のような自己免疫障害の治療および予防に有用である。
【００９２】
本発明はまた、心不整脈または血栓塞栓イベントのようなＫｖ１．５阻害によって治療効果が得られるかまたは治療が促進される哺乳動物の状態を治療する医薬を製造するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、心不整脈または血栓塞栓イベントのようなＫｖ１．５阻害によって治療効果が得られるかまたは治療が促進される哺乳動物の状態を予防する医薬を製造するための本発明の化合物の使用を含む。
【００９３】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒および散剤のような固体剤形、または、エリキシル剤、シロップ、エマルション、分散液および懸濁液のような液体剤形で経口投与できる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または溶液のような滅菌液体剤形で非経口投与できる。有効成分を投与するために、外用投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮貼付薬もしくは粉末、眼内投与用の眼科溶液もしくは懸濁液すなわち点眼剤、、吸入もしくは鼻腔内投与用のエアゾールスプレーまたは粉末組成物、または、直腸内もしくは膣内投与用のクリーム、軟膏、スプレーもしくは座薬のような他の剤形も使用できる。
【００９４】
ゼラチンカプセルは、有効成分と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末状担体とを含有する。圧縮錠剤の製造にも同様の希釈剤を使用できる。錠剤およびカプセル剤の双方は、数時間にわたって医薬を連続放出する持続放出製品として製造できる。圧縮錠剤は、不快な味を隠蔽しまた錠剤を外気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされてもよくまたは胃腸管で選択的崩壊を生じるように腸溶コーティングされてもよい。
【００９５】
経口投与用の液体剤形は患者が受け容れ易いように着色料および香味料を含有できる。
【００９６】
一般に、水、適当な油、生理的食塩水、水性デキストロース（グルコース）および類縁の糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類が非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用の溶液は好ましくは、有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤および必要ならば緩衝物質を含有している。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は単独でまたは組合せて適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、ＥＤＴＡナトリウムも使用される。非経口溶液はさらに、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保存料を含有できる。
【００９７】
適当な医薬担体は、この分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００９８】
吸入によって投与するためには、加圧パックまたはネブライザーから送出されるエアゾールスプレーの形態で本発明の化合物を送達するのが便利である。また配合可能粉末として化合物を送達し、粉末組成物を吹入粉末吸入器を用いて吸入してもよい。好ましい吸入用送達システムは計量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは、式Ｉの化合物がフルオロカーボンまたは炭化水素のような適切な噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化することができる。
【００９９】
眼内投与される眼科用製剤は、式Ｉの化合物を適切な眼科用ビヒクル中の適切な重量パーセント溶液または懸濁液として配合し、化合物が眼球表面に十分に長時間接触して化合物が目の角膜領域および内方領域に浸透できるように調製する。
【０１００】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形は非限定的に、硬質および軟質ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁液を含む。
【０１０１】
標準二分割型硬質ゼラチンカプセルのおのおのに１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０１０２】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の有効成分を加えた混合物を調製し、容量形ポンプを用いてゼラチンに注入し、１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し乾燥する。
【０１０３】
１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプンと９８．８ｍｇの乳糖を含有する用量単位となるように慣用の手順に従って多数の錠剤を調製する。
口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適切なコーティングを施してもよい。
【０１０４】
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって調製する。溶液に水を加えて注射に適した容量とし、滅菌する。
【０１０５】
経口投与用の水性懸濁液は、各５ｍＬが１００ｍｇの微細分割有効成分、１００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのＵ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように調製する。
【０１０６】
本発明の組成物を別の治療薬と順次進行でまたは同時進行で投与するときにも一般的に同じ剤形を使用できる。薬剤を物理的統合形態で投与するとき、剤形および投与経路は、統合薬剤の適合性に従って選択しなければならない。従って、同時投与という用語は、２種類の薬剤の同時または順次の投与、あるいは、定量統合形態の２種類の有効化合物の投与を含むと理解される。
【０１０７】
本発明の化合物は、単独有効成分として投与することもでき、または、第二有効成分と併用で投与することもできる。第二有効成分としては、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムのようなＫｖ１．５遮断活性を有している他の抗不整脈薬、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドのようなＫｖ１．５阻害活性を有している他の化合物、または、他の心血管薬例えば非限定的にベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなＡＣＥインヒビター、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンのような強心性配糖体、Ｌ−型カルシウムチャンネルブロッカー、Ｔ−型カルシウムチャンネルブロッカー、選択的および非選択的ベータブロッカー、免疫抑制化合物、エンドテリンアンタゴニスト、トロンビンインヒビター、アスピリン、ナプロキセンのようなアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ類、ワルファリン、Ｘａ因子インヒビター、低分子量ヘパリン、未分画ヘパリン、クロポドグレル、チクロピジン、チロフィバンのようなＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩインヒビター、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれる。本発明の化合物はまた、単独有効成分として、または、ペースメーカーもしくは除細動器と併用して投与できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＡおよびＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
５）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環
から成るグループから独立に選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリールまたは複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｄは、
１）アリール環、または、
２）ヘテロアリール環、
であり、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択されており、
前記アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるか、またはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｅは、
１）アリール環、ここに安定なアリール環原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環から成るグループから選択される、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
４）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
から成るグループから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
環Ｅの炭素または窒素環原子に結合したＧは、
ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択され、ここにＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンは未置換であるかまたはハロゲンで置換されており、
Ｍは、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）から成るグループから選択され、
Ｒａは出現毎に独立に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、および、
８）ＣＨ２ＯＲ５
から成るグループから選択され、前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲ６から選択された少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ４は出現毎に独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、および、
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から成るグループから選択され、
Ｒ５は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換または置換アリール、
５）未置換または置換複素環、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および、
８）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル
から成るグループから選択されるか、あるいは，Ｒ５がＲ５でジ置換された窒素原子に結合している場合にはＲ５のおのおのが独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、窒素原子が各Ｒ５と一緒になって環を形成しており、
Ｒ６は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換アリール、
８）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）未置換または置換複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、および、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
から成るグループから選択され、
ｍは独立に０、１または２であり、
ｎは出現毎に独立に、０、１、２、３、４、５または６から選択され、但し、ＭがＮ（Ｃ１−６アルキル）であるときはＡがＣ１−１０アルキルでない］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項２】
Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、前記ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、前記不飽和ヘテロアリール環が未置換である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項３】
Ａが
【化２】
である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項４】
Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、前記ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、前記不飽和ヘテロアリール環が未置換である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項５】
Ｄが
【化３】
であり、
Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、前記アリールまたはヘテロアリール環が未置換であり、可変要素Ｇが環炭素原子に結合している請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項６】
Ｅ−Ｇが、
【化４】
から成るグループから選択される請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項７】
Ｇが、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−ＣＨ２−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＯＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−Ｌ、および、
−Ｌから成るグループから選択され、Ｌが、
【化５】
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項８】
２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−［（１，１−ビフェニル−２−イルオキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン、
［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール、
３−［［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
３−［（２−ベンジルフェノキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−｛ピリジン−３−イル［２−ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピリジン、
Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［［２−（１−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
３−［［２−（２−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
Ｎ−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン、
１−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−クロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、
３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、および、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
心不整脈または血栓塞栓イベントの治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその結晶形または水和物とを含む医薬配合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＡおよびＬは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択される、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
５）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環
から成るグループから独立に選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリールまたは複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｄは、
１）アリール環、または、
２）ヘテロアリール環、
であり、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環
から成るグループから選択されており、
前記アリールまたはヘテロアリール環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるか、またはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Ｅは、
１）アリール環、ここに安定なアリール環原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
２）ヘテロアリール環、ここに、ヘテロアリール環との結合点は炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ５員環の不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ６員環の不飽和単環、および、
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子環原子をもつ８、９または１０員環の飽和または不飽和二環から成るグループから選択される、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、並びに
４）Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１、２または３個のヘテロ原子環原子をもつ４から６員環の飽和複素環、ここに安定な原子は独立して未置換であるかまたはＲ４から選択された基で置換されている、
から成るグループから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび飽和複素環は未置換であるかまたはＲ４でモノ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でジ置換されるか、Ｒ４から独立に選択された基でトリ置換されるかまたはＲ４から独立に選択された基でテトラ置換されており、ヘテロアリール環または複素環の安定なＳまたはＮ原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
環Ｅの炭素または窒素環原子に結合したＧは、
ハロゲン、
−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｏ−Ｌ、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキレン−Ｌ、および、
−Ｌ
から成るグループから選択され、ここにＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンは未置換であるかまたはハロゲンで置換されており、
Ｍは、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）から成るグループから選択され、
Ｒａは出現毎に独立に、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）ＯＲ５、および、
８）ＣＨ２ＯＲ５
から成るグループから選択され、前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲ６から選択された少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ４は出現毎に独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ５）２（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、および、
２５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲａ２）（ＣＲａ３）
から成るグループから選択され、
Ｒ５は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換または置換アリール、
５）未置換または置換複素環、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および、
８）未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル
から成るグループから選択されるか、あるいは，Ｒ５がＲ５でジ置換された窒素原子に結合している場合にはＲ５のおのおのが独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、窒素原子が各Ｒ５と一緒になって環を形成しており、
Ｒ６は出現毎に独立に、
１）水素、
２）未置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）オキソ、
５）ＯＲ５、
６）ＣＦ３、
７）未置換または置換アリール、
８）未置換または置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
９）未置換または置換複素環、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１３）ＣＮ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１７）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２１）ＮＯ２、
２２）Ｎ（Ｒ５）２、
２３）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、および、
２４）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
から成るグループから選択され、
ｍは独立に０、１または２であり、
ｎは出現毎に独立に、０、１、２、３、４、５または６から選択され、但し、ＭがＮ（Ｃ１−６アルキル）であるときはＡがＣ１−１０アルキルでない］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項２】
Ａがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、前記ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、前記不飽和ヘテロアリール環が未置換である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項３】
Ａが
【化２】
である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項４】
Ｄがヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であり、前記ヘテロアリール環がＮ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環であり、前記不飽和ヘテロアリール環が未置換である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項５】
Ｄが
【化３】
であり、
Ｅが、
１）アリール環、および、
２）ヘテロアリール環
から成るグループから選択され、ヘテロアリール環との結合点が炭素原子または窒素原子であり、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、ＯまたはＳから成るグループから選択された１、２、３または４個のヘテロ原子をもつ６員環の不飽和単環から成るグループから選択され、前記アリールまたはヘテロアリール環が未置換であり、可変要素Ｇが環炭素原子に結合している請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項６】
Ｅ−Ｇが、
【化４】
から成るグループから選択される請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項７】
Ｇが、
ハロゲン、
−ＮＨ−Ｌ、
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−ＣＨ２−Ｌ、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｌ、
−ＯＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−Ｌ、および、
−Ｌから成るグループから選択され、Ｌが、
【化５】
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
【請求項８】
２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−Ｎ−（ジピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン、
３−［（１，１−ビフェニル−２−イルオキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン、
［２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール、
３−［［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
３−［（２−ベンジルフェノキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−｛ピリジン−３−イル［２−ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピリジン、
Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［［２−（１−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
３−［［２−（２−ナフチル）フェノキシ］（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、
Ｎ−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン、
１−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−クロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン、
４−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、
３−［３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、および、
３−（ジピリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
心不整脈または血栓塞栓イベントの治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその結晶形または水和物とを含む医薬配合物。
【公表番号】特表２００９−５２５３３６（Ｐ２００９−５２５３３６Ａ）
【公表日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３２９８（Ｐ２００８−５５３２９８）
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８９７４３
【国際公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８９７４３
【国際公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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