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カリケアマイシン誘導体のコンバージェント合成方法
説明

カリケアマイシン誘導体のコンバージェント合成方法

【課題】増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、式(I)のカリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法を記載する。本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、カリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法を記載する。請求されている方法は、増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、二官能性および三官能性リンカー中間体を使用する、カリケアマイシン誘導体および同様の類似体のコンバージェント合成方法(convergent synthesis)を記載する。
【背景技術】
【0002】
カリケアマイシンまたはLL−E33288複合体として一纒めにして知られている抗菌物質および抗腫瘍剤の優れたファミリーは、特許文献1(1990年)に開示されている。化合物は、適切なチオールと反応してジスルフィドを形成することができると同時に、ヒドラジドまたは同様の求核試薬などの官能基を導入することができるメチルトリスルフィドを含む。カリケアマイシンとのこの反応の例は、特許文献2に所与されている。特許文献3は、LL−E33288複合体のジスルフィド化合物の目標とする形を調製する方法に関する。リンカーである4−(4−アセチル−フェノキシ)ブタン酸を、カリケアマイシンN−アセチルガンマジメチルヒドラジドと縮合させて、カルボン酸−ヒドラゾンを得、これをN−ヒドロキシスクシンイミドとさらに処理して、選択された生体高分子と結合できる状態のOSuエステル(N−スクシンイミジルオキシ)を得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許第4970198号明細書
【特許文献2】米国特許第5053394号明細書
【特許文献3】米国特許第5770701号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
カリケアマイシン誘導体を構築するためのこれまでに開示されている合成方法は、低い全収率を有する合成ステップを含む複数のカリケアマイシンによって複雑になっている。カリケアマイシン部分は、本質的に毒性であり、合成目標の一部に既に毒性がある場合には、安全注意事項を増加する必要があり、合成ステップのそれぞれの生成物の操作中および精製中に、これらを遵守しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【0005】
請求されている方法は、増加した収率を有するカリケアマイシン部分を含む、より少ないステップの方法を提供する。
【0006】
本明細書で論じられているのは、式(I)
【化65】

[式中、
Zは、
【0007】
【化66】

からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【0008】
【化67】

であり;

【0009】
【化68】

またはCHであり;

【0010】
【化69】

またはHであり;

【0011】
【化70】

またはHであり;

【0012】
【化71】

またはHであり;
またはRは、Hまたは
【0013】
【化72】

であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
のカリケアマイシン誘導体を調製する方法であって、
a.式
【0014】
【化73】

のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【0015】
【化74】

の2重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約1.2:1の比率で存在するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、少なくとも3倍モル過剰の、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【0016】
【化75】

[式中、Zは上記に定義されている]
の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
d.ステップで形成された3重リンカー−活性化エステルを、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させて、下記式
【0017】
【化76】

の活性化エステルを生成し、ここで、ステップcにおける3重リンカー−活性化エステルとCH−S−S−S−W’とは3.3:1の比率であり、反応の温度は5℃以下であるステップと、
e.ステップ(d)の活性化エステルを単離し、精製して、式(I)
【0018】
【化77】

の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法である。
【0019】
論じられているさらなる方法は、式(I)
【0020】
【化78】

[式中、
Zは、
【0021】
【化79】

からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【0022】
【化80】

であり;

【0023】
【化81】

またはCHであり;

【0024】
【化82】

またはHであり;

【0025】
【化83】

またはHであり;

【0026】
【化84】

またはHであり;
またはRは、Hまたは
【0027】
【化85】

であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
a.式
【0028】
【化86】

のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【0029】
【化87】

の2重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約1.2:1の比率で存在するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、不活性有機溶媒中で反応させるステップと、
d.ステップ(c)の化合物を、少なくとも3倍モル過剰の、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させ、精製して、式(I)
【0030】
【化88】

の化合物を得るステップと
を含む方法である。
【0031】
さらなる方法は、式(I)
【0032】
【化89】

[式中、
Zは、
【0033】
【化90】

からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【0034】
【化91】

であり;

【0035】
【化92】

またはCHであり;

【0036】
【化93】

またはHであり;

【0037】
【化94】

またはHであり;

【0038】
【化95】

またはHであり;
またはRは、Hまたは
【0039】
【化96】

であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の化合物の調製を含み、
a.式
【0040】
【化97】

のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【0041】
【化98】

の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、少なくともN−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【0042】
【化99】

[式中、Zは上記に定義されている]
の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
d.ステップcにおける3重リンカー−活性化エステルを、塩基または有機塩基の存在下で、CH−S−S−S−W’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
【0043】
【化100】

の活性化エステルを生成するステップと、
e.ステップ(d)の活性化エステルを単離し、精製して、式(I)
【0044】
【化101】

の化合物を得るステップとを含む。
【0045】
本方法は、約pH7.0から9.0の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含むステップの精製を含む。
【0046】
本方法は、
alkが3個の炭素原子であり;
Spが−O−であり;
がメチルであり;
Arが非置換1,4−フェニレンであり;
Spが4個の炭素原子であり;
がHであり;
QがNNHC(O)−であり;

【0047】
【化102】

であり;

【0048】
【化103】

であり;
がCであり;
’が−C(O)−Rであり;
Rがメチルであり;
Zが
【0049】
【化104】

であることを含む。
【0050】
本方法は、Alkが2から5個の炭素原子のアルキレンであり、Spが酸素原子であることを含むが、これに限定されない。
【0051】
本方法は、Alkが3個の炭素原子のアルキレンであることを含むが限定されない。
【0052】
本方法は、Zが1から3個の炭素原子のアルキルであることを含むが限定されない。
【0053】
本方法は、Arが、1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレン、または1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであることを含むが限定されない。
【0054】
本方法は、Arが1,4−フェニレンであることを含むが限定されない。
【0055】
本方法は、Qが−NNHCO−であることを含むが限定されない。
【0056】
本方法は、Spが、直鎖または分枝鎖の、1から12個の炭素原子の2価または3価のアルキル基であることを含むが限定されない。
【0057】
本方法は、Spが、直鎖または分枝鎖の、1から6個の炭素原子の2価または3価のアルキル基であることを含むが限定されない。
【0058】
本方法は、アルコール溶媒がメタノールであることを含むが限定されない。
【0059】
本方法は、不活性溶媒がアセトニトリルであることを含むが限定されない。
【0060】
本方法は、アルキルカルボン酸が酢酸であることを含むが限定されない。
【0061】
本方法は、不活性有機溶媒がアセトニトリルであることを含むが限定されない。
【0062】
本方法は、Zが
【0063】
【化105】

であることを含むが限定されない。
【0064】
本明細書で論じられているのは、式
【0065】
【化106】

[式中、
Zは、
【0066】
【化107】

からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【0067】
【化108】

であり;

【0068】
【化109】

またはCHであり;

【0069】
【化110】

またはHであり;

【0070】
【化111】

またはHであり;

【0071】
【化112】

またはHであり;
またはRは、Hまたは
【0072】
【化113】

であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NHNCONH−、−NNCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の3重リンカー−活性化エステルを調製する方法であって、
a.式
【0073】
【化114】

のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【0074】
【化115】

の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)からの2重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、CH−S−S−S−W’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
【0075】
【化116】

の2重リンカー−メチルトリチオ化合物を生成するステップと、
d.ステップ(c)の単離された2重リンカー−メチルトリチオ化合物を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【0076】
【化117】

の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと
を含む方法である。
【0077】
本明細書で提示されているのは、式
【0078】
【化118】

[式中、
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−および−NNHCONH−からなる群から選択され;
Zは、
【0079】
【化119】

からなる群から選択される]
の三官能性リンカー中間体の調製方法であって、
a.式
【0080】
【化120】

のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【0081】
【化121】

の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%DMFを含む不活性溶媒中で反応させて、式
【0082】
【化122】

の三官能性リンカー中間体を生成するステップと
を含む方法である。
【0083】
本明細書で使用されている用語は、本発明の状況内および各用語が使用される特定の状況では、一般に、当技術分野における通常の意味を有する。ある種の用語が本明細書中の以下または他所に論じられているのは、本発明の化合物、組成物および方法ならびにそれらを製造および使用する方法を記載する際に、従事者に追加の手引きを提供するためである。その上、同じことが2つ以上の手段で言えることは認識されるであろう。その結果として、本明細書で論じられている任意の1つまたは複数の用語に対して、代替の言語および同義語が使用される場合があり、ある用語が本明細書で詳述されていようといまいと、または論じられていようといまいと、何らかの特別な意義が置かれているわけではない。本明細書で論じられている任意の用語の例を含めて、本明細書中のいずれかに例を使用することは、例証に過ぎず、本発明のまたは例示されている任意の用語の、範囲および意味を決して限定するものではない。同様に、本発明は提示されている実施例に限定されない。
【0084】
「約」または「およそ」という用語は、一般に、所与の値または範囲の20パーセント以内、好ましくは10パーセント以内、およびより好ましくは5パーセント以内を意味するものとする。
【0085】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、上記定義のように、酸素基が結合しているアルキル基を指す。「チオアルコキシ」という用語は、定義されているように、硫黄基が結合しているアルコキシ基を指す。
【0086】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基の基を指し、これには、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基が含まれる。実施形態では、直鎖または分枝鎖のアルキルは、その骨格に6個以下の炭素原子を有する。「アルキル」という用語は、単独でまたは化学名の一部として使用することができる。「アリール」という用語は、炭素環式芳香族部分と定義され、置換または非置換であってよい。アリール基は、6から14個の炭素原子を有し、フェニルおよびナフチルを含む。「アリール」という用語はまた、2個以上の環を有する多環式環系を含み、かかる環において、2個以上の炭素が2個の隣接している環に共通しており(この環は「縮合」している)、ここで、少なくとも1個の炭素環は芳香族であり、例えば他方の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび/またはアリールであってよい。
【0087】
カルボキシは、−COH基と定義される。
【0088】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を指す。
【0089】
「ヘテロアリール」という用語は、環構造に1から4個のヘテロ原子を含む、4から10員環の構造を指す。ヘテロアリールは、1から3個の縮合環の複素環系を含み、かかる環において、少なくとも1個の環は、芳香族の特性を有していてもよく、S、NおよびOからなる群から選択される同一または異なる1から4個のヘテロ原子を含む。環系の残りの環は、完全不飽和であるか、部分的飽和であるか、または完全飽和であってよい。各環は、3から10員を含む。本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味し、これには例えば窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが含まれる。
【0090】
「ニトロ」という用語は、−NOを意味する。
【0091】
「置換された」という用語は、有機化合物について許容されるすべての置換基を含むことを企図される。広範な態様では、有機化合物について許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に関して、1個または複数および同一または異なる可能性がある。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価に応じて化合する、本明細書で論じられている有機化合物について許容される任意の置換基および/または水素置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物について許容される置換基によって、何らかの方法で限定されるように意図されるものではない。
【0092】
アルキルという用語は、1から18個の炭素原子、好ましくは2から5個の炭素原子、1から4個の炭素原子または1から3個の炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。本発明のいくつかの実施形態では、アルキルという用語はメチルである。
【0093】
アルコール溶媒という用語は、約100℃未満の沸点を有するメタノール、エタノールなどを意味する。
【0094】
アルキレンは、上記定義のように、基というよりもむしろ二端遊離基であるアルキルを指す。アルキレンは、分枝または非分枝であってよく、2から18個の炭素を有することができる。
【0095】
周囲温度は約25℃である。
【0096】
不活性溶媒または不活性有機溶媒は、本明細書に記載の式(I)の化合物、3重リンカー−活性化エステルまたは三官能性リンカー中間体を調製するステップにおいて、反応することも、共有結合を形成することもない溶媒を言い表している。不活性溶媒または不活性有機溶媒の例は、アセトニトリル/酢酸エチル(1:1)、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。不活性溶媒は、0から50%N,N−ジメチルホルムアミドを含むことができる。不活性有機溶媒は、例えばアセトニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタンである。
【0097】
有機塩基は、例えばアルキルアミン塩基であり、かかる塩基には、トリエチルアミン、N,N−ジエチルメチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、N,N−ジエチルエチレンジアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンまたはトリプロピルアミンが含まれ、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含むジメチルアミノピリジン(DMAP)、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、2,6−ジ−tertブチル−4−メチルピリジンまたはピリジンがさらに含まれる。塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
【化1】


[式中、
Zは、
【化2】


からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【化3】


であり;

【化4】


またはCHであり;

【化5】


またはHであり;

【化6】


またはHであり;

【化7】


またはHであり;
またはRは、Hまたは
【化8】


であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の化合物を調製する方法であって、
a.式
【化9】


のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【化10】


の2重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約1.2:1の比率で存在するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、少なくとも3倍モル過剰の、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【化11】


[式中、Zは上記に定義されている]
の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
d.ステップcで形成された3重リンカー−活性化エステルを、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させて、下記式
【化12】


の活性化エステルを生成するステップであって、ここで、ステップcにおける3重リンカー−活性化エステルとCH−S−S−S−W’とは3.3:1の比率であり、反応の温度は5℃以下であるステップと、
e.ステップ(d)の活性化エステルを単離し、精製して、式(I)
【化13】


の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
(項目2)
ステップ(e)の精製が、約pH7.0から9.0の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
alkが3個の炭素原子であり;
Spが−O−であり;
がメチルであり;
Arが非置換1,4−フェニレンであり;
Spが4個の炭素原子であり;
がHであり;
QがNNHC(O)−であり;

【化14】


であり;

【化15】


であり;
がCであり;
’が−C(O)−Rであり;
Rがメチルであり;
Zが
【化16】


である、項目1に記載の方法。
(項目4)
式(I):
【化17】


[式中、
Zは、
【化18】


からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【化19】


であり;

【化20】


またはCHであり;

【化21】


またはHであり;

【化22】


またはHであり;

【化23】


またはHであり;
またはRは、Hまたは
【化24】


であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
a.式
【化25】


のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【化26】


の2重リンカー−カルボン酸を生成し、ここで、該メルカプト化合物とカルボン酸とは約1.2:1の比率で存在するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、塩基または有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応させるステップと、
d.ステップ(c)の化合物を、少なくとも3倍モル過剰の、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させ、精製して、式(I)
【化27】


の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
(項目5)
上記ステップ(e)の精製が、約pH7.0から9.0の移動相を有する逆相高速液体クロマトグラフィーの後に、順相クロマトグラフィーを使用することを含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
alkが3個の炭素原子であり;
Spが−O−であり;
がメチルであり;
Arが非置換1,4−フェニレンであり;
Spが4個の炭素原子であり;
がHであり;
QがNNHC(O)−であり;

【化28】


であり;

【化29】


であり;
がCであり;
’が−C(O)−Rであり;
Rがメチルであり;
Zが
【化30】


である、項目4に記載の方法。
(項目7)
式(I)
【化31】


[式中、
Zは、
【化32】


からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【化33】


であり;

【化34】


またはCHであり;

【化35】


またはHであり;

【化36】


またはHであり;

【化37】


またはHであり;
またはRは、Hまたは
【化38】


であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NNHCONH−、−NNHCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の抗腫瘍性抗生物質を調製する方法であって、
a.式
【化39】


のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【化40】


の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、少なくともN−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【化41】


[式中、Zは上記に定義されている]
の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと、
d.ステップcにおける3重リンカー−活性化エステルを、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
【化42】


の活性化エステルを生成するステップと、
e.ステップ(d)の活性化エステルを単離し、精製して、式(I)
【化43】

の抗腫瘍性抗生物質を得るステップと
を含む方法。
(項目8)
alkが3個の炭素原子であり;
Spが−O−であり;
がメチルであり;
Arが非置換1,4−フェニレンであり;
Spが4個の炭素原子であり;
がHであり;
QがNNHC(O)−であり;

【化44】


であり;

【化45】


であり;
がCであり;
’が−C(O)−Rであり;
Rがメチルであり;
Zが
【化46】


である、項目1に記載の方法。
(項目9)
Alkが2から5個の炭素原子のアルキレンであり、Spが酸素原子である、項目1に記載の方法。
(項目10)
Alkが3個の炭素原子のアルキレンである、項目9に記載の方法。
(項目11)
が1から3個の炭素原子のアルキルである、項目1に記載の方法。
(項目12)
Arが、1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレン、または1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンである、項目1に記載の方法。
(項目13)
Arが1,4−フェニレンである、項目12に記載の方法。
(項目14)
Qが−NNHCO−である、項目1に記載の方法。
(項目15)
Spが、直鎖または分枝鎖の、1から12個の炭素原子の2価または3価のアルキル基である、項目1に記載の方法。
(項目16)
Spが、直鎖または分枝鎖の、1から6個の炭素原子の2価または3価のアルキル基である、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記アルコール溶媒がメタノールである、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記不活性溶媒がアセトニトリルである、項目1に記載の方法。
(項目19)
上記アルキルカルボン酸が酢酸である、項目1に記載の方法。
(項目20)
上記不活性有機溶媒がアセトニトリルである、項目1に記載の方法。
(項目21)
Zが
【化47】


である、項目1に記載の方法。
(項目22)

【化48】


[式中、
Zは、
【化49】


からなる群から選択され;
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
W’は
【化50】


であり;

【化51】


またはCHであり;

【化52】


またはHであり;

【化53】


またはHであり;

【化54】


またはHであり;
またはRは、Hまたは
【化55】


であり;
は、−CH、−Cまたは−CH(CHであり;
Xは、ヨウ素原子または臭素原子であり;
’は、水素またはRCO基であり、ここで、Rは、水素、分枝または非分枝の、1から10個の炭素原子のアルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C〜C11)アリール−アルキル(C〜C)基、またはヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル(C〜C)基であり、ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルと定義され、すべてのアリール基およびヘテロアリール基は、1個または複数の、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、1から3個の炭素原子の(C〜C)アルコキシまたは1から5個の炭素原子のチオアルコキシで場合によって置換されており;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−、−NHNCONH−、−NNCSNH−および−NO−からなる群から選択される]
の3重リンカー−活性化エステルを調製する方法であって、
a.式
【化56】


のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【化57】


の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)からの2重リンカー−カルボン酸を、塩基または有機塩基の存在下で、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質CH−S−S−S−W’と、不活性有機溶媒中で反応させて、式
【化58】


の2重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を生成するステップと、
d.ステップ(c)の単離された2重リンカー−メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含む不活性溶媒中で反応させて、式
【化59】


の3重リンカー−活性化エステルを生成するステップと
を含む方法。
(項目23)
Alkが2から5個の炭素原子のアルキレンであり、Spが酸素原子である、項目17に記載の方法。
(項目24)

【化60】


[式中、
Alkは、2から6個の炭素原子の分枝または非分枝のアルキレン鎖であり;
Spは、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−および−NR’−から選択され;
は、H、または1から5個の炭素原子のアルキルであり;
Arは、1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2または3個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであるか、あるいは1から6個の炭素原子のアルキル、1から5個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CHCOOR’、−S(CHCOOR’、−O(CHCONHR’および−S(CHCONHR’から独立に選択される1、2、3または4個の基で場合によって置換されている1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリデンであり;
nは、0から5までの整数であり;
R’は、−OH、1から4個の炭素原子のアルコキシ、1から4個の炭素原子のチオアルコキシのうちの1または2個の基で場合によって置換されている、1から5個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキルであり;
Spは、直鎖または分枝鎖の、1から18個の炭素原子の2価または3価のアルキル基、2価または3価のアリール基またはヘテロアリール基、3から18個の炭素原子の2価または3価のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、2価または3価のアリール−もしくはヘテロアリール−アルキル(C〜C18)基、2価または3価のシクロアルキル−もしくはヘテロシクロ−アルキル−アルキル(C〜C18)基、あるいは2から18個の炭素原子の2価または3価の不飽和アルキル基であり、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、Spが3価の基である場合には、Spは、1から5個の炭素原子のジアルキルアミノ基、1から5個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、または1から5個の炭素原子のアルキルチオ基でさらに置換されていてもよく;
Qは、−NNHCO−、−NNHCS−および−NNHCONH−からなる群から選択され;
Zは、
【化61】


からなる群から選択される]
の三官能性リンカー中間体の調製方法であって、
a.式
【化62】


のカルボン酸を、式
Q−Sp−SH
のメルカプト化合物と、
アルコール溶媒中、アルキルカルボン酸alkCOH[式中、alkは1から4個の炭素原子である]の存在下で、約20℃から70℃にて、約1から24時間反応させて[式中、Alk、Sp、Ar、Z、QおよびSpは上記定義の通りである]、式
【化63】


の2重リンカー−カルボン酸を生成するステップと、
b.ステップ(a)の2重リンカー−カルボン酸を単離するステップと、
c.ステップ(b)の単離された2重リンカー−カルボン酸を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)またはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%DMFを含む不活性溶媒中で反応させて、式
【化64】


の三官能性リンカー中間体を生成するステップと
を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【0098】
式Iのカリケアマイシン誘導体の調製方法ならびに本発明の上記誘導体の調製に有用な三官能性および二官能性リンカー中間体の調製方法は、以下の反応スキームIおよびIIに記載されている。
【0099】
【化123】

スキームIに従って、本明細書が参照により本明細書に援用する米国特許第5773001号に見い出されているカルボン酸1[式中、Alk、Sp、ArおよびZは上記に定義されている]を、メルカプト化合物2[式中、SpおよびQは上記に定義されている]と、約100℃未満の沸点を有するアルコール溶媒中、アルキルカルボン酸の存在下で、約5%酢酸中、約20℃から約70℃にて、約1から約24時間縮合させて、2重リンカー−カルボン酸3[式中、Alk、Sp、Ar、Q、SpおよびZは上記定義の通りである]を得る。
【0100】
2重リンカー−カルボン酸3を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)または他のカルボジイミドまたはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、0から50%DMFまたはDMFを含む、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させて、3重リンカー−活性化エステル4[式中、Zは
【0101】
【化124】

からなる群から選択される]を生成する。
【0102】
例えば、2重リンカー−カルボン酸3を、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩およびN−ヒドロキシスクシンイミドまたは他の同等のカルボキシル活性化基などのカップリング剤と、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させることによって、本明細書に記載のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの3重リンカー−活性化エステル4が形成される。周囲温度にて、ジオキサン中、N−ヒドロキシスクシンイミド、DCCが好ましい。好ましい溶媒混合物は、0から50%DMFを含むアセトニトリルである。2重リンカー−カルボン酸3を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)または他のカルボジイミドの存在下で、0から50%N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を含むジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させることによって、3重リンカー−活性化エステル4が形成される。3重リンカー−活性化エステル4は、揮発性溶媒の除去によって単離することができ、シリカ−60を含む不活性支持体上での逆相または順相クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【0103】
3重リンカー−活性化エステル4を、まず最初に、炭酸ナトリウムを含むがこれに限定されないアルカリ金属炭酸塩と反応させ、アセトニトリル中で穏やかに加熱還流することによって、3重リンカー−活性化エステル4のナトリウム塩を形成する。3重リンカー−活性化エステル4のナトリウム塩をメチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質5と、約−15℃で、不活性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中でさらに反応させることによって、活性化エステル6[式中、Z、Alk、Sp、Ar、Z、Q、SpおよびW’は上記に定義されている]が得られる。具体的には、N−アセチル−LL−E33288γが、好ましいメチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質5である。アセトニトリル中、約0℃での反応が好ましい。アセトニトリル中、約0℃では、場合によって、アルカリ金属炭酸塩を、好ましくはトリエチルアミンを含む有機塩基に置き換えてもよい。
【0104】
スキームIIにさらに記載されているように、スキームIによるカルボン酸1[式中、Alk、Sp、ArおよびZは上記に定義されている]とメルカプト化合物2との縮合によって調製される2重リンカー−カルボン酸3を、メチルトリチオ抗腫瘍性抗生物質5と、トリエチルアミンの存在下で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、約−5℃で反応させて中間体7を得、この中間体7を、N−ヒドロキシスクシンイミド、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドと、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)または他のカルボジイミドまたはN,N’−ジスクシンイミジルカーボネートの存在下で、DMFとアセトニトリルとの不活性溶媒混合物中で反応させることによって、3重リンカー−活性化エステル6にさらに変換し、次いで、これを好ましくはクロマトグラフィーによって精製して、式(I)の抗腫瘍性抗生物質を得る。
【0105】
【化125】

以下の実施例は、本発明のある種の実施形態を例証するために提示されるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。以下の調製手法の条件の知られている改変例が、これらの化合物を調製するために使用可能であることを、当業者は容易に理解する。
【実施例】
【0106】
(実施例1)
ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0107】
【化126】

メタノール5.0ml中、3−メチル−3−メルカプト−ブタン酸ヒドラジド0.5g[3.4mmol]の混合物を撹拌し、これに4−(4−アセチルフェノキシ)−ブタン酸0.91g[4.1mmol]を素早く加え、続いてメタノール10mlおよび酢酸1.5mlを加え、撹拌を24時間続ける。反応混合物をろ過し、固体をメタノール100mlで洗浄して、表題化合物0.78gを固体として得る。
【0108】
(実施例2)
ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0109】
【化127】

メチルアルコール(75mL)中、3−メチル−3−メルカプト−ブタン酸ヒドラジド(4.0g、27mmol)、4−(4−アセチルフェノキシ)−ブタン酸(5.0g、22.5mmol)および酢酸(7.5mL)の混合物を、約45℃で約7時間加熱する。混合物を室温に冷却する。白色固体(7.12g、90%)をブフナー漏斗上に回収し、MeOHで洗浄する(10mL×2回)。H NMR(DMSO−d):δ(ppm)12.14(s,1H),10.37および10.21(s,1H),7.74−7.70(m,2H),6.97−6.95(m,2H),4.04(t,2H),3.09および3.04(s,2H),2.66(s,1H),2.41−2.37(t,2H),2.22および2.20(s,3H),1.97−1.93(m,2H),1.8(s,3H),1.47(s,3H).MS:375(M+Na)。
【0110】
(実施例3)
ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0111】
【化128】

ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド(実施例1または2)0.5g[1.42mmol]およびN−ヒドロキシスクシンイミド0.22g[1.89mmol]の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.70g[3.65mmol]を素早く加え、混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で残渣に至るまで濃縮し、この残渣を酢酸エチルと水との間で分配抽出する。分離した有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させる(MgSO)。有機層を真空中で蒸発させて油状の残渣を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物0.21gを無色固体として得る。
【0112】
(実施例4)
ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0113】
【化129】

ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド(実施例1または2)(3.69g、10.48mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(1.386g、12.05mmol)の混合物をジオキサン(60mL)中に懸濁させ、ジオキサン(30mL)中DCC(2.482g、12.05mmol)を15分間かけて滴下する。混合物を室温で24時間撹拌する。沈澱したジシクロヘキシル尿素をろ過分離し、ジオキサンで洗浄する(10mL×2回)。ろ液を約50mLに濃縮し、撹拌しながら水(250mL)を加える。得られた白色固体をブフナー漏斗上に回収し、水で洗浄し(50mL×2回)、真空中で室温にて乾燥させる。この白色固体にMeCN(60mL)を加え、混合物が溶液になるまで、この混合物を50℃で加熱し、イソプロピルアルコール(IPA)(400mL)を加える。次いで、混合物を0〜5℃に2時間冷却する。固体をブフナー漏斗上に回収し、冷IPAで洗浄し(20mL×2回)、真空中で乾燥させて、本実施例の生成物を白色固体として得る(3.58g、70%)。MS:450(M+1)。
【0114】
(実施例5)
N−アセチル−LL−E33288γと縮合したブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0115】
【化130】

ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド(実施例4)0.505g[1.12mmol]のアセトニトリル50ml溶液を撹拌し、これに炭酸ナトリウム0.123g[1.16mmol]を加え、続いて1時間穏やかに加熱還流し、室温に冷却し、ろ過する。ろ液を−15℃に冷却し、N−アセチル−LL−E33288γ1.4969g[1.1mmol]のアセトニトリル5ml溶液を20分間かけて滴下することによってゆっくりと加え、撹拌を約1.5時間続ける。反応混合物を室温に暖め、約3時間撹拌する。揮発性物質を真空中で残渣に至るまで蒸発させ、この残渣を冷凍器に保存する。残渣に酢酸エチル25mlを加え、続いて冷凍器に約1時間保存する。反応混合物をろ過し、酢酸エチルを残渣に至るまで蒸発させ、この残渣を酢酸エチル10mlに溶解し、シリカゲル110gのカラムにかける。カラムを酢酸エチル中1〜5%メチルアルコールで溶出して、HPLCによって測定される純度65.27%を有する所望の生成物0.322gを得る。
【0116】
(実施例6)
N−アセチル−LL−E33288γと縮合したブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0117】
【化131】

ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド(450mg、1mmol)(実施例4)の、EtN(0.35mL)を含むCHCN(100mL)溶液を、N−アセチル−LL−E33288γ(500mg、0.355mmol)のCHCN(100mL)溶液で、0〜5℃にて処理する。次いで、混合物を氷浴で冷却しながら、さらに1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でCHCl−MeOHで溶出して精製し、本実施例の生成物(340mg、54%)を白色固体として得る。MS:1780(M+1)。
【0118】
(実施例7)
N−アセチル−LL−E33288γと縮合したブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド
【0119】
【化132】

N−アセチル−LL−E33288γ(200mg、0.142mmol)のアセトニトリル/酢酸エチル(1:1)10ml溶液を−5℃で撹拌し、これにブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド(150mg、0.43mmol)(実施例1または2)のアセトニトリル/酢酸エチル(1:1)10mlおよびトリエチルアミン0.06ml溶液を、10分毎に1mlアリコートずつ加える。ブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド溶液の最終分を加えた後、−5℃で2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上でCHCl−MeOHで溶出して精製し、本実施例の生成物を白色固体として得る。MS1684(M+1)。
【0120】
(実施例8)
N−アセチル−LL−E33288γと縮合したブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド
N−アセチル−LL−E33288γと縮合したブタン酸,3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−(4−ヒドロキシ−4−オキソブトキシ)フェニル]エチリデン]ヒドラジド(100mg、0.059mmol)のDMF0.5mLおよびアセトニトリル1.8mL溶液を25℃で撹拌し、これにN−ヒドロキシスクシンイミド(236mg、2.05mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(160mg 0.835mmol)を加える。加えた後に、溶液を25℃で1時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られたDMF溶液を、撹拌中の水3mLに加え、沈澱物を得る。沈澱物をろ過し、乾燥し、シリカゲルカラム上でCHCl−イソプロピルアルコールで溶出して精製し、白色固体として得られる本実施例の生成物を得る(53mg、50%)。MS:1780(M+1)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。

【公開番号】特開2013−40213(P2013−40213A)
【公開日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−258265(P2012−258265)
【出願日】平成24年11月27日(2012.11.27)
【分割の表示】特願2008−556378(P2008−556378)の分割
【原出願日】平成19年2月16日(2007.2.16)
【出願人】(309040701)ワイス・エルエルシー (181)
【Fターム(参考)】