説明

カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体

Caチャネルアンタゴニストとして作用する複素環誘導体。これらの組成物は、Caチャネル介在症状の処置または軽減に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
生物学的サンプルのCaV2.2活性を阻害する方法であって、
式I−A、式I−Bまたは式I−C:
【化1】

[式中:
およびRは、−ZRにより独立して定義され、ここで、Zは、結合であるか、または、置換されていることもあるC−Cアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Zの2個までの炭素ユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR'−、−CONR'NR'−、−CO−、−OCO−、−NR'CO−、−O−、−NR'CONR'−、−OCONR'−、−NR'NR'、−NR'NR'CO−、−NR'CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR'−、−SONR'−、NR'SO−または−NR'SONR'−により独立して置き換えられていることもあり;
、R、R、Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか;または、
およびRは、一体となって非置換または置換の3員ないし7員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される0個ないし4個のヘテロ原子を含有するか;または、
およびRは、一体となって非置換または置換の3員ないし7員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
基SONRは、フェニル環に5位または6位で連結しており;
Xは、O、SまたはN−Z−Rであり;
nは、0ないし3であり;
は、独立して、R'、ハロゲン、NO、CN、CFまたはOCFであり;
は、N、OまたはSから選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する、置換されていることもある5員ないし7員の、飽和、不飽和または芳香環であり;
R'は、水素、または、C1−脂肪族の基、3員ないし8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環(これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する)、または、8員ないし12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系(これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし5個のヘテロ原子を有する)から選択される、置換されていることもある基から独立して選択されるか;または、2個あるR'は、それらが結合している原子と一体となって、置換されていることもある3員ないし12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環(これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし4個のヘテロ原子を有する)を形成している]
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩と、該サンプルを接触させる段階を含む方法。
【請求項2】
およびRが、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
およびRが、一体となって、非置換または置換の3員ないし7員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される0個ないし4個のヘテロ原子を含有している、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
およびRが、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
およびRが、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の3員ないし7員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
XがOである、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
XがN−Z−Rである、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
R'が、水素、または、置換されていることもあるC1−脂肪族の基である、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
該化合物が式IIAまたは式IIB:
【化2】

[式中、Rは、水素、C−Cアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C−Cアルコキシ、C−Cメルカプト、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される]
を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
およびRが、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択されるか;または、
およびRが、非置換または置換の6員環を形成しており、ここで、環の構成員は炭素または窒素から選択される、
請求項9に記載の方法。
【請求項11】
およびRが非置換または置換の5員ないし7員環(これは、O、SまたはNから選択される0個ないし2個のさらなるヘテロ原子を有する)を形成している、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
およびRが、非置換または置換の6員ないし7員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素または窒素から選択され、これらの置換環上の好ましい置換基にはアルキル基が含まれる、請求項9に記載の方法。
【請求項13】
がメチルである、請求項9に記載の方法。
【請求項14】
が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、Rは、ハロ、OH、NO、CN、CF、OCF、C1−C6アルキルから選択される3個までの置換基により置換されており、ここで、2個までの炭素ユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR'−、−CONR'NR'−、−CO−、−OCO−、−NR'CO−、−O−、−NR'CONR'−、−OCONR'−、−NR'NR'、−NR'NR'CO−、−NR'CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR'−、−SONR'−、NR'SO−または−NR'SONR'−により独立して置き換えられていることもある、請求項9に記載の方法。
【請求項15】
該化合物が、表1から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
式I−A、式I−Bまたは式I−C:
【化3】

[式中、
およびRは、−ZRにより独立して定義され、ここで、Zは、結合であるか、または、置換されていることもあるC−Cアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Zの2個までの炭素ユニットは、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR'−、−CONR'NR'−、−CO−、−OCO−、−NR'CO−、−O−、−NR'CONR'−、−OCONR'−、−NR'NR'、−NR'NR'CO−、−NR'CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR'−、−SONR'−、NR'SO−または−NR'SONR'−により独立して置き換えられていることもあり;
およびRは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか;または、
およびRは、一体となって非置換または置換の3員ないし7員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される0個ないし4個のヘテロ原子を含有し;
およびRは、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の3員ないし7員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
基SONRは、フェニル環に5位または6位で連結しており;
Xは、O、SまたはN−Z−Rであり;
nは、0ないし3であり;
は、独立して、R'、ハロゲン、NO、CN、CFまたはOCFであり;
R'は、水素、または、C1−脂肪族の基、3員ないし8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する)、または、8員ないし12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし5個のヘテロ原子を有する)から選択される、置換されていることもある基から独立して選択されるか;または、2個あるR'は、それらが結合している原子と一体となって、置換されていることもある3員ないし12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個ないし4個のヘテロ原子を有する)を形成しており、
但し、式I−Aの化合物において:
a.RおよびRが、介在する窒素原子と一体となって、ピペリジル環を形成しており、XがSであるとき、RはNHではない;
b.RおよびRが、介在する窒素原子と一体となって、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル環を形成しており、Rが水素であり、XがNHであるとき、RおよびRは、同時に水素ではない;および、
c.XがOであるとき、Rはメチルではない]
を有する化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項17】
およびRが、一体となって5員ないし7員の飽和環(窒素、酸素または硫黄から選択される0個ないし2個のさらなるヘテロ原子を有する)を形成している、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
およびRが、一体となって、さらなるヘテロ原子を有さない5員ないし7員の飽和環を形成している、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
およびRが、一体となって、1個のさらなるヘテロ原子を有する5員ないし7員の飽和環を形成している、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
が水素またはC1−C6アルキルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項21】
が水素である、請求項17に記載の化合物。
【請求項22】
がC1−C4アルキルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項23】
が、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、複素環、複素環−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項24】
が、置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
がシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項26】
がシクロアルケニルまたはシクロアルケニル−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項27】
が複素環または複素環−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項28】
がヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項29】
がC1−C4アルキルであり、Rが置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項17に記載の化合物。
【請求項30】
およびRが、一体となって、酸素、窒素または硫黄から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を含有する5員ないし7員の複素環式環を形成しており、該環が、Z−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項31】
該化合物が表1から選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項32】
式IV:
【化4】

[式中、
は、C1−C6脂肪族、C5−C10シクロ脂肪族またはアラルキルであり、ここで、RはZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有し;そして、
は、Z−Rから選択される0個ないし4個の置換基で置換されていることもあるアリールであり;
、R、R、R、n、ZおよびR6は、請求項17で定義した通りである]
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項33】
がC1−C6アルキルであるか、または、RがC3−C6シクロアルキル−アルキルである、請求項31に記載の化合物。
【請求項34】
がアリールアルキルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項35】
が水素またはC1−C6アルキルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項36】
が水素である、請求項32に記載の化合物。
【請求項37】
がC1−C4アルキルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項38】
が、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、複素環、複素環−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項32に記載の化合物。
【請求項39】
が、置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
がシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項38に記載の化合物。
【請求項41】
がシクロアルケニルまたはシクロアルケニル−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項38に記載の化合物。
【請求項42】
が複素環または複素環−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項38に記載の化合物。
【請求項43】
がヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基であり、RがZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項38に記載の化合物。
【請求項44】
がC1−C4アルキルであり、Rが置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項32に記載の化合物。
【請求項45】
およびRが、一体となって、酸素、窒素または硫黄から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を含有する5員ないし7員の複素環式環を形成しており、該環がZ−Rから選択される0個ないし4個の置換基を有する、請求項32に記載の化合物。
【請求項46】
該化合物が表1から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項47】
請求項17または請求項32から選択される化合物および医薬的に許容し得る担体または補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項48】
患者の症状を処置するか、またはその重篤度を緩和する方法であって、該症状が、患者における急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、重篤または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛または癌性疼痛であり、該患者に請求項1に記載の式I−A、式I−Bまたは式I−Cの化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項49】
該症状が、患者における急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛である、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
該症状が、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛である、請求項48に記載の方法。
【請求項51】
該症状が、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛または癌性疼痛である、請求項48に記載の方法。
【請求項52】
該化合物が表1から選択される、請求項48に記載の方法。

【公表番号】特表2008−503594(P2008−503594A)
【公表日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−518320(P2007−518320)
【出願日】平成17年6月22日(2005.6.22)
【国際出願番号】PCT/US2005/022519
【国際公開番号】WO2006/010008
【国際公開日】平成18年1月26日(2006.1.26)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】